MX2007002113A

MX2007002113A - Formas polimorfas de maleato de tegaserod.

Info

Publication number: MX2007002113A
Application number: MX2007002113A
Authority: MX
Inventors: Gustavo Frenkel; Tamas Koltai; Michael Pinchasov; Santiago Ini; Sofia Gorohovsky
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2006-06-22
Publication date: 2007-04-27
Also published as: BRPI0605901A; JP2007297377A; WO2007002314A3; WO2007002314A2; EP1893195A2; JP2008514734A; KR20070062504A; US20070112057A1; WO2007002314A9

Abstract

Se proveen una forma cristalina de maleato de tegaserod y procesos para su preparacion.

Description

FORMAS POLIMORFAS DE MALEATO DE TEGASEROD Referencia a solicitudes de patente relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de las Solicitudes Provisorias de Patente N° 60/693.301, presentada el 22 de junio de 2005; 60/704.048, presentada el 28 de julio de 2005; 60/721.729, presentada el 28 de septiembre de 2005; 60/729.258, presentada el 20 de octubre de 2005; 60/773.066, presentada el 13 de febrero de 2006; y 60/792.811, presentada el 17 de abril de 2006. El contenido de ellas se incorpora en la presente como referencia .

Campo de la Invención La invención comprende formas cristalinas de maleato de tegaserod y procesos para preparar formas cristalinas de maleato de tegaserod.

Antecedentes de la invención El maleato de tegaserod es un agonista de 5HT4 de aminoguanidina indol para el tratamiento del síndrome de intestino irritable (IBS). El maleato de tegaserod también se denomina maleato de hidrógeno de 3- (5-metoxi-lH-indol-3-ilmetileno) -N-pentilcarbazimidamida y tiene la siguiente estructura: El maleato de tegaserod es un polvo blanco a blancuzco ligeramente soluble en etanol y muy ligeramente soluble en agua. Physicían ' s Desk Reference, 51 th ed. , p.2339. La forma polimórfica comercializada de maleato de tegaserod (ZELNORM) se enumera en IPCOM000021161D y se denomina Forma A de maleato de tegaserod.

La invención se relaciona con las propiedades físicas de estado sólido de maleato de tegaserod. Se puede influir sobre estas propiedades controlando las condiciones en las cuales se obtiene el maleato de tegaserod en la forma sólida. Las propiedades físicas de estado sólido incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta el estado con el cual se manipula el material durante el procesamiento en el producto farmacéutico. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen unas junto a otras el especialista en formulaciones debe Y tomar este hecho en cuenta al desarrollar una formulación de tableta o cápsula, lo cual puede requerir el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato de calcio tribásico.

Otra propiedad del estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en un fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido estomacal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas ya que impone un límite superior sobre la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado por vía oral puede llegar al estómago del paciente. La velocidad de disolución también es una consideración al formular jarabes, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma en estado sólido de un compuesto puede afectar también su comportamiento al compactarlo y su estabilidad en almacenamiento .

Estas características físicas prácticas están influidas por la conformación y la orientación de las moléculas en la célula unitaria, que define una forma particular de un sustancia.

El fosfato de tegaserod se revela en la patente estadounidense N° 5.510.353 (Ejemplo 13) y la equivalente EP 0 505 322. La patente ?353 revela la preparación de la base tegaserod haciendo reaccionar indol-3-carbaldehído y aminoguanidina en un solvente prótico en la presencia de un ácido inorgánico u orgánico (El Ejemplo 2a describe la reacción en metanol y ácido clorhídrico). Se informa que el maleato de tegaserod revelado en la patente 353 tiene un punto de fusión de 190°C (Tabla 1, Ejemplo 13) .

La bibliografía (Buchheit K.H., J. Med. Chem . , 1995, 38, 2331) describe un método general para la condensación de aminoguanidinas con indol-3-carbaldehídos en metanol en la presencia de HCl (pH 3-4). El producto obtenido después de la evaporación del solvente puede convertirse en su sal de clorhidrato mediante el tratamiento de la solución metanólica con éter dietílico/HCl seguido por la recristalización desde metanol/éter dietílico. La base tegaserod preparada de acuerdo con este método general se caracteriza exclusivamente por un punto de fusión de 155°C (tabla 3 del compuesto 5b) . La caracterización del maleato de tegaserod se hizo mediante 1H y 13C-NMR de acuerdo con la bibliografía (Jing J. et al, Guangdong Weiliang Yuansu Kexue, 2002, 8/2, 51) .

WO 05/014544 revela la Forma A, o "Modificación A", con un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 5,4, 5,9, 6,m4, 10,8, 16,2, 19,3, 21,7 y 26,8 ± 0,2 grados dos theta. La referencia •/ también revela una forma cristalina de maleato de tegaserod, "Modificación B", que tiene picos a 7,7, 8,7, 21,6, 25,1 y 27,0 ± 0,2 grados dos theta. La Patente China N° CN 1176077 C, revela difractogramas de rayos X de formas cristalinas de maleato de tegaserod, denominadas Forma S y Forma W.

WO 04/085393 revela cuatro formas cristalinas de maleato de tegaserod, denominadas allí Formas I, II, III y IV.

El descubrimiento de nuevas formas de un compuesto farmacéuticamente útil ofrece una nueva oportunidad de mejorar las características del comportamiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico en formulaciones tiene a su disposición para denominar, por ejemplo una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación deseado u otra característica deseada.

Extracto de la invención La presente invención provee una forma cristalina de maleato de tegaserod caracterizada por picos de difracción de polvo de rayos X a 6,6, 7,9, 8,9, 19,7, y 27,2 ± 0,2 grados dos theta, en donde la forma cristalina está sustancialmente libre de un pico a 10,3 + 0,2 grados dos theta.

Otra realización de la invención comprende métodos para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 5,4 6,0, 6,6 y 10,8 ± 0,2 grados dos theta, que comprende secar por aspersión una solución de maleato de tegaserod.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 5,4, 6,0, 6,6 y 10,8 ± 0,2 grados dos theta, que comprende moler una mezcla de hemi-maleato de tegaserod hemihidratado con ácido maleico.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 5,4 6,0, 6,6 y 10,8 + 0,2 grados dos theta, que comprende combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en un solvente que se selecciona del grupo formado por: acetato de etilo, éter de diisopropilo (DIPE), 2-metil-THF, agua, acetonitrilo, n-butanol, sec-butanol, metil isobutil cetona, tolueno, heptano, MEK y mezclas de ellos, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la forma cristalina obtenida.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,7, 16,9, 17,2, 24,1, 24,6, y 25,2 + 0,2 grados dos theta, que comprende combinar una suspensión de mehi-maleato de tegaserod hemihidratado en n-propanol, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la forma cristalina obtenida.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar maleato de tegaserd cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,7, 16,9, 17,2, 24,1, 24,6 y 25,2 ± 0,2 grados dos theta, que comprende combinar la forma cristalina de maleato de tegaserod caracterizada por un patrón de difracción de rayos X con picos a 8,7, 15,6, 16,0, 22,2 y 25,3 ± 0,2 grados dos theta con acetato de etilo y n-propanol para obtener una mezcla, calentar la mezcla a una temperatura de 100°C hasta reflujo, enfriar la mezcla a la temperatura ambiente o menos y recuperar la forma cristalina obtenida.

En otra realización, la invención comprende un proceso para cristalizar maleato de tegaserod caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,7, 16,9, 17,2, 24,1, 24,6 y 25,2 ± 0,2 grados dos theta desde una solución de maleato de tegaserod, acetato de etilo y n-propanol.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 6,6, 7,9, 8,9, 19,7, 21,8, 23,0, 23,9, 25,3 y 27,2 ± 0,2 grados dos theta, que comprende combinar una suspensión de hemi-maleato de tegaserdo hemihidratado en metanol, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la forma cristalina obtenida.

En otra realización, la invención comprende un proceso para cristalizar maleato de tegaesrod caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 6,6, 7,9, 8,9, 19,7, 21,8, 23,0, 23,9, 25,3 y 27,2 ± 0,2 grados dos theta, desde una solución de hemi-maleato de tegaserod hemihidratado, ácido maleico y metanol.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma A de maleato de tegaserod.

La Figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma B de maleato de tegaserod.

La Figura 3 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma Bl cristalina de maleato de tegaserod.

La Figura 4 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma B2 cristalina de maleato de tegaserod.

La Figura 5 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma B3 de maleato de tegaserod.

La figura 6 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma C cristalina de maleato de tegaserod.

La Figura 7 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma M de maleato de tegaserod.

La Figura 8 es un patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma Z de maleato de tegaserod.

Descripción detallada de la invención Como se usa en la presente, el término "no higroscópico" se refiere a un compuesto que no absorbe más del 0,2% de agua al 80% de humedad, a una temperatura de 25°C durante 24 horas, como se describe en la Farmacopea, Volumen 4, N°3, septiembre de 1992.

La presente invención provee una forma cristalina de maleato de tegaserod caracterizada por picos de difracción de polvo de rayos X a 6,6, 7,9, 8,9, 19,7, y 27,2 ± 0,2 grados dos theta, en donde la forma cristalina está sustancialmente libre de un pico a 10,3 ± 0,2 grados dos theta. Esta forma se denomina Forma Z. La Forma Z puede caracterizarse además por picos de difracción de polvo de rayos X a 21,8, 23,0, 23,9, y 25,3 ± 0,2 grados dos theta.

Preferentemente, el pico a 10,3 ± 0,2 grados dos theta está ausente en donde el análisis se hace a una velocidad de exploración suficientemente lenta, según los conocimientos comunes del experto en el arte, la velocidad de exploración usada puede variar de un instrumento a otro, y según la preparación de la muestra.

Preferentemente, la Forma Z contiene menos del 5% en peso de alguna otra forma cristalina de maleato de tegaserod, más preferentemente menos del 1% en peso.

Preferentemente, la Forma Z está libre de picos detectables a 7,0, 10,3, 13,7, 20,7 y 23,2 ± 0,2 grados dos theta. Más preferentemente, los picos a 7,0, 10,3, 13,7, 20,7 y 23,2 ± 0,2 grados dos theta están ausentes en donde el análisis se hace a una velocidad de exploración suficientemente lenta, según el conocimiento común del experto en el arte. La velocidad de exploración utilizada puede variar de un instrumento a otro y según la preparación de la muestra.

Se halló que la Forma Z es anhidra.

La Forma Z tiene una pérdida de peso del 0,1% en peso en la gama de 25°C a 200°C, medida mediante TGA.

Se descubrió que la Forma Z es higroscópica cuando se ensaya por la absorción de agua a temperatura ambiente durante 37 días bajo un 80% de humedad relativa.

La presente invención además provee un método parar preparar la Forma Z que comprende secar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 6,6, 7,9, 8,9, 29,7, 21,8, 23,0, 23,9, 25,3 y 27,2 ± 0,2 grados dos theta.

La Forma C puede obtenerse mediante cualquier método conocido en el arte, como se describe en WO 04/085398.

La presente invención además provee métodos para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 5,4, 6,0, 6,6 y 10,8 ± 0,2 grados dos theta (Forma A) , que comprende secar por aspersión una solución de maleato de tegaserod.

El término "secar por aspersión" se refiere en forma amplia a procesos que consisten en romper las mezclas de líquidos en gotitas pequeñas (atomización) y retirar rápidamente el solvente de la mezcla. En un aparato de secado por aspersión típico, una fuerza impulsora fuerte evapora el solvente desde las gotas, que pueden proveerse proporcionando un gas secado. Los procesos y los equipos de secado por aspersión se describen en Perry' s Chemical Engineer's Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta Edición, 1984).

A modo de ejemplo no taxativo exclusivamente, el aparato de secado por aspersión típico comprende una cámara de secado, un medio para atomizar una carga que contiene un solvente en la cámara de secado, una fuente de gas secador que fluye dentro de la cámara de secado para retirar el solvente de la carga que contiene el solvente atomizado, una salida para los productos del secado, y medios de recolección del producto ubicados debajo de la cámara de secado. Ejemplos de esos aparatos incluyen Niro Modelos PSD-1, PSD-2 y PSD-4 (Niro A/S, Soeberg, Dinamarca) . Generalmente, el medio de recolección del producto incluye una ciclona conectada al aparato de secado. En la ciclona, las partículas producidas durante el secado por aspersión se separan del gas de secado y el solvente evaporado, dejando que se recojan las partículas. También se puede usar un filtro para separar y recoger las partículas mediante secado por aspersión. El proceso de la invención no se limita al uso de aquellos aparatos de secado descritos anteriormente.

El secado por aspersión se puede realizar en forma convencional en los procesos de la presente invención (véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed, vol II, página 1627, que se incorpora en la presente como referencia). El gas de secado usado en la invención puede ser cualquier gas adecuado, aunque los gases inertes tales como nitrógeno, aire enriquecido con nitrógeno, y argón son preferidos. El gas nitrógeno es un gas de secado particularmente preferido para su uso en los procesos de la invención. El producto maleato de tegaserod producido mediante secado por aspersión puede recuperarse mediante técnicas usadas comúnmente en el arte, tales como usando ciclona o un filtro.

La Forma A cristalina se obtiene secando por aspersión una solución de maleato de tegaserod a una gama amplia de temperaturas de entrada/salida.

En una realización, la Forma A se obtiene secando por aspersión una solución de maleato de tegaserod en un solvente que se selecciona del grupo formado por aminas, amidas, cetonas y mezclas de ellas, con alcoholes de C?-C4 o agua.

Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo formado por N-metil-2-pirrolidona o una mezcla de ella con metanol, N,N-dimetilformamida, y una mezcla de acetona y agua.

Preferentemente, cuando se usa una mecía de N-Metil-2-pirrolidona con metanol como solvente, la N-metil-2-pirrolidona usada está en una relación de 1:1 a 1:4 en volumen del metanol usado.

Preferentemente, cuando se usa una mezcla de acetona y agua como solvente, la acetona usada está en una relación de 4:1 con el agua usada.

Preferentemente, la solución se seca por aspersión a una temperatura de la entrada de 30°C a 200°C, más preferentemente de 50°C a 200°C, y más preferentemente de 50°C a 150°C. La temperatura de la salida es inferior a la temperatura de la entrada.

La Forma A es una mezcla con otras formas puede también obtenerse secando por aspersión una solución de maleato de tegaserod en etanol. La solución preferentemente contiene del 10% al 40%, más preferentemente un 25% de agua en volumen.

En una realización, la invención comprende un proceso para obtener una mezcla de la Forma A y una forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,6, 16,0, 22,5, 25,5 y 29,3 ± 0,2 grados dos theta (Forma B3) secando por aspersión una solución de maleato de tegaserod en agua y a una temperatura de la entrada de 80°C a 120°C.

Preferentemente, la solución se seca por aspersión a una temperatura de la entrada de 90°C a 110°C y más preferentemente a 100°C.

En otra realización, la invención comprende un proceso para obtener una mezcla de la Forma A y una forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X con picos a 8,7, 15,6, 16,0, 22,2 y 25,3 ± 0,2 grados dos theta (Forma B2) secando por aspersión una solución de maleato de tegaserod en agua y etanol a una temperatura de la entrada de 30°C a 70°C.

Preferentemente, la solución se seca por aspersión a una temperatura de la entrada de 40°C a 60°C y más preferentemente a 50°C.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar la Forma A de maleato de tegaserod que comprende moler una mezcla de hemimaleato de tegaserod hemihidratado con ácido maleico .

Preferentemente, el hemimaleato de tegaserod hemihidratado está presente en una relación de 1:1 peso/volumen del ácido maleico.

La Forma A puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar la Forma A de maleato de tegaserod combinando una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en un solvente que se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, éter de diisopropilo (DIPE), 2-metil-THF, agua, acetonitrilo, n-butanol, sec-butanol, metil isobutil cetona, tolueno, heptano, MEK o una mezcla de ellos, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperando la Forma A.

Antes de combinar la suspensión con el ácido maleico, la suspensión se puede calentar a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C, más preferentemente a una temperatura de 60°C a 65°C. Si la suspensión se calienta, el proceso puede comprender además enfriar la mezcla. Preferentemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

Preferentemente, el ácido maleico se agrega como una solución con el mismo solvente usado para formar la suspensión.

Optativamente, la mezcla se trata con una sonda de ultrasonido (sonicador) .

Preferentemente, la mezcla se mantiene mientras se agita durante 5 minutos a 15 horas.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,7, 16,9, 17,2, 24,1, 24,6 y 25,2 ± 0,2 grados dos theta (Forma B) que comprende combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en n-propanol, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la Forma B.

Antes de combinar la suspensión con el ácido maleico, la suspensión puede calentarse a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C, más preferentemente a una temperatura de 60°C a 65°C. si la suspensión se calienta, el proceso puede comprender también enfriar la mezcla. Preferentemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

La Forma B se puede recuperar entonces mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar la Forma B de maleato de tegaserod que comprende combinar la horma B2 de maleato de tegaserod con acetato de etilo y n-propanol para obtener una mezcla, calentar la mezcla a una temperatura de 100°C a reflujo, enriar la mezcla a temperatura ambiente o menos, y recuperar la Forma B de maleato de tegaserod obtenida.

Preferentemente, la mezcla se calienta a una temperatura de 100°C.

Preferentemente, después de calentar, la mezcla se mantiene, mientras se agita, preferentemente durante por lo menos 0,5 hora.

Preferentemente, la mezcla se enfría a una temperatura de 10°C.

En otra realización, la invención comprende un proceso para cristalizar la Forma B desde una solución de maleato tegaserod, acetato de etilo y n-propanol.

Preferentemente, el acetato de etilo utilizado está en una relación de 1:1 a 1:3 en volumen con el n-propanol usado.

Preferentemente, al solución se mantiene, mientras se agita, a temperatura ambiente, durante 7 horas, para obtener la Forma B.

La Forma B de maleato de tegaserod puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 10,3, 16,1, 16,5, 17,1, 20,3, 22,0 y 25,3 ± 0,2 grados dos theta (Forma Bl) que comprende combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en alcohol isopropílico (IPA), con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la forma Bl.

Antes de combinar la suspensión con el ácido maleico, la suspensión puede calentar se a una temperatura desde ola temperatura ambiente hasta 70°C, más preferentemente a una temperatura de 60°C a 65°C. Si la suspensión se calienta, el proceso puede comprender además enfriar la mezcla. Preferentemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

Preferentemente, el ácido maleico se agrega como una solución con IPA. Preferentemente, la mezcla se mantiene mientras se agita durante 5 minutos a 15 horas, más preferentemente durante 3 horas.

La Forma Bl puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar la Forma Bl que comprende combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en etanol/agua, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la Forma B2.

Antes de combinar la suspensión con ácido meleico, la suspensión puede calentarse a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C, más preferentemente a una temperatura de 60°C a 65°C. Si la suspensión se calienta, el proceso puede comprender además enfriar la mezcla. Preferentemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

Preferentemente, el etanol usado, está en una relación de 1:1, 8:2, o 7:3 en volumen con el agua usada.

Preferentemente, el ácido maleico se agrega como una solución con etanol/agua. Preferentemente, la mezcla se mantiene mientras se agita durante 5 minutos a 15 horas, más preferentemente durante 3 horas.

La Forma B2 puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar la Forma B3 que comprende combinar una suspensión de hemi-maleato de tegaserod hemihidratado en etanol, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la Forma B3.

Antes de combinar la suspensión con el ácido maleico, la suspensión puede calentarse a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C, más preferentemente de 60°C a 65°C. Si la suspensión se calienta, el proceso además comprende enfriar la mezcla. Preferentemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

Preferentemente, el ácido maleico se agrega como una solución con etanol .

Preferentemente, la mezcla se mantiene mientras se agita durante 5 minutos a 15 horas, más preferentemente durante 3 horas.

La Forma B3 puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar la Forma M de maleato de tegaserod que comprende combinar una suspensión de hemi-maleato de tegaserod hemihidratado en acetona, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la Forma M.

Antes de combinar la suspensión con el ácido maleico, la suspensión puede calentarse a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C, más preferentemente a una temperatura de 60°C a 65°C. Si la suspensión se calienta, el proceso puede comprender además enfriar la mezcla. Preferentemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

Preferentemente, el ácido maleico se agrega como una solución con acetona.

La Forma M puede entonces obtenerse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para cristalizar la Forma M desde una solución de maleato de tegaserod y una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo.

Preferentemente, el acetato de etilo usado está en una relación de 1:3 en volumen con el acetonitrilo usado.

Preferentemente, la solución se mantiene, mientras se agita, a temperatura ambiente, durante 1,5 horas, para obtener la Forma M.

La Forma M de maleato de tegaserod puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para preparar la Forma C de maleato de tegaserod que comprende combinar una suspensión de hemi-maleato de tegaserod hemihidratado en metanol, con ácido maleico para obtener una mezcla, mantener la mezcla para obtener un sólido y recuperar la Forma C.

Antes de combinar la suspensión con ácido maleico, la suspensión puede calentarse a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C, más preferentemente de 60°C a 65°C. Si la suspensión se calienta, el proceso puede comprender además enfriar la mezcla. Preferentemente, la mezcla se enfría a temperatura ambiente .

Preferentemente, el ácido maleico se agrega como una solución con acetona.

La Forma C puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

En otra realización, la invención comprende un proceso para cristalizar la Forma C desde una solución de hemi-maleato de tegaserod hemihidratado, ácido maleico y metanol.

Preferentemente, el ácido maleico utilizado está en una relación de 1:10 a 1:13 de peso/volumen con el metanol usado.

Preferentemente, la solución se mantiene, mientras se agita, a una temperatura de -15°C, durante 1 hora, para obtener la Forma C.

La Forma C de maleato de tegaserod puede entonces recuperarse mediante cualquier método conocido en el arte.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el maleato de tegaserod cristalino pueden optativamente contener una mezcla de otra forma (s) de maleato de tegaserod. Además del ingrediente (s) activo, las formulaciones farmacéuticas pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a la formulación con una variedad de propósitos.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse como medicamentos para ser administrados por vía oral, parenteral, rectal, transdérmica, bucal, o nasal. Las formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, pastillas comprimidas o recubiertas, grageas, sachets, cápsulas duras o de gelatina, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. Las formas de administración parenteral adecuadas incluyen una solución o emulsión acuosa o no acuosa, mientras que las formas adecuadas para la administración rectal incluyen supositorios con un vehículo hidrófilo o hidrófobo. Para la administración tópica la invención provee sistemas de administración transdérmicos adecuados conocidos en el arte, para la administración nasal se proveen sistemas de administración en aerosol adecuados conocidos en el arte.

La selección de excipientes y las cantidades que deben usarse pueden ser fácilmente determinadas por el científico formulador basado en su experiencia y en la consideración de procedimientos y obras de referencia estándar del campo. Por ejemplo, los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para quien lo cuida. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL®) , celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodexrtrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, EUDRAGIT®) , cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, KLUCEL®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, METHOCEL®) , glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, KOLLIDON®, PLASDONE®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede aumentarse agregando un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen ácido algínico, calcio de carboximetilcelulosa, sodio de carboximetilcelulosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, PRIMELLOSE®) , dióxido de silicio coloidal, sodio de croscarmelosa, crospovidona (por ejemplo, KOLLIDON®, POLYPLASDONE®) , goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metil celulosa, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, EXPLOTAB®) y almidón.

Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico .

Cuando una forma de dosificación tal como una tableta se fabrica mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a presión de un punzón y un troquel. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y del troquel, que puede hacer que el producto tenga picaduras y otras irregularidades de la superficie. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar el desprendimiento del producto desde el troquel. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de castor hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco y fumarato de zinc. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen maltol, vainilla, etil vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.

Las composiciones sólidas y liquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del producto y del nivel de dosificación unitaria por el paciente.

En las composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente y cualquier otro excipiente sólido se disuelven o se suspenden en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no es soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metil celulosa, carbómero, alcohol cetoestarílico, y alcohol cetílico.

Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener también un agente mejorador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Esos agentes incluyen acacia, ácido algínico bentonita, carbómero, calcio o sodio de carboximetilcelulosa, alcohol cetoestearílico, metil celulosa, etilcelulosa, gelatina goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón tragacanto, y goma xantano.

Se pueden agregar agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol, y azúcar invertido para mejorar el sabor.

Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado, y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad en almacenamiento . De acuerdo con la presente invención, una composición liquida puede contener también un tampón tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, o acetato de sodio.

La selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser determinadas rápidamente por el científico formulador basado en la experiencia y en la consideración de los procedimientos estándar y obras de referencia del campo.

Las composiciones sólidas de la presente invención incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , por inhalación, y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dado depende de la naturaleza y de la severidad de la condición que se está tratando, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico.

Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como tabletas, polvos, cápsulas, supositorios, sachets, pedacitos y cápsulas, así como jarabes, suspensiones y elixires líquidos .

La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contiene la composición, preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención, dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede fabricarse con gelatina y optativamente puede contener un plastificador tal como glicerina o sorbitol, y un agente opacador o colorante.

El ingrediente activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en el arte.

Una composición para fabricación de tabletas o para relleno de cápsulas se puede preparar mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o la totalidad de los ingredientes y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en la presencia de un líquido, generalmente agua, que hace que los polvos se agrupen en granulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. Con el granulado se pueden entonces fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes, tales como un deslizante y/o un lubricante, antes de la fabricación de tabletas .

Una composición para fabricar tabletas se puede preparar convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los activos y excipientes puede compactarse en un pedazo o una hoja y luego desmenuzarse en granulos compactados. Los granulos compactados pueden posteriormente comprimirse en una tableta.

Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada puede comprimirse directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin granulos. Los excipientes que pueden adecuarse particularmente bien para la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por aspersión, fosfato dicálcico dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y pericia en el desafío de formulación particular de la fabricación de tabletas por compresión directa.

Un relleno de cápsula de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados que se describieron con referencia a la fabricación de tabletas, aunque no se someten al paso final de fabricación de tabletas.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que se usan para tratar el síndrome de intestino irritable en un mamífero tal como un humano, están preferentemente en la forma de una tableta recubierta, y se administran con el estómago vacío dos veces al día, durante un período de 4 a 6 semanas. Puede haber una administración adicional si el paciente responde positivamente al tratamiento.

Habiendo descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte apreciarán modificaciones de la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y alcance de la invención que se revela en la memoria descriptiva. Los siguientes ejemplos se dan para ayudar a entender la invención pero no están destinados ni se debe interpretar que limitan su alcance de ningún modo. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de métodos convencionales. Esos métodos son conocidos para los conocedores ordinarios del arte y se describen en numerosas publicaciones. Polimorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Volume 95 se puede usar como guía.

EJEMPLOS Instrumentos El secado por aspersión se realizó en un secador por aspersión Buchi Mini B-290 con una capacidad de evaporación de 1 L/hora para agua y más para solventes orgánicos. La entrada temperatura máxima fue de 220°C, el flujo de aire estuvo al máximo de 35 m2/hora, y el gas de aspersión era aire comprimido o nitrógeno a 200-800 L/hora y 5-8 bares. El diámetro de la tobera era de 0,7 mm (estándar) y la tapa de la tobera tenía 1,4 mm y 1,5 mm.

Los datos de la difracción de polvo de rayos X (XRD) se obtienen usando un difractómetro de rayos X de polvo SCINTAG modelo X'TRA equipado con un detector de estado sólido. Se usa una radiación de cobre de 1,5418 A. Se usa un portamuestras de aluminio circular con fondo cero. Todas las posiciones pico son entre ± 0,2 grados dos theta.

Sonicador: Sónica Vibra-cell, amplitud: 35, potencia 1500 W.

Ejemplo 1: preparación de las Formas A y B3 cristalinas de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (5 g) se disolvió en agua (7 ml) y etanol absoluto (28 ml) a temperatura de reflujo. La solución obtenida se bombeó en el secador por aspersión y se puso en contacto con gas nitrógeno. La temperatura de la entrada del gas de nitrógeno era de 100°C. Los solventes y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 67°C-68°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era una mezcla de las Formas B3 y A.

Ejemplo 2: Preparación de las Formas A y B2 cristalinas de maleato de tegaserod El maleato de tegaserod (5 g) se disolvió en agua (26 ml) y etanol absoluto (104 ml) a 70°C. La solución obtenida se bombeó hacia en un secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno que de 50°C. Los solventes y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 33°C-34°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era una mezcla de las Formas B2 y A.

Ejemplo 3: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod El maleato de tegaserod (9 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (90 ml) a temperatura ambiente. La solución obtenida se bombeó hacia el secador por aspersión en dos porciones.

Ejemplo 3A: Preparación déla Forma A cristalina de maleato de tegaserod La primera porción de la solución obtenida se bombeó en el secador por aspersión y entró en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 100°C. El solvente y nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 68°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 3B: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La segunda porción de la solución obtenida se bombeó al secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 150°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 98°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 4: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (10 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (250 ml) a temperatura ambiente. La solución obtenida se bombeó en el secador por aspersión en tres porciones.

Ejemplo 4A: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La primera porción de la solución obtenida se bombeó al secador por aspersión y se puso en contacto con gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 50°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 38°C-40°C. El producto se analizó mediante XRD y se descubrió que era la Forma A.

Ejemplo 4B: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La segunda porción de la solución obtenida se bombeó al secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue 100°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 68°C-70°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 4C: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La tercera porción de la solución obtenida se bombeó en un secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue 150°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 97°C-100°C. El producto se analizó mediante XRD y se encontró que era la Forma A.

Ejemplo 5: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (5 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (12,5 ml) a temperatura ambiente y la solución se bombeó en el secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 100°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 66°C-69°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 6: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (5 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (500 ml) a temperatura ambiente y la solución se bombeó en el secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 150°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 96°C-97°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 7: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (10 g) se disolvió en acetona (256 ml) y agua (64 ml) a temperatura ambiente y la solución se bombeó al secador por aspersión en tres porciones.

Ejemplo 7A: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La primera porción de la solución obtenida se bombeó al secador por aspersión y se puso en contacto con gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 50°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 37°C-39°C. El producto se analizó mediante XRD y se descubrió que era la Forma A.

Ejemplo 7B: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La segunda porción de la solución obtenida se bombeó al secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue 100°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 69°C-72°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 7C: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La tercera porción de la solución obtenida se bombeó en un secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue 150°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 97°C-100°C. El producto se analizó mediante XRD y se encontró que era la Forma A.

Ejemplo 8: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (4,2 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (21 ml) y metanol (21 ml) a temperatura ambiente y la solución se bombeó en el secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 100°C. El solvente y nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 69°C-73°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 9: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (3,5 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (35 ml) y metanol (35 ml) a temperatura ambiente y la solución se bombeó en el secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 100°C. El solvente y nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a una temperatura de 70°C-72°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 10: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod Maleato de tegaserod (8 g) se disolvió en N-metil-2-pirrolidona (30 ml) y metanol (90 ml) a temperatura ambiente y la solución se bombeó a un secador por aspersión en dos porciones.

Ejemplo 10A: Preparación déla Forma A cristalina de maleato de tegaserod La primera porción de la solución obtenida se bombeó en el secador por aspersión y entró en contacto con el gas nitrógeno.

La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 100°C. El solvente y nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 66°C-72°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 10B: Preparación de la Forma A cristalina de maleato de tegaserod La segunda porción de la solución obtenida se bombeó al secador por aspersión y se puso en contacto con el gas nitrógeno. La temperatura de entrada del gas nitrógeno fue de 150°C. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador por aspersión a 91°C-98°C. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 11: Preparación de la Forma A de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado 1 g de hemimaleato de tegaserod hemihidratado y 0,16 g de ácido maleico se molieron juntos en un mortero durante 10 minutos. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 12: Preparación de la Forma A de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una mezcla de 3 g de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en 40 1 de acetato de etilo a temperatura ambiente se trató con un sonicador (fijado a una amplitud de 35, 100 vatios) y se agregó una solución de 0,47 g de ácido meleico en acetato de etilo/agua (90:10), y la suspensión se agitó durante 40. El sólido resultante se filtró y se lavó con la misma solución. Después de secar en un horno de vacío a 44°C durante 15 horas, se obtuvo 1,41 g de maleato de tegaserod. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 13: Preparación de la Forma A de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en el solvente apropiado se calentó a 60°C-65°C y se agregó una solución de 0,77 g de ácido maleico en 10 ml del mismo solvente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con el mismo solvente. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 14: Preparación la Forma A de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en el solvente apropiado se calentó a 60°C-65°C y se agregó una solución de 0,77 g de ácido maleico en 10 ml del mismo solvente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El sólido resultante se filtró y se lavó con el mismo solvente. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 15: Preparación de la Forma A de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en el solvente apropiado se calentó a temperatura ambiente y se agregó una solución de 0,32 g de ácido maleico. La mezcla se a temperatura ambiente toda la noche. El sólido resultante se filtró y se lavó con el mismo solvente. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma A.

Ejemplo 16: Preparación de la Forma B de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en n-propanol (42,5 ml/g) se calentó a 60°C-65°C y se agregó una solución de 0,32 g de ácido maleico en 5 ml del mismo solvente.

La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con el mismo solvente. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó y se halló que era la Forma B.

Ejemplo 17: Preparación de la Forma B de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado A una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (40 g) en 200 ml de n-propanol se agregaron 6 g de ácido maleico. La mezcla se calentó a 60°C-65°C y se agitó durante 3 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con 40 ml del mismo solvente. Después de secar en un horno de vacío a 45°C el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma B.

Ejemplo 18: Preparación de la Forma B de maleato de tegaserod a partir de la Forma B2 de maleato de tegaserod en una mezcla de acetato de etilo/n-propanol 15 g de maleato de TGS (forma B2), 270 ml de acetato de etilo 270 ml de n-propanol (relación 1:1) se agregaron a un reactor agitado. La camisa del reactor se calentó a 100 grados y la mezcla se agitó durante 0,5 hora. La mezcla se enfrió a 10 grados y luego se agitó durante 0,5 hora. La mezcla se filtró bajo vacío y los sólidos se lavaron dos veces con 30 ml de n-Propanol. El producto húmedo se secó en un horno de vacío para obtener 14,4 g del producto seco. (Rendimiento= 96%) . El producto seco se identificó mediante XRD como la Forma B de maleato de TGS.

Ejemplo 19: Preparación de la Forma B de maleato de tegaserod a partir de la Forma B2 maleato de tegaserod en una mezcla de acetato de etilo/n-propanol 15 g de maleato de TGS (forma B2) , 135 ml de acetato de etilo 4' 5 ml de n-propanol (relación 1:3) se agregaron a un reactor agitado. La camisa del reactor se calentó a 100 grados y la mezcla se agitó durante 0,5 hora. La mezcla se enfrió a 10 grados y luego se agitó durante 0,5 hora. La mezcla se filtró bajo vacío y los sólidos se lavaron dos veces con 30 ml de n-Propanol. El producto húmedo se secó en un horno de vacío para obtener 14,9 g del producto seco. (Rendimiento^ 96%). El producto seco se identificó mediante XRD como la Forma B de maleato de TGS.

Ejemplo 20: Preparación de la Forma B de maleato de tegaserod mediante cristalización Una suspensión de maleato de tegaserod (2,06 g) en el solvente apropiado (5 ml) se calentó a reflujo y luego se agregó el solvente adicional hasta la disolución completa. Después de que el compuesto se disolvió, al baño de aceite se removió y la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante otras 7 horas. El sólido se filtró y se lavó con 5 ml del mismo solvente y se secó en un horno de vacío a 40°C durante 16 horas. El producto se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma B.

Ejemplo 21: Preparación de la forma Bl de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en 80 ml de alcohol isopropílico se calentó a 60°C-65°C y se agregó una solución de 0,32 g de ácido maleico en 5 ml de alcohol isopropílico. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con etanol. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la forma Bl.

Ejemplo 22: Preparación de la Forma B2 de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en el solvente apropiado se calentó a 60°C-65°C y se agregó una solución de 0,32 g de ácido maleico en 5 ml del mismo solvente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con el mismo solvente. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la forma B2.

Ejemplo 23: preparación de la Forma B3 de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en 70 ml de etanol se calentó a 60°C-65°C y se agregó una solución de 0,77 g de ácido maleico en 10 ml del mismo solvente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con etanol. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la forma B3.

Ejemplo 24: Preparación de la Forma M de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en 70 ml de acetona se calentó a reflujo y se agregó una solución de 0,77 g de ácido maleico en 10 ml del mismo solvente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetona. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la forma M.

Ejemplo 25: Preparación de la Forma C de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihiratado Una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en 70 ml de metanol se calentó a reflujo y se agregó una solución de 0,32 g de ácido maleico en 10 ml del mismo solvente. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetona. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la forma C.

Ejemplo 26: Preparación de la Forma C de maleato de tegaserod a partir de hemimaleato de tegaserod hemihidratado A una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado (2 g) en 40 ml de metanol a temperatura ambiente se agregó una solución de 0,31 g de ácido maleico en 5 ml de acetona. La mezcla se agitó durante 2 horas a la misma temperatura y el sólido resultante se filtró y se lavó con acetona. Después de secar en un horno de vacío a 45°C durante 15 horas el producto se analizó mediante XRD y se halló que era la forma C.

Ejemplo 27: Preparación de la Forma M de maleato de tegaserod Una suspensión de maleato de tegaserod (2,06 g) en 20 ml de acetato de etilo/acetonitrilo 1:3 se calentó a reflujo, y luego se agregaron 170 ml de acetato de etilo/acetonitrilo 1:3 hasta que el sólido se disolvió completamente. La solución caliente se filtró y se agitó a temperatura ambiente durante otra 1,5 hora. El precipitado se filtró y se lavó con 10 ml de acetato de etilo/acetonitrilo 1:3 y se secó en un horno de vacio a 40°C toda la noche.

Ejemplo 28: Preparación de la Forma M de maleato de tegaserod Una suspensión de maleato de tegaserod (2,06 g) en 20 ml de acetato de etilo/acetonitrilo 1:3 se calentó a reflujo, y luego se agregaron 170 ml de acetato de etilo/acetonitrilo 1:3 hasta que el sólido se disolvió completamente. La solución caliente se filtró y se agitó a temperatura ambiente durante otra 1,5 hora. El precipitado se filtró y se lavó con 10 ml de acetato de etilo/acetonitrilo 1:3. El material húmedo se analizó mediante XRD y se halló que era la Forma M.

Ejemplo 29a: Preparación de la Forma C de maleato de tegaserod 30 g de hemimaleato de tegaserod hemihidratado, 4,8 g de ácido maleico y 450 ml de metanol se agregaron a un reactor agitado. La camisa del reactor se calentó a 80°C mientras se agitaba. La mezcla luego se agitó durante otras 3 horas. Luego se agregaron 150 ml de metanol para obtener una solución transparente. 150 ml de metanol se cargaron a otro reactor y se enfrió a -15°C. La muestra caliente se agregó gota a gota al metanol frío durante un período de 45 minutos. Ocurrió la precipitación durante el agregado. Después de terminar el agregado la mezcla se agitó a -15° durante 1 hora adicional. La mezcla se filtró bajo vacío y los sólidos se lavaron con 60 ml de metanol.

Se obtuvieron 34,2 g del producto húmedo que se identificó como la forma B2 de maleato de tegaserod mediante XRD. 32,5 g del producto húmedo se secaron en un horno de vacío para obtener 27,5 g del producto seco (Rendimiento = 85,1%). El producto seco se identificó mediante XRD como la Forma C de maleato de tegaserod.

Ejemplo 29b: Preparación de la Forma Z La forma C de maleato de tegaserod obtenida en el ejemplo 29a se secó en un horno convencional a 120°C durante dos horas. El producto seco se identificó mediante XRD como la Forma Z.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,7, 16,9, 17,2, 24,1, 24,6 y 25,2 ± 0,2 grados dos theta, que comprende : a. combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en n-propanol, con ácido maleico para obtener una mezcla; b. mantener la mezcla y c. recuperar la forma cristalina.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde antes de combinar 1 suspensión con el ácido maleico, la suspensión se trata a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la temperatura es de 60°C a 65°C.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2, o 3, en donde la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, en donde el ácido maleico se agrega como una solución con el mismo solvente usado para formar la suspensión.

6. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizad por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,7, 16,9, 17,2, 24,1, 24,6 y 25,2 ± 0,2 grados dos theta, que comprende : a. combinar la forma cristalina de maleato de tegaserod caracterizada por un patrón de difracción de rayos X con picos a 8,7, 15,6, 16,0, 22,2 y 25,3 ± 0,2 grados dos theta con acetato de etilo y n-propanol para obtener una mezcla; b. calentar la mezcla a una temperatura de 100°C hasta reflujo; c. enfriar la mezcla a la temperatura ambiente o menos; y d. recuperar la forma cristalina.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la mezcla se calienta a una temperatura de 100°C.

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde la mezcla se enfría a una temperatura de 10°C.

9. Un proceso para cristalizar maleato de tegaserod caracterizado por un patrón de rayos X con picos a 15,7, 16,9, 17,2, 24,1, 24,6 y 25,2 ± 0,2 grados dos theta, desde una solución de maleato de tegaserod, acetato de etilo y n-propanol.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el acetato de etilo usado está en una relación de 1:1 a 1:3 en volumen con el n-propanol usado.

11. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 5,4, 6,0, 6,6 y 10,8 ± 0,2 grados dos theta, que comprende secar por aspersión una solución de maleato de tegaserod en un solvente que se selecciona del grupo formado por aminas, amidas, cetonas y mezclas de ella con alcoholes de Ci-Ce o agua.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde le solvente se selecciona del grupo formado por: N-metil-2-pirrolidona, o una mezcla de ella con metanol, N,N-dimetilformamida, y una mezcla de acetona y agua.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en donde la solución se seca por aspersión a una temperatura de la entrada de 30°C a 200°C.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la solución se seca por aspersión a una temperatura de la entradas de 50°C a 200°C.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la solución se seca por aspersión a una temperatura de la entrada de 50°C a 150°C.

16. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 5,4, 6,0, 6, 6 y 10,8 ± 0,2 grados dos theta, que comprende moler una mezcla de hemimaleato de tegaserod hemihidratado con ácido maleico.

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el hemimaleato de tegaserod hemihidratado está presente en una relación de 1:1 peso/volumen del ácido maleico.

18. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino / caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 5,4, 6,0, 6,6 y 10,8 ± 0,2 grados dos theta, que comprende: a. combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en un solvente que se selecciona del grupo formado por acetato de etilo, éter diisopropílico (DIPE), 2-metil-THF, agua, acetonitrilo, n-butanol, sec-butanol, metil isobutil cetona, tolueno, heptano, MEK o una mezcla de ellos, con ácido maleico para obtener una mezcla; b. mantener la mezcla; y c. recuperar la forma cristalina.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde antes de combinar la suspensión con el ácido maleico, la suspensión se calienta a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18 o 19, en donde la temperatura es de 60°C a 65°C.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, 19 o 20, en donde la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, 19, 20 o 21, en donde el ácido maleico se agrega como una solución con el mismo solvente usado para formar la suspensión.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, 19, 20, 21 o 22, en donde la mezcla se trata con una sonda de ultrasonido (sonicador) .

24. Un proceso parar preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 6,6, 7,9, 8,9, 19,7, 21,8, 23,0, 23,9, 25,3, y 27,2 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, que comprende: a. combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihiratado en metanol con ácido maleico para obtener una mezcla; b. mantener la mezcla; y c. recuperar la forma cristalina obtenida.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde antes de combinar la suspensión con el ácido maleico, la suspensión se calienta a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en donde la temperatura es de 60°C a 65°C.

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, 25 o 26, en donde la mezcla se enfría a temperatura ambiente.

28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, 25, 26, 26 o 27, en donde el ácido maleico se agrega como una solución con acetona.

29. Un proceso para cristalizar maleato de tegaserod caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 6,6, 7,9, 8,9, 19,7, 21,8, 23,0, 23,9, 25,3 y 27,2 ± 0,2 grados dos theta desde una solución de hemimaleato de tegaserod hemihidratado, ácido maleico y metanol.

30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el ácido maleico usado está en una relación de 1:10 a 1:13 peso/volumen del metanol usado.

31. Una forma cristalina de maleato de tegaserod caracterizada por picos a 6,6, 7,9, 19,7 y 27,2 ± 0,2 grados dos theta, en donde la forma cristalina está sustancialmente libre de un pico a 10,3 ± 0,2 grados dos theta.

32. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 31, además caracterizada por picos de difracción de polvo de rayos X a 21,8, 23,0, 23,9 y 25,3 ± 0,2 grados dos theta.

33. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 31 o 32, en donde la forma cristalina tiene el patrón de difracción de rayos X que se ilustra sustancialmente en la Figura 8.

34. La Forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 31, 32 o 33, en donde el pico a 10,3 ± 0,2 grados dos theta está ausente.

35. La forma cristalina de acuerdo con las reivindicaciones 31, 32, 33 o 34, que contiene menos del 5% de cualquier otra forma de maleato de tegaserod en peso.

36. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 35, que contiene menos del 1% de cualquier otra forma cristalina de maleato de tegaserod en peso.

37. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 35 o 36, libre de picos detectables a 7,0, 10,3, 13,7, 20,7 y 23,2 ± 0,2 grados dos theta.

38. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 31, 32, 33, 34, 35, 36, o 37, que es anhidra.

39. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 o 38, que tiene una pérdida de peso del 0,1% en peso a la gama de temperatura de 26°C a 200°C, medido mediante TGA.

40. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 31, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

41. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 10,3, 16,1, 16,5, 17,1, 20,3, 22,5 y 25,3 ± 0,2 grados dos theta, que comprende: a. combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en alcohol isopropílico (IPA) con ácido maleico para obtener una mezcla; b. mantener la mezcla, y c. recuperar la forma cristalina.

42. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene picos a 8,7, 15,6, 16,0, 22,2 y 25,3 ± 0,2 grados dos t theta, que comprende : a. combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en etanol/agua, con ácido maleico para obtener una mezcla; b. mantener la mezcla y c. recuperar la horma cristalina.

43. Un proceso para preparar maleato de tegaserod cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X con picos a 15,6, 16,0, 22,15, 25,5 y 29,3 ± 0,2 grados dos theta, que comprende : a. combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en etanol, con ácido maleico para obtener una mezcla; b. mantener la mezcla y c. recuperar la forma cristalina.

44. Un proceso para preparar la Forma M de maleato de tegaserod que comprende: a. combinar una suspensión de hemimaleato de tegaserod hemihidratado en acetona, con ácido maleico para obtener una mezcla; b. mantener la mezcla y c. recuperar la forma cristalina.

45. Un proceso para cristalizar la Forma M desde una solución de maleato de tegaserod y una mezcla de acetato de etilo y acetonitrilo .