JP2008526780A - ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 - Google Patents
ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008526780A JP2008526780A JP2007549735A JP2007549735A JP2008526780A JP 2008526780 A JP2008526780 A JP 2008526780A JP 2007549735 A JP2007549735 A JP 2007549735A JP 2007549735 A JP2007549735 A JP 2007549735A JP 2008526780 A JP2008526780 A JP 2008526780A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dorsolamide
- hydrochloride
- solution
- amorphous
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- SNHBGEDHHQFRLN-XPUUQOCRSA-N CCN[C@H]1C[C@H](C)Sc2sc(cc12)S(N)(=O)=O Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)Sc2sc(cc12)S(N)(=O)=O SNHBGEDHHQFRLN-XPUUQOCRSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 25
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 claims description 14
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alkyl ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002506 dorzolamide hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 claims 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 12
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 11
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 229940108420 trusopt Drugs 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 3
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940069275 cosopt Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical group CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136727 Caenorhabditis elegans psd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態、非晶質ドルゾルアミド塩酸塩を製造する方法、非晶質ドルゾルアミドHClから形態IIを製造する方法、ドルゾルアミド塩酸塩の結晶形態、形態IV、形態IVを製造する方法、および非晶質ドルゾルアミド塩酸塩、ドルゾルアミド塩酸塩形態IIおよびドルゾルアミド塩酸塩形態IVの医薬組成物に関する。
Description
発明の分野
本発明は、非晶質ドルゾルアミド(Dorzolamide)塩酸塩、ドルゾルアミド塩酸塩形態IV、それらの製造方法、およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、結晶質ドルゾルアミド塩酸塩形態IIの新規な製造方法に関する。
本発明は、非晶質ドルゾルアミド(Dorzolamide)塩酸塩、ドルゾルアミド塩酸塩形態IV、それらの製造方法、およびそれらを含んでなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、結晶質ドルゾルアミド塩酸塩形態IIの新規な製造方法に関する。
ドルゾルアミド塩酸塩は、化学的に5,6-ジヒドロ-4-(S)-エチルアミノ-6-(S)-メチル-4H-チエノ-[2,3-b]チオピラン-2-スルホンアミド-7,7-ジオキシド塩酸塩として知られており、眼の高血圧症の治療に局所的に有効なカルボニックアンヒドラーゼ抑制剤である。ドルゾルアミド塩酸塩は、名称 「Cosopt」 および 「Trusopt」 で市販されており、点眼剤として提供され、局所的に眼に使用するために処方される。TrusoptはTrusopt 2%として供給される。Cosoptはマレイン酸チモロールと組合わせてドルゾルアミド塩酸塩として供給される。
初期の推奨される投与量は、影響を受けた眼において1滴1日3回 (Trusopt) または影響を受けた眼において1滴1日2回 (Cosopt) である。
ANALYTICAL PROFILES OF DRUG SUBSTANCES AND EXCIPIENTS、vol. 26、pp. 283-371、1999、Academic Pressには、形態Iおよび形態IIと識別される、ドルゾルアミド塩酸塩の2つの結晶形態が開示されている。第3 の多形体の形態である形態IIIは、国際特許出願No. WO 2004/089957に報告されている。また、WO 2004/016620には、形態IIに等しい無水形態Aおよび一水和物の形態Bが報告されている。
本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩の固体状態の物理的性質に関する。ドルゾルアミド塩酸塩が固体状態で得られる条件を調節することによって、これらの性質に影響を与えることができる。固体状態の物理的性質には、例えば、微粉砕した固体の流動性が含まれる。流動性は、薬学的製品に加工される間における、この物質の取扱い易さに影響を与える。粉末にされた化合物の粒子は互いに容易に流動しないとき、処方の専門家は錠剤またはカプセル剤の処方物の開発においてその事実を考慮しなくてはならず、これはグリダント、例えば、二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは三塩基性リン酸カルシウムの使用を必要とすることがある。
薬学的化合物の他の重要な固体状態の性質は、水性流体中の溶解速度である。患者の胃液中の活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に到達できる速度に対して上限を付与するので、治療結果を有することができる。溶解速度は、また、シロップ、エリキシル剤および他の液状薬剤の処方において考慮される1つの課題である。ある化合物の固体状態は、また、その化合物の圧縮に対する挙動および貯蔵安定性に影響を与えることがある。
これらの実際の物理的特性は、単位格子における分子のコンフォメーションおよび向きにより影響を受け、これらは物質の特定の多形性を規定する。多形性形態は、非晶質物質または他の多形性形態の熱的挙動と異なる熱的挙動を生ずることがある。熱的挙動は、実験室において、毛管融点、熱重量測定分析 (TGA) および示差走査熱量測定 (DSC) のような技術により測定され、そしてある多形性形態を他のそれと区別するために使用できる。特定の多形性形態は、また、分光学的性質を区別することができる。分光学的性質は、粉末X線結晶学、固体状態13C NMR分光測定および赤外分光測定により検出可能である。
本発明は、また、ドルゾルアミド塩酸塩の溶媒和物に関する。物質が溶液から結晶化するとき、物質は結晶格子中に規則的間隔で溶媒分子を捕捉することがある。溶媒和は、また、固体状態の実用的物理的性質、例えば、流動性および溶解速度に影響を与える。
多形体または溶媒和物を形成できる、薬学的化合物の最も重要な物理的性質の1つは、水溶液中の溶解性、特に患者の胃液中の溶解性である。他の重要な性質は、粉末状または粒状の形態が流れる傾向として、および錠剤に圧縮するとき、この形態の結晶が互いに接着するかどうかを決定する表面性質として、薬学的投与形態にこの形態を加工する容易さに関係する。
薬学的に有効な化合物の新しい多形性形態および溶媒和物の発見は、薬学的製品の性能特性を改良する新しい機会を提供する。それは処方科学者が、例えば、目標とする放出構造または他の必要な特性をもつ薬物の薬学的投与形態を設計するために利用可能な、物質のレパートリーを拡大する。
ドルゾルアミド塩酸塩の新しい多形体およびこれらのドルゾルアミド塩酸塩形態を製造する方法が必要とされている。
ドルゾルアミド塩酸塩の新しい多形体およびこれらのドルゾルアミド塩酸塩形態を製造する方法が必要とされている。
発明の要約
1つの態様において、本発明はドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態に関する。
他の態様において、本発明は、約40℃以下の温度、約40%より低い相対湿度において、少なくとも約3月間、結晶形態に自発的に転化しないドルゾルアミドの非晶質形態に関する。
1つの態様において、本発明はドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態に関する。
他の態様において、本発明は、約40℃以下の温度、約40%より低い相対湿度において、少なくとも約3月間、結晶形態に自発的に転化しないドルゾルアミドの非晶質形態に関する。
他の態様において、本発明は、水、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物から選択される溶媒中のドルゾルアミド塩酸塩の溶液を噴霧乾燥することによって、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態を製造する方法を提供する。
他の態様において、本発明は、非晶質ドルゾルアミドHClを約40%より高い相対湿度に暴露し、次いでドルゾルアミドHCl形態IIを回収することを含んでなる、ドルゾルアミドHCl形態IIを製造する方法を提供する。
他の態様において、本発明は、非晶質ドルゾルアミドHClを約40%より高い相対湿度に暴露し、次いでドルゾルアミドHCl形態IIを回収することを含んでなる、ドルゾルアミドHCl形態IIを製造する方法を提供する。
1つの態様において、本発明は、約8.5°、11.4°、15.9°および18.7°± 0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターン、約3275、1620、1305および1144 cm-1にピークを有するFT-IRスペクトル、および約174℃および約278℃〜約281℃の範囲に2つ吸熱のピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられるドルゾルアミド塩酸塩の結晶形態に関する。
他の態様において、本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩およびN,N-ジメチルアセトアミドを含んでなる溶液からドルゾルアミドHCl形態IVを沈殿させることによって、ドルゾルアミドHCl形態IVを製造する方法に関する。この方法は、ドルゾルアミド塩酸塩をN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解し、この溶液をスラリーが形成するまで冷却し、そして結晶形態を回収することを含んでなる。
本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩の形態IVまたは非晶質形態と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬処方物に関する。
本発明は、本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬処方物に関する。
さらに、本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩の形態IVまたは非晶質形態を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる、医薬処方物を製造する方法に関する。
さらに、本発明は、本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる、医薬処方物を製造する方法に関する。
さらに、本発明は、本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる、医薬処方物を製造する方法に関する。
さらに、本発明は、医薬組成物を製造するためのドルゾルアミド塩酸塩の形態IVまたは非晶質形態の使用に関する。
医薬組成物を製造するための本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩の使用に関する。
医薬組成物を製造するための本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩の使用に関する。
発明の詳細な説明
1つの態様において、本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態に関する。ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、非晶質ドルゾルアミドHClが結晶形態からのXRDピークを含まないことを示す、X線粉末回折パターンを有する。さらに、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、約130℃〜約180℃に発熱ピークおよび約284℃に吸熱ピークをもつDSCサーモグラムにより特徴づけることができる。さらに、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、170℃までに約3%の減量および約230℃において鋭い減量を示すTGAサーモグラムにより特徴づけることができる。170℃までに約3%の減量を示すTGAは、カールフィッシャー滴定の結果に対応する。
1つの態様において、本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態に関する。ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、非晶質ドルゾルアミドHClが結晶形態からのXRDピークを含まないことを示す、X線粉末回折パターンを有する。さらに、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、約130℃〜約180℃に発熱ピークおよび約284℃に吸熱ピークをもつDSCサーモグラムにより特徴づけることができる。さらに、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、170℃までに約3%の減量および約230℃において鋭い減量を示すTGAサーモグラムにより特徴づけることができる。170℃までに約3%の減量を示すTGAは、カールフィッシャー滴定の結果に対応する。
適当なPXRD、DSCおよびTGAの図面は、それぞれ図1、図2および図3に対応する。さらに、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、この物質が約10〜約20 μmまでの大きさを有する不規則の形態の粒子を含んでなることを証明する顕微鏡分析により特徴づけることができる。ドルゾルアミドHCl粒子の非偏光顕微鏡写真は図4に示されている。好ましくは、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態は、約10%より少ない、より好ましくは約5%より少ない、より好ましくは約2%より少ない、より好ましくは約1%より少ない、最も好ましくは約0.2%より少ないドルゾルアミド塩酸塩の結晶形態を含有する。
他の態様において、本発明は、表1に記載するように、約40℃以下の温度、約40%より低い相対湿度において、約2月より短い期間の間、結晶形態に自発的に転化しないドルゾルアミドの非晶質形態に関する。この表中の結果は図12に示されている。
他の態様において、本発明は、水、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物から選択される溶媒中にドルゾルアミド塩酸塩を溶解し、そしてこの溶液を噴霧乾燥して非晶質ドルゾルアミド塩酸塩を得る工程を含んでなる、ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態を製造する方法を提供する。
噴霧乾燥は、概括的に言えば、液体混合物を小滴に破壊 (噴霧化) し、そして溶媒をこの混合物から急速に除去することを含むプロセスを意味する。典型的な噴霧乾燥装置において、強い推進力は溶媒を小滴から蒸発させ、これは乾燥用ガスを供給することによって提供することができる。噴霧乾燥の方法および装置は下記の文献に記載されている: Perry’s Chemical Engineer’s Handbook、pp. 20-54〜20-57 (第6版 1984) 。
非限定的例として、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒含有供給物を乾燥用チャンバー中に噴霧化する噴霧化手段、乾燥用チャンバー中に流れて噴霧化された溶媒含有供給物から溶媒を除去する乾燥用ガス源、乾燥生成物のための出口、および乾燥用チャンバーから下流に位置する生成物収集手段を含んでなる。このような装置の例は、ニロ (Niro) PSD-1、PSD-2およびPSD-4型 (Niro A/S、デンマーク、セボーグ) である。典型的には、生成物収集手段は乾燥装置に接続されたサイクロンを含む。サイクロンにおいて、噴霧乾燥間に製造された粒子は乾燥用ガスおよび蒸発した溶媒から分離され、粒子の収集を可能とする。また、フィルターを使用して、噴霧乾燥により製造された粒子を分離し、収集する。本発明のプロセスは、上に記載した、このような乾燥装置に限定されない。
噴霧乾燥は本発明のプロセスにおいて慣用法で実行することができる (例えば、下記の文献を参照のこと: Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、vol. II、pp. 1627、引用することによって本明細書の一部とされる) 。本発明において使用する乾燥用ガスは任意の適当なガスであることができるが、不活性ガス、例えば、窒素、窒素に富んだ空気およびアルゴンは好ましい。窒素ガスは本発明のプロセスにおける使用に特に好ましい乾燥用ガスである。噴霧乾燥により製造されたドルゾルアミド塩酸塩生成物は、この分野において普通に使用されている技術により回収できる。
好ましくは、溶液は約10〜約100 g/lのドルゾルアミド塩酸塩濃度を有する。好ましくは、溶液は攪拌する。好ましくは、溶液は約10〜約60分間攪拌する。好ましくは、溶液は濾過し、好ましくはG3またはG4ガラス濾過器に通して減圧下に濾過する。必要に応じて、次いで濾過した溶液を水で希釈して、約0.5〜約10 m/m%の濃度のドルゾルアミド溶液を形成する。好ましくは、溶液は約110℃〜約130℃の入口温度、より好ましくは約120℃〜約125℃の入口温度で噴霧乾燥する。好ましくは、溶液は約40℃〜約60℃の出口温度、より好ましくは約53℃〜約60℃の出口温度で噴霧乾燥する。好ましくは、噴霧乾燥間の空気速度は約600 l/時である。好ましくは、噴霧乾燥間の溶液の供給気速度は、約90分間、約225〜375 ml/時である。好ましくは、乾燥プロセスは、ドルゾルアミド塩酸塩の初期重量に基づいて、少なくとも約50重量%の収率を生ずる。
他の態様において、本発明は、非晶質ドルゾルアミドHClを約25℃より高い温度において約40%より高い増加した相対湿度に、約5日間以上暴露し、次いでドルゾルアミドHCl形態IIを回収することを含んでなる、ドルゾルアミドHCl形態IIを製造する方法を提供する。好ましくは、増加した相対湿度は少なくとも約60%、より好ましくは約80%、最も好ましくは約100%である。0〜100%の範囲の相対湿度に5日間暴露した後における、最初に非晶質のドルゾルアミドHCl試料のX線回折パターンは図5に示されている。図5中の上部のX線回折パターンの暴露のための相対湿度は0%であり、上部から第2 について20%であり、上部から第3 について40%であり、上部から第4 について60%であり、上部から第5 について80%であり、そして下部について100%である。
特定の態様において、ドルゾルアミドHCl形態IIを製造する方法は、非晶質ドルゾルアミドHClの試料を、好ましくは約160℃の温度に約15分間加熱することを含んでなる。約160℃の温度に約15分間加熱する前後における非晶質ドルゾルアミドHClの初期試料についてのX線回折パターンは、図6に示されている。図6の下部のX線回折パターンは加熱前の試料のそれであり、図1に描写する、非晶質ドルゾルアミドHClのそれに対応する。図6中の上部のX線回折パターンは加熱後の試料のそれであり、ドルゾルアミドHCl形態IIのそれである。
1つの態様において、本発明は、結晶質ドルゾルアミド塩酸塩アセトアミド溶媒和物に関する。好ましくは、ドルゾルアミド塩酸塩アセトアミド溶媒和物はドルゾルアミド塩酸塩およびN,N-ジメチルアセトアミドを約1:1で含有する。
1つの態様において、本発明は、約8.5°、11.4°、15.9°および18.7°± 0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターン、約3275、1620、1305および1144 cm-1に赤外線ピークを有するFT-IRスペクトル、および約174℃および約278℃〜約281℃の範囲に2つの吸熱ピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる、形態IVとして表示する、ドルゾルアミド塩酸塩の結晶形態に関する。この結晶形態は、約12.3°、16.6°、17.1°、18.1°、20.7°および21.0°± 0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけることができる。
結晶形態は、約2669、1405、1343、1317、1273、1172、1040、1025、988、930、782、721および684 cm-1にピークを有するFT-IRスペクトルよりさらに特徴づけることができる。結晶形態は、カールフィッシャー滴定の結果に対応する130℃までに約0.2%の減量を示すTGAサーモグラムによりさらに特徴づけることができる。また、TGAサーモグラムは、約1:1のドルゾルアミド塩酸塩/N,N-ジメチルアセトアミド溶媒和物の理論的比に対応する、約19.2%の鋭い減量段階を示す。すなわち、ドルゾルアミド塩酸塩の結晶形態IVは、約1:1の比のN,N-ジメチルアセトアミド溶媒和物である。また、ドルゾルアミドHCl形態IVのTGA曲線は280℃において鋭い減量を示す。適当なPXRD、FT-IR、DSCおよびTGAの図面は、図7、図8、図9および図10に対応する。
ドルゾルアミドHClの形態IVの顕微鏡分析において、結晶は細い棒の形態を有することが決定された。観測された最大結晶長さは約200 μmであった。ドルゾルアミド塩酸塩の単結晶の形態および粒子サイズは、偏光顕微鏡を使用して分析した。結晶質ドルゾルアミドHCl粒子の非偏光顕微鏡写真は図11に示されている。
他の態様において、本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩およびN,N-ジメチルアセトアミドを含んでなる溶液からドルゾルアミドHCl形態IVを沈殿させることによって、ドルゾルアミドHCl形態IVを製造する方法を提供する。この方法は、ドルゾルアミド塩酸塩をN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解して溶液を形成し、この溶液をスラリーが形成するまで冷却し、そして結晶形態を回収することを含んでなる。さらに、溶液はC1-C6アルコール、C2-C8アルキルケトンおよびそれらの混合物から成る群から選択される有機溶媒を含んでなることができる。好ましくは、有機溶媒はエタノール、アセトン、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールおよびt-ブタノールから成る群から選択される。
より好ましくは、有機溶媒はエタノール、アセトン、2-プロパノールまたはそれらの混合物である。好ましくは、溶液を攪拌する。好ましくは、溶液は約55℃〜約170℃の温度、より好ましくは約55℃〜約65℃の温度に維持する。溶液は、好ましくは攪拌により、維持する。好ましくは、溶液は約-25℃〜約25℃の温度に冷却する。より好ましくは、溶液は約-10℃〜約10℃の温度に冷却する。好ましくは、回収工程はスラリーを濾過し、それを、好ましくは減圧下に、乾燥して、ドルゾルアミドHCl形態IVを得ることを含んでなる。好ましくは、得られたドルゾルアミド塩酸塩形態IVは約19〜約19.8重量%、より好ましくは約19.8重量%のアセトアミド溶媒和物を含有する。
本発明は、ドルゾルアミド塩酸塩の形態IVまたは非晶質形態と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わることを含んでなる医薬組成物を製造する方法に関する。
本発明は、ドルゾルアミド塩酸の塩形態IVまたは非晶質形態を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わることを含んでなる医薬組成物を製造する方法に関する。
本発明は、ドルゾルアミド塩酸の塩形態IVまたは非晶質形態を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わることを含んでなる医薬組成物を製造する方法に関する。
さらに、本発明は、医薬組成物を製造するためのドルゾルアミド塩酸塩の形態IVまたは非晶質形態の使用に関する。
さらに、本発明は、医薬組成物を製造するための本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩の使用に関する。
さらに、本発明は、医薬組成物を製造するための本発明の方法により製造された形態II、形態IVまたは非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩の使用に関する。
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別および症候に依存して種々の製剤において使用できる。医薬組成物は、例えば、錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳濁液、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射製剤 (溶液および懸濁液) およびその他として投与できる。
本発明の医薬組成物は、必要に応じて他の形態のドルゾルアミド塩酸塩および/または他の活性成分と混合することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば、希釈剤、担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、グリダント、表面活性剤、香味剤およびその他を含有することができる。
希釈剤は固体状医薬組成物の容積を増加し、医薬組成物含有薬学的投与形態の患者および看護人による取扱いを容易にする。固体状組成物のための希釈剤は、例えば、微結晶質セルロース (例えば、Avicel(商標)) 、微小セルロース、ラクトース、デンプン、予備糊化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキシトレート、デキストリン、デキシトロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメチルアクリレート (例えば、Eudragit(商標)) 、塩化カリウム、セルロース粉末、塩化ナトリウム、ソルビトールまたはタルクである。
医薬組成物において使用する担体は下記を包含するが、これらに限定されない: ラクトース、白砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶質セルロースまたはサリチル酸。
結合剤は圧縮後の活性成分と他の賦形剤との結合を促進する。固体状医薬組成物のための結合剤は、例えば、アカシアゴム、アルギン酸、カルボマー (例えば、カルボポル) 、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース (例えば、Klucel(商標)) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (例えば、Methocel(商標)) 、液状グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポピドン (例えば、Kollidon(商標)、Plasdone(商標)) 、予備糊化デンプン、アルギン酸ナトリウムまたはデンプンである。
崩壊剤は溶解を増加させる。崩壊剤は、例えば、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース (例えば、Ac-Di-Sol(商標)、Primellose(商標)) 、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスポビドン (例えば、Kollidon(商標)、Polyplasdone(商標)) 、グアーゴム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、セルロース粉末、予備糊化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉 (例えば、Explotab(商標)) およびデンプンである。
崩壊抑制剤は下記を包含するが、これらに限定されない: 白砂糖、ステアリン、ココナツバター、水素化油およびその他。
吸収促進剤は下記を包含するが、これらに限定されない: 第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他。
吸収促進剤は下記を包含するが、これらに限定されない: 第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他。
湿潤剤は下記を包含するが、これらに限定されない: グリセリン、デンプンおよびその他。使用する吸着剤は下記を包含するが、これらに限定されない: デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸およびその他。
滑剤を組成物に添加して接着を減少し、錠剤化中のパンチまたはダイから生成物の解放を容易にする。滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアラート、グリセリルパルミトステアラート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛である。
グリダントを添加して非圧縮固体状組成物の流動性を改良し、そして投与の確度を改良する。グリダントとして機能できる賦形剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、セルロース粉末、デンプン、タルクおよび三塩基性リン酸カルシウムである。
香味剤および香味増強剤は、投与形態を患者に対していっそう味のよいものとする。本発明の組成物に添加できる薬学的製品のために普通の香味剤および香味増強剤は、例えば、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトールおよび酒石酸である。
錠剤は普通に知られている被覆物質でさらに被覆することができ、このような例は、例えば、糖被覆錠剤、ゼラチン薄膜被覆錠剤、腸溶剤皮被覆錠剤、薄膜被覆錠剤、二重層状化錠剤および多層状化錠剤である。カプセル剤は、例えば、ゼラチンから作られた外殻で被覆することができ、必要に応じて可塑剤、例えば、グリセリンおよびソルビトール、および不透明剤または着色剤を含有することができる。
固体状および液状の組成物は、また、薬学上許容される着色剤で着色して、それらの外観を改良し、および/または製品および単位投与レベルの患者の識別を促進することができる。
本発明の液状医薬組成物において、形態II、形態IVまたは非晶質のいずれかのドルゾルアミド塩酸塩および任意の他の固体状成分を液状担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはグリセリン中に溶解または懸濁する。
本発明の液状医薬組成物において、形態II、形態IVまたは非晶質のいずれかのドルゾルアミド塩酸塩および任意の他の固体状成分を液状担体、例えば、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはグリセリン中に溶解または懸濁する。
液体医薬組成物は、乳化剤を含有して、液状担体中に不溶性である活性成分または他の賦形剤を、組成物全体を通じて均一に分散させることができる。本発明の液状組成物において有効である乳化剤は、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシアゴム、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコールおよびセチルアルコールである。
本発明の液状医薬組成物は、また、粘度増強剤を含有して、製品の口当たりを改良しおよび/または胃腸管の内層を被覆することができる。このような物質は、例えば、アカシアゴム、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルシウムまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポピドン、プロピレンカーボネート、アルギン酸ポリプロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、デンプン、トラガカントおよびキサンタンゴムである。
甘味剤、例えば、ソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトールおよび転化糖を添加して味覚を改良することができる。
保存剤およびキレート化剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸を安全なレベルで添加して貯蔵安定性を改良することができる。
保存剤およびキレート化剤、例えば、アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸を安全なレベルで添加して貯蔵安定性を改良することができる。
本発明による液状組成物は、また、緩衝剤、例えば、グルコン酸、乳酸、クエン酸または酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムを含有することができる。
経験を積んだ処方科学者は、この分野において知られている標準手順および参照研究にかんがみて、容易に賦形剤を選択し、その使用量を決定できる。
経験を積んだ処方科学者は、この分野において知られている標準手順および参照研究にかんがみて、容易に賦形剤を選択し、その使用量を決定できる。
錠剤化またはカプセル充填のための組成物は、湿式造粒により製造できる。湿式造粒において、粉末状の活性成分および賦形剤の一部分またはすべてをブレンドし、次いで液体、典型的には、水の存在下にさらに混合し、これにより粉末を粒体に凝集させる。粒体を篩がけおよび/または微粉砕し、乾燥し、次いで必要な粒度に篩がけおよび/または微粉砕する。次いで、粒体を錠剤化するか、あるいは他の賦形剤、例えば、グリダントおよび/または滑剤を添加した後、錠剤化することができる。
錠剤化する組成物は、乾式配合により好都合に製造することができる。例えば、活性成分および賦形剤の配合した組成物をスラッグまたはシートに圧縮し、次いで微粉砕して圧縮された粒体にすることができる。引き続いて、圧縮された粒体を錠剤に圧縮することができる。
乾式造粒に対する別法として、配合した組成物を直接圧縮技術に従い圧縮された投与形態に直接圧縮することができる。直接圧縮は、粒体を伴わない、いっそう均一な錠剤を生成する。直接圧縮に特に十分に適した賦形剤は、微結晶質セルロース、噴霧乾燥したラクトース、リン酸二ナトリウム二水和物およびコロイド状シリカである。直接圧縮錠剤化における、これらおよび他の賦形剤の適切な使用は、特に直接圧縮錠剤化の処方の課題において経験および技量をもつ当業者に知られている。
本発明のカプセル充填物は、錠剤化を参照して記載した、任意の前述の配合物および粒体を含んでなることができ、それらは最終の錠剤化工程にかけない。
医薬組成物を丸剤の形態に造形するとき、この分野において使用されている任意の既知の賦形剤を使用することができる。例えば、担体は下記を包含するが、これらに限定されない: ラクトース、デンプン、ココナツバター、硬化植物油、カオリン、タルク、およびその他。使用する結合剤は下記を包含するが、これらに限定されない: アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン、エタノールおよびその他。使用する崩壊剤は下記を包含するが、これらに限定されない: 寒天、コンブおよびその他。
医薬組成物を坐剤の形態に造形する目的で、この分野において普通に知られている賦形剤を使用できる。例えば、賦形剤は下記を包含するが、これらに限定されない: ポリエチレングリコール、ココナツバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリドおよびその他。
注射可能な医薬組成物を製造するとき、溶液および懸濁液を滅菌し、好ましくは血液に対して等張とする。例えば、注射製剤において、この分野において普通に知られている担体を使用することができる。例えば、注射可能な製剤のための担体は下記を包含するが、これらに限定されない: 水、エチルアルコール、ポリプロピレングリコール、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、およびポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル。当業者は、わずかの実験を実施するか、あるいはまったくしないで、注射可能な製剤を等張化するために必要な塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセリンの量を容易に決定できる。追加の成分、例えば、溶解剤、緩衝剤および鎮痛剤を添加することができる。必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、調味料、甘味剤、および他の薬剤を精神分裂病の治療の間に必要な製剤に添加することもできる。
本発明に従いコレステロールを減少するために医薬組成物中に含有される形態II、形態IVまたは非晶質のドルゾルアミド塩酸塩の量は特別に制限されない; しかしながら、投与量は症状を治療し、軽減し、または減少するために十分であるべきである。
ある種の好ましい態様を参照して本発明を説明したが、明細書を考慮して他の態様は当業者にとって明らかであろう。本発明の方法および組成物を詳細に説明する下記の実施例を参照して、本発明はさらに規定される。当業者にとって明らかなように、本発明の範囲から逸脱しないで、材料および方法の両方に対して多数の変更を行うことができる。
実験方法
ペルティアー (Peltier) 検出器および丸いゼロバックグラウンド石英板をもつ、丸い標準アルミニウム試料ホルダーを有するARL X線粉末回折計X’ TRA-030は、XRD分析に好都合に使用される。走査パラメーターは次の通りである: 約3°/分の速度における実質的に連続的な走査について、範囲は好ましくは約2°〜約40°2θである。実験の差、例えば、インストルメンテーション、試料の調製およびその他のために、ピーク位置の確度は ± 0.2°であると定義される。
ペルティアー (Peltier) 検出器および丸いゼロバックグラウンド石英板をもつ、丸い標準アルミニウム試料ホルダーを有するARL X線粉末回折計X’ TRA-030は、XRD分析に好都合に使用される。走査パラメーターは次の通りである: 約3°/分の速度における実質的に連続的な走査について、範囲は好ましくは約2°〜約40°2θである。実験の差、例えば、インストルメンテーション、試料の調製およびその他のために、ピーク位置の確度は ± 0.2°であると定義される。
約4000〜400 cm-1の範囲において、約16走査で好ましくは約4 cm-1の分解能でパーキン-エルマー・スペクトラム (Perkin-Elmer Spectrum) 1000を使用して、本発明のドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態の試料のFT-IRスペクトログラムが好都合に得られる。スペクトルを記録するとき、バックグラウンドとして空のセルを使用して、ヌジョール・ムル (Nujol mull) 中で試料は好都合に分析される。
メトラー・トレド (Mettler Toledo) DSC 882e/700を使用して、示差走査熱量測定 (DSC) は好都合に実施される。約10℃/分の加熱速度で、試料重量は約3〜約5 mgであることが好ましい。使用するるつぼ中の孔の数は好ましくは3であり、窒素 (N2) 流の流速は好ましくは約40 ml/分であり、走査範囲は好ましくは約30℃〜約250℃であり、そして加熱速度は好ましくは約10℃/分である。
メトラー・トレド (Mettler Toledo) TGA/SDTA 851eを使用して、熱重量測定分析 (TGA) は好都合に実施される。試料重量は好ましくは約7〜約15 mgであり、約30℃〜約250℃の走査範囲にわたる約50 ml/分の流速のN2流中で、加熱速度は好ましくは約10℃/分である。
単結晶の形態および粒度は、並列ニコルプリズムをもつ偏光顕微鏡を使用して好都合に分析される。
ブチ・ミニ噴霧乾燥器 (Buechi Mini Spray dryer) B-290を使用して、噴霧乾燥を実行した。ノズルの直径は0.7 mmであった。
ブチ・ミニ噴霧乾燥器 (Buechi Mini Spray dryer) B-290を使用して、噴霧乾燥を実行した。ノズルの直径は0.7 mmであった。
ある種の好ましい態様を参照して本発明を説明したが、明細書を考慮して他の態様は当業者にとって明らかであろう。本発明の方法および組成物を詳細に説明する下記の実施例を参照して、本発明はさらに規定される。当業者にとって明らかなように、本発明の範囲から逸脱しないで、材料および方法の両方に対して多数の変更を行うことができる。
実施例1.非晶質ドルゾルアミド塩酸塩の製造
15 gのドルゾルアミド塩酸塩固体を300 mlの水中に溶解する。15分後、この溶液を濾過し、次いで100 mlの水で希釈し、7.5 m/m%のドルゾルアミド溶液を形成する。生ずる溶液をブチ噴霧乾燥器(Buechi Spray Dryer) 191型中に供給し、下記の乾燥パラメーターを使用して乾燥する: 約120℃〜約125℃の入口温度、約53℃〜約60℃の出口温度、約600 l/時の空気速度、約225〜約375 ml/時の供給速度、約90分間。この乾式プロセスは7.8 gの乾燥された物質を生成し、これをサイクロン収集器中に回収する。XRD分析において、この生成物は非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩であることが証明される。
15 gのドルゾルアミド塩酸塩固体を300 mlの水中に溶解する。15分後、この溶液を濾過し、次いで100 mlの水で希釈し、7.5 m/m%のドルゾルアミド溶液を形成する。生ずる溶液をブチ噴霧乾燥器(Buechi Spray Dryer) 191型中に供給し、下記の乾燥パラメーターを使用して乾燥する: 約120℃〜約125℃の入口温度、約53℃〜約60℃の出口温度、約600 l/時の空気速度、約225〜約375 ml/時の供給速度、約90分間。この乾式プロセスは7.8 gの乾燥された物質を生成し、これをサイクロン収集器中に回収する。XRD分析において、この生成物は非晶質形態のドルゾルアミド塩酸塩であることが証明される。
実施例2.非晶質ドルゾルアミド塩酸塩に対する相対湿度の変化の効果
ヒドロスコピシティー (hydorscopicity) チャンバー中で室温において5日間、0、20、40、60、80および100%の1つの相対湿度 (RH) に、非晶質ドルゾルアミド塩酸塩の1系列の200 mgの試料の各々を暴露する。試料の乾燥減量 (LOD) を暴露前後のTGAにより測定し、そして得られた値を相対湿度値に対してプロットする。さらに、各試料の結晶形態を暴露前後のXRDにより測定する。結果を表1中に要約し、そして相対湿度の異なる値におけるドルゾルアミドHClの試料の平衡水分をまた記載する。
ヒドロスコピシティー (hydorscopicity) チャンバー中で室温において5日間、0、20、40、60、80および100%の1つの相対湿度 (RH) に、非晶質ドルゾルアミド塩酸塩の1系列の200 mgの試料の各々を暴露する。試料の乾燥減量 (LOD) を暴露前後のTGAにより測定し、そして得られた値を相対湿度値に対してプロットする。さらに、各試料の結晶形態を暴露前後のXRDにより測定する。結果を表1中に要約し、そして相対湿度の異なる値におけるドルゾルアミドHClの試料の平衡水分をまた記載する。
結果は図5に図解するXRDパターンにより支持され、XRDパターンはドルゾルアミドHClが0%、20%および40%の相対湿度において非晶質であり、そして60%、80%および100%の相対湿度において形態IIに転換することを示す。
実施例3.ドルゾルアミド塩酸塩の形態IIの製造
炉内においてデシケーター中に配置した開口ガラスびん中で非晶質ドルゾルアミドHClのいくつかの200 mgの試料を約160℃の温度に約15分間暴露し、温室に冷却する。冷却後、試料をXRDにより分析する。ドルゾルアミドHClの非晶質形態の暴露により、この物質は結晶質、無水の形態IIに変化した。
炉内においてデシケーター中に配置した開口ガラスびん中で非晶質ドルゾルアミドHClのいくつかの200 mgの試料を約160℃の温度に約15分間暴露し、温室に冷却する。冷却後、試料をXRDにより分析する。ドルゾルアミドHClの非晶質形態の暴露により、この物質は結晶質、無水の形態IIに変化した。
実施例4.ドルゾルアミド塩酸塩の形態IVの製造
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および4 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを還流温度において一緒に攪拌した。次いで生ずる溶液を温室に冷却し、6時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して1.56 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および4 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを還流温度において一緒に攪拌した。次いで生ずる溶液を温室に冷却し、6時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して1.56 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
実施例5.ドルゾルアミド塩酸塩の形態IVの製造
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および10 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを60℃において一緒に攪拌し、生ずる溶液に20 mlの乾燥エタノールを添加した。この溶液を-20℃に冷却し、20時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して1.82 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および10 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを60℃において一緒に攪拌し、生ずる溶液に20 mlの乾燥エタノールを添加した。この溶液を-20℃に冷却し、20時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して1.82 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
実施例6.ドルゾルアミド塩酸塩の形態IVの製造
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および10 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを60℃において一緒に攪拌し、生ずる溶液に40 mlの乾燥エタノールを添加した。この溶液を-20℃に冷却し、20時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して1.90 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および10 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを60℃において一緒に攪拌し、生ずる溶液に40 mlの乾燥エタノールを添加した。この溶液を-20℃に冷却し、20時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して1.90 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
実施例7.ドルゾルアミド塩酸塩の形態IVの製造
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および10 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを還流温度において一緒に攪拌し、生ずる溶液に40 mlのアセトンを添加した。この溶液を温室に冷却し、10時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して2.09 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
2 gのドルゾルアミド塩酸塩および10 mlのN,N-ジメチルアセトアミドを還流温度において一緒に攪拌し、生ずる溶液に40 mlのアセトンを添加した。この溶液を温室に冷却し、10時間熟成し、スラリーを形成した。このスラリーを濾過し、減圧下に50℃において乾燥して2.09 gのドルゾルアミド塩酸塩形態IVが得られた。
本明細書に開示する本発明を十分に計算して前述の目的は満足されることが明らかであるが、多数の変更および態様を当業者は案出することができることが理解されるであろう。したがって、すべてのこのような変更は本発明の真の趣旨および範囲内にはいるので、添付された特許請求の範囲をカバーすることを意図する。
Claims (63)
- ドルゾルアミド(Dorzolamide)塩酸塩の非晶質形態。
- 図1に実質的に描写するPXRDパターンを有する、請求項1に記載の非晶質形態。
- 約130℃〜約180℃に発熱ピークおよび約284℃に吸熱ピークを有するDSCサーモグラムを有する、請求項1に記載の非晶質形態。
- 図2に実質的に描写するDSCサーモグラムを有する、請求項3に記載の非晶質形態。
- 170℃までに約3%の減量および約230℃において鋭い減量を示すTGAを有する、請求項1に記載の非晶質形態。
- 図3に実質的に描写するTGAサーモグラムを有する、請求項5に記載の非晶質形態。
- 不規則の形態を有する、請求項1に記載の非晶質形態。
- 約10〜約20 μmまでの大きさを有する粒子の不規則の形態である、請求項7に記載の非晶質形態。
- 図4に実質的に描写するドルゾルアミドHClの粒子の非偏光顕微鏡写真を有する、請求項7に記載の非晶質形態。
- ドルゾルアミド塩酸塩の約10%より少ない結晶形態を含有する、請求項1に記載の非晶質形態。
- ドルゾルアミド塩酸塩の約5%より少ない結晶形態を含有する、請求項10に記載の非晶質形態。
- ドルゾルアミド塩酸塩の約2%より少ない結晶形態を含有する、請求項11に記載の非晶質形態。
- ドルゾルアミド塩酸塩の約1%より少ない結晶形態を含有する、請求項12に記載の非晶質形態。
- ドルゾルアミド塩酸塩の約0.2%より少ない結晶形態を含有する、請求項13に記載の非晶質形態。
- 約40℃以下の温度、約40%より低い相対湿度において、少なくとも約3月間、結晶形態に自発的に転化しないドルゾルアミドの非晶質形態。
- 水、メタノール、エタノールおよびそれらの混合物から選択される溶媒中のドルゾルアミド塩酸塩の溶液を噴霧乾燥する、請求項1に記載のドルゾルアミド塩酸塩の非晶質形態を製造する方法。
- 溶液が約10〜約100 g/lのドルゾルアミド塩酸塩濃度を有する、請求項16に記載の方法。
- 溶液を約10〜約60分間攪拌する、請求項16に記載の方法。
- 溶液を濾過する、請求項16に記載の方法。
- 濾過した溶液を水で希釈して、約0.5〜約10 m/m%の濃度のドルゾルアミド溶液を形成する、請求項19に記載の方法。
- 溶液を約110℃〜約130℃の入口温度で噴霧乾燥する、請求項16に記載の方法。
- 溶液を約120℃〜約125℃の入口温度で噴霧乾燥する、請求項21に記載の方法。
- 溶液を約40℃〜約60℃の出口温度で噴霧乾燥する、請求項16に記載の方法。
- 溶液を約53℃〜約60℃の出口温度で噴霧乾燥する、請求項23に記載の方法。
- 噴霧乾燥間の空気速度が約600 l/時である、請求項16に記載の方法。
- 非晶質ドルゾルアミドHClを約25℃より高い温度において約40%より高い増加した相対湿度に、約5日間以上暴露し、次いでドルゾルアミドHCl形態IIを回収することを含んでなる、ドルゾルアミドHCl形態IIを製造する方法。
- 増加した相対湿度が少なくとも約60%である、請求項26に記載の方法。
- 増加した相対湿度が少なくとも約80%である、請求項27に記載の方法。
- 増加した相対湿度が少なくとも約100%である、請求項28に記載の方法。
- 結晶質ドルゾルアミド塩酸塩アセトアミド溶媒和物。
- ドルゾルアミド塩酸塩およびN,N-ジメチルアセトアミドを約1:1で含有する、請求項30に記載の結晶質ドルゾルアミド塩酸塩アセトアミド溶媒和物。
- 約8.5°、11.4°、15.9°および18.7°± 0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターン、約3275、1620、1305および1144 cm-1にピークを有するFT-IRスペクトル、および約174℃および約278℃〜約281℃の範囲に2つの吸熱ピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられるドルゾルアミド塩酸塩の結晶形態。
- 約8.5°、11.4°、15.9°および18.7°± 0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項32に記載の結晶形態。
- 結晶形態が約12.3°、16.6°、17.1°、18.1°、20.7°および21.0°± 0.2°2θにピークを有するX線粉末回折パターンによりさらに特徴づけられる、請求項33に記載の結晶形態。
- 図7に実質的に描写するXRDパターンを有する、請求項34に記載の結晶形態。
- 約3275、1620、1305および1144 cm-1にピークを有するFT-IRスペクトルにより特徴づけられる、請求項32に記載の結晶形態。
- 約2669、1405、1343、1317、1273、1172、1040、1025、988、930、782、721および684 cm-1にピークを有するFT-IRスペクトルよりさらに特徴づけられる、請求項36に記載の結晶形態。
- 図8に実質的に描写するFT-IRスペクトルを有する、請求項37に記載の結晶形態。
- 約174℃および約278℃〜約281℃の範囲に2つの吸熱ピークを有するDSCサーモグラムにより特徴づけられる、請求項32に記載の結晶形態。
- 図9に実質的に描写するDSCサーモグラムを有する、請求項39に記載の結晶形態。
- 結晶形態がアセトアミド溶媒和物である、請求項32に記載の結晶形態。
- ドルゾルアミド塩酸塩およびN,N-ジメチルアセトアミドを約1:1で含有する、請求項41に記載の結晶形態。
- 結晶形態が130℃までに約0.2%の小さい減量を有するTGAサーモグラムよりさらに特徴づけられる、請求項32に記載の結晶形態。
- 図10に実質的に描写するTGAサーモグラムを有する、結晶形態。
- 約200 μmの最大結晶長さを有する、請求項32に記載の結晶形態。
- 図11に実質的に描写するドルゾルアミドHCl粒子の非偏光顕微鏡写真を有する、請求項45に記載の結晶形態。
- ドルゾルアミド塩酸塩をN,N-ジメチルアセトアミド中に溶解して溶液を形成し、この溶液をスラリーが形成するまで冷却し、そして結晶形態を回収することを含んでなる、請求項32に記載のドルゾルアミドHClから結晶を製造する方法。
- 溶液がC1-C6アルコール、C2-C8アルキルケトンおよびそれらの混合物から成る群から選択される有機溶媒をさらに含んでなる、請求項47に記載の方法。
- 有機溶媒がエタノール、アセトン、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノールおよびt-ブタノールから成る群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 有機溶媒がエタノール、アセトン、2-プロパノールまたはそれらの混合物である、請求項49に記載の方法。
- 溶液を約55℃〜約170℃の温度に維持する、請求項47に記載の方法。
- 溶液を約55℃〜約65℃の温度に維持する、請求項51に記載の方法。
- 溶液を約-25℃〜約25℃の温度に冷却する、請求項47に記載の方法。
- 溶液を約-10℃〜約10℃の温度に冷却する、請求項53に記載の方法。
- 回収工程がスラリーを濾過し、それを乾燥することを含んでなる、請求項47に記載の方法。
- 回収したドルゾルアミド塩酸塩形態が約19〜約19.8重量%のアセトアミド溶媒和物を含有する、請求項47に記載の方法。
- 回収したドルゾルアミド塩酸塩形態が約19.8重量%のアセトアミド溶媒和物を含有する、請求項56に記載の方法。
- 請求項1および32のいずれかに記載のドルゾルアミド塩酸塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項1および32のいずれかに記載のドルゾルアミド塩酸塩を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる、医薬処方物を製造する方法。
- 医薬組成物を製造するための請求項1および32のいずれかに記載のドルゾルアミド塩酸塩の使用。
- 請求項16、26および47のいずれかに記載の方法により製造されたドルゾルアミド塩酸塩と、少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 請求項16、26および47のいずれかに記載の方法により製造されたドルゾルアミド塩酸塩を少なくとも1種の薬学上許容される賦形剤と組合わせることを含んでなる、医薬処方物を製造する方法。
- 医薬組成物を製造するための請求項16、26および47のいずれかに記載の方法により製造されたドルゾルアミド塩酸塩の使用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US64536305P | 2005-01-18 | 2005-01-18 | |
US66414105P | 2005-03-21 | 2005-03-21 | |
US70050705P | 2005-07-18 | 2005-07-18 | |
PCT/US2006/001756 WO2006078731A2 (en) | 2005-01-18 | 2006-01-18 | Amorphous and crystalline forms of dorzolamide hydrochloride and processes of making same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008526780A true JP2008526780A (ja) | 2008-07-24 |
Family
ID=36692825
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007549735A Pending JP2008526780A (ja) | 2005-01-18 | 2006-01-18 | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060173068A1 (ja) |
EP (1) | EP1838717A2 (ja) |
JP (1) | JP2008526780A (ja) |
IL (1) | IL183376A0 (ja) |
TW (1) | TW200640450A (ja) |
WO (1) | WO2006078731A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013151431A (ja) * | 2010-07-01 | 2013-08-08 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 新規な非晶質ボセンタン及びその製造方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06298767A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-10-25 | Merck & Co Inc | 5,6−ジヒドロ−(S)−4−(エチルアミノ)−(S)−6−メチル−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド7,7−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択的合成 |
JP2003534350A (ja) * | 2000-05-23 | 2003-11-18 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | メソプロゲスチン11β−〔4E−(ヒドロキシイミノメチル)−フェニル〕−17α−メトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オンの固体の新しい形態 |
WO2004016620A1 (es) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Ragactives, S.L. | Formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen |
JP2004508375A (ja) * | 2000-09-04 | 2004-03-18 | ラガクティブス,エス.エル. | 4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドおよび中間体を得る方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0080975B1 (de) * | 1981-11-30 | 1986-02-26 | Ciba-Geigy Ag | Lichtempfindliche Polymere |
US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
US5157129A (en) * | 1990-04-18 | 1992-10-20 | Merck & Co., Inc. | Enantiospecific synthesis of s-(+)-5,6-dihydro-4-(r-amino)-4h-thieno(2,3-b)thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxide |
US5474919A (en) * | 1994-09-13 | 1995-12-12 | Merck & Co., Inc. | Bioconversion process for the synthesis of transhydroxy sulfone by Rhodotorula rubra or Rhodotorula piliminae |
US5760249A (en) * | 1995-08-29 | 1998-06-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of hydroxysulfone and related compounds |
US7053115B2 (en) * | 2003-04-07 | 2006-05-30 | Hetero Drugs Limited | Crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
DE602005003672T2 (de) * | 2004-07-09 | 2008-11-20 | Fdc Ltd. | VERBESSERTES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMIN-6(S)-METHYLTHIENOÄ2,3-bÜ THIOPYRAN-2-SULFONAMID- 7,7 -DIOXID UND SEINEN SALZEN |
MX2007007923A (es) * | 2004-12-28 | 2007-11-14 | Usv Ltd | Procedimiento para preparar clorhidrato de 5,6-dihidro-4-(s)- (etilamino)-6-(s)metil-4h-tieno[2,3b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7- dioxido. |
CN101098874A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-01-02 | 特瓦药厂私人有限公司 | 制备盐酸多佐胺的方法 |
-
2006
- 2006-01-18 JP JP2007549735A patent/JP2008526780A/ja active Pending
- 2006-01-18 US US11/334,991 patent/US20060173068A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-18 TW TW095101908A patent/TW200640450A/zh unknown
- 2006-01-18 EP EP06718777A patent/EP1838717A2/en not_active Withdrawn
- 2006-01-18 WO PCT/US2006/001756 patent/WO2006078731A2/en active Application Filing
-
2007
- 2007-05-24 IL IL183376A patent/IL183376A0/en unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06298767A (ja) * | 1993-03-22 | 1994-10-25 | Merck & Co Inc | 5,6−ジヒドロ−(S)−4−(エチルアミノ)−(S)−6−メチル−4H−チエノ[2,3−b]チオピラン−2−スルホンアミド7,7−ジオキシド及び関連化合物のエナンチオ選択的合成 |
JP2003534350A (ja) * | 2000-05-23 | 2003-11-18 | シエーリング アクチエンゲゼルシャフト | メソプロゲスチン11β−〔4E−(ヒドロキシイミノメチル)−フェニル〕−17α−メトキシメチル−17β−メトキシ−エストラ−4,9−ジエン−3−オンの固体の新しい形態 |
JP2004508375A (ja) * | 2000-09-04 | 2004-03-18 | ラガクティブス,エス.エル. | 4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドおよび中間体を得る方法 |
WO2004016620A1 (es) * | 2002-08-16 | 2004-02-26 | Ragactives, S.L. | Formas polimórficas de clorhidrato de dorzolamida, su obtención y composiciones farmacéuticas que las contienen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5008004280, BLACKLOCK T J, JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 1993, V58 N7, P1672−1679, US, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013151431A (ja) * | 2010-07-01 | 2013-08-08 | Fuji Chem Ind Co Ltd | 新規な非晶質ボセンタン及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL183376A0 (en) | 2007-10-31 |
EP1838717A2 (en) | 2007-10-03 |
US20060173068A1 (en) | 2006-08-03 |
WO2006078731A3 (en) | 2008-03-13 |
TW200640450A (en) | 2006-12-01 |
WO2006078731A2 (en) | 2006-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4559431B2 (ja) | 固体及び結晶イバンドロネートナトリウム及びその調製方法 | |
US20060270859A1 (en) | Duloxetine HCl polymorphs | |
ES2238022T3 (es) | Poliformos de valsartan. | |
US20080306268A1 (en) | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof | |
JP2007526251A (ja) | エゼチミベ多形体 | |
JP2011506374A (ja) | テノホビルジソプロキシルの固形物 | |
US20080033051A1 (en) | Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine | |
US7417165B2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
WO2015139386A1 (zh) | 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途 | |
US20070093458A1 (en) | Preparation of paricalcitol and crystalline forms thereof | |
EP2103612A1 (en) | Crystalline forms of palonosetron hydrochloride | |
JP2007527924A (ja) | 非晶質バルサルタンの製造方法 | |
EP1507531B1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
US9169257B2 (en) | Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same | |
KR20060015750A (ko) | 지프라시돈 HCl의 다형 형태 및 그 제조 방법 | |
JP2004526706A (ja) | オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法 | |
US20020107275A1 (en) | Novel crystal and solvate forms of ondansetron hydrochloride and processes for their preparation | |
MX2007002113A (es) | Formas polimorfas de maleato de tegaserod. | |
CN103889971B (zh) | (1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)-[6-[[3(4-氟苯基)-5-甲基-4-异噁唑基]甲氧基]-3-吡啶]-甲酮的固体形式 | |
JP2008526780A (ja) | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 | |
US20090012182A1 (en) | Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine succinate | |
US20080139623A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt | |
WO2007016208A2 (en) | 1,2-benzisoxazole-3-methane-sulfonic acid ammonium salt | |
US20090105490A1 (en) | Polymorphic forms of ramelteon and processes for preparation thereof | |
EP1950204A1 (en) | Amorphous form of valsartan |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110118 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110719 |