JP2007527924A - 非晶質バルサルタンの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、非晶質バルサルタンの製造方法を提供する。

Description

本出願は、2005年1月11日付けの米国仮特許出願第60/642,955号明細書に対する優先権を主張する。
発明の背景
(S)-N-(1-カルボキシ-2-メチル-プロプ-1-イル)-N-ペンタノイル-N-[2'-(1H-テトラゾル-5-イル)ビフェニル-4-イルメチル]-アミンとしても知られるバルサルタン(Valsartan)は、下記構造：

式 C₂₄H₂₉N₅O₃
分子質量 435.52
正確な質量 435.227040
組成 C 66.19% H6.71% N 16.08% O 11.02
融解範囲 105-110℃
を有し、そしてDIOVANの商品名で遊離酸として市販されている。DIOVANは、投与量40 mg、80 mg、160 mg及び320 mgのバルサルタンの経口錠剤として処方される。

バルサルタン及び/又はその中間体は種々の参考文献に開示されている。これらの参考文献は、米国特許第5,399,578号明細書、同第5,965,592号明細書、同第5,260,325号明細書、同第6,271,375号明細書、国際公開第02/006253号パンフレット、同第01/082858号パンフレット、同第99/67231号パンフレット、同第97/30036号パンフレット、Peter Buehlmayer他、Bioorgan & Med. Chem. Let., 4(1) 29-34(1994), Th. Moenius他、J. Labelled Cpd. Radiopharm., 43(13) 1245-1252(2000)、及びQingzhong Jia他、Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 32(9) 385-387(2001)を含む。これら全てを参考のため本明細書中に引用する。

バルサルタンは、AT1受容体サブタイプに対して作用する経口活性の特異的なアンギオテンシンIIアンタゴニストである。バルサルタンは、高血圧の治療のために処方される。米国特許第6,395,728号明細書は、糖尿病関連高血圧症の治療のためにバルサルタンを使用することに関する。米国特許第6,464,502号明細書及び同第6,485,745号明細書は、バルサルタンによる肺癌の治療に関する。米国特許第6,294,197号明細書は、バルサルタンの固形経口投与形態に関する。これらの特許明細書を参考のため本明細書中に引用する。

本発明は、バルサルタンの固体物理特性に関する。これらの特性には、バルサルタンが固形で得られる際の条件を制御することにより、影響を与えることができる。固体物理特性は、例えば粉砕された固形物の流動性を含む。流動性は、医薬品にするための処理中の材料の取り扱い易さに影響を与える。粉末化合物の粒子が互いに容易に流過しない場合には、製剤当業者は、錠剤又はカプセルの製剤を開発する上で、この事実を考慮に入れなければならない。このことは、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、タルク、澱粉、三塩基リン酸カルシウムの使用を必要とすることがある。

製薬化合物の別の重要な固体特性は、水性流体中のその溶解速度である。患者の胃液中の活性成分の溶解速度は、治療上の因果関係を有することができる。それというのも、この溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に達することができる速度に上限を課すからである。溶解速度はまた、シロップ、エリキシル及びその他の液状薬剤を調製する際の考慮事項でもある。化合物の固体形態は、圧縮時のその挙動及びその貯蔵安定性に影響を与えることもある。

これらの実際的な物理特性は、単位格子内の分子の配座及び配向によって影響される。このような配座及び配向は、物質の特定の多形形態を定義する。その多形形態は、非晶質材料又は別の多形形態の熱挙動とは異なる熱挙動を生じさせることができる。熱挙動は、毛管融点、熱重量分析(TGA)、及び示差走査熱量測定(DSC)のような技術によって、実験室内で測定され、そして、この熱挙動を用いて、いくつかの多形形態を他から区別することができる。特定の多形形態は、区別可能な分光特性を生じさせることもできる。これらの特性は、粉末X線結晶分析、固体¹³C NMR分光法及び赤外分光法によって検出することができる。

米国特許第5,399,578号明細書(参考のため本明細書中に引用する)は、例16において、バルサルタンを得、そして「融解インターバル105-115(エチルアセテートから)を開示する。

Merck Index、第12版、1996年、p. 1691, n. 10051において、「ジイソプロピルエーテルからの結晶、mp 116-117℃」としてバルサルタンが記載されている。Merck Indexは、ドイツ国内の欧州特許第0 443 983号明細書の例37の生成物を引用している可能性がある。この生成物は、Merck Indexによって他には特徴付けられていない。

J. of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1245-1252の第1249ページ([¹⁴C₂]バルサルタン2の合成)において、エチルアセテートとヘキサンとの1:1混合物からの結晶化によるバルサルタンの調製に関する記述がある。この手順を繰り返すと、図1に示すようなX線粉末回折パターン(下側のパターン)を有する試料がもたらされた。図1のパターンは拡散X線回折を示す。拡散X線回折は非晶質材料の存在を示唆する。

また、国際公開第02/06253号パンフレットには、バルサルタンの非晶質形態が次のように開示されている：「X線回折ダイヤグラムは事実上、極めて幅広の拡散X線回折から成り、遊離酸は従って、X線下でほとんど非晶質であるものとして特徴付けられる。12 kJ/モル[ほぼ28 J/g]の測定融解エンタルピーと連関する融点は、粒子内のかなりの残余配列、又は遊離酸バルサルタンの構造ドメインの存在を明白に確証する。バルサルタンのより安定的な形態、例えば結晶性形態が必要である。」国際公開第02/06253号パンフレットには、結晶性形態のバルサルタン塩が続いて開示されている。

国際公開第04/083192号パンフレットには、バルサルタンの純粋に非晶質の形態が開示されている。

バルサルタン非晶質形態の付加的な調製方法が、当業界には必要である。非晶質形態はしばしば、結晶性形態よりも生体利用効率が高く、そして、より高い生体利用効率が望まれる場合には、活性製薬成分の調製により適していることがある。
発明の概要
本発明は、約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る吸熱ピークを欠くDSCサーモグラムを有する非晶質バルサルタンを製造する方法であって：C_1-3アルコール、C_2-4エステル、C_3-5エーテル、ケトン、C_1-5アミド、DMSO、アセトニトリル、トルエン、水とのこれらの混合物から成る群から選択された溶剤中のバルサルタンの溶液を製造し；そして、溶剤を除去する、ことを含む、非晶質バルサルタンを製造する方法を提供する。
発明の詳細な説明
結晶性形態が実質的にない非晶質バルサルタンを、本明細書中では「純粋に非晶質のバルサルタン」と呼ぶ。図2はこの形態のXRPDを示し、この図2では、ハロー形状パターンが、結晶構造の実質的な不存在を示している。結晶性形態に特徴的な範囲内で、ピーク及びバンプが特に欠けている。加えて、「純粋に非晶質のバルサルタン」は、図3に実質的に示すように、DSCサーモグラムを有する。DSCサーモグラムは、約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る、好ましくは約0.5 J/gを上回る吸熱ピークを欠いている。

本発明は、約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る吸熱ピークを欠くDSCサーモグラムを有する非晶質バルサルタンを製造する方法を提供する。この方法は、C_1-3アルコール、C_2-4エステル、C_3-5エーテル、ケトン、C_1-5アミド、DMSO、アセトニトリル、トルエン、水とのこれらの混合物から成る群から選択された溶剤中にバルサルタンを溶解し、続いて溶剤を除去する、ことを含む。

好ましくは、溶剤は、DMF、アセトニトリル、DMSO、メタノール、エタノール、IPA、エチルアセテート、n-ブチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン、THF、イソプロピルエーテル、ジオキサン、t-ブチルメチルエーテル及びトルエンから成る群から選択される。

最も好ましくは、溶剤はエチルアセテートである。

溶剤中のバルサルタンの溶液は、種々の方法によって調製することができる。例えば溶剤中にバルサルタンを合体させて溶液を形成するときに、混合物を加熱することにより出発材料を完全に溶解することができる。加熱によって混合物が澄まされない場合には、混合物を希釈又は濾過することができる。濾過のために、高温混合物を紙、ガラス繊維又は他の膜材料、或いはセライトのような清澄剤に通すことができる。使用される設備、及び溶液の濃度及び温度に応じて、時期尚早の結晶化を回避するために、濾過装置を予加熱することが必要な場合がある。

使用される溶剤の量は、バルサルタンの導入量に依存する。バルサルタンが完全に溶解されるまで、溶剤が添加される。エチルアセテートが溶剤として使用されるときにはいつでも、バルサルタンの濃度は、約0.05 kg/L〜約1 kg/Lである。

溶剤は、真空乾燥又は噴霧乾燥を用いて除去することができる。

真空乾燥は、大気圧未満の空気圧下で、溶液又は混合物からの液体材料の除去を伴う方法を幅広く意味する。本発明の方法は、好ましくは、約100 mm Hg未満、より好ましくは約40 mm Hg未満の圧力で真空乾燥を採用することができる。

或いは、溶液は噴霧乾燥させることができる。噴霧乾燥は、液体混合物を小液滴に分解し(霧化)、そして混合物から溶剤を迅速に除去することを伴う方法を、幅広く意味する。典型的な噴霧乾燥装置内には、液滴から溶剤を蒸発させるための強力な駆動力が存在し、この力は、乾燥用ガスを供給することにより提供することができる。噴霧乾燥の方法及び設備は、Perry's Chemical Engineer's Handbook、pp. 20-54〜20-57 (第6版、1984年)、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第19版、第II巻、第1627頁に記載されている。これらを参考のため本明細書中に引用する。

一例として挙げるに過ぎないが、典型的な噴霧乾燥装置は、乾燥室、乾燥室内へ溶剤含有供給物を霧化する手段、霧化済溶剤含有供給物から溶剤を除去するための、乾燥室内に流入する乾燥用ガスの源、乾燥生成物のための出口、及び乾燥室の下流に配置された生成物捕集手段を含む。このような装置の例は、Niro Models PSD-1、PSD-2、及びPSD-4(Niro A/S, Soeborg, Denmark)を含む。典型的には、生成物捕集手段は、乾燥装置に接続されたサイクロンを含む。サイクロンの場合、噴霧乾燥中に生成された粒子は、乾燥用ガス及び蒸発させられた溶剤から分離され、粒子が捕集されるのを可能にする。フィルターを使用して、噴霧乾燥によって生成された粒子を分離して捕集することもできる。

本発明の方法は好ましくは、約40℃〜約140℃の入口温度を用いた噴霧乾燥を採用することができる。最も好ましくは、入口温度は約120℃以上である。

噴霧乾燥は好ましくは、約5 L/h未満、より好ましくは約1 L/h未満の溶液供給速度で行うことができる。

噴霧乾燥は好ましくは、入口温度未満の出口温度、より好ましくは約90℃未満、そして最も好ましくは約65℃未満の温度で行うことができる。本発明の方法において使用される乾燥ガスは、任意の好適なガスであってよいが、不活性ガス、例えば窒素、窒素富化空気、及びアルゴンが好ましい。噴霧乾燥によって生成されたバルサルタン生成物は、当業者によって共通して用いられる技術によって、例えばサイクロン又はフィルターによって回収することができる。

本発明の生成物は、約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る吸熱ピークを欠くDSCサーモグラムを有する非晶質バルサルタンである。

本発明の方法に使用される出発材料は、任意の溶媒和物及び水和物を含む、バルサルタンの任意の結晶性形態又は非晶質形態であってよい。バルサルタンが溶液になる方法を用いると、出発材料の形態の関連度は最小限になる。それというのは、いかなる固体構造も溶液中で失われるからである。

本発明の医薬組成物は、任意には他のバルサルタン形態との混合物として、純粋に非晶質のバルサルタンを含有する。本発明の方法によって調製されるバルサルタンは、医薬配合物にとって理想的である。活性成分に加えて、本発明の医薬組成物は、1種又は2種以上の賦形剤を含有することができる。賦形剤は種々の目的で組成物に添加される。

本発明の医薬組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を含む。投与形態は、経口、口腔内、直腸、非経口(皮下、筋内及び静脈内を含む)、吸入、及び眼内投与に適した形態を含む。任意の所与の事例において最も好適な経路は、治療される状態の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好適な経路は、経口である。投与形態は単位投与形態で提供し、そして、製薬分野においてよく知られた方法のうちのいずれかによって調製することができると好都合である。

活性成分及び賦形剤を当業者に知られた方法に従って配合して、組成物及び投与形態にすることができる。米国特許第6,485,745号明細書及び同第6,395,728号明細書に開示された固形経口投与形態を、指針として用いることができる。DIOVANの投与形態及び製剤を、指針として用いることができる。投与量は好ましくは、約10mg〜約1280mg、より好ましくは約20mg〜約640mg、そして最も好ましくは約40mg〜約320mgである。
器具
固体検出器を備えたSCINTAG粉末X線回折計モデルX'TRAを使用して、当業者に知られた方法によって、X線粉末回折データを得た。1.5418Åの銅輻射を用いた。25(直径)*0.5(深さ)mmのキャビティを有する、円形ゼロ・バックグラウンド石英板を備えた円形アルミニウム試料ホルダー。

Mettler 821 Stareを使用して、DSC分析を行った。試料の重量は約5 mgであり、試料は、30℃〜200℃で、10℃/分の速度で走査した。流量40 ml/分の窒素ガスで炉を常にパージした。3つの穴を備えた蓋によってカバーされた標準的な40 mlアルミニウムるつぼを使用した。
手順
例1
エチルアセテート中10%バルサルタンの溶液を調製した(Kg/L)。噴霧ノズルを使用して、「BUCHI」 Mini噴霧乾燥器B-290上で溶液を噴霧乾燥させた。入口温度を120℃に設定した。溶液供給速度は約1 L/hであり、そして乾燥用ガス流は、27 m³/hであった。出口温度は65℃で維持した。生成物をサイクロンの底部で捕集し、そしてXRD分析に送った。試料は、約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る吸熱ピークを欠くDSCサーモグラムを有する非晶質バルサルタンであることが見いだされた。
例2
エチルアセテート中20%バルサルタンの溶液を調製した(Kg/L)。噴霧ノズルを使用して、「BUCHI」 Mini噴霧乾燥器B-290上で溶液を噴霧乾燥させた。入口温度を120℃に設定した。溶液供給速度は約1 L/hであり、そして乾燥用ガス流は、27 m³/hであった。出口温度は60℃で維持した。生成物を室の底部で捕集し、そしてXRD分析に送った。試料は、約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る吸熱ピークを欠くDSCサーモグラムを有する非晶質バルサルタンであることが見いだされた。
例3
5%の水を有するエチルアセテート中40%バルサルタンの溶液を調製した(Kg/L)。噴霧ノズルを使用して、「BUCHI」 Mini噴霧乾燥器B-290上で溶液を噴霧乾燥させた。入口温度を90℃に設定した。溶液供給速度は約0.15 L/hであり、そして乾燥用ガス流は、38 m³/hであった。出口温度は61℃で維持した。生成物を室の底部で捕集し、そしてXRD分析に送った。試料は、約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る吸熱ピークを欠くDSCサーモグラムを有する非晶質バルサルタンであることが見いだされた。

特定の好ましい実施態様及び例を参照しながら本発明を説明してきたが、当業者には明らかなように、本明細書中に開示された本発明の思想及び範囲を逸脱することのない適切な変更を、説明して例示した本発明に加えることができる。上記例は、本発明を理解する補助となるように示すものであるが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、また限定するものと解釈されるべきではない。上記例は、コンベンショナルな方法の詳細な説明を含まない。このような方法は当業者にはよく知られており、数多くの刊行物に記載されている。

バルサルタンの3つの異なるX線粉末回折(「XRPD」)パターンである。 純粋に非晶質のバルサルタンのX線粉末回折である。 純粋に非晶質のバルサルタンのDSCサーモグラムである。 本発明の方法により調製された非晶質バルサルタンのX線粉末回折(「XRPD」)パターンである。

Claims (15)

1. 約80℃〜約100℃の範囲内で約1 J/gを上回る吸熱ピークを欠くDSCサーモグラムを有する非晶質バルサルタンを製造する方法であって：
   a) C_1-3アルコール、C_2-4エステル、C_3-5エーテル、ケトン、C_1-5アミド、DMSO、アセトニトリル、トルエン、水とのこれらの混合物から成る群から選択された溶剤中のバルサルタンの溶液を製造し；そして、
   b) 溶剤を除去する
   ことを含む、非晶質バルサルタンを製造する方法。
2. 該溶剤は、DMF、アセトニトリル、DMSO、メタノール、エタノール、IPA、エチルアセテート、n-ブチルアセテート、アセトン、メチルエチルケトン、THF、イソプロピルエーテル、ジオキサン、t-ブチルメチルエーテル及びトルエンから成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
3. 該溶液は、約0.05 kg/L〜約1 kg/Lのバルサルタン濃度を有する、請求項1に記載の方法。
4. 工程a)は、該バルサルタンの完全な溶解を促進するために、該溶剤を加熱することを含む、請求項1に記載の方法。
5. 該溶剤は、真空乾燥により除去される、請求項1に記載の方法。
6. 該真空乾燥は、約100 mm Hg未満の圧力で行われる、請求項5に記載の方法。
7. 該圧力は約40 mm Hg未満である、請求項6に記載の方法。
8. 該溶剤は、噴霧乾燥により除去される、請求項1に記載の方法。
9. 該噴霧乾燥は、約40℃〜約140℃の入口温度で行われる、請求項8に記載の方法。
10. 該入口温度は約120℃以上である、請求項9に記載の方法。
11. 該噴霧乾燥は、約5 L/h未満の溶液供給速度で行われる、請求項8に記載の方法。
12. 該溶液供給速度は、約1 L/hである、請求項11に記載の方法。
13. 該噴霧乾燥は、入口温度未満の出口温度で行われる、請求項8に記載の方法。
14. 該出口温度は約90℃未満である、請求項13に記載の方法。
15. 該出口温度は約65℃未満である、請求項15に記載の方法。

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