JP5486012B2 - ニロチニブHCl結晶形 - Google Patents
ニロチニブHCl結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5486012B2 JP5486012B2 JP2011534915A JP2011534915A JP5486012B2 JP 5486012 B2 JP5486012 B2 JP 5486012B2 JP 2011534915 A JP2011534915 A JP 2011534915A JP 2011534915 A JP2011534915 A JP 2011534915A JP 5486012 B2 JP5486012 B2 JP 5486012B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nilotinib hcl
- nilotinib
- degrees
- powder
- ray diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 414
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 38
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 182
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 59
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 claims description 39
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 claims description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 4-methyl-1H-imidazol-1-yl Chemical group 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229940030721 nilotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000004930 Nilotinib derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136727 Caenorhabditis elegans psd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Exhaust Gas Treatment By Means Of Catalyst (AREA)
Description
a)ニロチニブ基本フォームAを、無水エタノール及びHClと一緒にし、スラリーを得ること;
b)加熱し、溶液を得ること;
c)冷却すること;並びに、
d)乾燥すること:を含む、ニロチニブHClフォームT17の調製方法を包含する。
a)ニロチニブ基本フォームAを、無水エタノール及びHClと一緒にし、スラリーを得ること;
b)加熱すること;並びに、
c)冷却し、ニロチニブHClフォームT18を形成すること:を含む、ニロチニブHClフォームT18の調製方法も包含する。
a)ニロチニブ基本フォームAを、無水エタノール及びHClと一緒にし、スラリーを得ること;
b)加熱すること;
c)冷却すること;並びに、
d)乾燥すること:を含む、ニロチニブHClフォームT17の調製方法を包含する。
ニロチニブ基本フォームAを無水エタノール及びHClと一緒にし、スラリーを得ること;加熱すること;濾過すること;結晶フォームT17をシーディングしながら加熱すること;冷却すること;無水エタノールを添加すること;及び、乾燥すること:を含む。
a)ニロチニブ基本フォームAを、無水エタノール及びHClと一緒にし、スラリーを得ること;
b)加熱すること;並びに、
c)冷却し、ニロチニブHClフォームT18を得ること:を含む、ニロチニブHClフォームT18の調製方法も包含する。
ニロチニブ基本フォームAを、無水エタノール及びHClと一緒にし、スラリーを得ること;加熱すること;濾過すること;結晶形T17をシーディングしながら、加熱すること;冷却すること;無水エタノールを添加すること;濾過すること;及び、洗浄し、ニロチニブHClフォームT18を得ること:を含む。
噴霧乾燥は、ノズルキャップ1.5mmを備える、直径1.5mmの標準ノズルを使用する、BuchiミニスプレードライヤーB-191を用い実行される。ポンプ流量(dosage):10%;アスピレーター率:100%;噴霧空気流量:600〜650リットル/時。
ニロチニブHClフォームT1−T19の粉末X線回折は、ペルチェ(Peltier)検出器を備えた、ARL粉末X線回折計モデルX'TRA-019及びモデルX'TRA-030において実行した。銅Kα1照射(λ=1.5418Å)を使用した。試料ホルダーは、ラウンドゼロバックグラウンドプレート(石英又はケイ素)を備える円形標準アルミニウム試料ホルダーであった。走査パラメータは以下であった:2θ測角範囲:2〜40度;走査モード:連続走査;ステップサイズ:0.05°;及び、走査速度:3°/分。
13C−NMRスペクトルは、Bruker Avance II+500上で得た。
この装置パラメータは以下であった:4mmローターを使用するSBプローブ;マジック角はKBrを用いて設定した;磁場の均一性は、アダマンタン(adamantin)を用いてチェックした;交差分極のパラメータは、グリシンを用いて最適化した;参照スペクトルは、外部標準としてグリシンにより設定した(低磁場カルボキシルシグナルについて176.03ppm)。
1mlのバイアルへ、ニロチニブHCl(フォームB)50mg及びDMSO(400μl)を添加した。このスラリーを、700rpmで、室温(20〜30℃)で24時間攪拌した。24時間攪拌した後、固形物を、減圧下で濾過し、XRDにより分析した。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、無水エタノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、無水エタノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT2を生じた。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、イソプロパノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、イソプロパノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT2を生じた。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、95%エタノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、95%エタノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT3を生じた。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、1−プロパノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、1−プロパノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT4を生じた。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、n−ブタノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、n−ブタノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT5を生じた。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、2−ブタノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、2−ブタノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT6を生じた。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、tert−ブタノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、tert−ブタノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT6を生じた。
ニロチニブ基本フォームA(0.5g、0.94mmol)を、2−ペンタノール(4ml)中で懸濁し、その後HCl溶液(0.23mL、IPA中19.48%)を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温(20〜30℃)で16時間攪拌した。生成物を濾過し、2−ペンタノール(1.5ml)で2回洗浄した。この固形物を、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT6を生じた。
50mlのフラスコ容器に、ニロチニブHClフォームB(0.5g、0.78mmol)及びベンジルアルコール(4ml)を添加した。このスラリーを、周囲温度(20〜30℃)で24時間攪拌し、濾過し、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT7を生じた。
50mlのフラスコ容器に、ニロチニブHClフォームB(0.5g、0.78mmol)及びDMA(4ml)を添加した。このスラリーを、周囲温度(20〜30℃)で24時間攪拌し、濾過し、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT8を生じた。
50mlのフラスコ容器に、ニロチニブHClフォームB(0.5g、0.78mmol)及びクロロベンゼン(8倍量)を添加した。このスラリーを、周囲温度(20〜30℃)で24時間攪拌し、濾過し、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT9を生じた。
50mlのフラスコ容器に、ニロチニブHClフォームB(0.5g、0.78mmol)及びエチレングリコール(4ml)を添加した。このスラリーを、周囲温度(20〜30℃)で24時間攪拌し、濾過し、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT10を生じた。
1−プロパノール(1mL)中のニロチニブHClフォームB(35mg)を0℃に冷却し、0.1℃/分で65℃まで加熱し、0.1℃/分で冷却し0℃まで戻し、0℃で3日間スラリー化し、濾過し、ニロチニブHClフォームT11を生じた。
乳酸ブチル(1mL)中のニロチニブHClフォームB(50mg)を0℃に冷却し、加熱速度0.1℃/分で78℃まで加熱し、加熱速度0.1℃/分で0℃まで冷却し、0℃で2日間スラリー化し、濾過し、ニロチニブHClフォームT12を生じた。
無水エタノール(1mL)中のニロチニブHClフォームB(35mg)を0℃まで冷却し、2℃/分で75℃まで加熱した。75℃で、ニロチニブHClフォームBを、全体的に溶解した。ニロチニブHCl無水エタノール混合物を、75℃で90分間スラリー化し、10℃/分で0℃まで冷却した。0℃で、結晶化が観察された。結晶化後に、この化合物を0℃で20分間スラリー化し、濾過し、ニロチニブHClフォームT13を生じた。
50mLの丸底フラスコに、ニロチニブHClフォームB(1.5g)及びベンジルアルコール(12ml)を添加した。このスラリーを、25℃で24時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT14を生じた。
50mLの丸底フラスコに、ニロチニブHClフォームB(1.5g)及びDMA(12ml)を添加した。このスラリーを、25℃で24時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT15を生じた。
50mLの丸底フラスコに、ニロチニブHClフォームB(1.5g)及びエチレングリコール(12ml)を添加した。このスラリーを、25℃で24時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空炉において50℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT16を生じた。
ニロチニブHClフォームB(5g)及びヒドロプロピルセルロース(5g)を、メタノール(400mL)中でスラリー化し、溶解するまで60℃で加熱した。この溶液を、Buchiミニスプレードライヤーにおいて、60℃で噴霧乾燥し、ヒドロプロピルセルロースと組合せたニロチニブHClの固溶体を形成した。
ニロチニブHClフォームB(5g)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(5g)を、メタノール(400mL)中でスラリー化し、溶解するまで70℃で加熱した。この溶液を、Buchiミニスプレードライヤーにおいて、70℃で噴霧乾燥し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組合せたニロチニブHClの固溶体を形成した。
ニロチニブHClフォームB(5g)及びエチルセルロース(5g)を、メタノール(400mL)中でスラリー化し、溶解するまで70℃で加熱した。この溶液を、Buchiミニスプレードライヤーにおいて、70℃で噴霧乾燥し、エチルセルロースと組合せたニロチニブHClの固溶体を形成した。
1リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームA(20g、0.04mol)、無水エタノール(188ml)及び無水エタノール中の13.77%HCl溶液(10g、0.04mol)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に軽度の溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾過時に、沈殿が生じた。無水エタノール(120ml)を添加し、沈殿を反応容器に戻した。この混合物を、溶解するまで、還流加熱し、かつ30分間攪拌し、その後3時間かけて徐々に5℃まで冷却した。冷却しながら、無水エタノール(200ml)を添加し、そのスラリーを5℃で30分間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において70℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT17(18.4g、収率83%)を生じた。
1リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームA(20g、0.04mol)、無水エタノール(188ml)及び無水エタノール中の13.77%HCl溶液(10g、0.04mol)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。この濾液を、反応容器に戻し供給し、加熱し還流温度まで戻した。76.6℃で、この溶液を、実施例23の方法により得られた乾燥物質0.2gによりシーディングした。沈殿が観察された。その後、これを還流温度で1時間維持し、引き続き2時間かけて6℃へ冷却した。6℃で、無水エタノール(300ml)を添加し、そのスラリーを5℃で30分間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において70℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT17(18.4g、収率83%)を生じた。
1リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームA(20g、0.04mol)、無水エタノール(200ml)及び水中の32%HCl溶液(6.45g、0.04mol)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。この濾液を、第二の反応容器に供給し、加熱し還流温度まで戻した。76.0℃で、この溶液を、実施例23の方法により得られた乾燥物質0.2gによりシーディングした。沈殿が観察された。その後、これを還流温度で0.5時間維持し、引き続き2時間かけて5℃へ冷却した。冷却時に、20℃で、無水エタノール(100ml)を添加し、そのスラリーを5℃に達するまで攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において70℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT17(16.3g、収率73%)を生じた。
1リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームA(20g、0.04mol)、無水エタノール(188ml)及び無水エタノール中の13.77%HCl溶液(10g、0.04mol)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に軽度の溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾過時に、沈殿が生じた。この沈殿を、反応容器に戻した。この混合物を、65℃で溶解が生じるまで還流加熱し、その後55℃まで徐々に冷却した。冷却時に、この溶液は、60℃で沈殿した。スラリーを還流加熱し、5℃まで3時間かけて冷却した。スラリーを5℃で一晩攪拌し、無水エタノール(100ml)を添加し、その後濾過した。この物質を濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において70℃で一晩乾燥し、ニロチニブHClフォームT17(19g、収率95%)を生じた。
非晶質ニロチニブ塩酸塩(26.1mg)を、日本製バイアルに秤量し、4A分子篩上で乾燥したアセトン(1.25ml)を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その温度が4時間毎に周囲温度(20〜30℃)と40℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計72時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩(〜18時間)乾燥し、T17を得た。
非晶質ニロチニブ塩酸塩(25.4mg)を、日本製バイアルに秤量し、4A分子篩上で乾燥したテトラヒドロフラン(1.25ml)を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その大気温度が4時間毎に周囲温度(20〜30℃)と40℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計72時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩(〜18時間)乾燥し、T17を得た。
非晶質ニロチニブ塩酸塩(26.1mg)を、日本製バイアルに秤量し、4A分子篩上で乾燥した酢酸イソプロピル(1.25ml)を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その温度が4時間毎に周囲温度(20〜30℃)と40℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計72時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩(〜18時間)乾燥し、T17及びフォームAの混合物を得た。
非晶質ニロチニブ塩酸塩(26.1mg)を、日本製バイアルに秤量し、4A分子篩上で乾燥した酢酸エチル(1.25ml)を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その温度が4時間毎に周囲温度(20〜30℃)と40℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計72時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩(〜18時間)乾燥し、T17及びフォームAの混合物を得た。
ニロチニブHClフォームA 25mg及びフォームT17 10mgの混合物を、IPA 1ml中で、40℃で3日間スラリー化した。このスラリー化の最後に、この試料を濾過し、XRDにより分析し、主にフォームT17であることがわかった。
ニロチニブHClフォームA 25mg及びフォームT17 10mgの混合物を、アセトニトリル1ml中で、40℃で3日間スラリー化した。このスラリー化の最後に、この試料を濾過し、XRDにより分析し、主にフォームT17であることがわかった。
1リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームA(20g、0.04mol)、無水エタノール(188ml)及び無水エタノール中の13.77%HCl溶液(10g、0.04mol)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾液を反応容器に戻し供給し、加熱し還流温度に戻した。76.6℃で、この溶液を、実施例23の方法により得られた乾燥物質0.2gによりシーディングした。沈殿が観察された。その後この溶液を、還流温度で1時間維持し、引き続き6℃へ2時間かけて冷却した。6℃で、無水エタノール(300ml)を添加し、このスラリーを5℃で30分間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、ニロチニブ−HClフォームT18を生じた。
1リットルの反応容器に、ニロチニブ−基本フォームA(20g、0.04mol)、無水エタノール(200ml)及び水中の32%HCl溶液(6.45g、0.04mol)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾液を第二の反応容器に供給し、加熱し還流温度に戻した。76.0℃で、この溶液を、実施例23の方法により得られた乾燥物質0.2gによりシーディングした。沈殿が観察された。その後この溶液を、還流温度で0.5時間維持し、引き続き5℃へ2時間かけて冷却した。20℃で冷却時に、無水エタノール(100ml)を添加し、このスラリーを5℃に到達するまで攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、ニロチニブ−HClフォームT18を生じた。
ニロチニブHClフォームA及びニロチニブHClフォームT17の混合物50mgを、無水エタノール1ml中で、75℃で、3日間スラリー化した。スラリー化の最後に、この試料を濾過し、XRDにより分析し、フォームT18であることがわかった。
ニロチニブHClフォームA及びニロチニブHClフォームT17の混合物50mgを、無水エタノール1ml中で、60℃で、3日間スラリー化した。スラリー化の最後に、この試料を濾過し、XRDにより分析し、フォームT18であることがわかった。
1リットルの反応容器に、ニロチニブ−HClフォームT17(11.2g、0.02mol)及び無水エタノール(224ml)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解は起こらなかった。その後このスラリーを、還流温度で0.5時間維持し、引き続き5℃へ3時間かけて冷却した。このスラリーを、5℃で12時間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、ニロチニブ−HClフォームT18を生じた。
1mlのバイアルに、ニロチニブ−HClフォームT17(50.8mg、8.97×10-5mol)及び無水エタノールエクストラドライ(1.016ml)を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解は起こらなかった。その後このスラリーを、還流温度で10分間維持し、引き続き5℃へ3時間で冷却した。このスラリーを、5℃で12時間攪拌し、その後N2(気体)環境下で濾過し、ニロチニブHClフォームT18を生じた。
無水エタノール1ml中のニロチニブHClフォームB 35mgを、20℃で11時間スラリー化し、その後2℃/分で75℃まで加熱した。75℃で、ニロチニブHClは溶解しなかった。このニロチニブHCl無水エタノール混合物を、更に90分間、75℃でスラリー化し、その後10℃/分で0℃まで冷却した。この化合物を、1時間、0℃でスラリー化した。スラリー化の最後に、試料を濾過し、XRDにより分析し、フォームT19であることがわかった。
約5.7、9.8、15.0、15.8及び17.3度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像;
実質的に図19に示される粉末X線回折像;
実質的に図20に示される粉末X線回折像;
約113.1、133.1、160.9±0.2ppmにシグナルを有する固体 13 C NMRスペクトル;
最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲100〜180ppmの別のシグナルとの間に約9.2、29.2及び57.0±0.1ppmの化学シフト差を有する、固体 13 C NMRスペクトルであり、ここで化学シフト領域100〜180ppm中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には約103.9±1ppmであるもの;
図21に示される 13 C NMRスペクトル;
図22に示される 13 C NMRスペクトル;並びに
それらの組合せ
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブHCl。
[2]約5.7、9.8、15.0、15.8及び17.3度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[3]実質的に図19に示される粉末X線回折像により特徴づけられる、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[4]実質的に図20に示される粉末X線回折像により特徴づけられる、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[5]約113.1、133.1、160.9±0.2ppmにシグナルを有する固体 13 C NMRスペクトルにより特徴づけられる、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[6]最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲100〜180ppmの別のシグナルとの間に約9.2、29.2及び57.0±0.1ppmの化学シフト差を有する、固体 13 C NMRスペクトルであり、ここで化学シフト領域100〜180ppm中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には約103.9±1ppmであるものにより特徴づけられる、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[7]図21に示される 13 C NMRスペクトルにより特徴づけられる、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[8]図22に示される 13 C NMRスペクトルにより特徴づけられる、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[9]約7.5、11.4、18.6、19.6及び20.7度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により更に特徴づけられる、[2]の結晶性ニロチニブHCl。
[10]約7.6、11.4、18.7、19.7及び20.7度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により更に特徴づけられる、[2]の結晶性ニロチニブHCl。
[11]結晶形が無水物である、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[12]ニロチニブHClフォームAを約10重量/重量%未満有する、[1]の結晶性ニロチニブHCl。
[13][1]のニロチニブHClを調製する方法であって、
a)ニロチニブ基本フォームAを無水エタノール及びHClと混合してスラリーを得、
b)加熱し、
c)冷却し、
d)乾燥し、[1]のニロチニブHClを得ること、
を含む方法。
[14][1]のニロチニブHClを調製する方法であって、
ニロチニブHCl非晶形を、乾燥アセトン又は乾燥テトラヒドロフラン(THF)によりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
スラリーを乾燥し、[1]のニロチニブHClを得ること、
を含む方法。
[15][1]のニロチニブHClとニロチニブHClフォームAとの混合物を調製する方法であって、
ニロチニブHCl非晶形を、乾燥酢酸イソプロピル又は乾燥酢酸エチルによりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
このスラリーを乾燥し、[1]のニロチニブHCl及びニロチニブHClフォームAの混合物を得ること、
を含む方法。
[16][1]のニロチニブHClを調製する方法であって、
ニロチニブHClフォームAと[1]のニロチニブHClとの混合物を、IPA又はアセトニトリルによりスラリー化し、[1]のニロチニブHClを得ること、
を含む方法。
[17]結晶性ニロチニブHClであって、
約5.5、7.1、8.7、9.6及び10.9度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像;
約5.5、7.2、8.7、9.6及び10.9度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像;
実質的に図23に示される粉末X線回折像;並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブHCl。
[18]約5.5、7.1、8.7、9.6及び10.9度2θ±0.2度2θに、又は、約5.5、7.2、8.7、9.6及び10.9度2θ±0.2度2θに、ピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[17]の結晶性ニロチニブHCl。
[19]実質的に図23に示される粉末X線回折像により特徴づけられる、[17]の結晶性ニロチニブHCl。
[20]約14.4、17.0、19.2、21.9及び22.3度2θ±0.2度2θに、又は、約14.4、17.0、19.2、21.9及び22.4度2θ±0.2度2θに、ピークを有する粉末X線回折像により更に特徴づけられる、[18]の結晶形。
[21][17]のニロチニブHClを調製する方法であって、
a)ニロチニブ基本フォームAを、無水エタノール及びHClと混合し、スラリーを得、
b)加熱し、
c)冷却し、[17]のニロチニブHClを得ること、
を含む方法。
[22][1]のニロチニブHClを調製する方法であって、
[17]のニロチニブHClを乾燥すること、
を含む方法。
[23][17]のニロチニブHClを調製する方法であって、
ニロチニブHClフォームAと[1]のニロチニブHClとの混合物を、無水エタノール中、温度約55℃〜約78℃でスラリー化すること、
を含む方法。
[24][17]のニロチニブHClを調製する方法であって、
[1]のニロチニブHClを無水エタノールと混合し、
加熱し、
冷却し、[17]のニロチニブHClを得ること、
を含む方法。
[25]結晶性ニロチニブHClであって、
約5.5、7.2、9.2、9.6及び10.9度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像;
実質的に図24に示される粉末X線回折像;並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブHCl。
[26]約5.5、7.2、9.2、9.6及び10.9度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[25]の結晶性ニロチニブHCl。
[27]実質的に図24に示される粉末X線回折像により特徴づけられる、[25]の結晶性ニロチニブHCl。
[28]約14.1、14.9、17.7、18.5及び19.3度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により更に特徴づけられる、[26]記載の結晶性ニロチニブHCl。
[29][25]のニロチニブHClを調製する方法であって、
ニロチニブHClフォームBを、無水エタノール中、温度約20℃〜約30℃でスラリー化し、
温度約55℃〜約78℃まで加熱し、
冷却すること、
を含む方法。
[30]結晶性ニロチニブHClであって、
約7.4、8.9及び20.8度2θ±0.2度2θにピークを有するとともに、5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8及び22.4度2θ±0.2度2θからなる群から選択される2以上のピークを更に有する粉末X線回折像;
実質的に図1に示される粉末X線回折像;
約5.6、7.4、8.9、10.9及び20.8度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像;
実質的に図2に示される粉末X線回折像;並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブHCl。
[31]約7.4、8.9及び20.8度2θ±0.2度2θにピークを有すると共に、5.6、10.9、11.1、13.8、14.1、21.5、21.8及び22.4度2θ±0.2度2θからなる群から選択される2以上のピークを更に有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[30]の結晶性ニロチニブHCl。
[32]実質的に図1又は図2に示される粉末X線回折像により特徴づけられる、[30]の結晶性ニロチニブHCl。
[33]約5.6、7.4、8.9、10.9及び20.8度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[30]の結晶性ニロチニブHCl。
[34]約7.4、8.9、10.9、20.8及び21.5度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[31]の結晶性ニロチニブHCl。
[35]約7.4、8.9、11.1、13.8及び20.8度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[31]の結晶性ニロチニブHCl。
[36]約11.4、13.8、14.1、21.5及び21.8度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、[33]の結晶性ニロチニブHCl。
[37]結晶形がDMSO溶媒和物である、[30]の結晶性ニロチニブHCl。
[38][30]のニロチニブHClを調製する方法であって、
ニロチニブHClフォームBをジメチルスルホキシド(「DMSO」)中でスラリー化すること、を含む方法。
[39][1]〜[12]、[17]〜[20]、[25]〜[29]、及び[30]〜[37]の何れか1項のニロチニブHClの結晶形を、医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤と共に含有する医薬組成物。
Claims (17)
- 5.7、9.8、15.0、15.8及び17.3度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像;
図19に示される粉末X線回折像;
図20に示される粉末X線回折像;並びに
それらの組合せ
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、ニロチニブHClの結晶。 - 5.7、9.8、15.0、15.8及び17.3度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により特徴づけられる、請求項1記載のニロチニブHClの結晶。
- 図19に示される粉末X線回折像により特徴づけられる、請求項1記載のニロチニブHClの結晶。
- 図20に示される粉末X線回折像により特徴づけられる、請求項1記載のニロチニブHClの結晶。
- 113.1、133.1、160.9±0.2ppmにシグナルを有する固体13C NMRスペクトルにより更に特徴づけられる、請求項1〜4の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶。
- 最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲100〜180ppmの別のシグナルとの間に9.2、29.2及び57.0±0.1ppmの化学シフト差を有する、固体13C NMRスペクトルであり、ここで化学シフト領域100〜180ppm中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には103.9±1ppmであるものにより更に特徴づけられる、請求項1〜4の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶。
- 図21に示される13C NMRスペクトルにより更に特徴づけられる、請求項1〜4の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶。
- 図22に示される13C NMRスペクトルにより更に特徴づけられる、請求項1〜4の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶。
- 7.5、11.4、18.6、19.6及び20.7度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により更に特徴づけられる、請求項2記載のニロチニブHClの結晶。
- 7.6、11.4、18.7、19.7及び20.7度2θ±0.2度2θにピークを有する粉末X線回折像により更に特徴づけられる、請求項2記載のニロチニブHClの結晶。
- 結晶形が無水物である、請求項1〜10の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶。
- ニロチニブHClフォームAを10重量/重量%未満有する、請求項1〜11の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶。
- 請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶を調製する方法であって、
a)ニロチニブ基本フォームAを無水エタノール及びHClと混合してスラリーを得、
b)加熱し、
c)冷却し、
d)乾燥し、請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶を得ること、
を含む方法。 - 請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶を調製する方法であって、
ニロチニブHCl非晶形を、乾燥アセトン又は乾燥テトラヒドロフラン(THF)によりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
スラリーを乾燥し、請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶を得ること、
を含む方法。 - 請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶とニロチニブHClフォームAとの混合物を調製する方法であって、
ニロチニブHCl非晶形を、乾燥酢酸イソプロピル又は乾燥酢酸エチルによりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
このスラリーを乾燥し、請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶とニロチニブHClフォームAとの混合物を得ること、
を含む方法。 - 請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶を調製する方法であって、
ニロチニブHClフォームAと請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶との混合物を、IPA又はアセトニトリルによりスラリー化し、請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶を得ること、
を含む方法。 - 請求項1〜12の何れか1項に記載のニロチニブHClの結晶を、医薬として許容し得る少なくとも1種の賦形剤と共に含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (17)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11156108P | 2008-11-05 | 2008-11-05 | |
US61/111,561 | 2008-11-05 | ||
US15578909P | 2009-02-26 | 2009-02-26 | |
US61/155,789 | 2009-02-26 | ||
US17745409P | 2009-05-12 | 2009-05-12 | |
US61/177,454 | 2009-05-12 | ||
US22721009P | 2009-07-21 | 2009-07-21 | |
US61/227,210 | 2009-07-21 | ||
US24070909P | 2009-09-09 | 2009-09-09 | |
US61/240,709 | 2009-09-09 | ||
US24251409P | 2009-09-15 | 2009-09-15 | |
US61/242,514 | 2009-09-15 | ||
US24679909P | 2009-09-29 | 2009-09-29 | |
US61/246,799 | 2009-09-29 | ||
US24937609P | 2009-10-07 | 2009-10-07 | |
US61/249,376 | 2009-10-07 | ||
PCT/US2009/063365 WO2010054056A2 (en) | 2008-11-05 | 2009-11-05 | Nilotinib hci crystalline forms |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012508178A JP2012508178A (ja) | 2012-04-05 |
JP2012508178A5 JP2012508178A5 (ja) | 2012-12-20 |
JP5486012B2 true JP5486012B2 (ja) | 2014-05-07 |
Family
ID=41666779
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011534915A Active JP5486012B2 (ja) | 2008-11-05 | 2009-11-05 | ニロチニブHCl結晶形 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8227477B2 (ja) |
EP (2) | EP2530081A3 (ja) |
JP (1) | JP5486012B2 (ja) |
KR (2) | KR20120111743A (ja) |
CN (1) | CN102203084B (ja) |
CA (1) | CA2740794A1 (ja) |
DK (1) | DK2262793T3 (ja) |
ES (1) | ES2394258T3 (ja) |
HR (1) | HRP20120793T1 (ja) |
PL (1) | PL2262793T3 (ja) |
TW (1) | TW201022240A (ja) |
WO (1) | WO2010054056A2 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011086541A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Generics [Uk] Limited | Novel polymorph of nilotinib monohydrochloride monohydrate |
US20110263701A1 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Sigal Blau | Gabapentin enacarbil compositions |
CN103038227A (zh) * | 2010-06-21 | 2013-04-10 | 特瓦制药工业有限公司 | 尼洛替尼盐及其晶形 |
KR20130042498A (ko) | 2010-06-21 | 2013-04-26 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 닐로티닙 염 및 이의 결정형 |
CN102453024B (zh) * | 2010-10-27 | 2014-09-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法 |
US8703788B2 (en) * | 2010-11-26 | 2014-04-22 | Bandi Parthasaradhi Reddy | Polymorph of nilotinib hydrochloride |
IN2011CH01887A (ja) * | 2011-06-02 | 2012-12-14 | ||
AR086913A1 (es) * | 2011-06-14 | 2014-01-29 | Novartis Ag | 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas |
ES2564969T3 (es) * | 2012-02-09 | 2016-03-30 | Natco Pharma Limited | Proceso para la preparación de clorhidrato de nilotinib |
US9061028B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-06-23 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of Nilotinib |
US9376419B2 (en) | 2012-10-15 | 2016-06-28 | Apotex Inc. | Solid forms of nilotinib hydrochloride |
US9567317B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-02-14 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers |
EP3461818A1 (en) * | 2013-04-24 | 2019-04-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride |
US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
WO2015092624A1 (en) | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form |
WO2016020891A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphic forms of nilotinib |
WO2016058081A1 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Apotex Inc. | Solid forms of nilotinib hydrochloride |
CN106478603B (zh) * | 2015-08-25 | 2021-01-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 尼洛替尼盐酸盐的新晶型及其制备方法和医药用途 |
EA036204B1 (ru) * | 2015-10-16 | 2020-10-14 | Нобел Илач Санайи Ве Тиджарет А.Ш. | Фармацевтические композиции нилотиниба гидрохлорида |
EP3408264B1 (en) | 2016-01-26 | 2020-03-11 | Farma GRS, d.o.o. | Nilotinib dinitrate (v) and crystalline forms thereof |
DK3430004T3 (da) | 2016-03-14 | 2020-09-28 | Pliva Hrvatska D O O | Faststofformer af nilotinibsalte |
EP3404025B1 (en) | 2017-05-16 | 2019-12-04 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for the preparation of pure nilotinib and its salt |
CZ2017821A3 (cs) | 2017-12-20 | 2019-07-03 | Zentiva, K.S. | Léková forma obsahující krystalický nilotinib |
WO2019241504A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
US20210380557A1 (en) * | 2018-11-05 | 2021-12-09 | Laurus Labs Limited | Crystalline form of nilotinib hydrochloride, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same |
WO2022263510A1 (en) | 2021-06-19 | 2022-12-22 | Helm Ag | Granulate composition comprising nilotinib |
EP4122452A1 (en) | 2021-07-23 | 2023-01-25 | KRKA, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising nilotinib and method of manufacturing the same |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0325031D0 (en) | 2003-10-27 | 2003-12-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
SA06270147B1 (ar) | 2005-06-09 | 2009-12-22 | نوفارتيس ايه جي | عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين |
MY146795A (en) | 2005-06-09 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Process for the synthesis of organic compounds |
GT200600315A (es) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida | |
GT200600316A (es) | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
CN101228150B (zh) * | 2005-07-20 | 2014-10-15 | 诺华股份有限公司 | 4-甲基-n-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺的晶形 |
FR2889524B1 (fr) | 2005-08-05 | 2008-08-29 | Rhodia Chimie Sas | Procede de formation d'une liaison carbone-azote |
KR100674813B1 (ko) | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
WO2010009402A2 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib intermediates and preparation thereof |
-
2009
- 2009-11-05 WO PCT/US2009/063365 patent/WO2010054056A2/en active Application Filing
- 2009-11-05 JP JP2011534915A patent/JP5486012B2/ja active Active
- 2009-11-05 US US12/612,943 patent/US8227477B2/en active Active
- 2009-11-05 DK DK09752057.1T patent/DK2262793T3/da active
- 2009-11-05 KR KR1020127021115A patent/KR20120111743A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-11-05 CN CN200980144606.XA patent/CN102203084B/zh active Active
- 2009-11-05 ES ES09752057T patent/ES2394258T3/es active Active
- 2009-11-05 CA CA2740794A patent/CA2740794A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-05 EP EP12182091.4A patent/EP2530081A3/en not_active Withdrawn
- 2009-11-05 EP EP09752057A patent/EP2262793B1/en not_active Revoked
- 2009-11-05 TW TW098137645A patent/TW201022240A/zh unknown
- 2009-11-05 PL PL09752057T patent/PL2262793T3/pl unknown
- 2009-11-05 KR KR1020107014884A patent/KR101251726B1/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-06-27 US US13/535,105 patent/US8592442B2/en active Active
- 2012-10-03 HR HRP20120793AT patent/HRP20120793T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010054056A2 (en) | 2010-05-14 |
US8592442B2 (en) | 2013-11-26 |
ES2394258T3 (es) | 2013-01-30 |
DK2262793T3 (da) | 2012-10-15 |
KR101251726B1 (ko) | 2013-04-05 |
CN102203084A (zh) | 2011-09-28 |
EP2530081A3 (en) | 2013-04-10 |
US20100190812A1 (en) | 2010-07-29 |
US20130096304A1 (en) | 2013-04-18 |
EP2262793A2 (en) | 2010-12-22 |
JP2012508178A (ja) | 2012-04-05 |
HRP20120793T1 (hr) | 2012-12-31 |
CN102203084B (zh) | 2014-10-29 |
CA2740794A1 (en) | 2010-05-14 |
EP2262793B1 (en) | 2012-10-03 |
KR20120111743A (ko) | 2012-10-10 |
KR20100099257A (ko) | 2010-09-10 |
US8227477B2 (en) | 2012-07-24 |
EP2530081A2 (en) | 2012-12-05 |
PL2262793T3 (pl) | 2013-01-31 |
TW201022240A (en) | 2010-06-16 |
WO2010054056A3 (en) | 2010-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5486012B2 (ja) | ニロチニブHCl結晶形 | |
US20090298947A1 (en) | Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions | |
US20060270723A1 (en) | Process for preparing amorphous valsartan | |
WO2009049495A1 (fr) | Dérivé acide imidazol-5-carboxylique cristallin | |
US20190300483A1 (en) | POLYMORPHS OF BETRlXABAN & ITS MALEATE SALT | |
US20100087459A1 (en) | Forms of lapatinib compounds and processes for the preparation thereof | |
JP2018521055A (ja) | サクビトリルカルシウム塩 | |
CN111868054A (zh) | 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途 | |
US8835635B2 (en) | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms | |
US20160200716A1 (en) | Cobicistat dichlohydrate salt | |
JP2011522829A (ja) | 固体状のアリスキレン遊離塩基 | |
WO2014016842A1 (en) | Amorphous coprecipitates of rivaroxaban | |
US20090306106A1 (en) | Forms of crystalline lapatinib and processes for preparation thereof | |
JP5744017B2 (ja) | チエノピリミジン誘導体の結晶 | |
WO2011085130A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and process for preparation thereof | |
US20220389022A1 (en) | Solid forms of ponatinib hydrochloride and process thereof | |
WO2018042320A1 (en) | Salts of betrixaban and processes for preparation thereof | |
KR101423630B1 (ko) | 비칼루타미드와 니코틴아미드의 공결정 | |
WO2009007853A2 (en) | Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt | |
WO2011028919A2 (en) | Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof | |
JP2008526780A (ja) | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120821 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20120821 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20120918 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121031 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20121031 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20121113 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130227 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130409 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130708 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20130805 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130805 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130910 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131209 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140121 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5486012 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |