JPWO2011152411A1 - チエノピリミジン誘導体の結晶 - Google Patents
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Abstract
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を加熱することにより結晶を得る。加熱する温度及び／又は時間を調整することにより、新規結晶を得る。
Description
本発明は、排尿障害治療薬等として有用な２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（以下、「化合物Ａ」という。）の結晶、該結晶を含む医薬及び該結晶の製造方法に関する。
化合物Ａは、国際公開第２００６／１３５０８０号パンフレット（特許文献１参照）に記載された化合物であり、高いＰＤＥ９阻害作用を有すると共に軽度のＰＤＥ５阻害作用を有し、排尿障害等の治療、処置に有用な化合物である。
しかし、特許文献１には、得られた化合物Ａの具体的性状は明示されておらず、結晶多形の存在は記載も示唆もされていない。
しかし、特許文献１には、得られた化合物Ａの具体的性状は明示されておらず、結晶多形の存在は記載も示唆もされていない。
本発明の課題は、化合物Ａの結晶を提供することである。
本発明者らは上記課題に鑑み、化合物Ａの結晶化を種々検討した結果、化合物Ａの不定形形態（アモルファス）、溶媒和物結晶、溶媒和していない結晶を新規に取得することに成功した。
特に、特定の物性データを示す溶媒和していない結晶（後掲のＩ形結晶及びＩＩ形結晶）は、各種有機溶媒を用いた再結晶などの通常の結晶化手段では得られず、意外にも、水性懸濁液にて一定時間加熱するという簡便な方法で製造することができることを見出した。
当該方法は、工業的生産において最終工程の後処理において行うことができ、結晶化工程という煩雑な工程を別途設ける必要がなく、さらに得られた結晶はろ過性も優れており、操作性もコストの面でも大量生産に適している。さらに、これら結晶が医薬として優れた特性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
特に、特定の物性データを示す溶媒和していない結晶（後掲のＩ形結晶及びＩＩ形結晶）は、各種有機溶媒を用いた再結晶などの通常の結晶化手段では得られず、意外にも、水性懸濁液にて一定時間加熱するという簡便な方法で製造することができることを見出した。
当該方法は、工業的生産において最終工程の後処理において行うことができ、結晶化工程という煩雑な工程を別途設ける必要がなく、さらに得られた結晶はろ過性も優れており、操作性もコストの面でも大量生産に適している。さらに、これら結晶が医薬として優れた特性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として６．７±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．８±０．２°及び２６．４±０．２°に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の結晶；
［２］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が３６２±５℃である吸熱ピークを有する、上記［１］記載の結晶；
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として７．３±０．２°、１１．２±０．２°、１３．３±０．２°、１７．０±０．２°、２５．５±０．２°及び２７．５±０．２°に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の結晶；
［４］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が３４２±５℃である吸熱ピークを有する、上記［３］記載の結晶；
［５］溶媒和及び水和していない結晶である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の結晶；
［６］上記［１］又は［２］記載の結晶及び上記［３］又は［４］記載の結晶を含む、混合結晶；
［７］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬；
［８］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物；
［９］ＰＤＥ９阻害剤である、上記［７］記載の医薬；
［１０］過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害、アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病の治療剤である、上記［７］記載の医薬；
［１１］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を加熱する工程を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶の製造方法；
［１２］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間、５０℃以上６０℃未満で０．５〜３２時間、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜３時間加熱する工程を含む、上記［１］又は［２］に記載の結晶の製造方法；
［１３］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を６０℃以上７０℃未満で１４４時間以上、７０℃以上８０℃未満で２５時間以上、８０℃以上９０℃未満で２３時間以上又は９０℃以上１００℃以下で１６時間以上加熱する工程を含む、上記［３］又は［４］に記載の結晶の製造方法；
［１４］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアルカリ水溶液を中和又は酸性にすることにより得られる水性懸濁液を加熱する、上記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法
等に関する。
［１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として６．７±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．８±０．２°及び２６．４±０．２°に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の結晶；
［２］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が３６２±５℃である吸熱ピークを有する、上記［１］記載の結晶；
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として７．３±０．２°、１１．２±０．２°、１３．３±０．２°、１７．０±０．２°、２５．５±０．２°及び２７．５±０．２°に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の結晶；
［４］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が３４２±５℃である吸熱ピークを有する、上記［３］記載の結晶；
［５］溶媒和及び水和していない結晶である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の結晶；
［６］上記［１］又は［２］記載の結晶及び上記［３］又は［４］記載の結晶を含む、混合結晶；
［７］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬；
［８］上記［１］〜［６］のいずれかに記載の結晶及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物；
［９］ＰＤＥ９阻害剤である、上記［７］記載の医薬；
［１０］過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害、アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病の治療剤である、上記［７］記載の医薬；
［１１］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を加熱する工程を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶の製造方法；
［１２］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間、５０℃以上６０℃未満で０．５〜３２時間、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜３時間加熱する工程を含む、上記［１］又は［２］に記載の結晶の製造方法；
［１３］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を６０℃以上７０℃未満で１４４時間以上、７０℃以上８０℃未満で２５時間以上、８０℃以上９０℃未満で２３時間以上又は９０℃以上１００℃以下で１６時間以上加熱する工程を含む、上記［３］又は［４］に記載の結晶の製造方法；
［１４］２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアルカリ水溶液を中和又は酸性にすることにより得られる水性懸濁液を加熱する、上記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法
等に関する。
本発明によれば、化合物Ａの溶媒和していない新規な結晶を得ることができる。当該結晶は工業的な大量生産に適した簡便な方法で製造することができ、また、得られた結晶はアモルファスに比較してろ過が容易であり、工業的な大量生産に適している。また、本発明の結晶は、安定性、溶解性、吸収性等において、医薬の有効成分としても適している。
化合物Ａの製造方法は、特許文献１の実施例３６−ａ）に開示されており、そこには実施例１と同様にして製造する旨が記載されている。そして、その特許文献１の実施例１には、エステル体をアルカリ性水溶液中で加熱還流することによりエステル加水分解してカルボン酸とし、これを希塩酸で酸性にし、析出した結晶をろ取することが記載されている。しかしながら、実施例３６−ａ）において如何なる性状の化合物Ａが得られたかについては明示されていない。
そこで、本発明者らはまず、上記実験の追試を試みた。特許文献１の実施例１に具体的に開示された方法と同様な手順により化合物Ａを製造すると、その実施例１では結晶が析出するのと異なり、実際には凝固物が懸濁した状態となった。そして、その凝固物を吸引ろ取するとフィルターが目詰まりし、ろ取に極めて時間がかかるものであった。その凝固物について粉末Ｘ線回折測定を行ったところ、結晶の存在を示す明確なピークは見当たらず、この製造方法で得られるのは結晶ではなく単なる凝固物（アモルファス）又は結晶性が低い粉末であることがわかった。
アモルファスは、一般に、光や熱に対する安定性が低く、ガラス質であるため取り扱い難いなどの欠点を有する。また、アモルファスは結晶に比べて、不純物が混入しやすい傾向がある。さらに、上記のように、アモルファス形態で得られる化合物Ａは吸引ろ取の際に目詰まりを起こすため、工業的大量生産に適さない。したがって、化合物Ａを医薬有効成分として使用するため、また、工業的大量生産のためにも、化合物Ａを結晶形態で得ることが望まれた。
そこで、本発明者らは種々溶媒を用いて化合物Ａの結晶化を試みた。その結果、化合物Ａの各種有機溶媒和物の擬似結晶が得られたが、有機溶媒を含まない結晶は得られなかった。
一般に、溶媒和物の結晶は溶媒和していない結晶に比べ溶媒が解離して転移しやすいなど安定性の問題を有する場合が多く、水和物結晶など安定な結晶が得られる場合を除いて、医薬として取扱いの難しさが懸念される。また、相当量の有機溶媒を含むため、その溶媒自体の安全性も考慮する必要があり、医薬として開発するためには種々の困難が予想される。
一般に、溶媒和物の結晶は溶媒和していない結晶に比べ溶媒が解離して転移しやすいなど安定性の問題を有する場合が多く、水和物結晶など安定な結晶が得られる場合を除いて、医薬として取扱いの難しさが懸念される。また、相当量の有機溶媒を含むため、その溶媒自体の安全性も考慮する必要があり、医薬として開発するためには種々の困難が予想される。
さらに、本発明者らは溶媒和していない結晶を得るべく種々検討した結果、意外なことに化合物Ａの水性懸濁液を一定時間加熱するという簡便な操作で化合物Ａの新規な溶媒和していない結晶を製造でき、さらに得られた結晶はアモルファスに比較してろ過が容易であり、工業的な大量生産に適していることを見出した。
さらにまた、加熱の温度と時間を適宜調整することにより、二つの新規な化合物Ａの溶媒和していない結晶（以下、Ｉ形結晶及びＩＩ形結晶と称する）及びそれらの混合結晶を作り分けることができることを見出した。
また、このようにして得られたＩ形結晶及びＩＩ形結晶は、溶解性、安定性、吸収性等の点で医薬として好適な特性をも有するものである。
以下、詳細について説明する。
さらにまた、加熱の温度と時間を適宜調整することにより、二つの新規な化合物Ａの溶媒和していない結晶（以下、Ｉ形結晶及びＩＩ形結晶と称する）及びそれらの混合結晶を作り分けることができることを見出した。
また、このようにして得られたＩ形結晶及びＩＩ形結晶は、溶解性、安定性、吸収性等の点で医薬として好適な特性をも有するものである。
以下、詳細について説明する。
１．化合物Ａのアモルファスの製造
化合物Ａのアモルファスは、化合物Ａのアルカリ水溶液を酸により中和又は酸性にすることにより析出する凝固体として取得することができる。該凝固体を水懸濁液から取得する方法としては、例えば、ろ取、遠心分離、沈殿させて上澄みを捨てる方法などが挙げられ、この中、ろ取が簡便であり好ましいが、フィルターが目詰まりして極めて時間がかかり、また水切れも悪いため、工業的生産のためには改善の余地が残る方法である。
化合物Ａのアルカリ水溶液は、水と混和する有機溶媒を含んでいてもよい。該有機溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられる。当該溶媒の使用量は水に対して０．０１〜０．１倍（ｖ／ｖ）が好ましい。
化合物Ａのアモルファスは、化合物Ａのアルカリ水溶液を酸により中和又は酸性にすることにより析出する凝固体として取得することができる。該凝固体を水懸濁液から取得する方法としては、例えば、ろ取、遠心分離、沈殿させて上澄みを捨てる方法などが挙げられ、この中、ろ取が簡便であり好ましいが、フィルターが目詰まりして極めて時間がかかり、また水切れも悪いため、工業的生産のためには改善の余地が残る方法である。
化合物Ａのアルカリ水溶液は、水と混和する有機溶媒を含んでいてもよい。該有機溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられる。当該溶媒の使用量は水に対して０．０１〜０．１倍（ｖ／ｖ）が好ましい。
化合物Ａのアルカリ水溶液は、化合物Ａ又はその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）をアルカリ水溶液に溶解することによって調製することができる。アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の水溶液が挙げられる。アルカリ類の使用量としては、化合物Ａの１モルに対して１〜５モル程度とすることができるが、２モル以上が好ましく、特に２〜２．４モルが好ましい。アルカリ類の使用量がこの範囲より少ないと、化合物Ａがアルカリ水溶液に溶解しにくい。
また、化合物Ａのアルカリ水溶液としては、化合物Ａのエステル体（例えば、特許文献１の製造例１０で製造される２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル等の化合物ＡのＣ１−６アルキルエステル体）をアルカリ加水分解して得られる反応溶液を使用してもよい。
化合物Ａのエステル体の加水分解反応は、それ自体既知の方法に従い、例えば、水中又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類に水を加えた混合溶媒中にて、化合物Ａのエステル体が懸濁又は溶解した状態で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ類の存在下に、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。化合物Ａのエステル体に対するアルカリ類の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、化合物Ａのエステル体１モルあたりアルカリ類を約１〜２０モルの範囲内で用いることができる。
化合物Ａのエステル体の加水分解反応は、それ自体既知の方法に従い、例えば、水中又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類に水を加えた混合溶媒中にて、化合物Ａのエステル体が懸濁又は溶解した状態で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等のアルカリ類の存在下に、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で行うことができる。化合物Ａのエステル体に対するアルカリ類の使用割合は、特に制限されるものではないが、一般には、化合物Ａのエステル体１モルあたりアルカリ類を約１〜２０モルの範囲内で用いることができる。
化合物Ａのアルカリ水溶液の濃度は、０．５〜２モル／Ｌ程度が好ましい。
化合物Ａのアルカリ水溶液の中和又は酸性化に用いられる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸等が挙げられ、希塩酸が好ましい。
中和する場合は、アルカリ水溶液に含まれる塩基に対して当量の酸を添加すればよい。酸性にする場合は、そのｐＨは特に限定されないが、ｐＨ５〜７程度となるように酸を加えるのが好ましい。
中和する場合は、アルカリ水溶液に含まれる塩基に対して当量の酸を添加すればよい。酸性にする場合は、そのｐＨは特に限定されないが、ｐＨ５〜７程度となるように酸を加えるのが好ましい。
析出した凝固物をろ取、遠心分離等により取得した後、これを洗浄、乾燥することにより、化合物Ａのアモルファスを得ることができる。なお、アモルファスの凝固物をろ取により取得する場合は、ろ過の際に吸引したとしても、フィルターが目詰まりを起こしやすく、ろ過に時間を要するため、ろ取による取得は工業的生産には適さない。
２．Ｉ形結晶及びＩＩ形結晶の製造方法
化合物ＡのＩ形結晶及びＩＩ形結晶は、化合物Ａの水性懸濁液を一定時間加熱することにより製造することができる。
化合物Ａの水性懸濁液は、水と混和する有機溶媒を含んでいてもよく、該有機溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）等が挙げられるが、含まれる有機溶媒和物結晶が生成する恐れがあるため、有機溶媒を含まないことが好ましい。
有機溶媒を含む場合の当該溶媒の使用量は水に対して０．００１〜０．３倍（ｖ／ｖ）が好ましい。有機溶媒の量がこの範囲より多い場合には、有機溶媒和物結晶が生成する恐れがある。
化合物ＡのＩ形結晶及びＩＩ形結晶は、化合物Ａの水性懸濁液を一定時間加熱することにより製造することができる。
化合物Ａの水性懸濁液は、水と混和する有機溶媒を含んでいてもよく、該有機溶媒としては、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等）等が挙げられるが、含まれる有機溶媒和物結晶が生成する恐れがあるため、有機溶媒を含まないことが好ましい。
有機溶媒を含む場合の当該溶媒の使用量は水に対して０．００１〜０．３倍（ｖ／ｖ）が好ましい。有機溶媒の量がこの範囲より多い場合には、有機溶媒和物結晶が生成する恐れがある。
上記「化合物Ａの水性懸濁液」における懸濁液中の化合物Ａの形態は特に限定されないが、アモルファスが好ましい。
化合物Ａの水性懸濁液は、化合物Ａを水又は水と有機溶媒の混合溶媒に添加し、攪拌することによって調製することができる。
化合物Ａの水性懸濁液は、化合物Ａを水又は水と有機溶媒の混合溶媒に添加し、攪拌することによって調製することができる。
あるいは、好ましくは、上記１．の項で説明した化合物Ａのアモルファスの製造方法において、化合物Ａのアルカリ水溶液に酸を添加することによって化合物Ａのアモルファスが析出した懸濁液を化合物Ａの水性懸濁液として使用することができる。
特に好ましくは、化合物Ａのエステル体をアルカリ加水分解して得られる反応溶液に酸を添加することによって得られる化合物Ａのアモルファスが析出した懸濁液を化合物Ａの水性懸濁液として使用することができる。この方法により、化合物Ａの工業的生産の最終工程であるエステル体のアルカリ加水分解において、一旦化合物Ａを反応容器から取り出すことなく、後処理において化合物ＡのＩ形結晶及びＩＩ形結晶をワンポットで調製することができるので、工業的生産においては特に有利である。
化合物Ａの水性懸濁液の加熱条件において、加熱時間と加熱温度を適宜調整することによってＩ形結晶及びＩＩ形結晶、あるいはその混合結晶を作り分けることができる。すなわち、化合物Ａの水性懸濁液を所定の温度範囲で所定の時間加熱することにより、まずＩ形結晶を生成させることができる。さらに、これより高い温度及び／又はより長い時間加熱を行うことにより、Ｉ形結晶がＩＩ形結晶に転移し、ＩＩ形結晶あるいはＩ形結晶及びＩＩ形結晶の混合結晶を取得することができる。
以下、化合物Ａの水性懸濁液を所定の温度範囲で所定時間加熱することを「熟成」と称する。
以下、化合物Ａの水性懸濁液を所定の温度範囲で所定時間加熱することを「熟成」と称する。
熟成の際は、水性懸濁液を静置しておいてもよく、また、例えば、攪拌したり、震盪したり、対流させたりしておくことができるが、攪拌しておくのが好ましい。
化合物Ａの水性懸濁液を熟成させてＩ形結晶を生成させるに際し、熟成温度と時間との関係は、より低い温度では比較的長時間の熟成を要し、より高い温度では比較的短時間の熟成でＩ形結晶を取得することができる。
具体的には、熟成の温度及び時間を、例えば、４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間（より好ましくは８〜４８時間）、５０℃以上６０℃未満で０．５〜３２時間（より好ましくは４〜２４時間）、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間（より好ましくは２〜６時間）、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間（より好ましくは１．５〜４時間）、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間（より好ましくは０．５〜３時間）又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜３時間（より好ましくは０．１〜２時間）などとすることにより、Ｉ形結晶を得ることができる。製造効率や結晶化度、他の結晶形の混入の可能性等を勘案すると、これらの中、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間熟成することが好ましく、特に、７０℃以上８０℃未満で１．５〜４時間熟成することが好ましい。なお、より高温（例えば、９０℃以上１００℃以下）においては、昇温中に熟成が完了し、当該温度に達した時点でＩ形結晶が得られている場合もある。
また、別の態様としては、熟成の温度及び時間を、例えば、４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間（より好ましくは８〜４８時間）、５０℃以上６０℃未満で０．５〜４８時間（より好ましくは４〜２４時間）、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間（より好ましくは２〜６時間）、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間（より好ましくは１．５〜４時間）、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間（より好ましくは０．５〜３時間）又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜３時間（より好ましくは０．１〜２時間）などとすることによっても、Ｉ形結晶を得ることができる。
また、第三の態様としては、熟成の温度及び時間を、例えば、４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間（より好ましくは８〜４８時間）、５０℃以上６０℃未満で０．５〜３２時間（より好ましくは４〜２４時間）、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間（より好ましくは２〜６時間）、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間（より好ましくは１．５〜４時間）、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間（より好ましくは０．５〜３時間）又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜４時間（より好ましくは０．１〜２時間）などとすることによっても、Ｉ形結晶を得ることができる。
Ｉ形結晶を取得するための熟成時間は、その実験条件の違いにより多少変化することも有り得る。
具体的には、熟成の温度及び時間を、例えば、４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間（より好ましくは８〜４８時間）、５０℃以上６０℃未満で０．５〜３２時間（より好ましくは４〜２４時間）、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間（より好ましくは２〜６時間）、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間（より好ましくは１．５〜４時間）、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間（より好ましくは０．５〜３時間）又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜３時間（より好ましくは０．１〜２時間）などとすることにより、Ｉ形結晶を得ることができる。製造効率や結晶化度、他の結晶形の混入の可能性等を勘案すると、これらの中、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間熟成することが好ましく、特に、７０℃以上８０℃未満で１．５〜４時間熟成することが好ましい。なお、より高温（例えば、９０℃以上１００℃以下）においては、昇温中に熟成が完了し、当該温度に達した時点でＩ形結晶が得られている場合もある。
また、別の態様としては、熟成の温度及び時間を、例えば、４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間（より好ましくは８〜４８時間）、５０℃以上６０℃未満で０．５〜４８時間（より好ましくは４〜２４時間）、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間（より好ましくは２〜６時間）、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間（より好ましくは１．５〜４時間）、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間（より好ましくは０．５〜３時間）又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜３時間（より好ましくは０．１〜２時間）などとすることによっても、Ｉ形結晶を得ることができる。
また、第三の態様としては、熟成の温度及び時間を、例えば、４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間（より好ましくは８〜４８時間）、５０℃以上６０℃未満で０．５〜３２時間（より好ましくは４〜２４時間）、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間（より好ましくは２〜６時間）、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間（より好ましくは１．５〜４時間）、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間（より好ましくは０．５〜３時間）又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜４時間（より好ましくは０．１〜２時間）などとすることによっても、Ｉ形結晶を得ることができる。
Ｉ形結晶を取得するための熟成時間は、その実験条件の違いにより多少変化することも有り得る。
さらに、熟成時間を上記範囲より高い温度及び／又はより長い時間加熱を行うことにより、Ｉ形結晶がＩＩ形結晶に転移し、又はアモルファスがＩ形結晶を経てＩＩ形結晶へと転移し、ＩＩ形結晶を取得することができる。
具体的には、熟成の温度及び時間を、例えば、６０℃以上７０℃未満で１４４時間以上（より好ましくは１５５時間以上）、７０℃以上８０℃未満で２５時間以上（より好ましくは３０時間以上）、８０℃以上９０℃未満で２３時間以上（より好ましくは２５時間以上）又は９０℃以上１００℃以下で１６時間以上（より好ましくは２０時間以上）などとすることにより、ＩＩ形結晶を得ることができる。これらの中、９０℃以上１００℃以下で１６時間以上熟成することが好ましく、特に、９０℃以上１００℃以下で２０時間以上熟成することが好ましい。
また、別の態様としては、熟成の温度及び時間を、熟成の温度及び時間を、例えば、６０℃以上７０℃未満で７０時間以上（より好ましくは８０時間以上）、７０℃以上８０℃未満で２５時間以上（より好ましくは３０時間以上）、８０℃以上９０℃未満で１２時間以上（より好ましくは１５時間以上）又は９０℃以上１００℃以下で５時間以上（より好ましくは８時間以上）などとすることにより、ＩＩ形結晶を得ることができる。これらの中、９０℃以上１００℃以下で５時間以上熟成することが好ましく、特に、９０℃以上１００℃以下で８時間以上熟成することが好ましい。
ＩＩ形結晶を取得するための熟成時間の上限には特に限定はないが、上記熟成時間の下限からさらに１〜２時間程度熟成させてもよい。
また、ＩＩ形結晶を取得するための熟成時間は、その実験条件の違いにより多少変化することも有り得る。
具体的には、熟成の温度及び時間を、例えば、６０℃以上７０℃未満で１４４時間以上（より好ましくは１５５時間以上）、７０℃以上８０℃未満で２５時間以上（より好ましくは３０時間以上）、８０℃以上９０℃未満で２３時間以上（より好ましくは２５時間以上）又は９０℃以上１００℃以下で１６時間以上（より好ましくは２０時間以上）などとすることにより、ＩＩ形結晶を得ることができる。これらの中、９０℃以上１００℃以下で１６時間以上熟成することが好ましく、特に、９０℃以上１００℃以下で２０時間以上熟成することが好ましい。
また、別の態様としては、熟成の温度及び時間を、熟成の温度及び時間を、例えば、６０℃以上７０℃未満で７０時間以上（より好ましくは８０時間以上）、７０℃以上８０℃未満で２５時間以上（より好ましくは３０時間以上）、８０℃以上９０℃未満で１２時間以上（より好ましくは１５時間以上）又は９０℃以上１００℃以下で５時間以上（より好ましくは８時間以上）などとすることにより、ＩＩ形結晶を得ることができる。これらの中、９０℃以上１００℃以下で５時間以上熟成することが好ましく、特に、９０℃以上１００℃以下で８時間以上熟成することが好ましい。
ＩＩ形結晶を取得するための熟成時間の上限には特に限定はないが、上記熟成時間の下限からさらに１〜２時間程度熟成させてもよい。
また、ＩＩ形結晶を取得するための熟成時間は、その実験条件の違いにより多少変化することも有り得る。
化合物Ａの水性懸濁液の熟成をＩ形結晶からＩＩ形結晶への転移の途中で中止することにより、Ｉ形結晶とＩＩ形結晶の混合結晶を取得することができる。
Ｉ形結晶生成後の更なる熟成条件の範囲内で、例えば、サンプリングを行い、粉末Ｘ線回折、ＤＳＣなどでＩ形結晶とＩＩ形結晶の量比をモニターすることにより、所望の混合比を有するＩ形結晶とＩＩ形結晶の混合結晶を取得することができる。
Ｉ形結晶生成後の更なる熟成条件の範囲内で、例えば、サンプリングを行い、粉末Ｘ線回折、ＤＳＣなどでＩ形結晶とＩＩ形結晶の量比をモニターすることにより、所望の混合比を有するＩ形結晶とＩＩ形結晶の混合結晶を取得することができる。
上記各条件の熟成によりＩ形結晶及び／又はＩＩ形結晶を生成させた後、結晶を通常の方法によりろ取し、必要に応じて水等で洗浄し、さらに乾燥することができる。
このようにして得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折が好ましい。また、赤外吸収スペクトル、固体ＮＭＲ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量／示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）などを併用してもよい。これらの測定条件は特に限定されないが、本明細書に記載の測定条件で測定することが好ましい。
また、これら解析方法により得られる各スペクトルは、その性質上一定の測定誤差が生じる。スペクトルの誤差が当該誤差範囲にあるピークを有する結晶も本発明の範囲に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の測定の場合は、２θで表される回折角ピークにおいて、±０．２°の誤差範囲内にピークを有する結晶は本発明に含まれる。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）においては、±５℃、赤外吸収スペクトルにおいては、±０．５％の誤差範囲が許容される。
また、これら解析方法により得られる各スペクトルは、その性質上一定の測定誤差が生じる。スペクトルの誤差が当該誤差範囲にあるピークを有する結晶も本発明の範囲に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の測定の場合は、２θで表される回折角ピークにおいて、±０．２°の誤差範囲内にピークを有する結晶は本発明に含まれる。
また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）においては、±５℃、赤外吸収スペクトルにおいては、±０．５％の誤差範囲が許容される。
本発明のＩ形結晶は、Ｘ線としてＣｕＫα線を用いた場合の２θで表される回折角度として６．７°、８．３°、８．９°、１４．０°、１４．８°及び２６．４°（それぞれ、±０．２°）に特徴的回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、好ましくは、６．７°、８．３°、８．９°、１３．１°、１３．４°、１４．０°、１４．８°、１７．９°、２１．６°及び２６．４°（それぞれ、±０．２°）に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
また、本発明のＩ形結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が約３６２℃（±５℃）である吸熱ピークを有し、赤外吸収スペクトル（ペースト法）において１７１３、１６７３、１６４３、１５９０、１５３２、１４２１、１２６５、１２１４及び１０３４ｃｍ−１（それぞれ、±０．５％）に吸収ピークを示す赤外吸収スペクトルパターンを有する。
また、本発明のＩ形結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が約３６２℃（±５℃）である吸熱ピークを有し、赤外吸収スペクトル（ペースト法）において１７１３、１６７３、１６４３、１５９０、１５３２、１４２１、１２６５、１２１４及び１０３４ｃｍ−１（それぞれ、±０．５％）に吸収ピークを示す赤外吸収スペクトルパターンを有する。
本発明のＩＩ形結晶は、Ｘ線としてＣｕＫα線を用いた場合の２θで表される回折角度として７．３°、１１．２°、１３．３°、１７．０°、２５．５°及び２７．５°（それぞれ、±０．２°）に特徴的回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有し、好ましくは、７．３°、１１．２°、１３．３°、１７．０°、２２．４°、２３．１°、２５．５°及び２７．５°（それぞれ、±０．２°）に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する。
また、本発明のＩＩ形結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が約３４２℃（±５℃）である吸熱ピークを有し、赤外吸収スペクトル（ペースト法）において１７０６、１６６９、１６４９、１５８４、１５３０、１２８３、１２７１、１２６０、１２１５、１２０３、１１３７、１０３３ｃｍ−１（それぞれ、±０．５％）に吸収ピークを示す赤外吸収スペクトルパターンを有する。
また、本発明のＩＩ形結晶は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が約３４２℃（±５℃）である吸熱ピークを有し、赤外吸収スペクトル（ペースト法）において１７０６、１６６９、１６４９、１５８４、１５３０、１２８３、１２７１、１２６０、１２１５、１２０３、１１３７、１０３３ｃｍ−１（それぞれ、±０．５％）に吸収ピークを示す赤外吸収スペクトルパターンを有する。
３．化合物Ａの溶媒和物結晶の製造
化合物Ａの溶媒和物結晶は、各種有機溶媒を用いた冷却法（徐冷）又は加熱懸濁撹拌法により調製することができる。各方法の具体的手順は以下の通りである。
（冷却法）
化合物Ａを可溶性有機溶媒に加熱して溶解した後、室温下徐冷して結晶を析出させる。
（加熱懸濁撹拌法）
化合物Ａを難溶性有機溶媒に懸濁し、加熱して懸濁撹拌する。
化合物Ａの溶媒和物結晶は、各種有機溶媒を用いた冷却法（徐冷）又は加熱懸濁撹拌法により調製することができる。各方法の具体的手順は以下の通りである。
（冷却法）
化合物Ａを可溶性有機溶媒に加熱して溶解した後、室温下徐冷して結晶を析出させる。
（加熱懸濁撹拌法）
化合物Ａを難溶性有機溶媒に懸濁し、加熱して懸濁撹拌する。
具体的には、イソプロパノールの加熱懸濁撹拌法によりイソプロパノール和物、ジメチルアセトアミド−アセトンの加熱懸濁撹拌法によりジメチルアセトアミド和物、ジメチルホルムアミド−水の冷却法によりジメチルホルムアミド和物、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの冷却法により１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン和物、Ｎ−メチルピロリドンの冷却法によりＮ−メチルピロリドン和物の各擬似結晶形をそれぞれ得ることができる。各溶媒和物結晶の製法及び得られた溶媒和物結晶の物性データの詳細は、後掲の参考例に記載された通りである。
本発明のＩ形結晶及びＩＩ形結晶、並びにそれらの混合結晶（以下、本発明の結晶という）は、優れたＰＤＥ９阻害作用及び軽度のＰＤＥ５阻害作用を有しており、ＰＤＥ９によるｃＧＭＰの分解が関与する疾患、例えば、過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害、アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病などを治療、処置するための薬剤として有用である。
化合物Ａの排尿障害等の治療又は処置剤としての使用は特許文献１に詳細に開示されており、それと同様に、本発明の結晶はヒト、その他の哺乳動物における排尿障害等の治療、処置等のため、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。特許文献１の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
本発明の結晶は、無毒性の添加剤と共に、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができるが、固体形態が好ましい。
上記製剤に使用しうる無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該製剤は、また、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該製剤中における本発明の結晶の含有量は、その剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有することができる。
本発明の結晶の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、対象とする疾患の種類、投与経路、症状の軽重、医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日あたり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、好適には０．０２〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医師の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
以下に、本発明のＩ形結晶を含有する製剤の例を示す。
Ｉ形結晶を７０μｍ以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００μｍ前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
製造例１：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファスの製造
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２０．０３ｇ）、５モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びイソプロパノール（３０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を氷冷し、希塩酸で酸性にした後、氷冷下で２時間撹拌した。析出した固形物をろ取し、水洗して、８０℃で減圧下に２４時間乾燥し、１７．３９ｇの固形物を得た。なお、ろ取に要した時間は約９０分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳにより、製造例１で得られた固形物は、特許文献１の実施例３６−ａ）に記載の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸と同じ化合物であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋＋２），３６８（Ｍ＋）
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（２０．０３ｇ）、５モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びイソプロパノール（３０ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を氷冷し、希塩酸で酸性にした後、氷冷下で２時間撹拌した。析出した固形物をろ取し、水洗して、８０℃で減圧下に２４時間乾燥し、１７．３９ｇの固形物を得た。なお、ろ取に要した時間は約９０分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳにより、製造例１で得られた固形物は、特許文献１の実施例３６−ａ）に記載の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸と同じ化合物であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋＋２），３６８（Ｍ＋）
実施例１：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のＩ形結晶の製造
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（４．９９５ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２７．１ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）の混合物を１時間加熱し、溶解を確認した。反応液を室温下放冷し、希塩酸で酸性にした後、７５℃で１．５時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、水洗して、４０℃で１９時間通風乾燥し、４．８３５ｇの標記結晶を得た。なお、ろ取に要した時間は約５分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳにより、実施例１で得られた結晶は、特許文献１の実施例３６−ａ）に記載の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸と同じ化合物であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋＋２），３６８（Ｍ＋）
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（４．９９５ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２７．１ｍＬ）及び水（３２ｍＬ）の混合物を１時間加熱し、溶解を確認した。反応液を室温下放冷し、希塩酸で酸性にした後、７５℃で１．５時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、水洗して、４０℃で１９時間通風乾燥し、４．８３５ｇの標記結晶を得た。なお、ろ取に要した時間は約５分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳにより、実施例１で得られた結晶は、特許文献１の実施例３６−ａ）に記載の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸と同じ化合物であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋＋２），３６８（Ｍ＋）
また、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表２に示す。さらに、赤外線吸収スペクトルを図２に示す。
実施例２：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のＩＩ形結晶の製造
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（５．６７１ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０．８ｍＬ）及び水（５４ｍＬ）の混合物を１時間加熱し、溶解を確認した。反応液を室温下放冷し、希塩酸で酸性にした後、７５℃で２５時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、水洗して、４０℃で１９時間通風乾燥し、５．３３１ｇの標記結晶を得た。なお、ろ取に要した時間は約５分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳにより、実施例２で得られた結晶は、特許文献１の実施例３６−ａ）に記載の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸と同じ化合物であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋＋２），３６８（Ｍ＋）
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（５．６７１ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０．８ｍＬ）及び水（５４ｍＬ）の混合物を１時間加熱し、溶解を確認した。反応液を室温下放冷し、希塩酸で酸性にした後、７５℃で２５時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、水洗して、４０℃で１９時間通風乾燥し、５．３３１ｇの標記結晶を得た。なお、ろ取に要した時間は約５分であった。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳにより、実施例２で得られた結晶は、特許文献１の実施例３６−ａ）に記載の２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸と同じ化合物であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋＋２），３６８（Ｍ＋）
また、実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図３に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表３に示す。さらに、赤外線吸収スペクトルを図４に示す。
参考例１：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のイソプロパノール和物の結晶の製造
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（１ｇ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）に懸濁して、１時間加熱還流し、室温まで冷却してからろ取後、４０℃で１４時間通風乾燥し、１．１３６ｇの標記結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４(６Ｈ，ｄ，J＝６．２Ｈｚ)，２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一イソプロパノール和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図５に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表４に示し、赤外線吸収スペクトルを図６に示す。
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（１ｇ）をイソプロパノール（２５ｍＬ）に懸濁して、１時間加熱還流し、室温まで冷却してからろ取後、４０℃で１４時間通風乾燥し、１．１３６ｇの標記結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４(６Ｈ，ｄ，J＝６．２Ｈｚ)，２．７９（３Ｈ，ｓ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一イソプロパノール和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図５に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表４に示し、赤外線吸収スペクトルを図６に示す。
参考例２：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のジメチルアセトアミド和物の結晶の製造
参考例１と同様にして、ただし、イソプロパノールの代わりにジメチルアセトアミド（６ｍＬ）及びアセトン（１２ｍＬ）を用いて、標記結晶を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（６Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一ジメチルアセトアミド和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図７に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表５に示し、赤外線吸収スペクトルを図８に示す。
参考例１と同様にして、ただし、イソプロパノールの代わりにジメチルアセトアミド（６ｍＬ）及びアセトン（１２ｍＬ）を用いて、標記結晶を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（６Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一ジメチルアセトアミド和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図７に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表５に示し、赤外線吸収スペクトルを図８に示す。
参考例３：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のジメチルホルムアミド和物の結晶の製造
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（１ｇ）をジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、室温下２４時間放置し、析出した結晶をろ取後、４０℃で１４時間通風乾燥し、９０４ｍｇの標記結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７９(３Ｈ,ｓ), ２．８９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一ジメチルホルムアミド和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図９に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表６に示し、赤外線吸収スペクトルを図１０に示す。
製造例１で得られた２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファス（１ｇ）をジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、室温下２４時間放置し、析出した結晶をろ取後、４０℃で１４時間通風乾燥し、９０４ｍｇの標記結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７９(３Ｈ,ｓ), ２．８９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一ジメチルホルムアミド和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図９に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表６に示し、赤外線吸収スペクトルを図１０に示す。
参考例４：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン和物の結晶の製造
参考例３と同様にして、ただし、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、標記結晶を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３（１２Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２０（８Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの二１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図１１に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表７に示し、赤外線吸収スペクトルを図１２に示す。
参考例３と同様にして、ただし、溶媒として１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを用いて、標記結晶を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３（１２Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２０（８Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの二１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図１１に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表７に示し、赤外線吸収スペクトルを図１２に示す。
参考例５：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のＮ−メチルピロリドン和物の結晶の製造
参考例３と同様にして、ただし、溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いて、標記結晶を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．１−２．３（３Ｈ，ｍ），２．６９（４．５Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一．五Ｎ−メチルピロリドン和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図１３に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表８に示し、赤外線吸収スペクトルを図１４に示す。
参考例３と同様にして、ただし、溶媒としてＮ−メチルピロリドンを用いて、標記結晶を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．１−２．３（３Ｈ，ｍ），２．６９（４．５Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），７．３−７．７（３Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１３．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
上記ＮＭＲのデータにより、得られた結晶は、化合物Ａの一．五Ｎ−メチルピロリドン和物であると考えられる。
その粉末Ｘ線回折パターンを図１３に示し、回折角（２θ）のピーク及びピーク強度を表８に示し、赤外線吸収スペクトルを図１４に示す。
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、次の条件で行った。
Ｘ線：ＣｕＫα／４０ｋＶ／４０ｍＡ
走査軸：２θ／θ
走査範囲：５．００００〜４５．００００°
サンプリング幅：０．０１００°
スキャンスピード：毎分１０．０００°
Ｘ線：ＣｕＫα／４０ｋＶ／４０ｍＡ
走査軸：２θ／θ
走査範囲：５．００００〜４５．００００°
サンプリング幅：０．０１００°
スキャンスピード：毎分１０．０００°
各実施例で得られた結晶の赤外吸収スペクトル（ペースト法）測定は、次の条件で行った。すなわち、メノウ乳鉢上、試料に流動パラフィンを加えてよく練り合わせ、赤外吸収スペクトルを測定した。
赤外吸収スペクトル測定装置：ＦＴ／ＩＲ−４７０（日本分光）
赤外吸収スペクトル測定装置：ＦＴ／ＩＲ−４７０（日本分光）
１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ-ＥＣＰ４００（日本電子）を用いてＤＭＳＯ−ｄ６中、４００Ｍｚで測定した。
実施例３：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水懸濁液の熟成温度と熟成時間の検討
製造例１記載の方法で製造される２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファスおよび水酸化ナトリウムから常法により製造される２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（４．９９２ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物を加熱し、溶解を確認した。反応液を室温下放冷し、希塩酸で酸性にした後、表９記載の各温度で熟成し、析出した結晶を経時的にサンプリングし、粉末Ｘ線回折により、Ｉ形結晶およびＩＩ形結晶の生成および消失を測定した。具体的には、Ｉ形結晶については特徴的な粉末Ｘ線回折ピーク２θが約１４．８°と約２６．４°のピークの出現および消失、ＩＩ形結晶については特徴的な粉末Ｘ線回折ピーク２θが約１１．２°と約２５．５°のピークの出現について解析した。結果を表９に示す。
製造例１記載の方法で製造される２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファスおよび水酸化ナトリウムから常法により製造される２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（４．９９２ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物を加熱し、溶解を確認した。反応液を室温下放冷し、希塩酸で酸性にした後、表９記載の各温度で熟成し、析出した結晶を経時的にサンプリングし、粉末Ｘ線回折により、Ｉ形結晶およびＩＩ形結晶の生成および消失を測定した。具体的には、Ｉ形結晶については特徴的な粉末Ｘ線回折ピーク２θが約１４．８°と約２６．４°のピークの出現および消失、ＩＩ形結晶については特徴的な粉末Ｘ線回折ピーク２θが約１１．２°と約２５．５°のピークの出現について解析した。結果を表９に示す。
試験例１：熱安定性
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶並びに製造例１で得られたアモルファス形態の化合物Ａについて、１００℃で６時間又は２００℃で６時間加熱したときの、分解物である２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ａの脱炭酸物）の量をＨＰＬＣで測定した。その結果及びその際の各検体の色を下記表１０に示す。なお、ＨＰＬＣ測定において、検体は移動相に懸濁して１当量の水酸化ナトリウム水を加えて溶解した後注入した。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：ウォーターズ アライアンスＨＰＬＣシステム
検出器：紫外吸収光度計（測定波長２２５ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ８．０）
移動相Ａと移動相Ｂのグラジエント法：移動相Ａ２３％（０〜１５分）、移動相Ａ２３％→５５％（１５〜３０分）、移動相Ａ５５％（３０〜５０分）流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶並びに製造例１で得られたアモルファス形態の化合物Ａについて、１００℃で６時間又は２００℃で６時間加熱したときの、分解物である２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（化合物Ａの脱炭酸物）の量をＨＰＬＣで測定した。その結果及びその際の各検体の色を下記表１０に示す。なお、ＨＰＬＣ測定において、検体は移動相に懸濁して１当量の水酸化ナトリウム水を加えて溶解した後注入した。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：ウォーターズ アライアンスＨＰＬＣシステム
検出器：紫外吸収光度計（測定波長２２５ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）
カラム温度：３０℃付近の一定温度
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ８．０）
移動相Ａと移動相Ｂのグラジエント法：移動相Ａ２３％（０〜１５分）、移動相Ａ２３％→５５％（１５〜３０分）、移動相Ａ５５％（３０〜５０分）流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試験例２：溶解度
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶並びに製造例１で得られたアモルファス形態の化合物Ａそれぞれ５０ｍｇを０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液２０ｍＬに懸濁して超音波処理後、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液１８０ｍＬを加えて３７℃で撹拌した。
攪拌開始から０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間の時点で、試験例１と同じ条件（移動相はアセトニトリル／５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ８．０）（２７：７３）を用いるアイソクラティック法）のＨＰＬＣで溶解度を測定したところ、アモルファス形態の化合物Ａは０．５時間程度で、Ｉ形結晶は１時間程度で、ＩＩ形結晶は２時間程度でほぼ飽和状態に達したため、３時間目の値を溶解度とした。結果を下記試験例３の結果と併せて後記表１１に示す。
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶並びに製造例１で得られたアモルファス形態の化合物Ａそれぞれ５０ｍｇを０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液２０ｍＬに懸濁して超音波処理後、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液１８０ｍＬを加えて３７℃で撹拌した。
攪拌開始から０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間の時点で、試験例１と同じ条件（移動相はアセトニトリル／５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ８．０）（２７：７３）を用いるアイソクラティック法）のＨＰＬＣで溶解度を測定したところ、アモルファス形態の化合物Ａは０．５時間程度で、Ｉ形結晶は１時間程度で、ＩＩ形結晶は２時間程度でほぼ飽和状態に達したため、３時間目の値を溶解度とした。結果を下記試験例３の結果と併せて後記表１１に示す。
試験例３：溶解速度
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶並びに製造例１で得られたアモルファス形態の化合物Ａそれぞれ１００ｍｇを、ステアリン酸マグネシウムで金型を前処理したＩＲ測定用の打錠器で圧縮成型し、直径１２ｍｍのディスクに成型した。各ディスクを３７℃の０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液９００ｍＬに加え、３７℃を保ちながら溶出試験装置パドル法（５０ｒｐｍ）にて、１時間目までは１０分ごとに、１時間目以降は１時間ごとに３時間目まで、試験例１と同じ条件（移動相はアセトニトリル／５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ８．０）（２７：７３）を用いるアイソクラティック法）のＨＰＬＣで濃度を測定し、それぞれの溶解速度を算出した。結果を上記試験例２の結果と併せて下記表１１に示す。
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶並びに製造例１で得られたアモルファス形態の化合物Ａそれぞれ１００ｍｇを、ステアリン酸マグネシウムで金型を前処理したＩＲ測定用の打錠器で圧縮成型し、直径１２ｍｍのディスクに成型した。各ディスクを３７℃の０．５％Ｔｗｅｅｎ８０水溶液９００ｍＬに加え、３７℃を保ちながら溶出試験装置パドル法（５０ｒｐｍ）にて、１時間目までは１０分ごとに、１時間目以降は１時間ごとに３時間目まで、試験例１と同じ条件（移動相はアセトニトリル／５ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ８．０）（２７：７３）を用いるアイソクラティック法）のＨＰＬＣで濃度を測定し、それぞれの溶解速度を算出した。結果を上記試験例２の結果と併せて下記表１１に示す。
試験例１〜３の結果より、Ｉ形結晶はＩＩ形結晶よりも熱安定性に優れるにもかかわらず、溶解度及び溶解速度はＩＩ形結晶を上回ることがわかる。この結果より、例えば錠剤等の経口投与用製剤や貼付剤等における医薬有効成分として使用する場合は、Ｉ形結晶がより優れるといえる。一方、徐放性製剤における医薬有効成分として使用する場合は、ＩＩ形結晶は高濃度にならないので副作用低減にもつながり、有用であるといえる。
試験例４：熱分析
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶について、酸化アルミニウムを対照として示差走査熱量（ＤＳＣ）を測定した。測定条件は次の通りである。
試料容器：開放
加熱温度：４００℃まで１０．０℃／分
測定温度範囲：５０〜４００℃
雰囲気ガス：窒素ガス
各結晶のＤＳＣチャートを図１５及び図１６に示す。
実施例１で得られたＩ形結晶及び実施例２で得られたＩＩ形結晶について、酸化アルミニウムを対照として示差走査熱量（ＤＳＣ）を測定した。測定条件は次の通りである。
試料容器：開放
加熱温度：４００℃まで１０．０℃／分
測定温度範囲：５０〜４００℃
雰囲気ガス：窒素ガス
各結晶のＤＳＣチャートを図１５及び図１６に示す。
試験例５：ろ過スピードの比較
Ｉ形結晶、ＩＩ形結晶及びアモルファス形態の化合物Ａについて、それぞれ水懸濁液からろ過する際のスピードを測定した。なお、試験は比較のために、同じ合成スケール、同じ溶媒量、同じろ過器（グラスフィルター）及び同じ減圧度を用いた。以下に試験例を示し、その結果を後記表１２に示す。
Ｉ形結晶、ＩＩ形結晶及びアモルファス形態の化合物Ａについて、それぞれ水懸濁液からろ過する際のスピードを測定した。なお、試験は比較のために、同じ合成スケール、同じ溶媒量、同じろ過器（グラスフィルター）及び同じ減圧度を用いた。以下に試験例を示し、その結果を後記表１２に示す。
試験例５−ａ：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアモルファスのろ過速度
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（２．５０１ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９．６ｍＬ）及び水（３９．４ｍＬ）の混合物を撹拌、溶解した。反応液を氷冷し、エタノール（１０ｍＬ）を加えて、内温を約２℃とした後、１モル／Ｌ塩酸（１６．０ｍＬ）を加え中和し、水（２５．０ｍＬ）を加えて（溶媒量を１００ｍＬとした）、氷冷下で撹拌して内温が約１℃であることを確認した後、直径３ｃｍのＧ２グラスフィルターに懸濁液を注ぎ、５０ｈｐａで減圧を開始し、ろ過が終了して圧が上昇するまでにかかった時間は４２分５２秒であった。また、そのときの固形物の高さは４．３ｃｍであった（嵩は３０．４ｃｍ３）。なお、水による洗浄は目詰まりのため不可能であった。
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（２．５０１ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９．６ｍＬ）及び水（３９．４ｍＬ）の混合物を撹拌、溶解した。反応液を氷冷し、エタノール（１０ｍＬ）を加えて、内温を約２℃とした後、１モル／Ｌ塩酸（１６．０ｍＬ）を加え中和し、水（２５．０ｍＬ）を加えて（溶媒量を１００ｍＬとした）、氷冷下で撹拌して内温が約１℃であることを確認した後、直径３ｃｍのＧ２グラスフィルターに懸濁液を注ぎ、５０ｈｐａで減圧を開始し、ろ過が終了して圧が上昇するまでにかかった時間は４２分５２秒であった。また、そのときの固形物の高さは４．３ｃｍであった（嵩は３０．４ｃｍ３）。なお、水による洗浄は目詰まりのため不可能であった。
試験例５−ｂ：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のＩ形結晶のろ過速度
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（２．５０２ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）及び水（２２．５ｍＬ）の混合物を加熱撹拌し、溶解した。反応液を室温にて放冷した後、１モル／Ｌ塩酸（１２．８ｍＬ）を加え中和し、水（８．３ｍＬ）を加え、約７５℃で１．５時間撹拌後、水（５０ｍＬ）を加えて（溶媒量を１００ｍＬとした）、約２１℃まで冷却した。直径３ｃｍのＧ２グラスフィルターに懸濁液を注ぎ、５０ｈｐａで減圧を開始し、ろ過が終了して圧が上昇するまでにかかった時間は４分１４秒であった。また、そのときの固形物の高さは２．３ｃｍであった（嵩は１６．２ｃｍ３）。次いで得られた固形物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、５０ｈｐａで減圧ろ過する操作を３回繰り返し、ろ液のｐＨが７であることを確認した。このとき、圧が上昇するまでにかかった時間の合計ろ過時間は１０分２秒であり、最終的に固形物の高さは１．５ｃｍであった（嵩は１０．６ｃｍ３）。
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（２．５０２ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）及び水（２２．５ｍＬ）の混合物を加熱撹拌し、溶解した。反応液を室温にて放冷した後、１モル／Ｌ塩酸（１２．８ｍＬ）を加え中和し、水（８．３ｍＬ）を加え、約７５℃で１．５時間撹拌後、水（５０ｍＬ）を加えて（溶媒量を１００ｍＬとした）、約２１℃まで冷却した。直径３ｃｍのＧ２グラスフィルターに懸濁液を注ぎ、５０ｈｐａで減圧を開始し、ろ過が終了して圧が上昇するまでにかかった時間は４分１４秒であった。また、そのときの固形物の高さは２．３ｃｍであった（嵩は１６．２ｃｍ３）。次いで得られた固形物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、５０ｈｐａで減圧ろ過する操作を３回繰り返し、ろ液のｐＨが７であることを確認した。このとき、圧が上昇するまでにかかった時間の合計ろ過時間は１０分２秒であり、最終的に固形物の高さは１．５ｃｍであった（嵩は１０．６ｃｍ３）。
試験例５−ｃ：２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のＩＩ形結晶のろ過速度
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（２．５０３ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）及び水（２２．５ｍＬ）の混合物を加熱撹拌し、溶解した。反応液を室温にて放冷した後、１モル／Ｌ塩酸（１２．８ｍＬ）を加え中和し、水（８．３ｍＬ）を加え、加熱還流下にて８時間撹拌し、さらに約７０℃で８時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて（溶媒量を１００ｍＬとした）、約２１℃まで冷却した。直径３ｃｍのＧ２グラスフィルターに懸濁液を注ぎ、５０ｈｐａで減圧を開始し、ろ過が終了して圧が上昇するまでにかかった時間は４分５秒であった。また、そのときの固形物の高さは２．１ｃｍであった（嵩は１４．８ｃｍ３）。次いで得られた固形物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、５０ｈｐａで減圧ろ過する操作を３回繰り返し、ろ液のｐＨが７であることを確認した。このとき、圧が上昇するまでにかかった時間の合計ろ過時間は６分３３秒であり、最終的に固形物の高さは１．６ｃｍであった（嵩は１１．３ｃｍ３）。
２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の１ナトリウム塩（２．５０３ｇ）、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍＬ）及び水（２２．５ｍＬ）の混合物を加熱撹拌し、溶解した。反応液を室温にて放冷した後、１モル／Ｌ塩酸（１２．８ｍＬ）を加え中和し、水（８．３ｍＬ）を加え、加熱還流下にて８時間撹拌し、さらに約７０℃で８時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて（溶媒量を１００ｍＬとした）、約２１℃まで冷却した。直径３ｃｍのＧ２グラスフィルターに懸濁液を注ぎ、５０ｈｐａで減圧を開始し、ろ過が終了して圧が上昇するまでにかかった時間は４分５秒であった。また、そのときの固形物の高さは２．１ｃｍであった（嵩は１４．８ｃｍ３）。次いで得られた固形物を水（２５ｍＬ）で洗浄し、５０ｈｐａで減圧ろ過する操作を３回繰り返し、ろ液のｐＨが７であることを確認した。このとき、圧が上昇するまでにかかった時間の合計ろ過時間は６分３３秒であり、最終的に固形物の高さは１．６ｃｍであった（嵩は１１．３ｃｍ３）。
試験例６：イヌ吸収試験
以下の条件により、化合物ＡのＩ形結晶、ＩＩ形結晶およびアモルファスについてイヌ吸収試験を行った。結果を表１３に示す。化合物ＡのＩ形結晶、ＩＩ形結晶およびアモルファスは医薬として良好な体内動態を示した。
検体：非晶質（アモルファス）を除き、Ｉ形結晶とＩＩ形結晶は湿式分級（２種類の篩いと流水を使用）で２０〜６３μｍに粒子を揃えた検体を用いた。
調整方法：試料３ｇに対し、２５ｍＬの水を添加し、乳鉢で軽く粉砕後に加圧で分級し、通風乾燥した。非晶質はメノウ乳鉢で粉砕した試料を用いた。
方法：イヌ９匹、３×３クロスオーバー、０．３ｍｇ／ｋｇ経口投与
以下の条件により、化合物ＡのＩ形結晶、ＩＩ形結晶およびアモルファスについてイヌ吸収試験を行った。結果を表１３に示す。化合物ＡのＩ形結晶、ＩＩ形結晶およびアモルファスは医薬として良好な体内動態を示した。
検体：非晶質（アモルファス）を除き、Ｉ形結晶とＩＩ形結晶は湿式分級（２種類の篩いと流水を使用）で２０〜６３μｍに粒子を揃えた検体を用いた。
調整方法：試料３ｇに対し、２５ｍＬの水を添加し、乳鉢で軽く粉砕後に加圧で分級し、通風乾燥した。非晶質はメノウ乳鉢で粉砕した試料を用いた。
方法：イヌ９匹、３×３クロスオーバー、０．３ｍｇ／ｋｇ経口投与
試験例７：光安定性試験
以下の条件により、化合物ＡのＩ形結晶、ＩＩ形結晶およびアモルファスについて光安定性試験を行った。結果を図１７に示す。
光源：キセノンランプ１８万Ｌｘｓ
条件：試料（６ｍｇ）を透明サンプル瓶に秤量し、８時間曝光した。
ＨＰＬＣ条件：試験例１と同じ
Ｉ形およびＩＩ形結晶は比較的安定であったが、非晶質（アモルファス）は０．２％を越える不純物を生じた。
以下の条件により、化合物ＡのＩ形結晶、ＩＩ形結晶およびアモルファスについて光安定性試験を行った。結果を図１７に示す。
光源：キセノンランプ１８万Ｌｘｓ
条件：試料（６ｍｇ）を透明サンプル瓶に秤量し、８時間曝光した。
ＨＰＬＣ条件：試験例１と同じ
Ｉ形およびＩＩ形結晶は比較的安定であったが、非晶質（アモルファス）は０．２％を越える不純物を生じた。
本発明の結晶は工業的な大量生産に適した簡便な方法で製造することができ、また、安定である等、排尿障害等の治療、処置等のための医薬の有効成分として適している。
本出願は、日本で出願された特願２０１０−１２５３６２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
Claims (14)
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として６．７±０．２°、８．３±０．２°、８．９±０．２°、１４．０±０．２°、１４．８±０．２°及び２６．４±０．２°に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の結晶。
- 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が３６２±５℃である吸熱ピークを有する、請求項１記載の結晶。
- 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として７．３±０．２°、１１．２±０．２°、１３．３±０．２°、１７．０±０．２°、２５．５±０．２°及び２７．５±０．２°に回折ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する、２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の結晶。
- 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、ピークトップ温度が３４２±５℃である吸熱ピークを有する、請求項３記載の結晶。
- 溶媒和及び水和していない結晶である、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶。
- 請求項１又は２記載の結晶及び請求項３又は４記載の結晶を含む、混合結晶。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含む医薬。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の結晶及び製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- ＰＤＥ９阻害剤である、請求項７記載の医薬。
- 過活動膀胱、頻尿、尿失禁、前立腺肥大症に伴う排尿障害、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路結石、前立腺肥大症、勃起障害、認知障害、神経障害、アルツハイマー病、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、虚血性心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化、血栓症、塞栓症、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病の治療剤である、請求項７記載の医薬。
- ２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を加熱する工程を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶の製造方法。
- ２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を４０℃以上５０℃未満で１〜９６時間、５０℃以上６０℃未満で０．５〜３２時間、６０℃以上７０℃未満で０．５〜２４時間、７０℃以上８０℃未満で０．１〜１２時間、８０℃以上９０℃未満で０．０５〜６時間又は９０℃以上１００℃以下で０．０１〜３時間加熱する工程を含む、請求項１又は２に記載の結晶の製造方法。
- ２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の水性懸濁液を６０℃以上７０℃未満で１４４時間以上、７０℃以上８０℃未満で２５時間以上、８０℃以上９０℃未満で２３時間以上又は９０℃以上１００℃以下で１６時間以上加熱する工程を含む、請求項３又は４に記載の結晶の製造方法。
- ２−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアルカリ水溶液を中和又は酸性にすることにより得られる水性懸濁液を加熱する、請求項１１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
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