EA021987B1

EA021987B1 - Кристаллическое производное тиенопиримидина

Info

Publication number: EA021987B1
Application number: EA201291289A
Authority: EA
Inventors: Хироюки Хаяси; Такаеси Накагава; Коити Миядзаки
Original assignee: Аска Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2010-05-31
Filing date: 2011-05-31
Publication date: 2015-10-30
Also published as: CA2801030A1; ZA201209488B; EP2594570A4; MX2012013924A; IL223267A0; US20140235655A1; UA111589C2; CA2801030C; WO2011152411A1; EA201291289A1; IL223267A; CN103038238A; JP5744017B2; EP2594570A1; BR112012030689A2; AU2011260861B2; JPWO2011152411A1; ES2532110T3; KR101721288B1; BR112012030689B1

Abstract

Кристаллы, получаемые нагреванием водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пирмидин-6-карбоновой кислоты. Новые кристаллы получают корректировкой температуры и/или времени нагревания.

Description

Данное изобретение относится к кристаллической 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоте (далее обозначенной как соединение А), применяемой в качестве терапевтического средства при дизурии и других подобных состояниях, лекарственному средству, содержащему указанное кристаллическое соединение, и способу получения этого кристаллического соединения.

Уровень техники

Соединение А является соединением, описанным в УО 2006/135080 (см. патентный документ 1), которое обладает ингибирующим действием в отношении ФДЭ-9, а также мягким ингибирующим действием в отношении ФДЭ-5, и применяется для лечения или анализа дизурии и других подобных состояний.

Однако в патентном документе 1 не показаны четко конкретные свойства полученного соединения А и не описано или не предложено присутствие кристаллического полиморфа.

Список документов.

Патентный документ 1: УО 2006/135080

Сущность изобретения Проблема, решаемая изобретением

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении кристаллического соединения А.

Средства решения проблемы

С учетом указанных выше проблем авторы данного изобретения изучили различные аспекты кристаллизации соединения А и успешно получили новую аморфную форму (аморфную), кристаллы сольвата и несольватированные кристаллы соединения А.

В частности, они обнаружили, что несольватированная кристаллическая форма, демонстрирующая конкретные свойства (кристаллическая форма I и кристаллическая форма II, описанные ниже), не может быть получена обычными методами кристаллизации, такими как перекристаллизация и подобные, с применением различных органических растворителей, но неожиданно может быть получена обычным методом, включающим нагревание в водной суспензии в течение данного количества времени.

Этот способ может проводиться в виде обработки на конечной стадии промышленного производства, при отсутствии необходимости добавления отдельной обременительной стадии кристаллизации. Кроме того, полученная кристаллическая форма обладает превосходной фильтруемостью. Таким образом, способ подходит для крупномасштабного производства с точки зрения затрат и удобства применения. Более того, обнаружено, что эти кристаллические формы обладают превосходным свойством в качестве лекарственного средства, что и составляет данное изобретение.

Следовательно, настоящее изобретение относится к:

[1] кристаллической 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоте, имеющей по данным порошковой рентгеновской дифрактограммы пики дифракции при углах дифракции 2Θ 6,7±0,2°, 8,3±0,2°, 8,9±0,2°, 14,0±0,2°, 14,8±0,2° и 26,4±0,2° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;

[2] указанной выше кристаллической форме [1], характеризующейся эндотермическим пиком, имеющим предельную температуру пика 362±5°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);

[3] кристаллической 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6карбоновой кислоте, имеющей по данным порошковой рентгеновской дифрактограммы пики дифракции при углах дифракции 2Θ 7,3±0,2°, 11,2±0,2°, 13,3±0,2°, 17,0±0,2°, 25,5±0,2° и 27,5±0,2° в спектре порошковой рентгеновской дифракции;

[4] указанной выше кристаллической форме [3], характеризующейся эндотермическим пиком, имеющим предельную температуру пика 342±5°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);

[5] кристаллической форме, указанной выше в любом из [1]-[4], которая является несольватированной и негидрированной кристаллической формой;

[6] смешанной кристаллической форме, содержащей указанные выше кристаллические формы [1] или [2] и указанные выше кристаллические формы [3] или [4];

[7] лекарственному средству, содержащему кристаллическую форму, любую из указанных выше [1]-[6] в качестве активного ингредиента;

[8] фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму, любую из указанных выше [1]-[6], и фармацевтически приемлемый носитель;

[9] лекарственному средству [7], которое является ингибитором ФДЭ9;

[10] лекарственному средству [7], которое является терапевтическим средством для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря, частого мочеиспускания, недержания мочи, дизурии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, нейрогенного мочевого пузыря, интерстициального цистита, мочекаменной болезни, доброкачественной гиперплазии простаты, эректильной дисфункции, когнитивных расстройств, невропатии, болезни Альцгеймера, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, ишемической болезни сердца, гипертензии, стенокардии, инфаркта мио- 1 021987 карда, атеросклероза, тромбоза, эмболии и диабета I или II типа;

[11] способу получения кристаллической формы по любому из пп.1-6, включающему стадию нагревания водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-6]пиримидин-6карбоновой кислоты;

[12] способу получения кристаллической формы [1] или [2], включающему стадию нагревания водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты при температуре не менее 40 и не более 50°С в течение 1-96 ч, не менее 50 и не более 60°С в течение 0,5-32 ч, не менее 60 и не более 70°С в течение 0,5-24 ч, не менее 70 и не более 80°С в течение 0,1-12 ч, не менее 80 и не более 90°С в течение 0,05-6 ч или не менее 90 и не более 100°С в течение 0,01-3 ч;

[13] способу получения кристаллической формы [3] или [4], включающему стадию нагревания водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты при температуре не менее 60 и не более 70°С в течение от 144 ч или более, не менее 70 и не более 80°С в течение 25 ч или более, не менее 80 и не более 90°С в течение от 23 ч или более или не менее 90 и не более 100°С в течение 16 ч или более;

[14] способу получения [11]-[13], включающему нагревание водной суспензии, полученной нейтрализацией или подкислением водного щелочного раствора 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4дигидротиено[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты;

и подобные.

Эффект данного изобретения

В соответствии с настоящим изобретением получают новую несольватированную кристаллическую форму соединения А. Эта кристаллическая форма может быть получена обычным методом, подходящим для промышленного производства. Кроме того, полученная кристаллическая форма может быть легко отфильтрована по сравнению с аморфной формой и подходит для промышленного производства. Кроме того, кристаллическая форма в соответствии с данным изобретением подходит в качестве активного ингредиента лекарственного средства по стабильности, растворимости и подобным свойствам.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы I соединения А (пример 1).

На фиг. 2 показан инфракрасный спектр абсорбции (метод клея) кристаллической формы I соединения А (пример 1).

На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы II соединения А (пример 2).

На фиг. 4 показан инфракрасный спектр абсорбции (метод клея) кристаллической формы II соединения А (пример 2).

На фиг. 5 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла сольвата изопропанола соединения А (ссылочный пример 1).

На фиг. 6 показан инфракрасный спектр абсорбции (метод клея) кристалла сольвата изопропанола соединения А (ссылочный пример 1).

На фиг. 7 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла сольвата диметилацетамида соединения А (ссылочный пример 2).

На фиг. 8 показан инфракрасный спектр абсорбции (метод клея) кристалла сольвата диметилацетамида соединения А (ссылочный пример 2).

На фиг. 9 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла сольвата диметилформамида соединения А (ссылочный пример 3).

На фиг. 10 показан инфракрасный спектр абсорбции (метод клея) кристалла сольвата диметилформамида соединения А (ссылочный пример 3).

На фиг. 11 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла сольвата

1,3-диметил-2-имидазолидинона соединения А (ссылочный пример 4).

На фиг. 12 показан инфракрасный спектр абсорбции (метод клея) кристалла сольвата

На фиг. 13 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла сольвата Ν-метилпирролидона соединения А (ссылочный пример 5).

На фиг. 14 показан инфракрасный спектр абсорбции (метод клея) кристалла сольвата Ν-метилпирролидона соединения А (ссылочный пример 5).

На фиг. 15 показан график ДСК кристаллической формы I соединения А (пример 1).

На фиг. 16 показан график ДСК кристаллической формы II соединения А (пример 2).

На фиг. 17 показан график ВЭЖХ, показывающий фотостабильность соединения А (экспериментальный пример 7).

- 2 021987

Описание вариантов

Способ получения соединения А описан в примере 36-а) патентного документа 1, где описано получение таким же способом, который описан в примере 1. В примере 1 патентного документа 1 описано, что сложный эфир гидролизуют нагреванием при температуре кипения с обратным холодильником с получением карбоновой кислоты, которую подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой, и осажденные кристаллы собирают фильтрацией. Тем не менее, соединение А, имеющее свойства, полученные в примере 36-а), четко не показано.

Таким образом, авторы данного изобретения сначала проводят воссоздающее исследование указанного выше эксперимента. Соединение А получают способом, таким же, как описан конкретно в примере 1 патентного документа 1. В результате, хотя кристаллы осели в указанном примере 1, фактически получили суспендированный агрегат. При фильтрации сгустка отсасыванием фильтр забивается и фильтрация проходит в течение очень длительного времени. Сгусток измеряют порошковой рентгенографией, но четкий пик, показывающий присутствие кристалла, не обнаруживается, что подтверждает, что данный способ производства дает только простой сгусток (аморфная форма) или порошок, имеющий низкую кристалличность, а не кристаллы.

Аморфная форма обычно имеет низкую устойчивость к свету и теплу и имеет недостатки, заключающиеся в тяжелой обработке из-за того, что она является стекловидной и т.д. Кроме того, аморфная форма имеет тенденцию к наличию примесей по сравнению с кристаллом. Как указано выше, более того, так как соединение А, получаемое в аморфной форме, вызывает засорение во время фильтрации отсасыванием, она не подходит для промышленного производства. Для применения соединения А в качестве фармацевтически активного ингредиента и для промышленного производства желательно получить соединение в кристаллической форме.

Таким образом, авторы данного изобретения попытались кристаллизовать соединения А с использованием различных растворителей. В результате были получены псевдокристаллы сольватов различных органических растворителей соединения А, но кристалл, не содержащий органический растворитель, получен не был.

В общем, кристаллы сольвата часто имеют проблемы со стабильностью, такие как легкое превращение из-за диссоциации растворителя и подобные, по сравнению с несольватированными кристаллами, и, если не получают стабильный кристалл, такой как кристаллогидрат и подобные, надо ожидать трудностей обработки в качестве лекарственного средства. Кроме того, поскольку содержится значительное количество органического растворителя, необходимо также принимать во внимание безопасность самого растворителя и ожидать различные трудности, связанные с развитием в качестве лекарственного средства.

Кроме того, авторы данного изобретения провели различные исследования в попытке получить несольватированные кристаллы и неожиданно обнаружили, что новые несольватированные кристаллы соединения А могут быть получены обычным нагреванием водной суспензии соединения А в течение определенного периода времени, и затем полученные кристаллы могут быть легко отфильтрованы по сравнению с аморфными формами и подходят для промышленного производства.

Кроме того, авторы обнаружили, что две новые несольватированные кристаллические формы соединения А (далее названные кристаллическая форма I и кристаллическая форма II) и их смешанная кристаллическая форма могут быть получены отдельно соответствующей корректировкой температуры и времени нагревания.

Кроме того, полученные кристаллическая форма I и кристаллическая форма II обладают предпочтительными свойствами для применения в качестве лекарственного средства в отношении растворимости, стабильности и абсорируемости и подобных.

Более подробное описание дано ниже.

1. Получение аморфного соединения А.

Аморфное соединение А может быть получено в виде осажденного сгустка нейтрализацией или подкислением водного щелочного раствора соединения А с кислотой. Примеры способа получения сгустка из водной суспензии включают сбор фильтрацией, центрифугированием, способом, включающим осаждение и декантирование надосадочной жидкости и т.д. Из них удобным и предпочтительным является сбор фильтрацией. Однако этот способ необходимо улучшить для применения в промышленном производстве, так как он требует очень длительного периода времени из-за засорения фильтра и показывает плохое обезвоживание.

Водный щелочной раствор соединения А может содержать органический растворитель, смешиваемый с водой. Примеры органических растворителей включают спирты (такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.д.), амиды (например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и т.д.) и подобные. Количество применяемого растворителя предпочтительно составляет от 0,01 до 0,1 раз (об./об.) по отношению к воде.

Водный щелочной раствор соединения А может быть получен растворением соединения А или его соли (например, соли натрия, соли калия и т.д.) в водном растворе щелочи. Примеры водного щелочного раствора включают водные растворы гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия и подобных.

- 3 021987

Количество щелочи может составлять от около 1 до 5 моль на 1 моль соединения А, предпочтительно 2 моль или более, особенно предпочтительно от 2 до 2,4 моль. Если количество щелочи меньше, чем этот диапазон, соединение А не будет легко растворяться в щелочном водном растворе.

Кроме того, может применяться водный щелочной раствор соединения А, реакционный раствор, полученный щелочным гидролизом сложного эфира соединения А (например, С_1-6алкилового сложного эфира соединения А, такого как этил 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3б]пиримидин-6-карбоксилат и подобные, полученные в примере получения 10 патентного документа 1).

Гидролиз сложного эфира соединения А может проводиться способом, известным рег 8е, например суспендированием или растворением сложного эфира соединения А в воде или смешанном растворителе спиртов, таких как метанол, этанол, изопропанол и подобные, с добавлением воды, в присутствии щелочи, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и подобные, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси. Хотя отношение применяемой щелочи к сложному эфиру соединения А особенно не ограничено, щелочь обычно применяют в количестве от около 1 до 20 моль на 1 моль сложного эфира соединения А.

Концентрация водного раствора щелочи соединения А предпочтительно составляет от около 0,5 до 2 моль/л.

Примеры кислоты, применяемой для нейтрализации или подкисления водного щелочного раствора соединения А, включают хлористо-водородную, серную, азотную, фосфорную, муравьиную, уксусную, щавелевую кислоты и подобные, предпочтительно разбавленную хлористо-водородную кислоту.

Для нейтрализации необходимо добавить эквивалентное количество кислоты по отношению к основанию, содержащемуся в водном щелочном растворе. Для подкисления рН особенно не ограничен, но предпочтительно кислоту доводят до рН от около 5 до 7.

Осажденный сгусток получают фильтрацией, центрифугированием и подобным, промывают и сушат с получением аморфного соединения А. Если аморфный сгусток получают фильтрацией, фильтр легко забивается и фильтрация занимает много времени, даже если во время фильтрации проводят отсасывание. Поэтому фильтрация не подходит для промышленного производства.

2. Способ получения кристаллической формы I и кристаллической формы II.

Кристаллическая форма I и кристаллическая форма II соединения А могут быть получены нагреванием водной суспензии соединения А в течение определенного количества времени.

Водная суспензия соединения А может содержать органический растворитель, смешиваемый с водой. Примеры органического растворителя включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол и т.д.) и подобные. Так как получение кристалла сольвата органического растворителя может вызвать проблемы, предпочтительно, чтобы органического растворителя не было.

Количество применяемого органического растворителя, если органический растворитель имеется, предпочтительно составляет от 0,001 до 0,3 раз (об./об.) по отношению к воде. Если количество органического растворителя превышает этот интервал, получение кристалла сольвата органического растворителя затрудняется.

Хотя форма соединения А в указанной выше водной суспензии соединения А не ограничена, предпочтительной является аморфная форма.

Водная суспензия соединения А может быть получена добавлением соединения А к воде или смешанному растворителю воды и органического растворителя и перемешиванием.

Альтернативно, предпочтительно суспензия, в которой аморфное соединение А осаждают добавлением кислоты к водному щелочному раствору соединения А, в способе получения аморфного соединения А, описанном выше в 1., может применяться в качестве водной суспензии соединения А.

Особенно предпочтительно суспензия, в которой осаждают аморфное соединение А, которое получено добавлением кислоты к реакционному раствору, полученному щелочным гидролизом сложного эфира соединения А, может применяться в качестве водной суспензии соединения А. Этот способ особенно подходит для промышленного производства, так как при щелочном гидролизе сложного эфира, который является последней стадией промышленного производства соединения А в этом способе, кристаллическая форма I и кристаллическая форма II соединения А могут быть получены обработкой в одном сосуде, не вынимая соединение А из реактора.

В условиях нагревания водной суспензии соединения А кристаллическая форма I и кристаллическая форма II, или смешанная кристаллическая форма могут быть получены отдельно, подходящей корректировкой продолжительности и температуры нагревания. То есть нагревание водной суспензии соединения А при данной температуре в течение определенного периода времени сначала дает кристаллическую форму I. Более того, при нагревании при более высокой температуре и/или в течение более длительного периода времени кристаллическая форма I превращается в кристаллическую форму II, т.е. может быть получена кристаллическая форма II или смешанная кристаллическая форма I и кристаллическая форма II.

Далее нагревание водной суспензии соединения А при данной температуре и в течение данного периода времени называется созреванием.

- 4 021987

Во время созревания водную суспензию можно выстаивать или, например, перемешивать, встряхивать или обрабатывать конвекцией, предпочтительно перемешивать.

Если кристаллическую форму I получают созреванием водной суспензии соединения А, отношение температуры созревания и времени таково, что более низкая температура требует созревания в течение сравнительно большого периода времени и более высокая температура дает кристаллическую форму I созреванием в течение относительно короткого периода времени.

Более конкретно, кристаллическая форма I может быть получена установкой температуры и времени созревания, например, не менее 40 и не более 50°С в течение 1-96 ч (более предпочтительно 8-48 ч), не менее 50 и не более 60°С в течение 0,5-32 ч (более предпочтительно 4-24 ч), не менее 60 и не более 70°С в течение 0,5-24 ч (более предпочтительно 2-6 ч), не менее 70 и не более 80°С в течение 0,1-12 ч (более предпочтительно 1,5-4 ч), не менее 80 и не более 90°С в течение 0,05-6 ч (более предпочтительно 0,5-3 ч), не менее 90 и не более 100°С в течение 0,01-3 ч (более предпочтительно 0,1-2 ч) или подобных. С точки зрения эффективности производства, кристалличности, возможности смешивания с другими кристаллическими формами и подобных предпочтительным является не менее 70 и не более 80°С в течение 0,1-12 ч, особенно предпочтительным является не менее 70 и не более 80°С в течение 1,5-4 ч. В некоторых случаях при применении более высокой температуры (например, не менее 90 и не более 100°С) созревание происходит во время повышения температуры и кристаллическую форму I получают в момент времени, когда достигается такая температура.

В другом варианте кристаллическая форма I может быть получена установкой температуры и времени созревания, например, не менее 40 и не более 50°С в течение 1-96 ч (более предпочтительно 8-48 ч), не менее 50 и не более 60°С в течение 0,5-48 ч (более предпочтительно 4-24 ч), не менее 60 и не более 70°С в течение 0,5-24 ч (более предпочтительно 2-6 ч), не менее 70 и не более 80°С в течение 0,1-12 ч (более предпочтительно 1,5-4 ч), не менее 80 и не более 90°С в течение 0,05-6 ч (более предпочтительно 0,5-3 ч), не менее 90 и не более 100°С в течение 0,01-3 ч (более предпочтительно 0,1-2 ч) или подобных.

В третьем варианте кристаллическая форма I может быть получена установкой температуры и времени созревания, например, не менее 40 и не более 50°С в течение 1-96 ч (более предпочтительно 8-48 ч), не менее 50 и не более 60°С в течение 0,5-32 ч (более предпочтительно 4-24 ч), не менее 60 и не более 70°С в течение 0,5-24 ч (более предпочтительно 2-6 ч), не менее 70 и не более 80°С в течение 0,1-12 ч (более предпочтительно 1,5-4 ч), не менее 80 и не более 90°С в течение 0,05-6 ч (более предпочтительно 0,5-3 ч), не менее 90 и не более 100°С в течение 0,01-4 ч (более предпочтительно 0,1-2 ч) или подобных.

Время созревания для получения кристаллической формы I может варьироваться в зависимости от различных условий эксперимента.

Кроме того, нагреванием при более высокой температуре и/или в течение более длительного времени по сравнению с указанными выше интервалами кристаллическая форма I превращается в кристаллическую форму II или аморфная форма превращается в кристаллическую форму II через кристаллическую форму I с получением кристаллической формы II.

Более конкретно, кристаллическая форма II может быть получена установкой температуры и времени созревания, например, не менее 60 и не более 70°С и 144 ч или более (более предпочтительно не менее 155 часов), не менее 70 и не более 80°С и 25 ч или более (более предпочтительно не менее 30 ч), не менее 80 и не более 90°С и 23 ч или более (более предпочтительно не менее 25 ч), не менее 90 и не более 100°С и 16 ч или более (более предпочтительно не менее 20 ч) или подобных. Из них более предпочтительно созревание при не менее 90 и не более 100°С в течение 16 ч или более, особенно предпочтительно созревание при не менее 90 и не более 100°С в течение 20 ч или более.

В другом варианте кристаллическая форма II может быть получена установкой температуры и времени созревания, например, не менее 60 и не более 70°С и 70 ч или более (более предпочтительно не менее 80 ч), не менее 70 и не более 80°С и 25 ч или более (более предпочтительно не менее 30 ч), не менее 80 и не более 90°С и 12 ч или более (более предпочтительно не менее 15 ч), не менее 90 и не более 100°С и 5 ч или более (более предпочтительно не менее 8 ч) или подобных. Из них более предпочтительно созревание при не менее 90 и не более 100°С в течение 5 ч или более, особенно предпочтительно созревание при не менее 90 и не более 100°С в течение 8 ч или более.

Хотя верхний предел времени созревания для получения кристаллической формы II не ограничен, созревание может проходить в течение от около 1 до 2 ч от нижнего предела указанного выше времени созревания.

Кроме того, время созревания для получения кристаллической формы II может варьироваться в зависимости от условий эксперимента.

Смешанная кристаллическая форма кристаллической формы I и кристаллической формы II может быть получена непрерывным созреванием водной суспензии соединения А во время превращения кристаллической формы I в кристаллическую форму II.

Смешанная кристаллическая форма I и кристаллическая форма II в желаемом соотношении могут быть получены, например, подбором интервала условий дальнейшего созревания после получения кри- 5 021987 сталлической формы I и отслеживанием соотношения кристаллической формы I и кристаллической формы II порошковой рентгенографией, ДСК и подобными.

После получения кристаллической формы I и/или кристаллической формы II созреванием в указанных выше условиях кристаллы могут быть собраны фильтрацией обычным методом, промыты водой и подобным при необходимости и далее высушены.

Для анализа полученных выше кристаллов предпочтительным методом является порошковая рентгенография. Кроме того, инфракрасный спектр поглощения, ЯМР твердого вещества, дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), термогравиметрия/дифференциальный термический анализ (ТГ-ДТА) и подобные могут применяться в сочетании. Хотя их условия измерения особенно не ограничены, предпочтительно проводить измерения в условиях, указанных в данном описании.

Каждый спектр, полученный этими методами, имеет определенную погрешность, обусловленную их природой. Кристалл, имеющий пик с погрешностью спектра в пределах погрешности, также включен в объем данного изобретения. Например, при измерении порошковой рентгенографией кристалл, имеющий пик в пределах погрешности ±0,2° при угле дифракции 2Θ, включен в данное изобретение.

Интервал погрешности ±5° приемлем для дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), и интервал погрешности ±0,5% приемлем в инфракрасном спектре поглощения.

Кристаллическая форма I в соответствии с данным изобретением показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характерные дифракционные пики при углах дифракции 2Θ 6,7, 8,3, 8,9, 14,0, 14,8 и 26,4° (каждый ±0,2°) с применением СиКа луча в качестве рентгеновского луча, предпочтительно порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую дифракционные пики при углах дифракции 2Θ 6,7, 8,3, 8,9, 13,1, 13,4, 14,0, 14,8, 17,9, 21,6 и 26,4° (каждый ±0,2°).

Кроме того, кристаллическая форма I в соответствии с данным изобретением имеет эндотермический пик, показывающий предельную температуру пика около 362°С (±5°С) в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), и диаграмму инфракрасного спектра поглощения, показывающую пики абсорбции при 1713, 1673, 1643, 1590, 1532, 1421, 1265, 1214 и 1034 см^-1 (каждый ±0,5°) в инфракрасном спектре поглощения (способ клея).

Кристаллическая форма II в соответствии с данным изобретением показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характерные дифракционные пики при углах дифракции 2θ 7,3, 11,2, 13,3, 17,0, 25,5 и 27,5° (каждый ±0,2°), с применением СиКа луча в качестве рентгеновского луча, предпочтительно порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую дифракционные пики при углах дифракции 2Θ 7,3, 11,2, 13,3, 17,0, 22,4, 23,1, 25,5 и 27,5° (каждый ±0,2°).

Кроме того, кристаллическая форма II в соответствии с данным изобретением имеет эндотермический пик, показывающий предельную температуру пика около 342°С (±5°С) в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), и диаграмму инфракрасного спектра поглощения, показывающую пики абсорбции при 1706, 1669, 1649, 1584, 1530, 1283, 1271, 1260, 1215, 1203, 1137, 1033 см^-1 (каждый ±0,5°) в инфракрасном спектре поглощения (способ клея).

3. Получение сольвата кристалла соединения А.

Сольват кристалла соединения А может быть получен методом охлаждения (медленного охлаждения) или методом нагревания суспензии при перемешивании с применением различных органических растворителей. Определенные методики каждого способа описаны ниже.

Способ охлаждения.

Соединение А растворяют нагреванием в растворимом органическом растворителе и охлаждают медленно до комнатной температуры для осаждения кристаллов.

Способ нагревания суспензии при перемешивании.

Соединение А суспендируют в плохо растворимом органическом растворителе и смесь суспендируют и перемешивают при нагревании.

В частности, сольват изопропанола может быть получен нагреванием при перемешивании суспензии изопропанола, сольват диметилацетамида может быть получен нагреванием при перемешивании суспензии диметилацетамида-ацетона, сольват диметилформамида может быть получен охлаждением диметилформамида-воды, сольват 1,3-диметил-2-имидазолидинона может быть получен охлаждением

1,3-диметил-2-имидазолидинона и сольват Ν-метилпирролидона быть получен охлаждением Ν-метилпирролидона в виде соответствующих псевдокристаллов. Подробное описание способа получения каждого сольвата кристалла и свойства полученных сольватов кристалла даны в ссылочных примерах ниже.

Кристаллическая форма I и кристаллическая форма II в соответствии с данным изобретением и их смешанная кристаллическая форма (далее указанная как кристаллическая форма в соответствии с данным изобретением) обладают превосходным действием по ингибированию ФДЭ9 и мягким ингибирующим действием на ФДЭ5 и применяются в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики заболеваний, в которые включено разложение сОМР из-за ФДЭ9; например синдрома гиперактивного мочевого пузыря, частого мочеиспускания, недержания мочи, дизурии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, нейрогенного мочевого пузыря, интерстициального цистита, мочекаменной

- 6 021987 болезни, доброкачественной гиперплазии простаты, эректильной дисфункции, когнитивных расстройств, невропатии, болезни Альцгеймера, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, ишемической болезни сердца, гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, тромбоза, эмболии и диабета I или II типа и т.п.

Применение соединения А в качестве средства для лечения или профилактики дизурии и подобных подробно описано в патентном документе 1, а также кристаллическая форма в соответствии с данным изобретением может вводиться перорально или парентерально (например, внутримышечной инъекцией, внутривенной инъекцией, ректально, чрескожно и т.д.) для лечения, профилактики и подобных дизурии и подобных у человека и других млекопитающих. Все описания патентного документа 1 полностью включены в данное описание в качестве ссылки.

Кристаллическая форма в соответствии с данным изобретением может быть составлена вместе с нетоксичными наполнителями в любую лекарственную форму, такую как твердая (например, таблетка, твердая капсула, мягкая капсула, гранула, порошок, мелкий порошок, пилюля, пастилка и т.д.); полутвердая (например, суппозиторий, мазь и т.д.) или жидкая (например, инъекция, эмульсия, суспензия, лосьон, спрей и т.д.). Особенно предпочтительна твердая лекарственная форма.

Примеры нетоксичных наполнителей, применяемых для указанных выше лекарственных форм, включают крахмал, желатин, глюкозу, лактозу, фруктозу, мальтозу, карбонат магния, тальк, стеарат магния, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и ее соли, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, алкиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, сироп, этанол, пропиленгликоль, вазелин, карбовакс, глицерин, хлорид натрия, сульфит натрия, фосфат натрия, лимонную кислоту и подобные. Эти лекарственные формы также содержат другие терапевтически полезные лекарственные средства.

Хотя содержание кристаллов в соответствии с данным изобретением в указанных лекарственных формах может варьироваться в зависимости от лекарственной формы, обычно они содержатся в концентрации от 0,1 до 50 мас.% в твердой и полутвердой формах и от 0,05 до 10 мас.% в жидкой форме.

Хотя доза кристаллов в соответствии с данным изобретением может изменяться в широких пределах в зависимости от типа теплокровных животных, включая человека, в качестве пациента, типа целевой болезни, способа введения, серьезности симптомов, диагноза, поставленного врачом, и подобных, она обычно составляет от 0,01 до 5 мг/кг в сутки, предпочтительно от 0,02 до 2 мг/кг в сутки. Обычно можно вводить дозу меньше, чем указанный выше нижний предел, или больше, чем указанный выше верхний предел, в зависимости от серьезности симптома у пациента, диагноза, поставленного врачом, и подобных. Указанная выше доза может вводиться один раз в сутки или несколько раз в сутки.

Далее представлен пример лекарственной формы, содержащей кристаллическую форму I в соответствии с данным изобретением.

Таблица 1

Таблетка 5 мг мг/таблетку

Кристаллическая форма I 5,0

Крахмал 10,0

Лактоза 73,0

Карбоксиметилцелюлоза кальция 10,0

Тальк 1,0

Стеарат магния 1,0

100,0

Кристаллическую форму I распыляют до размера частиц 70 мкм или менее, добавляют крахмал, лактозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция и смесь хорошо перемешивают. К указанному перемешанному порошку добавляют 10% крахмальный клей, смесь перемешивают с получением гранул. Гранулы просеивают до размера частиц после сушки около 1000 мкм, туда примешивают тальк и стеарат магния и смесь таблетируют.

Примеры

Настоящее изобретение далее описано более подробно в примерах, которые не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение.

Пример получения 1. Получение аморфной 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Смесь этил 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6карбоксилата (20,03 г), 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (30 мл), воды (50 мл) и изопропанола (30 мл) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают на льду, подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой и перемешивают в течение 2 ч при охлаждении на льду. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, промывают водой и сушат при пониженном давлении при 80°С в течение 24 ч с получением твердого вещества

- 7 021987 (17,39 г). Время, необходимое для фильтрации, составляет около 90 мин.

Ή-ЯМР и МС подтверждают, что твердое вещество, полученное в примере получения 1, является той же 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-Д]пиримидин-6-карбоновой кислотой, которая описана в примере 36-а) из патентного документа 1.

¹Н-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ: 2,79 (3Н, с), 3,99 (2Н, с), 7,3-7,7 (3Н, м), 12,71 (1Н, ушир.с), 13,33 (1Н, ушир.с).

МС (т/ζ): 370(М++2), 368 (М+).

Пример 1. Получение кристаллической формы I 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4дигидротиено [2,3-Д] пиримидин-6 -карбоновой кислоты.

Смесь аморфной 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-Д]пиримидин-6карбоновой кислоты (4,995 г), полученной в примере получения 1, 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (27,1 мл) и воды (32 мл) нагревают в течение 1 ч и растворение подтверждают. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой и перемешивают при 75°С в течение 1,5 ч. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, сушат в потоке воздуха при 40°С в течение 19 ч с получением указанной в заголовке кристаллической формы (4,835 г). Время, необходимое для фильтрации, составляет около 5 мин.

Ή-ЯМР и МС подтверждают, что кристаллическая форма, полученная в примере 1, является той же 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-Д]пиримидин-6-карбоновой кислотой, которая описана в примере 36-а) из патентного документа 1.

Ή-ЯМР (ДМСО-Д₆) δ: 2,79 (3Н, с), 3,99 (2Н, с), 7,3-7,7 (3Н, м), 12,71 (1Н, ушир.с), 13,33 (1Н, ушир.с).

МС (т/ζ): 370(М++2), 368 (М+).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы, полученной в примере 1, показана на фиг. 1, и пики и интенсивность пиков при угле дифракции (2θ) показаны в табл. 2. Более того, инфракрасный спектр абсорбции показан на фиг. 2.

Таблица 2

№ пика	2 &	Установка ло ширине для поиска пика	Значение Д	Интенсивность	Относительная интенсивность
1		07Г® ’	13.1426	^2347	100
2	8,250	0.188	10.7084	15366	30
3	8.930	0.188	9.8944	17464	34
4	12.190	0.200	7,2547	8197	16
5	13.110	0.176	6.7476	9829	19
6	13. Ж	0 20ό	6/5875	10120	•
7	и. 040	0.200	6.3026	27104	52
8	14.840	0.200	5.9646	33271	64
9	15.520	0.176	5.3616	7506	15
10	17.880	0.365	4.6568	11807	23
11	ίΰ,ΎβΟ	0.165	4.4010	6716	13
12	21.300	0.1»	4.1680	6955	14
13	21.550	0.165	4.1202	10723	21
И	24.790	0.306	3.5885	8788	17
15	26.400	0.388	3.3732	48325	93
18	27.070	0.235	3.2912		16
17	28.320	0.306	3.1488	8741	17
18	28.930	0.235	3.0837	6232	12

Пример 2. Кристаллическая форма II 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3Д]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Смесь аморфной 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-Д]пиримидин-6карбоновой кислоты (5,671 г), полученной в примере получения 1, 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (30,8 мл) и воды (54 мл) нагревают в течение 1 ч и растворение подтверждают. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой и перемешивают при 75°С в течение 25 ч. Полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, сушат в потоке воздуха при 40°С в течение 19 ч с получением указанного в заголовке соединения (5,331 г). Время, необходимое для фильтрации, составляет около 5 мин.

Ή-ЯМР и МС подтверждают, что кристаллическая форма, полученная в примере 2, является той же 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-Д]пиримидин-6-карбоновой кислотой, которая описана в примере 36-а) из патентного документа 1.

- 8 021987

МС (т/ζ): 370(М++2), 368 (М+).

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы, полученной в примере 2, показана на фиг. 3, и пики и интенсивность пиков при угле дифракции (2θ) показаны в табл. 3. Более того, инфракрасный спектр абсорбции показан на фиг. 4.

Таблица 3

№ лика	2 Θ	Установка по ширине для поиска пика	Значение б	Интенсивность	Относительная интенсивность
1	7.250	0.176	12.1830	18986	29
2	11,210	0.200	7.8866	24968	38
3	13,330	0.212	6.6367	40132	60
4	14.350	0.153	6.1672	6774	11
5	14.490	0.188	6.1079	8676	13
... ₆„. ... .	” _17Ж	07224	5.2022	22985“	35
7	17.870	0.212	4.9595	11704	18
8	18.500	0.188	4.7920	6558	10
9	20.200	0.176	4.3924	5993	9
10	20.370	0.200	4.3561	6465	10
1Т	2Ϊ78Ϊ0	ово	4.07П	6112	10
12	22.390	0,341	3.9675	18571	28
13	23.070	0.236	3.8521	26730	40
14	23.740	0.259	3.7448	9886	15
15	24.630	0.259	3.6115	11312	17
16	24.960	0.176	3.5645	10264	16
17	25.490	0.212	3.4916	67301	100
18	27.470	0.271	3.2442	42854	64
19	30.000	0.200	2.9761	6616	10
20	31.630	0.224	2.8264	5372	8

Ссылочный пример 1. Получение кристалла сольвата изопропанола 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Аморфную 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновую кислоту (1 г), полученную в примере получения 1, суспендируют в изопропаноле (25 мл) и суспензию нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения при комнатной температуре осадок собирают фильтрованием и сушат в потоке воздуха при 40°С в течение 14 ч с получением указанного в заголовке кристалла (1,136 г).

Ή-ЯМР (ДМСО-б₆) δ: 1,04 (6Н, д, 1=6,2 Гц), 2,79 (3Н, с), 3,7-3,8 (1Н, м), 3,99 (2Н, с), 4,2-4,4 (1Н, м),

7,3-7,7 (3Н, м), 12,70 (1Н, ушир.с), 13,34 (1Н, ушир.с).

Согласно указанным выше данным ЯМР полученный кристалл считается моносольватом изопропанола соединения А.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла показана на фиг. 5, пики и интенсивность пиков при угле дифракции (2θ) показаны в табл. 4, и инфракрасный спектр абсорбции показан на фиг. 6.

- 9 021987

Таблица 4

№г	ика	2 6	Установка по ширине для поиска пика	Значение 6	Интенсивность	Относительная интенсивность
	1	7,120	67Ϊ65	12.4051	33839	56
	2	7,970	0.176	11.0839	21152	35
	3	13.990	0.141	6.3250	8027	14
	4	14.230	0.165	6.2189	22834	38
	5	14.770	0.178	5.9927	28316	44
	6	1ГШ	0^	5.7158	_1$1о4	25
	7	15.850	0.224	5,5867	12555	21
	8	16.890	0.176	5.3074	8433	14
	8	19.810	0.176	4.4780	11945	20
10	20.130	0.188	4.4075	20146	34
11'		ΪΓ188	£92Я	1864«	‘ 31
12	23.340	0.188	3.8081	16153	27
	3	24.210	0.165	3.6732	9881	17
	4	25.280	0.294	3.5201	60914	100
	5	25.820	0.188	3.4477	6903	12
	6	26,490		3.3620	18926	32
	7	27.650	0.188	3.2235	8502	14
	8	28.980	0.188	3.0785	23265	39
19	31.700	0.165	2.8203	10297	17
20	31.900	0,153	2.8031	11660	20
21	32.070		.....2.7886	9515“	16
22	33.850	0.212	2.6459	8341	14

Ссылочный пример 2. Получение кристалла сольвата диметилацетамида 2-(3,4-дихлорбензил)-5метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

По методике ссылочного примера 1, за исключением применения диметилацетамида (6 мл) и ацетона (12 мл) вместо изопропанола, получают указанный в заголовке кристалл.

'ίί-ЯМР (ДМ СО-δ..) δ: 1,96 (3Н, с), 2,7-2,9 (6Н, м), 2,95 (3Н, с), 3,99 (2Н, с), 7,3-7,7 (3Н, м), 12,70 (1Н, ушир.с), 13,34 (1Н, ушир.с).

Согласно указанным выше данным ЯМР, полученный кристалл считается моносольватом диметилацетамида соединения А.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла показана на фиг. 7, пики и интенсивность пиков при угле дифракции (2θ) показаны в табл. 5, и инфракрасный спектр абсорбции показан на фиг. 8.

Таблица 5

№ пика	2 0	Установка по ширине для поиска пика	Значение ά	Интенсивность	Относительная интенсивность
1	гаг	0.165	16.5665	28442	32
2	9.360	0.165	9,4408	9230	11
3	12.840	0.188	6,8888	14564	17
4	16.020	0.059	5.5278	7933	9
5	16.410	0.176	5.3973	89400	100
6	........._ί712θ--	ОЙО	5:ж'·	.......2231Ϊ.....	25
7	19.790	0.271	4.4825	18273	21
8	20.970	0.271	4,2328	18373	21
9	21.370	0,188	4.1545	6820	8
10	23.380	0.165	3.8017	13066	15
11		...............0.224	“ОВйг'	28662	33
12	24.800	0.212	3.5871	12585	15
13	25.500	0.200	3.4902	8943	10
14	28.520	0.153	3.3582	11336	13
15	26.710	0.212	3.3348	12896	15
16	27.520	67200	3.2384	25663	29
17	27.960	0.224	3.1885	29102	33
18	33.130	0.329	2.7018	7264	9

Ссылочный пример 3. Получение кристалла сольвата диметилформамида 2-(3,4-дихлорбензил)-5метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-6]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Аморфную 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-6]пиримидин-6-карбоновую кислоту (1 г), полученную в примере получения 1, растворяют в диметилформамиде (14 мл) и воде (1 мл) и смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат в потоке воздуха при 40°С в течение 14 ч с получением указанного в заголовке кристалла (904 мг).

- 10 021987

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 2,73 (3Н, с), 2,79 (3Н, с), 2,89 (3Н, с), 3,99 (2Н, с), 7,3-7,7 (3Н, м), 7,95 (1Н, с), 12,70 (1Н, ушир.с), 13,34 (1Н, ушир.с).

Согласно указанным выше данным ЯМР полученный кристалл считается моносольватом диметилформамида соединения А.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла показана на фиг. 9, пики и интенсивность пиков при угле дифракции (2Θ) показаны в табл. 6, и инфракрасный спектр абсорбции показан на фиг. 10.

Таблица 6

№ пика	г е	Установка по ширине для поиска пика	Значение ό	Интенсивность	Относительная интенсивность
1	5,370	0.165	16.4432	39234	1О0~~
2	10.130	0.176	8.7249	17628	45
3	10.730	0.176	8.2383	6294	17
4	13.060	0.176	6.7733	9536	25
5	13.970	0.188	6.3341	17868	46
6	16.480	0.188	5.3746	38805	99
7	16.970	0.188	5.2205	27192	70
8	17.680	0.188	5.0124	32972	85
9	18.610	0.176	4.7639	6592	17
10	19.050	0.176	4.6549	5505	15
11	2й 140	0.235	4.4054	22ЙТГ	...
12	20.650	0.282	4.2977	20563	53
13	22.530	0.165	3.9431	5409	14
и	23.030	0.094	3.8587	5981	16
15	23.240	0.259	3.8243	10257	27
16	24.820	0.188	3x5843	10746	28
17	25.030	0,129	3.5547	5637	15
18	27.010	0.224	3.2984	12703	33
19	27.370	0.235	3.2558	22120	57
20	27.870	0.224	3.1986	8421	22

Ссылочный пример 4. Получение кристалла сольвата 1,3-диметил-2-имидазолидинона 2-(3,4-дихлорбензил)-5 -метил-4-оксо-3,4-дигидротиено [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

По методике ссылочного примера 3, за исключением применения 1,3-диметил-2-имидазолидинона в качестве растворителя, получают указанный в заголовке кристалл.

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 2,63 (12Н, с), 2,79 (3Н, с), 3,20 (8Н, с), 3,99 (2Н, с), 7,3-7,7 (3Н, м), 12,70 (1Н, ушир.с), 13,34 (1Н, ушир.с).

Согласно указанным выше данным ЯМР полученный кристалл считается дисольватом 1,3-диметил2-имидазолидинона соединения А.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла показана на фиг. 11, пики и интенсивность пиков при угле дифракции (2Θ) показаны в табл. 7, и инфракрасный спектр абсорбции показан на фиг. 12.

Таблица 7

№ пика	2 Θ	Установка по ширине для поиска пика	Значение б	Интенсивность	Относительная интенсивность
1	6.226	0.178	14.1979	15695	13
2	8.350	0.188	10.5803	52228	43
3	12.390	0.176	7.1380	41419	34
4	12.960	0.212	6.8253	8788	8
5	14.600	0.188	6.0621	121811	100
6	15 480	0.185 -	'5. 7194 ’	23445	20
7	15.790	0.188	5.6078	33098	28
8	18.060	0.200	4.9078	16881	14
9	18.680	0.212	4.7462	14142	12
10	18.920	0.176	4.6866	14090	12
	2Т.650	0.2Й0	4.1014	10064	‘“δ
2	22.200	0.224	4.0010	28053	24
3	24.050	0.235	3.6973	41921	35
14	24.740	0.118	3.5957	№82	8
15	25.040	0.224	3.5533	65992	55
6	25.470	0.224	3.4943	δδδ5~	9
7	25.980	0.224	3.4268	26529	22
18	26.240	0.129	3,3934	11253	10
19	28.060	0.259	3.1773	13615	12
20	29.040	0.224	3.0723	18423	1$
Я	'3134ΪΓ	07353	2.8519	16219	14

Ссылочный пример 5. Получение кристалла сольвата Ν-метилпирролидона 2-(3,4-дихлорбензил)-5метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

По методике ссылочного примера 3, за исключением применения Ν-метилпирролидона в качестве растворителя, получают указанный в заголовке кристалл.

- 11 021987

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆) δ: 1,8-2,0 (3Н, м), 2,1-2,3 (3Н, м), 2,69 (4,5Н, с), 2,79 (3Н, с), 3,2-3,4 (3Н, м), 3,99 (2Н, с), 7,3-7,7 (3Н, м), 12,70 (1Н, ушир.с), 13,34 (1Н, ушир.с).

Согласно указанным выше данным ЯМР полученный кристалл считается полуторным сольватом Ν-метилпирролидона соединения А.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла показана на фиг. 13, пики и интенсивность пиков при угле дифракции (2Θ) показаны в табл. 8 и инфракрасный спектр абсорбции показан на фиг. 14.

Таблица 8

№ пика	2 Θ	Установка по ширине для поиска лика	Значение б	Интенсивность	Относительная интенсивность
1	57320”	0.188	16.5976	13478	13
2	5.920	0.176	14,9167	109648	100
3	11.800	0.165	7.4935	28799	27
4	14,460	0.176	6.1205	13122	12
5	15.240	0.165	5.8090	19620	18
• т.......	15.750	0.165	576220	316ΟΪ	29
7	16.600	0.188	5.3360	40775	38
8	17.450	0.176	5,0779	23183	22
9	17.730	0.153	4.9984	13302	13
10	19.780	0.165	4.4847	13353	13
11	257Ϊ50	07Ϊ16	4.4032	20094	19
12	20.460	0.212	4.3372	15586	15
13	21.470	0.165	41354	15776	15
14	22.140	0.176	4.0117	59636	55
15	22.420	0.153	3.9622	49753	46
16	22.930		3.8753	19478	18
17	23.700	0.176	3.7511	66432	61
18	24.650	0.176	3.6086	31269	29
19	27.190	0.212	3.2770	65626	60
20	28.570	0.200	3.1218	23291	22
	30.720	0.200	2.9080	......12884	Ϊ2

Измерения рентгеновской порошковой дифрактограммы кристалла в каждом примере проводят в следующих условиях:

рентгеновские лучи: СиКа/40 кВ/40 мА; ось сканирования: 2θ/θ;

интервал сканирования: от 5,0000 до 45,0000°; ширина ввода пробы: 0,0100°; скорость сканирования: 10,000°/мин.

Измерение инфракрасного спектра поглощения (метод клея) кристаллов, полученных в каждом примере, проводят в следующих условиях. То есть, жидкий парафин добавляют к образцу, хорошо вымешивают в агатовой ступке и измеряют инфракрасный спектр поглощения.

Аппарат для измерения инфракрасного спектра поглощения: ΡΤ/IΚ-470 (1А8СО СотротаЬои).

Ή-ЯМР измеряют с применением ^NΜ-ЕСΡ400 (ХЕОЬ Б1б.) в ДМСО-б₆ при 400 МГц.

Пример 3. Изучение температуры созревания и времени созревания водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Смесь мононатриевой соли 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (4,992 г), полученной из аморфной 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты, полученной способом, описанным в примере получения 1, и гидроксида натрия, полученного обычным способом, 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (12,8 мл) и воды (45 мл) нагревают и растворение подтверждают. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, подкисляют разбавленной хлористо-водородной кислотой и выстаивают для созревания при температуре, указанной в табл. 9. Выпавшие в осадок кристаллы отбирают в течение времени и образование и исчезновение кристаллической формы I и кристаллической формы II измеряют порошковой рентгеновской дифракцией. Более конкретно, для кристаллической формы I анализируют образование и исчезновение характеристических пиков порошковой рентгеновской дифракции 2Θ около 14,8 и около 26,4°, для кристаллической формы II анализируют образование и исчезновение характеристических пиков порошковой рентгеновской дифракции 2θ около 11,2 и 25,5°. Результаты показаны в табл. 9.

- 12 021987

Таблица 9

Температура (’С)	Наблюдение только кристаллической формы I	Образование кристаллической формы II (смеси формы I и формы II)	Наблюдение только кристаллической формы II
45	1 ч, 72 ч, 96 ч	312 ч	408 ч
55	0,5 ч, 24 ч, 32 ч	48 ч, 168 ч	192 ч
65	0,5 ч, 24 ч	120 ч	144 ч
75	0,1 ч, 12 ч		25 ч
85	0,05 ч, 5 ч, 6 ч	15 ч, 22 ч	23 ч
95	0,01 ч, 4 ч	5ч, 10 ч	16 ч

Экспериментальный пример 1. Термическая стабильность.

Кристаллическую форму I, полученную в примере 1, кристаллическую форму II, полученную в примере 2, и аморфное соединение А, полученное в примере получения 1, нагревают при 100°С в течение 6 ч или при 200°С в течение 6 ч и количество продукта разложения 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидина (вещество декарбоксилирования соединения А) измеряют ВЭЖХ. Результаты и цвет каждого образца показаны в табл. 10. При измерении ВЭЖХ образец суспендируют в подвижной фазе, растворяют добавлением 1 экв. водного гидроксида натрия и затем наносят.

Условия измерения ВЭЖХ:

аппарат для измерения: \Уа(ег5 АШаисе НРЬС система;

детектор: спектрофотометр абсорбции ультрафиолета (длина волны измерения 225 нм); колонка: ХВпбде С18 (^а1ег§);

температура колонки: постоянная температура около 30°С; подвижная фаза А: ацетонитрил;

подвижная фаза В: 5 ммоль/л гидрокарбонат аммония (рН 8);

способ градиента подвижной фазы А и подвижной фазы В: подвижная фаза А (от 0 до 15 мин), подвижная фаза А 23^55% (от 15 до 30 мин), подвижная фаза А 55% (от 30 до 50 мин);

скорость потока: 1,0 мл/мин.

Таблица 10

Температура и время	Кристаллическая форма I	Кристаллическая форма II	Аморфная форма
100°С, 6ч	0$, белая	0%, белая	0,006%, слегка коричневая
200°С, 6ч	0,05%, слегка	0,07%, слегка	3,42%, бледно-
коричневая	коричневая	коричневая

Экспериментальный пример 2. Растворимость.

Кристаллическую форму I, полученную в примере 1, кристаллическую форму II, полученную в примере 2, и аморфное соединение А, полученное в примере получения 1 (каждое по 50 мг), суспендируют в 0,5% водного раствора Т\\ееп 80 (20 мл), обрабатывают ультразвуком, добавляют водный раствор 0,5% Т\уееп 80 (180 мл) и смесь перемешивают при 37°С.

Растворимость измеряют ВЭЖХ в тех же условиях (изократный способ с применением ацетонтрила/5 ммоль/л гидрокарбоната аммония (рН 8) (27:73) для подвижной фазы), как в экспериментальном примере 1, в моменты времени 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 ч от начала перемешивания. В результате аморфное соединение А становится на грани насыщения в течение около 0,5 ч, кристаллическая форма I становится на грани насыщения через около 1 ч и кристаллическая форма II становится на грани насыщения в течение около 2 ч. Поэтому значение 3 ч берут как растворимость. Результаты показаны в табл. 11 вместе с результатами экспериментального примера 3.

Экспериментальный пример 3. Скорость растворения.

Кристаллическую форму I, полученную в примере 1, кристаллическую форму II, полученную в примере 2, и аморфное соединение А, полученное в примере получения 1 (каждое по 50 мг), прессуют в форме в таблетирующей машине для измерения ИК, имеющей металлическую форму, предварительно обработанную стеаратом магния, и формуют в диски (диаметр 12 мм). Каждый диск добавляют в 0,5% водный раствор Т\уееп 80 (900 мл, 37°С), концентрацию измеряют каждые 10 мин в течение до 1 ч и каждый час в период от 1 до 3 ч с применением ВЭЖХ в условиях, описанных для экспериментального примера 1 (изократный способ с применением ацетонтрила/5 ммоль/л гидрокарбоната аммония (рН 8)

- 13 021987 (27:73) для подвижной фазы), сохраняя температуру 37°С согласно способу мешалки аппарата для тестирования растворения (50 об/мин), и каждую скорость растворения рассчитывают. Результаты показаны в табл. 11 вместе с результатами экспериментального примера 2.

Таблица 11

	Кристаллическая форма I	Кристаллическая форма II	Аморфная форма
Растворимость (мкг/мл)	15	10	37
Скорость растворения (мкг/мл/мин)	0,0017	0,0011	0,0052

Из результатов экспериментальных примеров 1-3 видно, что кристаллическая форма I превосходит кристаллическую форму II по термической стабильности, имеет более высокую растворимость и скорость растворения, чем кристаллическая форма II. Результаты показывают, что кристаллическая форма I является более предпочтительной при применении в качестве, например, фармацевтически активного ингредиента оральных лекарственных форм, таких как таблетки и подобные, адгезионный препарат и подобные. С другой стороны, при применении в качестве фармацевтически активного ингредиента в препаратах с замедленным выделением более применима кристаллическая форма II, так как ее концентрация не становится высокой, что позволяет снизить побочные эффекты.

Экспериментальный пример 4. Термоанализ.

Кристаллическую форму I, полученную в примере 1, и кристаллическую форму II, полученную в примере 2, измеряют с применением дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с применением оксида алюминия в качестве контроля. Условия измерения следующие:

контейнер для образца: открытый; температура нагревания: 10°С, вплоть до 400°С; интервал температуры измерения: от 50 до 400°С; атмосферный газ: газообразный азот.

График ДСК для каждой кристаллической формы показан на фиг. 15 и 16.

Экспериментальный пример 5. Сравнение скорости фильтрации.

Для кристаллической формы I, кристаллической формы II и аморфного соединения А измеряют скорость фильтрации из водной суспензии. В тесте для сравнения используют одинаковую шкалу синтеза, одинаковое количество растворимости, один и тот же аппарат для фильтрации (стеклянный фильтр) и одинаковый уровень пониженного давления. Экспериментальные примеры показаны ниже, и результаты показаны в табл. 12.

Экспериментальный пример 5-а. Скорость фильтрации аморфной 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4оксо-3,4-дигидротиено [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Смесь мононатриевой соли 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (2,501 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (9,6 мл) и воды (39,4 мл) растворяют перемешиванием. Реакционную смесь охлаждают на льду, добавляют этанол (10 мл), внутреннюю температуру устанавливают 2°С, нейтрализуют 1 моль/л хлористо-водородной кислотой (16,0 мл), добавляют воду (25,0 мл) (количество растворителя доводят до 100 мл) и смесь перемешивают при охлаждении на льду для того, чтобы сохранять внутреннюю температуру около 1°С. Суспензию выливают в стеклянный фильтр С2 (диаметр 3 см) и снижение давления начинают на уровне 50 ГПа. Время, необходимое для повышения давления при завершении фильтрации, составляет 42 мин 52 с. Высота твердого вещества в это время составляет 4,3 см (объем 30,4 см³). Промывание водой невозможно из-за засорения.

Экспериментальный пример 5-Ь. Скорость фильтрации кристаллической формы I 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Смесь мононатриевой соли 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (2,502 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (6,4 мл) и воды (22,5 мл) растворяют перемешиванием при нагревании. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, нейтрализуют 1 моль/л хлористо-водородной кислотой (12,8 мл), добавляют воду (8,3 мл). Смесь перемешивают при температуре около 75°С в течение 1,5 ч, добавляют воду (50 мл) (количество растворителя доводят до 100 мл) и смесь охлаждают до около 21°С. Суспензию выливают в стеклянный фильтр С2 (диаметр 3 см) и снижение давления начинают на уровне 50 ГПа. Время, необходимое для повышения давления при завершении фильтрации, составляет 4 мин 14 с. Высота твердого вещества в это время составляет 2,3 см (объем 16,2 см³). Затем промывание полученного твердого вещества водой (25 мл), затем фильтрацию при пониженном давлении при 50 ГПа повторяют 3 раза для подтверждения того, что фильтрат имеет рН 7. К этому моменту общее время, необходимое для повышения давления при завершении фильтрации, составляет 10 мин 2 с и высота конечного твердого вещества со- 14 021987 ставляет 1,5 см (объем 10,6 см³).

Экспериментальный пример 5-с. Скорость фильтрации кристаллической формы II 2-(3,4-дихлорбензил)-5 -метил-4-оксо-3,4-дигидротиено [2,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

Смесь мононатриевой соли 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3б]пиримидин-6-карбоновой кислоты (2,502 г), 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (6,4 мл) и воды (22,5 мл) растворяют перемешиванием при нагревании. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, нейтрализуют 1 моль/л хлористо-водородной кислотой (12,8 мл), добавляют воду (8,3 мл). Смесь перемешивают при нагревании при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 ч и затем при около 70°С в течение 8 ч. Добавляют воду (50 мл) (количество растворителя доводят до 100 мл) и смесь охлаждают до около 21°С. Суспензию выливают в стеклянный фильтр 02 (диаметр 3 см) и снижение давления начинают на уровне 50 ГПа. Время, необходимое для повышения давления при завершении фильтрации, составляет 4 мин 5 с. Высота твердого вещества в это время составляет 2,1 см (объем 14,8 см³). Затем промывание полученного твердого вещества водой (25 мл), затем фильтрацию при пониженном давлении при 50 ГПа повторяют 3 раза для подтверждения того, что фильтрат имеет рН 7. К этому моменту общее время, необходимое для повышения давления при завершении фильтрации, составляет 6 мин 33 с и высота конечного твердого вещества составляет 1,6 см (объем 11,3 см³).

Таблица 12

Форма	Время фильтрации	Объем после фильтрации	Время промывания водой (25 мл х 3, промывание до рН 7)	Объем после промывания водой	Примечание
Аморфная	42 мин 52 сек	30, 4 см³	Промывание невозможно из-за закупорки	-	Аморфная форма превращается в гель из-за абсорбции воды и разделение жидкость- твердое вещество становится трудным

Форма I	4 мин 14 сек	16,2 см³	10 мин 2 сек	10,6 см³
Форма II	4 мин 5 сек	14,8 см³	б мин 33 сек	11,3 см³

Экспериментальный пример 6. Тест абсорбции у собак.

Кристаллическую форму I, кристаллическую форму II и аморфное соединение А тестируют на абсорбцию у собак в следующих условиях. Результаты показаны в табл. 13. Кристаллическая форма I, кристаллическая форма II и аморфное соединение А показали хорошую фармакокинетику в качестве лекарственного средства.

Образец: кроме аморфной формы, образцы кристаллической формы I и кристаллической формы II просеивают до размера частиц от 20 до 63 мкм мокрой классификацией (используют два типа сит и проточную воду).

Способ получения: 25 мл воды добавляют к образцу (3 г) и смесь осторожно пульверизируют в ступке, классифицируют под давлением и сушат в потоке воздуха. В качестве аморфной формы используют образец, пульверизированный в агатовой ступке.

Способ: 9 собак, 3x3 кроссовер, 0,3 мг/кг пероральное введение.

- 15 021987

Таблица 13

Параметры	Единицы	Среднее для формы I	Среднее для формы II	Среднее для аморфной формы
Τι/2	Ч	3,50	3,32	3, 05
Ттах	нг/мл	3,06	3,44	3, 78
Стах	нг*ч/мл	9,1	3,7	10, 3
АЦСо-_г	нг*ч/мл	64, 6	24,2	62,9
лис_1п£	ч	65, б	24,2	63,4
МКТ	ч	6,73	6, 89	6,31

Экспериментальный пример 7. Тестирование фотостабильности.

Кристаллическую форму I, кристаллическую форму II и аморфное соединение А тестируют на фотостабильность в следующих условиях. Результаты показаны на фиг. 17.

Источник света: ксеноновая лампа 18 млн люкс.

Условия: образец (6 мг) взвешивают в прозрачной бутыли для образца и помещают под свет на 8 ч.

Условия ВЭЖХ: такие же, как в экспериментальном примере 1.

Кристаллические форма I и форма II были сравнительно стабильны, но аморфная форма содержала примеси, превышающие 0,2%.

Промышленная применимость

Кристаллическая форма в соответствии с данным изобретением подходит для применения в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения, профилактики и подобных дизурии и т.п., так как она может быть получена обычным способом, подходящим для промышленного производства и является стабильной.

Эта заявка основана на заявке на патент № 2010-125362, поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящее описание.

Хотя данное изобретение представлено или описано со ссылкой на предпочтительные варианты его осуществления, однако специалисту в данной области техники необходимо понимать, что могут быть внесены различные модификации в формы и детали, не выходя за объем данного изобретения, указанный в формуле изобретения. Все патенты, публикации патентов и другие публикации, указанные или цитированные в описании, включены в настоящий документ в качестве ссылки полностью.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая форма I 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,36]пиримидин-6-карбоновой кислоты, имеющая по данным порошковой рентгеновской дифрактограммы пики дифракции при углах дифракции 2Θ 6,7±0,2°, 8,3±0,2°, 8,9±0,2°, 14,0±0,2°, 14,8±0,2° и 26,4±0,2° в спектре порошковой рентгеновской дифракции.
2. Кристаллическая форма I по п.1, характеризующаяся эндотермическим пиком, имеющим предельную температуру пика 362±5°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
3. Кристаллическая форма I по п.2, которая является несольватированной и негидратированной кристаллической формой.
4. Кристаллическая форма II 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,36]пиримидин-6-карбоновой кислоты, имеющая по данным порошковой рентгеновской дифрактограммы пики дифракции при углах дифракции 2Θ 7,3±0,2°, 11,2±0,2°, 13,3±0,2°, 17,0±0,2°, 25,5±0,2° и 27,5±0,2° в спектре порошковой рентгеновской дифракции.
5. Кристаллическая форма II по п.4, характеризующаяся эндотермическим пиком, имеющим предельную температуру пика 342±5°С в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
6. Кристаллическая форма II по п.5, которая является несольватированной и негидратированной кристаллической формой.
7. Смешанная кристаллическая форма, содержащая кристаллические формы по п.1 или 2 и кристаллические формы по п.4 или 5.
8. Лекарственное средство, которое является ингибитором ФДЭ9, содержащее кристаллическую форму по любому из пп.1-7 в качестве активного ингредиента.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении ФДЭ9, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Лекарственное средство по п.8, которое является терапевтическим средством для лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря, частого мочеиспускания, недержания мочи, дизурии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, нейрогенного мочевого пузыря, интерстициального

- 16 021987 цистита, мочекаменной болезни, доброкачественной гиперплазии простаты, эректильной дисфункции, когнитивных расстройств, невропатии, болезни Альцгеймера, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, ишемической болезни сердца, гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, тромбоза, эмболии и диабета I или II типа.
11. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.1-7, включающий стадию нагревания водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-й]пиримидин-6карбоновой кислоты.
12. Способ получения кристаллической формы по п.1 или 2, включающий стадию нагревания водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты при температуре не менее 40 и не более 50°С в течение 1-96 ч, не менее 50 и не более 60°С в течение 0,5-32 ч, не менее 60 и не более 70°С в течение 0,5-24 ч, не менее 70 и не более 80°С в течение 0,1-12 ч, не менее 80 и не более 90°С в течение 0,05-6 ч или не менее 90 и не более 100°С в течение 0,013 ч.
13. Способ получения кристаллической формы по п.4 или 5, включающий стадию нагревания водной суспензии 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты при температуре не менее 60 и не более 70°С в течение от 144 ч или более, не менее 70 и не более 80°С в течение 25 ч или более, не менее 80 и не более 90°С в течение от 23 ч или более или не менее 90 и не более 100°С в течение 16 ч или более.
14. Способ получения по любому из пп.11-13, включающий нагревание водной суспензии, полученной нейтрализацией или подкислением водного щелочного раствора 2-(3,4-дихлорбензил)-5-метил-4оксо-3,4-дигидротиено[2,3-й]пиримидин-6-карбоновой кислоты.