RU2652121C2 - Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи - Google Patents
Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652121C2 RU2652121C2 RU2015118436A RU2015118436A RU2652121C2 RU 2652121 C2 RU2652121 C2 RU 2652121C2 RU 2015118436 A RU2015118436 A RU 2015118436A RU 2015118436 A RU2015118436 A RU 2015118436A RU 2652121 C2 RU2652121 C2 RU 2652121C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nilotinib
- acid
- component
- crystal
- designated
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 158
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 156
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 title claims abstract description 143
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 title claims abstract description 142
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 132
- 229940030721 nilotinib hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 108
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims abstract description 89
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 claims abstract description 66
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 32
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4,5-trihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 FBSFWRHWHYMIOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 VTGGYCCJUPYZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 23
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 14
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 abstract description 3
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract 1
- YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benzamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 YCBPQSYLYYBPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- -1 DDR2 Proteins 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 12
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 9
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 5
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 101000628967 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 11 Proteins 0.000 description 2
- 101001018157 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026929 Mitogen-activated protein kinase 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100033116 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1Cl RWOLDZZTBNYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQGKIDZESAVRG-UHFFFAOYSA-N 2-(decanoylamino)ethanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O PPQGKIDZESAVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 239000004484 Briquette Substances 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000239659 Eucalyptus pulverulenta Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- KCFRUUYAXCDZNZ-UHFFFAOYSA-N N-dodecanoyltaurine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O KCFRUUYAXCDZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDJCYFKKSLKRO-UHFFFAOYSA-N N-hexadecanoyltaurine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O LPDJCYFKKSLKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIJIHJZVURGQK-UHFFFAOYSA-N N-stearoyltaurine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O LMIJIHJZVURGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPZFMHCHEWYIGE-UHFFFAOYSA-N N-tetradecanoyltaurine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCS(O)(=O)=O XPZFMHCHEWYIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid, monooctadecyl ester Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O HVWGGPRWKSHASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCC(O)=O PQRJKIYUDHXGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-M decyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N hexadecyl sulfate;hydron Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O LPTIRUACFKQDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M n-octyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940067739 octyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N sodium myristyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O URLJMZWTXZTZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229960000776 sodium tetradecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monodecyl ester Natural products CCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O CSMFSDCPJHNZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid monooctyl ester Natural products CCCCCCCCOS(O)(=O)=O UZZYXUGECOQHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940069905 tasigna Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/33—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems
- C07C309/34—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems formed by two rings
- C07C309/35—Naphthalene sulfonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
- C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
- C07C65/10—Salicylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому кристаллическому материалу в одной кристаллической фазе, представляющему собой многокомпонентный сокристалл (a) гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида, или (a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и (b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты. Полученные сокристаллические соединения могут найти применение для лечения патологического состояния, для которого благоприятно ингибирование тирозинкиназы, например для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза (ХМЛ). Каждое сокристаллическое соединение охарактеризовано показателями рентгеноструктурного анализа. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является фумаровая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16 (±0,1 при 2θ). Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является малеиновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): a) 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, или b) 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40, или c) 10,8, 9,2, 3,93 и 3,66. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является янтарная кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36 или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35 (±0,1 при 2θ). Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является гентизиновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): А) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который обозначен как форма А сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который обозначен как форма В сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который обозначен как форма С сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который обозначен как форма D сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который обозначен как форма Е сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является изоникотинамид, в котором молярное сооотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): 13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, и обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида. Кристаллический материал, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является метиловый эфир галловой кислоты, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ): 17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, и обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты. Кристаллический материал, в котором компонентом (b) является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d(Å), (±0,1 при 2θ): a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который обозначен как форма 1 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который обозначен как форма 2 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который обозначен как форма 3 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который обозначен как форма 4 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты; e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который обозначен как форма 5 нафталиндисульфоната нилотиниба; f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который обозначен как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 18 ил., 24 табл., 27 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к кристаллическим материалам, предпочтительно включающим или состоящим из многокомпонентных молекулярных кристаллов (сокристаллов), включающих нилотиниб или, предпочтительно, гидрогалогенид нилотиниба и карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты, амид карбоновой кислоты или сульфоновую кислоту в качестве второго компонента, действующего в качестве сокристаллообразователя. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные материалы. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанных кристаллических материалов и многокомпонентных молекулярных кристаллов. Настоящее изобретение также относится к способам применения указанных кристаллических материалов или многокомпонентных молекулярных кристаллов для лечения патологического состояния, для которого благоприятно ингибирование тирозинкиназы.
Другие объекты и преимущества настоящего изобретения станут понятны из последующего описания, включая примеры и чертежи, а также из прилагаемой формулы изобретения.
Активное соединение "гидрогалогенид нилотиниба", гидрогалогенидная солевая форма нилотиниба, синоним 4-метил-N-[3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида, описывающегося формулой (1):
Известно, что нилотиниб в форме моногидрата гидрохлорида действует, как ингибитор тирозинкиназы, который селективно ингибирует киназы BCR-ABL, KIT, LCK, ЕРНА3, ЕРНА8, DDR1, DDR2, PDGFRB, МАРK11 и ZAK. Он применим для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) и продается под названием тасигна® (в Европе, Австралии, Латинской Америке, США). Нилотиниб может находиться в разных полиморфных фазах.
Нилотиниб, как соединение и его различные полиморфные формы, такие как форма А гидрата и форма В гидрата, уже известны.
В WO 2011/163222 А1 раскрыто получение солей нилотиниба и его кристаллических форм. Описаны следующие соли: нилотиниб.HCl, фумарат нилотиниба, 2-хлорманделат нилотиниба, сукцинат нилотиниба, адипат нилотиниба, L-тартрат нилотиниба, глутарат нилотиниба, п-толуолсульфонат нилотиниба, камфорсульфонат нилотиниба, глутамат нилотиниба, пальмитат нилотиниба, хинат нилотиниба, цитрат нилотиниба, малеат нилотиниба, ацетат нилотиниба, L-малат нилотиниба, L-аспартат нилотиниба, формиат нилотиниба, гидробромид нилотиниба, оксалат нилотиниба и малонат нилотиниба.
В WO 2011/086541 А1 раскрыты моногидрат моногидрохлорида нилотиниба и способы его получения, включая его фармацевтические композиции и способы лечения с использованием указанных солей.
В WO 2010/081443 А2 раскрыты комплексы некоторых ингибиторов тирозинкиназы или их соли с некоторыми соединениями, образующими совместные кристаллы, такими как альгиновые кислоты, а также способы получения, включая их фармацевтические композиции и способы лечения с использованием указанных комплексов.
В WO 2010/054056 А2 описаны некоторые кристаллические формы гидрохлорида нилотиниба.
В WO 2007/015871 А1 раскрыто получение солей нилотиниба и его кристаллических форм. Солями являются смеси нилотиниба и одной кислоты, где кислоты, выбраны из группы, включающей хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, сульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, гентизиновую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту и винную кислоту.
В WO 2007/015870 А2 раскрыты кристаллические формы свободного основания нилотиниба и его солей, а также получение таких солей.
В US 7169791 В2 раскрыты некоторые ингибиторы тирозинкиназы. Наряду с другими соединениями описан нилотиниб.
Хотя известны различные полиморфные фазы (твердые формы) нилотиниба, необходимы (другие) кристаллические фазы нилотиниба, чтобы имелось в распоряжении количество разных кристаллических материалов, достаточное для оптимизации изготовления, улучшения гигроскопичности, увеличения скорости растворения, улучшения методик приготовления и биологической эффективности. Поэтому главной задачей настоящего изобретения является разработка новых кристаллических форм нилотиниба, обладающих значительно улучшенными физико-химическими свойствами.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении, в частности, приведено описание новых кристаллических форм нилотиниба, а именно, кристаллических материалов, включающих нилотиниб или, предпочтительно, гидрогалогенид нилотиниба и выбранные сокристаллообразователи и способов их получения. Указанные кристаллические формы обладают улучшенными физическими и/или биологическими характеристиками, что может облегчать их получение или приготовление состава активного соединения и обеспечивать чистоту и однородность, необходимые для утверждения к применению административными органами. Указанные кристаллические формы могут обладать улучшенными фармакологическими характеристиками, например, улучшенной биологической доступностью и/или меньшей гигроскопичностью, что расширяет возможности внесения изменений и разработки улучшены лекарственных средств. Другие преимущества станут понятны их приведенного ниже описания, включающего различные примеры.
Подробное описание изобретения
Главная задача настоящего изобретения решена с помощью кристаллического материала, содержащего или состоящего из
(a) нилотиниба, гидрогалогенида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрогалогенида нилотиниба и
(b) карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты
в одной кристаллической фазе.
В целом настоящее изобретение относится к кристаллическому материалу, предпочтительно в форме многокомпонентных молекулярных кристаллов, содержащему или состоящему из
(а) гидрогалогенида нилотиниба и
(b) карбоновой кислоты
в одной кристаллической фазе.
В качестве дополнительного компонента необязательно может содержаться (с) вода (и/или (другие) растворители).
Кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых (i) гидрогалогенидом нилотиниба является моногидрогалогенид нилотиниба или (ii) гидрогалогенидом нилотиниба является гидрохлорид нилотиниба, предпочтительно моногидрохлорид нилотиниба, являются особенно предпочтительными.
Компонентом (b) предпочтительно является карбоновая кислота, предпочтительно 1,2-дикарбоновая кислота или гидроксибензойная кислота, более предпочтительно 1,2-дикарбоновая кислота, выбранная из группы, включающей фумаровую кислоту, малеиновую кислоту и янтарную кислоту, или гидроксибензойная кислота, выбранная из группы, включающей гентизиновую кислоту и галловую кислоту.
Также предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является дикарбоновая кислота, предпочтительно в которых дикарбоновой кислотой является 1,2-дикарбоновая кислота. Кроме того, предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является гидроксибензойная кислота, выбранная из группы, включающей гентизиновую кислоту и галловую кислоту.
Для фармацевтики особый интерес представляют совместные кристаллы, содержащие в качестве компонента (b) соединение, выбранное из группы, включающей изоникотинамид, метиловый эфир галловой кислоты и нафталиндисульфоновую кислоту.
Новые совместные кристаллические фазы (кристаллические материалы, предпочтительно в форме многокомпонентных молекулярных кристаллов) обладают благоприятными характеристиками гигроскопичности; т.е. менее склонны поглощать воду при условиях высокой относительной влажности, чем известные формы моногидрохлорида. В приведенной ниже таблице 1 представлено изменение содержания воды для совместного кристалла моногидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты и форм А и В гидрохлорида нилотиниба, когда относительная влажность меняется от 0 до 95% в соответствии с использованной программой измерений (см. фиг. 4).
Наиболее важным преимуществом совместных кристаллических систем, соответствующих настоящему изобретению (кристаллического материала, предпочтительно в форме многокомпонентных молекулярных кристаллов), является увеличенная растворимость в воде, например, по сравнению с растворимостью в воде формы А дигидрата моногидрохлорида нилотиниба и формы В моногидрата моногидрохлорида нилотиниба (которые уже известны из литература), которые определяли при таких же условиях и по такой же методике, как растворимость кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению (как это описано ниже).
Определение растворимости в воде лучше растворимой формы В моногидрата моногидрохлорида нилотиниба приводит к растворимости в воде, равной 0,074 миллиграммов на миллилитр (0,074 мг/мл) при 25°С. Однако даже при учете возможных экспериментальных погрешностей при определении растворимости в случае такой очень низкой растворимости, кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, обладают растворимостью в воде, которая по меньшей мере в 2,2-5,7 раза больше, чем растворимость формы В моногидрата моногидрохлорида нилотиниба (см. таблицу 2). Форма А дигидрата моногидрохлорида нилотиниба хуже растворимы, чем форма В моногидрата (см. таблицу 2).
Как установлено в наших экспериментах, кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, обладают особенно улучшенными характеристиками, если компонентом (b) является карбоновая кислота, выбранная из группы, включающей фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту и гентизиновую кислоту (особенно улучшена растворимость в воде). Особенно неожиданным преимуществом совместного кристалла фумаровой кислоты является то, что значительно улучшаются растворимость и характеристики гигроскопичности. Таким образом, особенно предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является соединение, выбранное из группы, включающей фумаровую кислоту, малеиновую кислоту и янтарную кислоту; или в которых карбоновой кислотой является гентизиновая кислота.
Отношение количества молей (а) гидрогалогенида нилотиниба к количеству молей компонента (b) предпочтительно находится в диапазоне от около 2:1 до около 1:2, предпочтительно составляет около 1:1 или около 2:1. Термин "около" в этом контексте означает небольшие отклонения для отношения количества молей, которые могут привести для данного отношения к отклонению, обычно находящемуся в диапазоне до 10%. В частности, отношение количества молей предпочтительно составляет около 1:1 (например, находится в диапазоне от 0,9:1 до 1,1:1) для (а) гидрогалогенида нилотиниба (предпочтительно гидрохлорида нилотиниба) и (b) фумаровой кислоты, или (а) гидрогалогенида нилотиниба (особенно гидрохлорида нилотиниба) и (b) янтарной кислоты, и около 2:1 (т.е. от 2,2:1 до 1,8:1) для (а) гидрогалогенида нилотиниба (особенно гидрохлорида нилотиниба) и (b) малеиновой кислоты. Аналогичным образом, для композиции, соответствующей настоящему изобретению, может наблюдаться отклонение от составляющего 1:1 отношения количества молей нилотиниба к количеству молей галогенида водорода (предпочтительно хлорида водорода), что может привести к тому, что для гидрогалогенида нилотиниба в продукте конечное отношение количества молей нилотиниб : галогенид водорода (особенно хлорид водорода) будет находиться в диапазоне от 1,1: 1 до 0,9: 1, предпочтительно от 1,1: 1 до 1:1.
Также предпочтительными являются кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, в которых кристаллической формой является безводная или гидрат (например, моногидрат, дигидрат, полуторный гидрат, полугидрат). В частности, кристаллические материалы, включающие (i) (а) гидрогалогенид нилотиниба (предпочтительно гидрохлорид нилотиниба) и (b) фумаровую кислоту, или (ii) (а) гидрогалогенид нилотиниба (предпочтительно гидрохлорид нилотиниба) и (b) малеиновую кислоту, являются предпочтительными в виде безводной формы и кристаллический материал, включающий (а) гидрогалогенид нилотиниба (предпочтительно гидрохлорид нилотиниба) и (b) янтарную кислоту, является предпочтительным в форме гидрата.
Предпочтительно, если кристаллический материал включает или представляет собой
A) многокомпонентный молекулярный кристалл, содержащий
(a) гидрохлорид нилотиниба и
(b) фумаровую кислоту
в одной кристаллической фазе, особенно
B) безводную кристаллическую форму, определенную в А),
в основном состоящую из
(a) гидрохлорида нилотиниба и
(b) фумаровой кислоты
обладающую отношением количества молей [(а):(b)], находящимся в диапазоне от около 1:0,5 до около 1:1,5;
C) многокомпонентный молекулярный кристалл, включающий
(a) гидрохлорид нилотиниба и
(b) малеиновую кислоту
в одной кристаллической фазе, особенно
D) безводную кристаллическую форму, определенную в С), в основном состоящую из
(а) гидрохлорида нилотиниба и
(b) малеиновой кислоты
Имеющую отношение молей [(а):(b)], находящееся в диапазоне от около 1:0,4 до около 1:1,5;
E) многокомпонентный молекулярный кристалл, содержащий
(a) гидрохлорид нилотиниба и
(b) янтарную кислоту
в одной кристаллической фазе, в частности
F) безводную кристаллическую форму, определенную в Е), в основном состоящую из
(a) гидрохлорида нилотиниба,
(b) янтарной кислоты и
(c) воды
имеющую отношение количества молей [(а):(b):(с)], составляющее около 1:0,5-1,5:0,5-2;
G) кристаллическую форму, в основном состоящую из
(a) гидрохлорида нилотиниба и
(b) гентизиновой кислоты
Имеющую отношение количества молей [(а):(b)], составляющее около 1:0,5-1,5;
H) кристаллическую форму, в основном состоящую из
(a) гидрохлорида нилотиниба,
(b) гентизиновой кислоты и
(c) воды
имеющую отношение количества молей [(а):(b):(с)], составляющее около 1: 0,5-1,5:1-2;
I) кристаллическую форму, в основном состоящую из
(a) гидрохлорида нилотиниба и
(b) изоникотинамид
имеющую отношение количества молей [(а):(b)], составляющее около 1:0,5-1;
J) кристаллическую форму, в основном состоящую из
(a) гидрохлорида нилотиниба и
(b) сложного метилового эфира галловой кислоты,
имеющую отношение количества молей [(а):(b)], составляющее около 1:0,5-1; и
K) кристаллическую форму, в основном состоящую из
(a) нилотиниба и/или гидрохлорида нилотиниба,
(b) нафталиндисульфоновой кислоты и необязательно
(c) воды,
имеющую отношение количества молей [(а):(b):(с)], составляющее около 1:0,5-1:0-1,5.
В указанных выше кристаллических формах особенно предпочтительным в качестве гидрохлорида нилотиниба является моногидрохлорид.
Как уже указано выше, термин "около" в контексте отношения количества молей означает небольшие отклонения для отношения количества молей, которые могут привести для данного отношения к отклонению, обычно находящемуся в диапазоне до 10%.
Термин "в основном" в этом контексте означает, что в дополнение к указанным выше компонентам (а), (b) и, если он используется, (с) могут содержаться небольшие количества примесей, которые невозможно исключить даже после тщательной очистки многокомпонентных молекулярных кристаллов (например, предпочтительно, при полном содержании, составляющем менее 2 мас. %, более предпочтительно менее 1 мас. % в пересчете на полную массу многокомпонентного молекулярного кристалла).
В предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) фумаровая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å) (т.е. включающей (по меньшей мере) следующие значения d): 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16, предпочтительно 13,6, 7,1, 7,0, 5,68, 5,61, 4,84, 4,81, 4,67, 4,57, 4,47, 4,32, 4,21, 3,98, 3,87, 3,69, 3,49, 3,39, 3,36, 3,31, 3,28, 3,24, 3,21, 3,16 и 3,09.
Экспериментальная погрешность значений °2θ, определенных с помощью дифрактометра, составляет около от ±0,1° до ±0,2°. Экспериментальная погрешность значений d зависит от угла 2θ и составляет около ±0,2 для последней приведенной значащей цифры, например, 7,1±0,2 или 5,68±0,02.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:
Здесь и далее указанные в скобках аббревиатуры означают: (vs) = очень высокая интенсивность; (s) = высокая интенсивность; (m) = средняя интенсивность; (w) = низкая интенсивность.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает характеристической порошковой рентгенограммой, в основном такой, как приведенная на фиг. 1, является особенно предпочтительным.
В (альтернативном) предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) малеиновая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, предпочтительно, 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 8,7, 7,3, 5,89, 5,75, 5,40, 5,22, 3,66 и 3,60.
Особенно предпочтительными являются кристаллический материал, соответствующий настоящему Изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:
Здесь и далее указанные в скобках аббревиатуры означают: (vs) = очень высокая интенсивность; (s) = высокая интенсивность; (m) = средняя интенсивность; (w) = низкая интенсивность; (vw) = очень низкая интенсивность.
В другом (альтернативном) предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) малеиновая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40.
Особенно предпочтительными являются кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, которые обладают характеристическими порошковыми рентгенограммами, в основном такими, как приведенные на фиг. 2, являются особенно предпочтительными.
В (альтернативном) предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) янтарная кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, предпочтительно 21,1, 10,4, 3,77, 3,68, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35.
Предпочтительный кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предпочтительно характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице:
Здесь и далее указанные в скобках аббревиатуры означают: (vs) = очень высокая интенсивность; (s) = высокая интенсивность; (m) = средняя интенсивность; (w) = низкая интенсивность; (vw) = очень низкая интенсивность.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, который обладает характеристической порошковой рентгенограммой, в основном такой, как приведенная на фиг. 3, являются особенно предпочтительными.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала (а) гидрохлорид нилотиниба и (b) гентизиновая кислота содержатся в одной и той же кристаллической фазе, т.е. образуют совместный кристалл. Такой кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или такой многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, характеризуются порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å):
A) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который в настоящем изобретении определен, как форма А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который в настоящем изобретении определен, как форма В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который в настоящем изобретении определен, как форма С совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который в настоящем изобретении определен, как форма D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который в настоящем изобретении определен, как форма Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты;
особенно предпочтительными из указанных выше совместных кристаллов являются обладающие характеристическими пиками (выраженными в значениях; Å) при:
16,2, 10,1, 7,4, 6,1, 5,59, 4,61, 3,61, 3,45, 3,33, 3,31 и 3,27, который в настоящем изобретении определен, как форма А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
16,2, 15,8, 9,9, 7,1, 5,97, 5,53, 4,76, 3,58, 3,53, 3,41, 3,29 и 3,23, который в настоящем изобретении определен, как форма Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
Также предпочтительным является кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, в котором компонентом (b) является амид карбоновой кислоты или эфир карбоновой кислоты, предпочтительно изоникотинамид или метиловый эфир галловой кислоты, и в котором отношение количества молей компонента (а) к количеству молей компонента (b) составляет от около 2:1 до около 1:1, предпочтительно около 3:2.
Примером этого варианта осуществления является кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, в котором компонентом (b) является изоникотинамид и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, который в настоящем изобретении определен, как совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида.
Другим примером этого варианта осуществления является кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, в котором компонентом (b) является метиловый эфир галловой кислоты и который характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, который в настоящем изобретении определен, как совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллического материала компонентом (а) является свободное основание нилотиниба, гидрохлорид нилотиниба или смесь свободного основания и гидрохлорида и компонентом (b) является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота; совместный кристалл характеризуется порошковой рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å):
a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который в настоящем изобретении определен, как нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты форма 1 совместного кристалла;
b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который в настоящем изобретении определен, как форма 2 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который в настоящем изобретении определен, как форма 3 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который в настоящем изобретении определен, как форма 4 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который в настоящем изобретении определен, как форма 5нафталиндисульфоната нилотиниба;
f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который в настоящем изобретении определен, как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба.
Таким образом, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно является кристаллический материал, в основном состоящий из
(a) нилотиниба, гидрогалогенида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрогалогенида нилотиниба;
(b) фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, изоникотинамида, метилового эфира галловой кислоты или 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и необязательно
(c) до 2,5 моля воды на 1 моль нилотиниба.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, можно использовать для лечения патологического состояния, для которого благоприятно ингибирование тирозинкиназы.
Поэтому кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, являются предпочтительными для применения для лечения организма человека или животного.
Также предпочтительными являются кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, предназначенный для применения в качестве лекарственного средства (или его части), предпочтительно для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), более предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза (ХМЛ) и/или для ингибирования тирозинкиназы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, предпочтительно ХМЛ, включающему введение (нуждающемуся в нем лицу) эффективного количества композиции, включающей кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, включающий следующие стадии:
(i) получение или использование нилотиниба, галогенида водорода (предпочтительно хлорида водорода) и карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты (предпочтительно фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты) и
(ii) смешивание всех компонентов, полученных или использованных на стадии (i).
В предпочтительном способе 1, 2 или все компоненты, полученные или использованные на стадии (i), растворяют в подходящем растворителе. Подходящими растворителями, которые можно использовать обычно являются органические растворители, обладающие смешиваемостью с водой при комнатной температуре, составляющей не менее 10% ("полярные органические растворители") или смеси воды с полярными органическими растворителями; особенно предпочтительным является метанол. Такими растворами предпочтительно являются концентрированные растворы. Концентрация нилотиниба в смеси, полученной на стадии (ii), предпочтительно равна от 0,1 до около 300 мг/мл растворителей (включая воду), более предпочтительно от 10 до 100 мг/мл.
Предпочтительный способ, соответствующий настоящему изобретению, дополнительно включает стадию (iii) отделения осадка и/или выпаривания растворителей (сушка).
Способ предпочтительно проводят при температуре в диапазоне 20-100°С, предпочтительно 20-80°С. В предпочтительном способе стадии (i) и (ii) проводят при температуре в диапазоне 20-80°C или смесь нагревают до температуры, находящейся в указанном диапазоне, например, около до 80°С, с образованием раствора, в особенности в случае, когда нилотиниб получают или используют на стадии (i) в виде твердого вещества. Затем приготовленный таким образом раствор предпочтительно охлаждают перед стадией (iii).
Кристаллические материалы, соответствующие настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, описанный выше или полученный способом, описанным выше, можно использовать в фармацевтических композициях таким же образом, как известные ранее другие формы нилотиниба.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению.
Предпочтительная фармацевтическая композиция, соответствующая настоящему изобретению, также включает 1, 2, 3 или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, ингредиентов или разбавителей.
На количество кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, содержащегося в фармацевтической композиции, соответствующей настоящему изобретению, не налагаются особые ограничения; однако доза должна быть достаточной для лечения, облегчения протекания или смягчения патологического состояния.
Количество кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, существенно зависит от типа состава и доз, желательных для периодов введения. Количество в составе для перорального введения может составлять от 0,1 до 800 мг, предпочтительно от 100 до 600 мг и более предпочтительно от 300 до 500 мг.
Предпочтительная фармацевтическая композиция, соответствующая настоящему изобретению, является особенно подходящей для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) в связи с необходимостью ингибирования тирозинкиназы.
Предпочтительными являются фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, в которых карбоновой кислотой является фумаровая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16; или
в которых карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60; или
в которых карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40; или
в которых карбоновой кислотой является малеиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45; или
в которых карбоновой кислотой является янтарная кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35; или
в которых карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31; или
в которых карбоновой кислотой является гентизиновая кислота и которые характеризуются по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из группы, включающей 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29.
Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, необязательно можно смешивать с другими формами нилотиниба и/или другими активными ингредиентами. Кроме того, фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут содержать неактивные ингредиенты, такие как разбавители, носители, наполнители, агенты, увеличивающие объем, связующие, разрыхлители, вещества, замедляющие распад, ускорители всасывания, смачивающие агенты, смазывающие вещества, агенты, придающие скользкость, поверхностно-активные агенты, вкусовые агенты и т.п.
Композиции для перорального введения могут представлять собой твердые композиции, такие как капсулы, таблетки, пилюли и пастилки, или жидкие композиции, такие как водные суспензии, эликсиры и сиропы. Использование твердых и жидких композиций также включает введение твердых форм, соответствующих настоящему изобретению, в жидкие или твердые пищевые продукты.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, можно непосредственно использовать в виде порошков (микронизированных частиц), гранул, суспензий или растворов, или их можно объединять с другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами в виде смеси компонентов и необязательно с тонким измельчением и затем наполнять капсулы, изготовленные, например, из твердого или мягкого желатина, прессовать в таблетки, пилюли или пастилки или суспендировать или растворять их в носителях для суспензий, эликсиров и сиропов. Покрытия можно наносить после прессования в форму пилюли.
Подходящие для разных типов составов фармацевтически приемлемые ингредиенты хорошо известны и могут представлять собой, например, связующие (такие как натуральные или синтетические полимеры), инертные наполнители, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, подсластители, вкусовые агенты, материалы покрытий, консерванты, красители, загустители, вспомогательные вещества, противомикробные агенты и носители для составов разных типов.
Примерами связующих являются трагакантовая камедь, камедь акации, крахмал, желатин и биологически разлагающиеся полимеры, такие как гомо- или сополимерные сложные полиэфиры дикарбоновых кислот, алкиленгликоли, полиалкиленгликоли и/или алифатические гидроксикарбоновые кислоты; гомо- или сополимерные полиамиды дикарбоновых кислот, алкилендиамины, и/или алифатические аминокарбоновые кислоты; соответствующие полимеры сложный эфир-амид, полиангидриды, сложные полиортоэфиры, полифосфазен и поликарбонаты. Биологически разлагающиеся полимеры могут быть линейными, разветвленными или сшитыми. Конкретными примерами являются полигликолевая кислота, полимолочная кислота и поли-d,l-лактид/гликолид. Другими примерами полимеров являются растворимые в воде полимеры, такие как полиоксаалкилены (полиоксаэтилен, полиоксапропилен и их смешанные сополимеры, полиакриламиды и гидроксиалкилированные полиакриламиды, полималеиновая кислота и ее эфиры или амиды, полиакриловая кислота и ее эфиры или амиды, поливиниловый спирт и его сложные или простые эфиры, поливинилимидазол, поливинилпирролидон и натуральные полимеры, такие как хитозан, каррагенан или гиалуроновая кислота.
Примерами инертных наполнителей являются фосфаты, такие как дикальцийфосфат.
Примерами смазывающие вещества являются натуральные или синтетические масла, жиры, воска или соли жирных кислот, такие как стеарат магния.
Поверхностно-активные вещества могут быть анионогенными, катионогенными, амфотерными или нейтральными. Примерами поверхностно-активных веществ являются лецитин, фосфолипиды, октилсульфат, децилсульфат, додецилсульфат, тетрадецилсульфат, гексадецилсульфат и октадецилсульфат, олеат Na или капринат Na, 1-ациламиноэтан-2-сульфоновые кислоты, такие как 1-октаноиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-деканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-додеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-тетрадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота, 1-гексадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и 1-октадеканоиламиноэтан-2-сульфоновая кислота и таурохолиновая кислота и тауродезоксихолиновая кислота, желчные кислоты и их соли, такие как холиновая кислота, дезоксихолиновая кислота и гликохоляты натрия, капринат натрия или лаурат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, сульфированное касторовое масло и диоктилсульфосукцинат натрия, кокамидопропилбетаин и лаурилбетаин, жирные спирты, холестерины, глицеринмоно- или -дистеарат, глицеринмоно- или -диолеат и глицеринмоно- или -дипальмитат и полиоксиэтиленстеарат.
Примерами подсластителей являются сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам.
Примерами вкусовых агентов являются мята перечная, винтергриновое масло или фруктовые вкусовые добавки, такие как добавки со вкусом вишни или апельсина.
Примерами материалов покрытий являются желатин, воск, шеллак, сахар или биологически разлагающиеся полимеры.
Примерами консервантов являются метил- или пропилпарабены, сорбиновая кислота, хлорбутанол, фенол и тимеросал.
Примерами вспомогательных веществ являются отдушки.
Примерами загустителей являются синтетические полимеры, жирные кислоты и соли и эфиры жирных кислот и жирные спирты.
Примерами жидких носителей являются вода, спирты, такие как этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли, триацетин и масла. Примерами твердых носителей являются тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, диоксид кремния, оксид алюминия и т.п.
Состав, соответствующий настоящему изобретению, также может содержать изотонические агенты, такие как сахара, буферы или хлорид натрия.
Коллоидный диоксид кремния может содержаться для использования в качестве агента, придающего скользкость, носителя, осушающего вещества. Кросповидон может содержаться для использования в качестве разрыхлителя. Гидроксипропилметилцеллюлоза может содержаться для использования в качестве связующего. Стеарат магния может содержаться для использования в качестве смазывающего вещества. Микрокристаллическая целлюлоза может содержаться для использования в качестве носителя.
Разбавители увеличивают объем твердого вещества фармацевтической композиции и могут сделать фармацевтическую дозированную форму, содержащую композицию, более легкой для использования пациентом и лицом, выполняющим уход. Разбавители для твердых композиций включают, например, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), тонкоизмельченную целлюлозу, лактозу, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, карбонат кальция, сульфат кальция, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат гидрофосфата кальция, трикальцийфосфат, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, полиметакрилаты (например, Eudragit®), хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, хлорид натрия, сорбит или тальк.
Носители для использования в фармацевтических композициях могут включать, но не ограничиваются только ими, лактозу, белый сахар, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу или кремниевую кислоту.
Связующие помогают после прессования связать активный ингредиент и другие инертные наполнители. Связующие для твердых фармацевтических композиций включают, например, камедь акации, альгиновую кислоту, карбомер (например, карбопол), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидрированное растительное масло, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (например, Klucel), гидроксипропилметилцеллюлозу (например, Methocel®), жидкую глюкозу, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, повидон (например, коллидон®), пласдон, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия или крахмал.
Разрыхлители могут увеличивать растворение. Разрыхлители включают, например, альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (например, Ac-Di-Sol®), Primellose, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон (например, коллидон®, полипласдон®), гуаровую камедь, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, калиевую соль полакрилина, порошкообразную целлюлозу, предварительно желатинизированный крахмал, альгинат натрия, натриевую соль гликолята крахмала (например, Explotab) и крахмал.
Вещества, замедляющие распад могут включать, но не ограничиваются только ими, белый сахар, стеарин, кокосовое масло, гидрированные масла и т.п. Ускорители всасывания могут включать, но не ограничиваются только ими, четвертичное аммониевое основание, лаурилсульфат натрия и т.п.
Смачивающие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, глицерин, крахмал и т.п. Адсорбирующие агенты могут включать, но не ограничиваются только ими, крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную кремниевую кислоту и т.п.
Смазывающее вещество можно добавить к композиции для уменьшения адгезии и облегчения отделения продукта от пуансона или матрицы при таблетировании. Смазывающие вещества включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка. Агенты, придающие скользкость, можно добавить для улучшения сыпучести неуплотненной твердой композиции и повышения точности дозирования.
Инертные наполнители, которые могут действовать, как агенты, придающие скользкость, включают, например, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и трикальцийфосфат. Вкусовые агенты и усилители вкуса могут сделать дозированную форму более вкусной для пациента. Обычные вкусовые агенты и усилители вкуса для фармацевтических продуктов, которые можно включать в композицию, соответствующую настоящему изобретению, включают, например, мальтол, ванилин, этил ванилин, ментол, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, этилмальтол и винную кислоту.
На таблетки можно дополнительно нанести покрытие из общеизвестных материалов покрытий и получить таблетки с покрытием из сахар, таблетки с покрытием из желатиновой пленки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с покрытием из пленок, двуслойные таблетки и многослойные таблетки.
Капсулы могут обладать оболочкой, изготовленной, например, из желатина, и необязательно содержащей пластификатор, такой как глицерин, и сорбит и замутняющий агент или краситель.
Твердые и жидкие композиции также можно окрасить с помощью любого фармацевтически приемлемого красителя для улучшения их внешнего вида и/или облегчения распознавания пациентом продукта и разовой дозированной формы.
В жидких фармацевтических композициях, соответствующих настоящему изобретению, кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, суспендируют вместе с любыми другими твердыми ингредиентами, которые можно растворить или суспендировать в жидком носителе, таком как вода, растительное масло, спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин.
В суспензии кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, сохраняет свою кристаллическую форму. Жидкие фармацевтические композиции могут содержать эмульгирующие агенты для равномерного диспергирования в композиции активного ингредиента или другого инертного наполнителя, который нерастворим в жидком носителе. Эмульгирующие агенты, которые можно использовать в жидких фармацевтических композициях, соответствующих настоящему изобретению, включают, например, желатин, яичный желток, казеин, холестерин, камедь акации, трагакантовая камедь, хондрус, пектин, метилцеллюлозу, карбомер, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт.
Жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, также могут содержать агенты, повышающие вязкость, для улучшения ощущения во рту при введении продукта и/или образования покрытия на выстилке желудочно-кишечного тракта. Такие агенты включают, например, камедь акации, альгиновую кислоту бентонит, карбомер, кальциевую или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, цетостеариловый спирт, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, мальтодекстрин, поливиниловый спирт, повидон, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, альгинат, альгинат натрия, натриевую соль гликолята крахмала, крахмал, трагакантовую камедь и ксантановую камедь.
Для улучшения вкуса можно добавить подсластители, такие как сорбит, сахарин, натриевая соль сахарина, сахароза, аспартам, фруктоза, маннит и инвертный сахар.
Консерванты и хелатные агенты, такие как спирт, бензоат натрия, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол и этилендиаминтетрауксусную кислоту можно добавлять в безопасных количествах для улучшения стабильности при хранении.
Жидкая фармацевтическая композиция, соответствующая настоящему изобретению, также может содержать буфер, такой как глюконовую кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту или уксусную кислоту, глюконат натрия, лактат натрия, цитрат натрия или ацетат натрия.
Выбор инертных наполнителей и количеств, в которых они используются, легко может провести исследователь в области приготовления составов с использованием стандартных методик и справочников, известных в данной области техники.
Композицию для таблетирования или заполнения капсул можно приготовить с помощью мокрого гранулирования. При мокром гранулировании некоторые или все активные ингредиенты и инертные наполнители в порошкообразной форме смешивают и затем дополнительно перемешивают в присутствии жидкости, обычно воды, в результате чего порошки преобразуются в гранулы. Гранулят просеивают и/или размалывают, сушат и затем рассеивают и/или размалывают для получения частиц необходимого размера. Затем гранулят можно таблетировать или до таблетирования можно добавить другие инертные наполнители, такие как агент, придающий скользкость, и/или смазывающее вещество.
Композицию для таблетирования обычно можно получить путем смешивания в сухом состоянии. Например, смешанную композицию активных соединений и инертных наполнителей можно уплотнить в брикет или лист и затем измельчить и получить уплотненные гранулы. Затем уплотненные гранулы можно спрессовать в таблетку.
В качестве альтернативы сухому гранулированию смешанную композицию можно прямо спрессовать в уплотненную дозированную форму по методике прямого прессования. Прямое прессование дает более однородные таблетки без гранул.
Инертные наполнители, которые являются особенно подходящими для таблетирования путем прямого прессования, включают микрокристаллическую целлюлозу, высушенную распылительной сушкой лактозу, дигидрат дикальцийфосфата и коллоидный диоксид кремния. Надлежащее применение этих и других инертных наполнителей для таблетирования путем прямого прессования известно специалистам в области преодоления затруднений при таблетировании путем прямого прессования.
Материал для заполнения капсул, соответствующий настоящему изобретению, может включать любые из указанных выше смесей и гранулятов, которые описаны применительно к таблетированию, если только их не направляли на заключительную стадию таблетирования.
При формовании фармацевтической композиции в пилюли можно использовать любой общеизвестный инертный наполнитель, применяющийся в данной области техники. Например, носители включают, но не ограничиваются только ими, лактозу, крахмал, кокосовое масло, отвержденные растительные масла, каолин, тальк и т.п. Применяющиеся связующие включают, но не ограничиваются только ими, порошкообразный гуммиарабик, порошкообразную трагакантовую камедь, желатин, этанол и т.п. Применяющиеся разрыхляющие агенты включают, но не ограничиваются только ими, агар, ламинарию и т.п.
Для формования фармацевтической композиции в суппозитории можно использовать любой общеизвестный инертный наполнитель, применяющийся в данной области техники. Например, инертные наполнители включают, но не ограничиваются только ими, полиэтиленгликоли, кокосовое масло, высшие спирты, сложные эфиры жирных спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.п.
Для приготовления препаратов для инъекций фармацевтические композиции, растворы и суспензии стерилизуют и предпочтительно делают изотоническими с кровью. В препаратах для инъекций можно использовать носители общеизвестные в данной области техники. Например, носители для препаратов для инъекций включают, но не ограничиваются только ими, воду, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт и эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита. Специалист с общей подготовкой в данной области техники без проведения экспериментов или с проведением небольшого количества экспериментов может легко определить количество хлорида натрия, глюкозы, или глицерина, необходимое для того, чтобы сделать препарат для инъекций изотоническим.
Можно добавить дополнительные ингредиенты, такие как растворяющие агенты, буферные агенты и аналгезирующие агенты. При необходимости к желательным препаратам во время обработки также можно добавить окрашивающие агенты, консерванты, отдушки, кондиционирующие агенты, подсластители и другие лекарственные средства.
Кристаллический материал, многокомпонентный молекулярный кристалл или, соответственно, фармацевтическую композицию, соответствующую настоящему изобретению, также можно приготовить в виде шипучей таблетки или порошка, который распадается в водной среде и образует раствор для питья.
Сироп или эликсир может дополнительно содержать сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, консервант, такой как метилпарабен, краситель и/или вкусовой агент.
Дозы включают дозы, подходящие для перорального, трансбуккального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), ингаляционное и глазное введения. Хотя в любом конкретном случае наиболее подходящий путь введения зависит от типа и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, в настоящем изобретении наиболее предпочтительным путем является пероральный. Дозы удобно использовать в виде разовой дозированной формы и готовить по любой из методик, хорошо известных в области фармацевтики.
Дозированные формы включают твердые дозированные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, саше, пастилки и лепешки, а также жидкие суспензии и эликсиры. Хотя описание не является ограниченным, настоящее изобретение также не включает истинные растворы нилотиниба, не обладающие характеристиками, которыми отличается кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению. Однако применение новых форм для приготовления таких растворов считается входящим в объем настоящего изобретения.
Дозы в капсулах, разумеется, содержат твердую композицию в капсуле, которая может быть изготовления из желатина или другого обычного капсулирующего материала. На таблетки и порошки может быть нанесено покрытие. На таблетки и порошки может быть нанесено энтеросолюбильное покрытие. На порошкообразные формы с энтеросолюбильным покрытием можно нанести покрытия, включающие фталевую кислоту, ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, карбокосиметилэтилцеллюлозу, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата и аналогичные материалы и при желании их можно использовать вместе с подходящими пластификаторами и/или наполнителями. Таблетка с покрытием может содержать покрытие на поверхности таблетки или представлять собой таблетку, включающую порошок или гранулы с энтеросолюбильным покрытием.
Составы замедленного высвобождения также можно приготовить из кристаллического материала, соответствующего настоящему изобретению, и/или многокомпонентного молекулярного кристалла, соответствующего настоящему изобретению, для обеспечения регулируемого высвобождения активного средства при взаимодействии с жидкостями организма в желудочно-кишечном тракте и для обеспечения в основном постоянного и эффективного содержания активного средства в плазме крови. Для этой цели кристаллические формы можно включить в матрицу из биологически разлагающегося полимера, растворимого в воде полимера или их смеси и необязательно подходящих поверхностно-активных веществ. В этом контексте включение означает введение микрочастиц в матрицу из полимеров. Составы регулируемого высвобождения также готовят путем капсулирования диспергированных микрочастиц или эмульгированных микрокапелек с помощью известных технологий диспергирования или эмульгирования.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, также являются подходящими для введения животному комбинации терапевтически эффективных средств. Такую комбинированную терапию можно провести с использованием по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, которое можно дополнительно диспергировать или растворить в составе.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, и содержащие их составы можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, которые эффективны для лечения данного патологического состояния с помощью комбинированной терапии.
Кристаллический материал, соответствующий настоящему изобретению, и/или многокомпонентный молекулярный кристалл, соответствующий настоящему изобретению, являются весьма подходящими для эффективного лечения нарушений, для которых необходимо ингибирование тирозинкиназ BCR-ABL, KIT, LCK, ЕРНА3, ЕРНА8, DDR1, DDR2, PDGFRB, MAPK11 и/или ZAK, в частности, для лечения хронического миелолейкоза.
Краткое описание чертежей:
Фиг. 1: Порошковая рентгенограмма совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты.
Фиг. 2: Порошковые рентгенограммы совместных кристаллов гидрохлорида нилотиниба и малеиновой кислоты.
Фиг. 3: Порошковые рентгенограммы совместных кристаллов гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты.
Фиг. 4: Данные ДСП для совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты. Пунктирной линией представлены результаты использования программы измерений (правая ось y) и сплошной линией представлено содержание воды в образце при данной относительной влажности (левая ось y).
Фиг. 5: Порошковая рентгенограмма формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
Фиг. 6: Порошковая рентгенограмма формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
Фиг. 7: Порошковая рентгенограмма гидрата совместного кристалла (форма С) гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
Фиг. 8: Порошковая рентгенограмма формы D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
Фиг. 9: Порошковая рентгенограмма формы Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
Фиг. 10: Порошковая рентгенограмма совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида.
Фиг. 11: Порошковая рентгенограмма совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты.
Фиг. 12: Порошковая рентгенограмма формы 1 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.
Фиг. 13: Порошковая рентгенограмма формы 1b совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.
Фиг. 14: Порошковая рентгенограмма формы 2 совместного кристалла (нижняя диаграмма) и формы 2b (верхняя диаграмма) гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.
Фиг. 15: Порошковая рентгенограмма формы 3 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.
Фиг. 16: Порошковая рентгенограмма формы 4 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты.
Фиг. 17: Порошковая рентгенограмма формы 5 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоната.
Фиг. 18: Порошковая рентгенограмма формы 6 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоната.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Во всех случаях комнатная температура (КТ) означает температуру, находящуюся в диапазоне 22±3°С; содержания в процентах являются массовыми, если не указано иное.
Аббревиатуры:
ДСП: дифференциальная сорбция паров
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
ИКФС: инфракрасная Фурье-спектроскопия
ПРРГ: порошковая рентгенография
ПРДГ: порошковая дифрактограмма
ТГ-ИКФС: термогравиметрия в сочетании с инфракрасной Фурье-спектроскопией
Параметры аппаратуры и процедуры измерений
Порошковая рентгенография (ПРРГ): детектор Stoe Stadi Р; Mythen1K; излучение CuK-альфа; стандартные условия проведения измерений: пропускание; ток на трубке 40 кВ и 40 мА; монохроматор с изогнутым кристаллом Ge; шаг 0,02°2θ, длительность шага 12 с, диапазон сканирования 1,5-50,5°2θ; режим работы детектора: пошаговое сканирование; шаг детектора 1°2θ; стандартное приготовление образца: образец массой от 10 до 20 мг помещали между двумя листами ацетатной фольги; держатель образца: держатель образца Stoe в режиме пропускания; при исследовании образец вращали.
Термогравиметрия в сочетании с инфракрасной Фурье-спектроскопией (ТГ-ИКФС): ТГ-ИКФС проводили с использованием микровесов Netzsch Thermo-Microbalance ТГ 209, связанных со спектрометром Bruker FT-IR Spectrometer Vector 22. Измерения проводили с использованием алюминиевых чашек с микроотверстиями в атмосфере азота и при скорости нагревания, равной 10°С/мин, в диапазоне 25-250°С.
ВЭЖХ: ВЭЖХ проводили с помощью хроматографа TSP HPLC (UV3000, AS3000, Р4000, программное обеспечение SCM1000 version 4.1). Использовали колонку Waters XTerra MS С18, 100×4,6 мм, 5 мкм (СС01С). Подвижная фаза А представляла собой H2O/АЦН (ацетонитрил) 95:5 + 0,1% ТФК (трифторуксусная кислота) и подвижная фаза В представляла собой Н2О/АЦН 5:95 + 0,1% ТФК. Использовали скорость потока, равную 1,0 мл/мин, инжектируемый объем равнялся 10 мкл и длина волны детектирования равнялась 240 нм. Градиентный режим: 0 мин 100% подвижная фаза А, через 20 мин 100% подвижная фаза В, от 20 до 30 мин чистая подвижная фаза А.
ЯМР: Спектры Н-ЯМР снимали на приборе Bruker DPX300. Обычно в качестве растворителя использовали D6-ДМСО (диметилсульфоксид).
Примеры
Пример 1: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты
К 100 мг формы А свободного основания нилотиниба и 22 мг фумаровой кислоты добавляют 10 мл метанола и 29 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М) и смесь перемешивают при 50°С в течение 15 мин. Полученный раствор фильтруют (0,2 мкм фильтр из политетрафторэтилена) и выпаривают в потоке азота при КТ. К твердому остатку добавляют 2 мл ТБМЭ (трет-бутилметиловый эфир) и суспензию перемешивают при КТ в течение 4 дней. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ. Диаграмма ПРРГ в основном соответствует диаграмме, приведенной на фиг. 1.
Пример 2: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты
К 107 мг свободного основания нилотиниба и 24 мг фумаровой кислоты добавляют 5 мл метанола и 31,5 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). Смесь растворяется при нагревании. Раствор выпаривают в потоке азота при КТ. К полученному твердому веществу добавляют 2 мл ТБМЭ, вносят твердую затравку из примера 1 и полученную суспензию перемешивают при КТ в течение ночи. Желтое твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР, ТГ-ИКФС и определения содержания хлорида.
Пример 3: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты
К 202 мг формы А свободного основания нилотиниба и 44 мг фумаровой кислоты добавляют 2 мл метанола и 63 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). В смесь вносят твердую затравку из примера 2. Раствор выпаривают в потоке азота при КТ, добавляют 2 мл 2-пропанола и перемешивают при КТ в течение ночи. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР и определения содержания хлорида. ТГ-ИКФС показывает, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Спектроскопия ЯМР подтверждает, что отношение количества молей нилотиниба к количеству молей фумаровой кислоты составляет около 1:1 и содержание хлорида найдено равным 5,4%, что в основном согласуется с совместным кристаллом моногидрохлорида.
Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 3. Полученный спектр приведен на фиг. 1. Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°.
Пример 4: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и фумаровой кислоты
Около к 531 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10 мл метанола и добавляют около 117 мг фумаровой кислоты и 167 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). При 65°С получают прозрачный раствор. Во время охлаждения в течение ночи пропускают поток азота со скоростью равной 20 мл/мин. и При КТ получают густую суспензию и скорость потока азота увеличивают около до 80 мл/мин, пока не останется около 7 мл растворителя. Суспензию перемешивают в течение около 3 ч при 40°С. Около 3 мл 2-пропанола добавляют и затем суспензию перемешивают при КТ в течение ночи. При 40°С суспензия легко перемешивается. Растворитель выпаривают потоком азота в течение около 6 ч, затем перемешивают при КТ. Около 3 мл растворителя выпаривают в потоке азота. Желтое твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, ДСП, анализа элементного состава и определения растворимости в воде. Порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, в основном такую, как приведенная на фиг. 1, и анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: углерод 56,3%, водород 4,1%, азот 14,9%, фтор 8,3%, кислород 12,2%, хлорид 4,9%. Эта композиция согласуется с кристаллической однофазной композицией, содержащей гидрохлорид нилотиниба и фумаровую кислоту при отношении количества молей, составляющем 1:1. Динамическая адсорбция воды показывает, что совместный кристалл обладает весьма желательными характеристиками, поскольку наибольшее поглощение воды при равной 95% относительной влажности составляет лишь около 0,4%.
Пример 5: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и малеиновой кислоты
К 99 мг свободного основания нилотиниба и 22 мг малеиновой кислоты добавляют 4 мл метанола и 32 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). Твердое вещество растворяется при нагревании. Полученный раствор выпаривают в потоке азота при КТ до получения твердого остатка. К твердому веществу добавляют 2 мл 2-пропанола и суспензию перемешивают при КТ в течение 3 дней. Твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР и определения содержания хлорида. ТГ-ИКФС показывает, что при нагревании до 150°С со скоростью, равной 10°С/мин, потеря массы составляет около 0,5% и это показывает, что полученное вещество не является ни сольватом, ни гидратом. Спектр Н-ЯМР согласуется с отношением количества молей свободного основания нилотиниба к количеству молей малеиновой кислоты, составляющим 2:1, и определение содержания хлорида показывает, что содержание хлорида равно 4,7%, что в основном согласуется с составляющим 1:1 отношением количества молей нилотиниба к количеству молей хлористоводородной кислоты. Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 4. Полученная диаграмма ПРРГ приведена на фиг. 2 (нижняя диаграмма). Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°.
Пример 6: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и малеиновой кислоты
К 203 мг свободного основания нилотиниба и 45 мг малеиновой кислоты добавляют 2 мл метанола и 63 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). В смесь вносят твердую затравку из примера 5 и растворитель выпаривают в потоке азота. К твердому веществу добавляют 3 мл 2-пропанола и перемешивают при КТ в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР, ТГ-ИКФС и определения содержания хлорида. ТГ-ИКФС показывает, что при нагревании до 150°С со скоростью, равной 10°С/мин, потеря массы составляет около 2% и это показывает, что полученное вещество содержит немного остаточной воды и изопропанола. Спектр Н-ЯМР согласуется с отношением количества молей свободного основания нилотиниба к количеству молей малеиновой кислоты, составляющим 2:1, и определение содержания хлорида показывает, что содержание хлорида равно 5,6%, что в основном согласуется с составляющим 1:1 отношением количества молей нилотиниба к количеству молей хлористоводородной кислоты. Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 5. Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°. Полученная диаграмма ПРРГ приведена на фиг. 2 (верхняя диаграмма).
Пример 7: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты
К 100 мг свободного основания нилотиниба и 23 мг янтарной кислоты добавляют 4 мл метанола и 32 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М). Смесь растворяется при нагревании и раствор выпаривают в потоке азота при КТ. К твердому веществу добавляют 2 мл 2-пропанола и перемешивают при КТ в течение 3 дней. Твердое вещество собирают фильтрованием и характеризуют с помощью ПРРГ, Н-ЯМР, ТГ-ИКФС и определения содержания хлорида и определения растворимости в воде. ТГ-ИКФС показывает, что при нагревании до 150°С со скоростью, равной 10°С/мин, потеря массы составляет около 5%, что относят на счет потери воды. Спектр Н-ЯМР согласуется с отношением количества молей свободного основания нилотиниба к количеству молей янтарной кислоты, составляющим 1:1, и определение содержания хлорида показывает, что содержание хлорида равно 4,8%, что в основном согласуется с составляющим 1:1 отношением количества молей нилотиниба к количеству молей хлористоводородной кислоты.
Результаты исследования с помощью ПРРГ приведены в таблице 6. Полученная диаграмма ПРРГ приведена, как нижняя диаграмма на фиг. 3. Экспериментальная погрешность значений °2θ составляет около ±0,1°.
Пример 8: Совместный кристалл гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты
К 1042 мг свободного основания нилотиниба и 225 мг янтарной кислоты добавляют 7 мл метанола и 320 мкл хлористоводородной кислоты (с=6 М) и несколько миллиграммов совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и янтарной кислоты, полученного в примере 7. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня и к смеси добавляют 6 мл воды и перемешивание продолжают при КТ и после перемешивания в течение одного дня растворители выпаривают в атмосфере азота при КТ и к сухому остатку добавляют 7 мл изопропанола. Затем добавляют дополнительное количество затравочных кристаллов и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного дня и затем твердое вещество выделяют фильтрованием. Продукт сушат в вакууме при КТ и исследуют с помощью ПРРГ и анализа элементного состава. Порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 3 (верхняя диаграмма), и анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: углерод 55,6%, водород 4,5%, азот 15,8%, фтор 9,1%, кислород 9,2%, хлорид 5,6%. Эта композиция согласуется с кристаллической однофазной композицией, содержащей гидрохлорид нилотиниба и янтарной кислоты и воду при отношении количества молей, составляющем 2:1:2.
Пример 9: Содержание воды в веществе, полученном в примерах 1-8 и 11, и 16, определяют с помощью ТГ-ИКФС и дифференциальной сорбции паров. Результаты приведены в примерах получения, в таблице 1 и на фиг. 4.
Пример 10: Исследования растворимости с использованием кристаллического вещества, полученного в примерах 1-8 и 11, и 16, проводят по методике, описанной в WO 2012/143308, стр. 12. Результаты приведены в таблице 2 выше.
Пример 11: Получение формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты
К 265 мг свободного основания нилотиниба (~0,5 ммоля) добавляют 12,0 мл 0,05 М исходного раствора гентизиновой кислоты (Fluka # 37550) в метаноле и 260 мкл 2 М хлористоводородной кислоты. Растворение твердого вещества проводят путем нагревания до температуры кипения, затем раствору дают охладиться до 40°С и растворитель выпаривают с помощью равномерного потока азота (около 20 мл/мин). К полученному сухому остатку добавляют 5,0 мл гептана и смесь перемешивают при 40°С в течение около 1 ч, затем дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 1 ч и затем твердый продукт выделяют фильтрованием и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Кристаллическое твердое вещество сушат в вакууме при 50°С в течение около 18 ч. На полученной диаграмме ПРРГ, как показано на фиг. 5, имеются пики в положениях, указанных в таблице 11. Анализ с помощью Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству гентизиновой кислоты составляет 1:1. Последующий анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: 56,5% углерод, 4,4% водород, 12,4% азот, 13,7% кислород, 7,5% фтор и 5,0% хлорид. Эта композиция согласуется с многокомпонентным кристаллом формулы C28H22F3N7O⋅HCl⋅С7Н6О4⋅H2O и обладающим молекулярной массой, равной 738,1 г/моль.
Пример 12: Получение формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты
К 530 мг свободного основания нилотиниба (~1,0 ммоля) добавляют 10,0 мл этанола, 525 мкл 2 М хлористоводородной кислоты. Растворение твердого вещества проводят путем нагревания до температуры кипения, затем раствору дают охладиться до 50°С и к раствору добавляют 330 мг гентизиновой кислоты (Fluka # 37550). Получают суспензию, которую перемешивают при 50°С в течение ночи. После перемешивания в течение ночи температуру суспензии трижды меняют от 50°С до 30°С и повторно до 50°С (циклическое изменение) в течение около 6 ч и за это время с помощью медленного потока азота удаляют около 40-50% этанола. Суспензию фильтруют и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Кристаллическое твердое вещество сушат в вакууме при 50°С в течение около 18 ч. Полученную диаграмму ПРРГ, приведенную на фиг. 6, относят к форме В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты. Анализ с помощью Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству гентизиновой кислоты составляет 1:1.
Пример 13: Получение формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты
3,0 мл Гептана добавляют к 200 мг формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, полученного в примере 12, и полученную суспензию перемешивают при 40°С в течение около 20 ч. Затем твердое вещество отфильтровывают и проводят ПРРГ. Продукт в основном характеризуется диаграммой ПРРГ формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, приведенной на фиг. 5.
Пример 14: Получение формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты
К 530 мг свободного основания нилотиниба (~1,0 ммоля) добавляют 10,0 мл метанола, суспензию обрабатывают ультразвуком и нагревают до 65°С и добавляют 0,5 мл 2М водного раствора хлористоводородной кислоты и 161 мг гентизиновой кислоты (Fluka # 37550). Около через 15 мин получают прозрачный раствор. Затем раствору дают охладиться до комнатной температуры и вносят несколько миллиграммов формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты в качестве затравочных кристаллов. Образуется суспензия, которую перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем твердый продукт отфильтровывают и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Полученная диаграмма ПРРГ формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты приведена на фиг. 6 и положения пиков приведены в таблице 12.
Пример 15: Получение формы С совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты
5,0 мл Воды добавляют к 150 мг формы В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, полученного в примере 12, и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем твердое вещество отфильтровывают и проводят ПРРГ. Продукт обладает диаграммой ПРРГ формы С совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, приведенной на фиг. 7, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 13.
Пример 16: Получение формы Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты
Невысушенное твердое вещество, которое соответствует форме В совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, полученного в примере 14, в течение 3 дней выдерживают в открытой чашке при комнатной температуре при относительной влажности, равной около 25%. Проводят исследование с помощью порошковой рентгенографии и полученную рентгенограмму ПРРГ приписывают форме Е совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, она приведена на фиг. 9 и на ней имеются пики в положениях, указанных в таблице 15. Анализ элементного состава приводит к следующим содержаниям: 56,5% углерод, 4,4% водород, 13,3% азот, 13,6% кислород, 7,7% фтор и 4,7% хлорид. Эта композиция согласуется с многокомпонентным кристаллом формулы C28H22F3N7O⋅HCl⋅С7Н6О4⋅1,5Н2О и обладающим молекулярной массой, равной 747,1 г/моль.
Пример 17: Получение формы D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты
К 534 мг свободного основания нилотиниба (~1,0 ммоля) добавляют 10,0 мл метанола, полученную суспензию обрабатывают ультразвуком, нагревают до 65°С и добавляют 0,55 мл 2М водного раствора хлористоводородной кислоты и 161 мг гентизиновой кислоты (Fluka # 37550). После образования прозрачного раствора раствору дают охладиться до комнатной температуры и вносят несколько миллиграммов затравочных кристаллов формы А совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты. Образуется суспензия, которую перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем твердый продукт отфильтровывают через пористый стеклянный фильтр и количество, оставшееся в сосуде для проведения реакции (круглодонная колба) извлекают с помощью 5 мл изопропанола и суспензию, разбавленную изопропанолом выливают через фильтр для промывки, затем продукт, находящийся на пористом стеклянном фильтре, повторно промывают с помощью еще 5 мл изопропанола. Порошковая рентгенография полученного кристаллического материала дает рентгенограмму ПРРГ, которую приписывают форме D совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты, она приведена на фиг. 8 и на ней имеются пики в положениях, указанных в таблице 14.
Пример 18: Получение совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида
К 275 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10,0 мл метанола, суспензию обрабатывают ультразвуком, нагревают до температуры кипения и добавляют 280 мкл 2М водного раствора хлористоводородной кислоты и 315 мг изоникотинамид (Aldrich #117451). Получают прозрачный раствор, затем систему продувают слабым потоком азота (около 5 мл/мин) и раствору дают охладиться до 30°С и перемешивают в течение 3 дней при этой температуре. Около через 3 дня получают суспензию объемом около 4 мл и из нее полученный твердый продукт выделяют фильтрованием. Совместный кристаллический материал сушат в вакууме при комнатной температуре в течение ночи и затем проводят исследование с помощью порошковой рентгенографии и Н-ЯМР спектроскопии. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству изоникотинамида составляет 1:0,75 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 10, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 16.
Пример 19: Получение совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты
0.02М Исходный раствор гидрохлорида нилотиниба получают растворением 538 мг свободного основания нилотиниба в 50,0 мл метанола с 167 мкл 6М HCl. 10 мл Этого исходного раствора смешивают с 4,0 мл исходного раствора (0,05М) метилового эфира галловой кислоты (Fluka #48690) в метаноле. Затем растворитель при комнатной температуре медленно выпаривают в потоке азота при скорости, равной около 50 мл/мин. После выпаривания метанола добавляют 4,0 мл изопропанол, смесь обрабатывают ультразвуком и перемешивают при 60°С, повторно обрабатывают ультразвуком и затем перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких дней и после этого кристаллический продукт выделяют фильтрованием. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству метилового эфира галловой кислоты составляет около 1:0,7 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 11, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 17.
Пример 20: Получение формы 1 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10 мл 0,05М исходного раствора нафталиндисульфоновой кислоты в метаноле и 260 мкл 2М HCl. Эту смесь нагревают до температуры кипения; временно образуется раствор из которого быстро выпадает желтый осадок. Полученную суспензию перемешивают при 40°С в течение около 3 ч и систему продувают слабым потоком азота (около 10 мл/мин), пока не удалится 50% метанола. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем твердый кристаллический продукт выделяют фильтрованием, спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:1 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 12, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 18.
Пример 21: Получение формы 1b совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К 266 мг свободного основания нилотиниба добавляют 145 мг нафталиндисульфоновой кислоты (Merck #8,40104,0025), 10 мл метанола и 260 мкл 2 н. водного раствора HCl. Растворение проводят путем нагревания до температуры кипения. Почти сразу образуется суспензия, которую перемешивают при 40°С в течение 2 ч и при 30°С в течение еще 2 ч. Затем твердый продукт выделяют фильтрованием и полученный кристаллический материал сушат на воздухе при КТ. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:1 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 13.
Пример 22: Получение формы 2 совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К 530 мг свободного основания нилотиниба добавляют 10 мл этанола и 520 мкл 2 н. HCl и затем растворение проводят путем нагревания до температуры кипения. К горячему раствору добавляют 288 мг нафталиндисульфоновой кислоты в форме раствора в 2,5 мл этанола. Почти сразу образуется желтый осадок, если предполагается, что образуется аморфное вещество, то проводят обработку ультразвуком и вносят небольшое количество затравочных кристаллов формы 1b, полученной в примере 21. Циклическое изменение температуры проводят в диапазоне от 25 до 50°С в течение 6 ч, затем смесь перемешивают при температуре окружающей среды, давая некоторому количеству растворителя медленно испаряться через небольшое отверстие в верхней части стеклянного сосуда (диаметр равен около 5 мм) при условиях окружающей среды. Около через 3 дня полученную суспензию фильтруют и твердый совместный кристаллический продукт сушат на воздухе при комнатной температуре и затем несколько часов в вакууме при 50°С. Проводят характеризацию с помощью ПРРГ, ТГ-ИКФС и анализа элементного состава. Результаты анализа элементного состава, приведенные в таблице 19, согласуются с многокомпонентным кристаллом формулы C28H22F3N7O⋅0,5⋅HCl⋅0,75⋅C10H8O6S2⋅H2O, обладающим молекулярной массой, равной 782,0 г/моль. Порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 14, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 20.
Пример 23: Получение формы 2b совместного кристалла гидрохлорида нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К 266 мг свободного основания нилотиниба добавляют 145 мг нафталиндисульфоновой кислоты, 10 мл метанола и 260 мкл 2 н. водного раствора HCl. Растворение проводят путем нагревания до температуры кипения, но быстро образуется суспензия, которую перемешивают при 40°С в течение 2 ч и при 30°С в течение еще 2 ч. Затем твердый продукт выделяют фильтрованием и полученный совместный кристаллический материал сушат на воздухе при КТ. Н-ЯМР спектроскопия показывает, что отношение количества свободного основания нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:1 и порошковая рентгенография дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 14.
Пример 24: Получение формы 3 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К около 150 мг формы 1b совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты, полученного в примере 21, добавляют 2 мл очищенной воды и полученную суспензию перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Затем твердый продукт выделяют фильтрованием и полученное вещество сушат на воздухе при КТ. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 15, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 21.
Пример 25: Получение формы 4 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 6 мл этанола, 260 мкл 2 н. HCl и 530 мкл 0,5М исходного раствора нафталиндисульфоновой кислоты (0,5 экв.) в этаноле и смесь нагревают около до 80°С, получают желтую суспензию, которую затем охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. На следующий день твердый образец выделяют фильтрованием и сушат на воздухе при КТ и затем проводят Н-ЯМР спектроскопию и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 16 на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 22.
Пример 26: Получение формы 5 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 145 мг нафталиндисульфоновой кислоты и 5,0 мл метанола и смесь нагревают до температуры кипения. Почти сразу образуется суспензия, которую затем перемешивают и медленно охлаждают до КТ. Около через час желтоватую суспензию фильтруют и полученное твердое вещество сушат на воздухе при КТ и затем проводят Н-ЯМР спектроскопию и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 17 на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 23. Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:0,9.
Пример 27: Получение формы 6 совместного кристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты
К 265 мг свободного основания нилотиниба добавляют 6 мл этанола, 500 мкл 0,5М исходного раствора нафталиндисульфоновой кислоты в этаноле (0,5 экв.) и смесь нагреваю около т до 80°С и получают желтую суспензию, которую затем охлаждают до КТ и перемешивают в течение ночи. Затем твердый образец выделяют фильтрованием и сушат на воздухе при КТ, затем проводят Н-ЯМР спектроскопию и исследуют с помощью порошковой рентгенографии. Исследование с помощью порошковой рентгенографии дает рентгенограмму ПРРГ, приведенную на фиг. 18, на которой имеются пики в положениях, указанных в таблице 24. Н-ЯМР показывает, что отношение количества нилотиниба к количеству нафталиндисульфоновой кислоты составляет около 1:0,35.
Таблицы
Claims (63)
1. Кристаллический материал в одной кристаллической фазе, представляющий собой многокомпонентный сокристалл
(a) гидрохлорида нилотиниба и
(b) компонента, выбранного из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, гентизиновой кислоты, метилового эфира галловой кислоты и изоникотинамида,
или
(a) нилотиниба, гидрохлорида нилотиниба или смеси нилотиниба и гидрохлорида нилотиниба и
(b) компонента, выбранного из 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты.
2. Кристаллический материал в одной кристаллической фазе, представляющий собой многокомпонентный сокристалл
(a) гидрохлорида нилотиниба и
(b) карбоновой кислоты, выбранной из фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и гентизиновой кислоты.
3. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба.
4. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:2.
5. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является фумаровая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d(Å), 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16 (±0,1 при 2θ).
6. Кристаллический материал по п. 5, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице (±0,1 при 2θ):
7. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является малеиновая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):
a) 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60, или
b) 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40, или
c) 10,8, 9,2, 3,93 и 3,66.
8. Кристаллический материал по п. 7, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):
с) 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45;
или приведенные ниже в таблице а) или в таблице b):
а)
b)
9. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является янтарная кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å): 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36 или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35 (±0,1 при 2θ).
10. Кристаллический материал по п. 9, характеризующийся порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей следующие характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), приведенные ниже в таблице (±0,1 при 2θ):
11. Кристаллический материал по п. 1 или 2, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является гентизиновая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):
А) 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31, который обозначен как форма А сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
B) 16,1, 10,1, 7,3, 6,0, 5,60, 3,58, 3,42, 3,31, 3,28 и 3,25, который обозначен как форма В сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
C) 10,1, 7,7, 5,93, 5,02, 3,60 и 3,55, который обозначен как форма С сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
D) 16,3, 10,2, 6,1, 5,68, 3,62, 3,58, 3,46, 3,35, 3,32 и 3,29, который обозначен как форма D сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
E) 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29, который обозначен как форма Е сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
12. Кристаллический материал по п. 11, который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):
16,2, 10,1, 7,4, 6,1, 5,59, 4,61, 3,61, 3,45, 3,33, 3,31 и 3,27, который обозначен как форма А сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты; или
16,2, 15,8, 9,9, 7,1, 5,97, 5,53, 4,76, 3,58, 3,53, 3,41, 3,29 и 3,23, который обозначен как форма Е сокристалла гидрохлорида нилотиниба и гентизиновой кислоты.
13. Кристаллический материал по п. 1 или 4, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является изоникотинамид, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1 и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):
13,6, 12,4, 6,2, 3,65, 3,54, 3,48 и 3,38, который обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и изоникотинамида.
14. Кристаллический материал по п. 1 или 4, в котором компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба, а компонентом (b) является метиловый эфир галловой кислоты, в котором молярное соотношение компонента (а) к компоненту (b) составляет от около 2:1 до около 1:1 и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):
17,2, 15,0, 12,3, 11,5, 8,0, 6,8, 5,66, 5,51 и 3,46, который обозначен как сокристалл гидрохлорида нилотиниба и метилового эфира галловой кислоты.
15. Кристаллический материал по п. 1 или 4, в котором компонентом (b) является 1,5-нафталиндисульфоновая кислота и который характеризуется порошковой дифракционной рентгенограммой, включающей характеристические пики, выраженные в значениях d (Å), (±0,1 при 2θ):
a) 10,0, 9,4, 9,2, 7,7, 5,95, 4,83, 4,69, 3,53, 3,50 и 3,35, который обозначен как форма 1 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
b) 18,4, 9,9, 8,3, 7,8, 6,1, 5,86, 4,85, 4,63, 4,42, 4,29, 4,10, 3,87 и 3,68, который обозначен как форма 2 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
c) 16,6, 5,78, 3,52, 3,46 и 3,40, который обозначен как форма 3 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
d) 12,0, 7,9, 6,8, 6,6, 5,50, 5,20, 4,74, 4,63, 3,76, 3,68 и 3,48, который обозначен как форма 4 сокристалла нилотиниба и нафталиндисульфоновой кислоты;
e) 12,0, 7,9, 7,7, 6,8, 6,0, 5,17, 4,72, 4,65, 3,72 и 3,51, который обозначен как форма 5 нафталиндисульфоната нилотиниба;
f) 12,0, 6,8, 5,20, 3,76 и 3,69, который обозначен как форма 6 нафталиндисульфоната нилотиниба.
16. Кристаллический материал по любому из пп. 1-15, предназначенный для применения для лечения или для применения в качестве лекарственного средства для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), предпочтительно для лечения резистентного к лекарственным средствам хронического миелолейкоза (ХМЛ), связанного с необходимостью ингибирования тирозинкиназы.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора тирозинкиназы, включающая кристаллический материал по любому из пп. 1-15 в количестве, эффективном для лечения, облегчения протекания или смягчения патологического состояния, и 1, 2, 3 или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где фармацевтическая композиция пригодна для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), связанного с необходимостью ингибирования тирозинкиназ.
19. Фармацевтическая композиция по п. 17 или 18,
в которой компонентом (а) является моногидрохлорид нилотиниба,
а компонентом (b) является фумаровая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 13,6, 7,1, 5,68, 4,84, 4,67, 4,57, 3,87, 3,69, 3,39, 3,36, 3,31 и 3,16 (±0,1 при 2θ); или
в которой компонентом (b) является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 17,2, 15,8, 10,8, 9,1, 7,3, 5,89, 3,66 и 3,60 (±0,1 при 2θ); или
в которой компонентом (b) является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 16,6, 15,7, 13,0, 10,7, 9,2, 8,7, 7,3, 6,0, 5,83, 5,39, 5,22, 3,92, 3,65, 3,53, 3,51, 3,44 и 3,40 (±0,1 при 2θ); или
в которой компонентом (b) является малеиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 10,8, 9,2, 5,4, 5,22, 3,93, 3,66, 3,54, 3,51 и 3,45 (±0,1 при 2θ); или
в которой компонентом (b) является янтарная кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 21,1, 3,56, 3,45 и 3,36, или 10,3, 4,58, 3,52 и 3,35 (±0,1 при 2θ); или
в которой компонентом (b) является гентизиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 16,2, 10,1, 3,45, 3,33 и 3,31 (±0,1 при 2θ); или
в которой компонентом (b) является гентизиновая кислота и которая характеризуется по меньшей мере одним характеристическим пиком на порошковой дифракционной рентгенограмме, выраженным в значениях d (Å), выбранным из 16,2, 15,8, 9,9, 3,41 и 3,29 (±0,1 при 2θ).
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261715865P | 2012-10-19 | 2012-10-19 | |
EP12189264 | 2012-10-19 | ||
US61/715,865 | 2012-10-19 | ||
EP12189264.0 | 2012-10-19 | ||
EP13167657.9 | 2013-05-14 | ||
EP13167657 | 2013-05-14 | ||
PCT/EP2013/071580 WO2014060449A1 (en) | 2012-10-19 | 2013-10-16 | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015118436A RU2015118436A (ru) | 2016-12-10 |
RU2652121C2 true RU2652121C2 (ru) | 2018-04-25 |
Family
ID=50487597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015118436A RU2652121C2 (ru) | 2012-10-19 | 2013-10-16 | Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9567317B2 (ru) |
EP (1) | EP2909191B1 (ru) |
JP (2) | JP2015534967A (ru) |
KR (1) | KR20150068483A (ru) |
CN (1) | CN104736531A (ru) |
AU (1) | AU2013333953B2 (ru) |
BR (1) | BR112015008552A2 (ru) |
CA (1) | CA2887540A1 (ru) |
MX (1) | MX2015004947A (ru) |
RU (1) | RU2652121C2 (ru) |
WO (1) | WO2014060449A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013510113A (ja) | 2009-11-06 | 2013-03-21 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 4−ヒドロキシ安息香酸及び選択された殺有害生物剤の結晶複合体 |
WO2013189910A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Basf Se | Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers |
US9290452B2 (en) | 2012-08-06 | 2016-03-22 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof |
CN105377842A (zh) | 2013-07-25 | 2016-03-02 | 巴斯夫欧洲公司 | 呈无定形形式的达沙替尼的盐 |
CA2917183C (en) | 2013-07-25 | 2019-01-29 | Basf Se | Salts of dasatinib in crystalline form |
DK3166932T3 (en) | 2014-07-08 | 2018-10-01 | Basf Agro Bv | PROCEDURE FOR PREPARING SUBSTITUTED OXIRANES AND TRIAZOLES |
CA2964198C (en) | 2014-10-16 | 2023-03-14 | Apotex Inc. | Solid forms of nilotinib hydrochloride |
US9603937B2 (en) * | 2015-03-09 | 2017-03-28 | Theaprin Pharmaceuticals Inc. | Platform drug delivery system utilizing crystal engineering and theanine dissolution |
WO2016180642A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | BASF Agro B.V. | A process for the preparation of terpinolene epoxide |
DK3294700T3 (da) | 2015-05-08 | 2020-04-14 | Basf Agro Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af limonen-4-ol |
ES2814499T3 (es) * | 2016-03-14 | 2021-03-29 | Pliva Hrvatska D O O | Formas en estado sólido de sales de Nilotinib |
DK3472138T3 (da) | 2016-06-15 | 2020-11-23 | Basf Agro Bv | Fremgangsmåde til epoxidering af en tetrasubstitueret alken |
KR20190017926A (ko) | 2016-06-15 | 2019-02-20 | 바스프 아그로 비.브이. | 사치환된 알켄의 에폭시화 방법 |
AU2019285066B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-06-13 | Handa Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
CN113402575B (zh) * | 2021-06-18 | 2022-04-22 | 邦泰生物工程(深圳)有限公司 | 一种制备烟酰胺单核苷酸共晶体的方法 |
AU2022292092A1 (en) | 2021-06-19 | 2024-02-01 | Helm Ag | Granulate composition comprising nilotinib |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004005281A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Inhibitors of tyrosine kinases |
WO2004064762A2 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | S.S.C.I. Inc. | Novel cocrystallization |
WO2007015871A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
WO2007015870A2 (en) * | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
WO2010081443A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Zentiva, K.S. | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors |
WO2011163222A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2262793B1 (en) | 2008-11-05 | 2012-10-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib hci crystalline forms |
WO2011086541A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Generics [Uk] Limited | Novel polymorph of nilotinib monohydrochloride monohydrate |
CN102453024B (zh) * | 2010-10-27 | 2014-09-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法 |
US9249108B2 (en) | 2010-11-22 | 2016-02-02 | Basf Se | Multicomponent system of rosuvastatin calcium salt and sorbitol |
WO2012143308A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Basf Se | Multicomponent crystalline system of rosuvastatin calcium salt and vanillin |
CA2841655A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Basf Se | Multicomponent crystalline system of ezetimibe and proline |
MX2014002068A (es) | 2011-08-30 | 2014-05-30 | Basf Se | Co - cristales de ciprodinilo y ditianon. |
US20150087657A1 (en) | 2011-12-06 | 2015-03-26 | Basf Se | Multicomponent crystalline system of voriconazole with fumaric acid |
BR112014016137B1 (pt) | 2011-12-30 | 2021-02-09 | Basf Se | forma cristalina não solvatada, monossolvato de tolueno cristalino, solvato de acetona cristalino, composição, processo para a preparação do monossolvato de tolueno cristalino, processo para a preparação de uma forma cristalina não solvatada, processo para a preparação do solvato de acetona cristalino, método para obter o solvato de acetona cristalino, uso de uma forma cristalina, e, método para produzir um catalisador de metal de transição |
US8796481B2 (en) | 2011-12-30 | 2014-08-05 | Basf Se | Crystalline solvate and non-solvated forms of 6,6′-[[3,3′,5,5′-tetrakis(1,1-dimethylethyl)-[1,1′biphenyl]-2,2′-diyl]bis(oxy)]bis-dibenzo [d,f] [1,3,2]-dioxaphosphepine |
WO2013143927A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Basf Se | Co-crystals of dicamba and a co-crystal former b |
CN104334549B (zh) | 2012-05-25 | 2017-03-22 | 巴斯夫欧洲公司 | 1,5‑二甲基‑6‑硫代‑3‑(2,2,7‑三氟‑3‑氧代‑4‑(丙‑2‑炔基)‑3,4‑二氢‑2H‑苯并[b][1,4]噁嗪‑6‑基)‑1,3,5‑三嗪烷‑2,4‑二酮的晶型A |
WO2013174694A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Basf Se | Crystalline form b of 1,5-dimethyl-6-thioxo-3-(2,2,7-trifluoro-3-oxo-4-(prop-2-ynyl)-3,4-dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazin-6-yl)-1,3,5-triazinane-2,4-dione |
ES2637829T3 (es) | 2012-06-15 | 2017-10-17 | Basf Se | Cristales multicomponentes que comprenden dasatinib y agentes de formación de cocristales seleccionados |
WO2013189910A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Basf Se | Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers |
US9290452B2 (en) | 2012-08-06 | 2016-03-22 | Basf Se | Multicomponent crystalline system comprising deferasirox and isonicotinamide and a process for the preparation thereof |
-
2013
- 2013-10-16 AU AU2013333953A patent/AU2013333953B2/en not_active Ceased
- 2013-10-16 CN CN201380054044.6A patent/CN104736531A/zh active Pending
- 2013-10-16 CA CA2887540A patent/CA2887540A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-16 EP EP13783008.9A patent/EP2909191B1/en not_active Not-in-force
- 2013-10-16 US US14/433,147 patent/US9567317B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-16 WO PCT/EP2013/071580 patent/WO2014060449A1/en active Application Filing
- 2013-10-16 BR BR112015008552A patent/BR112015008552A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-10-16 RU RU2015118436A patent/RU2652121C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-16 KR KR1020157012700A patent/KR20150068483A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-16 MX MX2015004947A patent/MX2015004947A/es unknown
- 2013-10-16 JP JP2015537234A patent/JP2015534967A/ja active Pending
-
2018
- 2018-01-31 JP JP2018014833A patent/JP2018065876A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004005281A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Novartis Ag | Inhibitors of tyrosine kinases |
RU2348627C2 (ru) * | 2002-07-05 | 2009-03-10 | Новартис Аг | Ингибиторы тирозинкиназ |
WO2004064762A2 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | S.S.C.I. Inc. | Novel cocrystallization |
WO2007015871A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
WO2007015870A2 (en) * | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Crystalline forms of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
WO2010081443A2 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Zentiva, K.S. | Dosage forms of tyrosine kinase inhibitors |
WO2011163222A1 (en) * | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nilotinib salts and crystalline forms thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHILDS S L; STAHLY G P; PARK A, The Salt-Cocrystal Continuum: The Influence of Crystal Structure on Ionization State Molecular Pharmaceutics, 20070101, Vol: 4, Nr: 3, Page(s): 323-338. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013333953B2 (en) | 2017-08-31 |
BR112015008552A2 (pt) | 2017-07-04 |
US20150246901A1 (en) | 2015-09-03 |
EP2909191A1 (en) | 2015-08-26 |
WO2014060449A1 (en) | 2014-04-24 |
KR20150068483A (ko) | 2015-06-19 |
JP2015534967A (ja) | 2015-12-07 |
CN104736531A (zh) | 2015-06-24 |
EP2909191B1 (en) | 2019-03-20 |
US9567317B2 (en) | 2017-02-14 |
AU2013333953A1 (en) | 2015-04-30 |
JP2018065876A (ja) | 2018-04-26 |
CA2887540A1 (en) | 2014-04-24 |
RU2015118436A (ru) | 2016-12-10 |
MX2015004947A (es) | 2016-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2652121C2 (ru) | Многокомпонентная кристаллическая система, содержащая нилотиниб и выбранные сокристаллообразователи | |
JP2020183408A (ja) | {[5−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピリジン−2−カルボニル]アミノ}酢酸の固体形態、組成物、及びその使用 | |
AU2020203497B2 (en) | Formulations of 2-(tert-butylamino)-4-((1R,3R,4R)-3-hydroxy-4-methycyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide | |
WO2015035802A1 (zh) | 沃替西汀盐及其晶体、它们的制备方法、药物组合物和用途 | |
US9221789B2 (en) | Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
JP2006249105A (ja) | ゾルピデムヘミタートレイト | |
JP2015525227A (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
KR102611445B1 (ko) | N-{4-[(6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-n′-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복스아미드의 염의 결정성 고체 형태, 이들을 만들기 위한 제법, 그리고 이들의 이용 방법 | |
WO2014198178A1 (zh) | 马西替坦晶体及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
JP2016527242A (ja) | 結晶形態のダサチニブの塩 | |
TW202308991A (zh) | 三苯化合物之固體形式 | |
KR20200118098A (ko) | 약제학적 화합물, 이의 염, 이의 제형, 그리고 이의 제조 방법 및 사용 방법 | |
JP2007527922A (ja) | 実質的に純粋なトルテロジンタルトレート及びその調製方法 | |
TW201925190A (zh) | 嘧啶基胺基─吡唑化合物之多晶型物及固體形式及製備方法 | |
US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
TW201002654A (en) | Solid states of aliskiren free base | |
WO2021184958A1 (zh) | 血管生成抑制剂、其制备方法和应用 | |
US9981912B2 (en) | Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
WO2015149270A1 (zh) | 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物 | |
EP3704124A1 (en) | Crystalline salt of a tricyclic poly(adp-ribose) polymerase inhibitor | |
TW201125861A (en) | CDC7 inhibitor salts | |
CN107868058B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
TWI846166B (zh) | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 | |
WO2013010502A1 (zh) | 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191017 |