JP2016527242A - 結晶形態のダサチニブの塩 - Google Patents

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Abstract

本発明は、主に、分子結晶性物質、好ましくは、結晶形態のダサチニブの塩であって、式１の化合物、好ましくは式１の化合物のカチオン、及びグルタル酸、ニコチン酸及びサッカリン、好ましくはそれらのアニオンからなる群から選択される第２の化合物を含む、前記ダサチニブの塩に関する。本発明は更にかかる物質を含む医薬組成物に関する。更には、本発明は、前記物質の製造方法に関する。本発明はまた、疾患を治療するために前記物質又は医薬組成物を使用する複数の態様に関する。

Description

発明の詳細な説明
ＢＭＳ−３５４８２５としても知られるダサチニブは、国際公開第００／６２７７８号パンフレット及び米国特許第６，５９６，７４６号に開示された。ダサチニブ、化学的にＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドは、以下の構造：
Figure 2016527242
 によって表される。
ダサチニブは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社によって製造され、商標名Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）（有効成分としてダサチニブ一水和物を含有する）の下で販売された薬物である。ダサチニブは、イマチニブ処理及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）後の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の患者に使用するために承認された経口デュアルＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼ阻害剤である。
本発明は、主に結晶性物質、好ましくは、式１（上記参照）の化合物、好ましくは式１の化合物のカチオン、並びにグルタル酸、ニコチン酸及びサッカリンからなる群から選択される第２の医薬的に許容される化合物、好ましくはそのアニオンを含む、結晶形態のダサチニブの塩に関する。
本発明は更に前記物質又は、好ましくは塩を含む医薬組成物に関する。更には、本発明は、前記物質又は、好ましくは、塩を調製するための方法にも関する。本発明はまた、疾患を治療するために前記物質、又は好ましくは、塩又は医薬組成物を使用する幾つかの態様にも関する。本発明の更なる詳細並びに更なる態様は、本明細書において以下に記載されている。
ダサチニブは、６０に近い固体形態：米国特許第７４９１７２５Ｂ２号明細書、米国特許出願公開第２００６／０００４０６７Ａ１号明細書、米国特許第７９７３０４５Ｂ２号明細書、及び国際公開第２０１０／０６７３７４号パンフレットに記載される、一水和物、４つの無水形態及び非溶媒和形態で存在することが知られており、本明細書ではＮ−６、Ｔ１Ｈ１−７、Ｂ、及びＩ形態と呼ばれる。更なる形態（例えば、５２溶媒和物）は、国際公開第２００７／０３５８７４号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／０００４０６７Ａ号明細書、国際公開第２００９／０５３８５４Ａ２号パンフレット、米国特許第８０６７４２３Ｂ号明細書、国際公開第２０１０／０６２７１５号パンフレット、及び中国特許第１０２０３０７４５号明細書から知られている。特に、特許出願の国際公開第２０１０／０６２７１５号パンフレットは、溶媒のイソソルビドジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン尿素及びＮ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−プロピレン尿素を含む。イソソルビドジメチルエーテルは、化粧品及び医薬製剤で使用されている。
結晶形態のダサチニブの一部の塩は、国際公開第２００７／０３５８７４号パンフレットに記載されている。
医薬的に有用な化合物の新しい形態の発見は、医薬製品の性能特性を改善する機会を提供している。これは、製剤科学者が、改善された特性を有する薬物の新しい剤形を設計するために利用できる材料の幅を広げる。
ダサチニブのような化合物は、異なる結晶構造及び融点、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、及び固体ＮＭＲスペクトルのような物理的特性を有する多様な結晶形態を生じ得る。１つの結晶形態は、別の結晶形態とは異なる熱挙動を生じさせ得る。熱挙動は、キャピラリー融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術によって、並びに多形形態と区別するために使用されている結晶形態の溶媒の含有量によって実験室で測定され得る。
他の固体形態、特にＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−２−メチル−４−ピリミジニル］アミノ］−５−チアゾールカルボキサミドの結晶形態を提供することが継続的に必要性とされている。理由の１つは、前記化合物の非常に複雑な多形構造、及びこれに関連するダサチニブを含む単一で且つ純粋な結晶形態を生成する困難さである。別の課題は、製造、製剤、安定性、及び生物学的効率を最適化するためのダサチニブの固体形態を提供することである。好ましくは、新たな固体形態は、溶解性、それらの多形構造のより低い複雑性、特に溶媒和物の低下した形成傾向及び／又は濾過、乾燥及び結晶化における改善された挙動に関する利点を示すべきである。
本発明に関連する好ましい対象によれば、新たな結晶形態は、本質的に残留溶剤を含まない。
発明の要旨：
本発明は、新規な分子の結晶性物質、好ましくは式１の化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）、好ましくは式１
Figure 2016527242
 の化合物のカチオン、並びに
グルタル酸、ニコチン酸及びサッカリン、好ましくはそれらのアニオンからなる群から選択される第２の化合物
を含む、結晶形態のダサチニブの塩を提供する。これらの物質を含有する新規な医薬組成物及びかかる物質の製造方法並びに前記物質又は組成物を、疾患を治療するために使用する態様も本明細書に記載されている。
本明細書に記載されているダサチニブと酸との間のｐＫａの差（「第２化合物」を参照のこと）が、かなり高く、塩が形成されている可能性がある。従って、本明細書に記載された分子の結晶性物質は、同じ結晶相内にダサチニブと第２の化合物を（即ち、分子結晶の形で）含有し、以下、主に塩と呼ばれる。
物質又は、好ましくは、塩は、好ましくは、サッカリネート、例えば、サッカリネート水和物又はサッカリネートイソプロパノール溶媒和物、グルタレート及びニコチネートからなる群から選択され、その際、ダサチニブ対有機酸のモル比は２：１〜１：２の範囲、好ましくは約１：１である。
本発明の新規な固体形態は、特に、改善された溶解度、低下した吸湿性及びそれに対応する改善された貯蔵安定性、並びに改善された予備の挙動、例えば、結晶化及び不純物の除去に関して有利である（以下を参照のこと）。
発明の詳細な説明
本発明は、式１（ＩＮＮ：ダサチニブ）の化合物、好ましくは式１
Figure 2016527242
 の化合物のカチオン、及びグルタル酸、ニコチン酸及びサッカリン、好ましくはそれらのアニオンからなる群から選択される第２の化合物を含む又はそれらからなる、分子結晶性物質、好ましくは結晶形態のダサチニブの塩に関する。
前述のように、本発明による物質又は、好ましくは、塩は、結晶形態、即ち、物質であるか、又は好ましくは、塩は、非晶質形態のダサチニブを好ましくは実質的に含まないか又は、それぞれ、非晶質のダサチニブを全く含有しない。
好ましくは、物質又は、好ましくは、塩は、サッカリネート、好ましくはサッカリネート水和物又はサッカリネートイソプロパノール溶媒和物、グルタレート及びニコチネートからなる群から選択される。
好ましくは、物質又は、好ましくは、塩は、ダサチニブと有機酸のモル比が２：１〜１：２の範囲、好ましくは約１：１であることを特徴とする。
好ましい実施態様では、それぞれ、本発明による物質又は、好ましくは、塩はグルタレートであり、第２の化合物はグルタル酸である。好ましくは、かかる塩は、５．６°、５．８°、１１．１°、１５．８°、１６．７°、２３．３°、２３．５°及び２５．２°に位置する以下のピークから選択される少なくとも１つの、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（２θ±０．２°２θで表現（ＣｕＫα線））でＰＸＲＤ（ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ；粉末Ｘ線回折）パターンを有する。
更に好ましい実施態様では、それぞれ、本発明による物質又は、好ましくは、塩はニコチネートであり、第２の化合物はニコチン酸である。好ましくは、かかる塩は、５．９°、１１．０°、１４．７°、１９．９°、２４．３°、２５．８°及び２７．３°に位置する以下のピークから選択される少なくとも１つの、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（２θ±０．２°２θで表現（ＣｕＫα線））でＰＸＲＤパターンを有する。
更に一層好ましい実施態様では、それぞれ、本発明による物質又は、好ましくは、塩は、サッカリネートであり、第２の化合物はサッカリンである。好ましくは、物質又は、好ましくは、塩はサッカリネートイソプロパノール溶媒和物であり、４．３°、８．０°、１４．９°、２０．８°、２３．７°及び２５．５°に位置する以下のピークから選択される少なくとも１つの、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（２θ±０．２°２θで表現（ＣｕＫα線））でＰＸＲＤパターンを有するか、又はサッカリネート水和物であり、１５．１°、２０．４°、２１．６°及び２４．４°に位置する以下のピークから選択される又は９．７°、１３．４°、１５．１°、２０．４°、２０．７°、２１．６°、２２．６°、２３．５°、２４．４°及び２５．２°に位置する以下のピークから選択される少なくとも１つの、好ましくはより多くの又は全ての特徴的なピーク（２θ±０．２°２θで表現（ＣｕＫα線））でＰＸＲＤパターンを有する。
本発明の別の課題は、（本明細書に記載の）本発明による物質又は、好ましくは、塩を得る方法であって、以下の工程：
ａ）式１
Figure 2016527242
 の化合物（ＩＮＮ：ダサチニブ）を、適切な溶媒又は溶媒混合物中に提供する工程；
ｂ）グルタル酸、又はニコチン酸、又は特に、サッカリンを工程ａ）の混合物に添加する工程；
ｃ）任意に工程ｂ）の組成物を濃縮する工程；
ｄ）結晶化する工程；
ｅ）任意に工程ｄ）で得られた懸濁液を蒸発乾固又は平衡化する工程；及び
ｆ）得られた沈殿物を単離する工程
を含む、前記方法である。
本発明の別の課題は、（本明細書に記載される）本発明による物質又は、好ましくは、塩を得る方法であって、以下の工程：
ａ）ダサチニブとしても知られる、式１の化合物を、適切な溶媒又は溶媒の混合物中に提供する工程；
ｂ）サッカリンを工程ａ）の混合物に添加し；好ましくは組成物を約６０℃に加熱する工程；
ｃ）任意に工程ｂ）の組成物を約６０℃で撹拌する及び／又は工程ｂ）の組成物を濃縮する工程；
ｄ）工程ｂ）又はｃ）の組成物を約４０℃に冷却し；任意に組成物をシード添加し；任意に組成物を約４０℃で１時間撹拌する工程；
ｅ）工程ｄ）の組成物を約２０℃に冷却し、且つ約２０℃で撹拌する工程；
ｆ）得られた沈殿物を単離する工程
を含む、前記方法である。
温度がある程度まで「約」に一致するものとして上記される場合、これは一般に所定の温度付近の一定の温度範囲を指定するので；「約６０℃」は５０〜８０℃、特に５５〜７０℃の温度範囲を意味し；「約４０℃」は３０〜５０℃、特に３５〜４５℃の温度範囲を意味し；「約２０℃」は０〜３０℃、特に１０〜２５℃の温度範囲を意味する。「約１時間」の時間は、０．５〜２時間、特に０．５〜１．５時間の範囲を意味する。有利なシード添加工程は、通常、同じ物質の予備結晶化で得られた、０．１〜１０％（組成物中の全ダサチニブの質量）、好ましくは約１％の所望の物質又は塩のシード結晶の添加によって達成される。
本発明の結晶性の物質又は塩は、他の形態の既知の他のダサチニブと同様に医薬組成物において使用されてよい。更に、当該結晶性物質又はその塩は、例えば、結晶性塩の形で、純粋な活性成分（特に当該第２の化合物と組み合わせた活性成分であるが、低下した濃度の他の望ましくない成分）を生成するために中間体又は出発物質として利用されてよい。従って、本発明は、更にダサチニブの精製方法であって、例えば、上記の結晶性組成物を得るための方法の工程ｄ）、ｅ）及び／又はｆ）によって予測されるように、結晶性の物質、又は好ましくは、ダサチニブ及びグルタル酸、ニコチン酸又は特にサッカリンの結晶性の塩を、沈殿及び／又は単離する工程によって特性解析する、前記方法を提供する。本発明の方法は、好ましくは、この目的のためにダサチニブと共に塩形成剤としてサッカリンを利用する。結晶性の物質、又は好ましくは結晶性の塩は、最も好ましくは、上記組成物の、当該実施例におけるものである。
精製方法は、好都合には、当該結晶性の物質又は塩の結晶化について上記されたのと同じ工程（ａ）〜（ｆ）に従う。医薬品として使用するために、こうして得られた生成物は、必要であれば、使用されてよいが、第２の化合物は、好都合には当該技術分野で知られた従来の分離技術を用いて再び分離されてよい。
例は、以下の工程：
ａ）式１の化合物（ダサチニブとしても知られる）を適切な溶媒又は溶媒の混合物中に提供する工程；
ｂ）工程ａ）の混合物にサッカリンを添加する工程；
ｃ）工程ｂ）の組成物を約６０℃に加熱する工程；
ｄ）任意に工程ｃ）の組成物を約６０℃で撹拌する工程；
ｅ）工程ｃ）又はｄ）の組成物を約４０℃に冷却する工程；
ｆ）任意に工程ｅ）の組成物をシード添加する工程；
ｇ）任意に工程ｅ）又はｆ）の組成物を約４０℃で約１時間撹拌する工程；
ｈ）工程ｅ）、ｆ）又はｇ）の組成物を約２０℃に冷却する工程；
ｉ）工程ｈ）の組成物を約２０℃で撹拌する工程；
ｊ）得られた沈殿を単離する工程
を含む方法である。
好ましくは、式１の化合物（工程ａ）と第２の化合物（グルタル酸、又はニコチン酸、又はサッカリン）（工程ｂ））のモル比は、２：１〜１：２、好ましくは約１：１の範囲である。
工程ｂ）は、通常、固体形態で又は溶液、一般的に水、アルコール、ケトン、アセトンの溶液、又は溶媒の混合物として、好ましくはメタノール、イソプロパノール、水の溶液又は適切な溶媒の混合物として、グルタル酸、又はニコチン酸、又はサッカリンを提供することを含む。
好ましくは、工程ａ）で使用される溶媒は、水又は水混和性有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、メタノール又は特にエタノール）又は非プロトン性極性有機溶媒、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、又はＮＭＰ、又はそれらの混合物である。特に好ましいのは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水又は適切な溶媒の混合物の使用である。
工程ａ）及び／又はｂ）による溶液又は懸濁液は、好ましくは、濃縮された溶液である。
更に好ましい実施態様では、工程ｄ）、ｅ）及び／又はｆ）において適切なシード結晶が添加される。工程ａ）におけるダサチニブの濃度は、溶媒１ｍｌ当たり０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは５〜３００ｍｇの範囲であってよい。工程ｂ）におけるグルタル酸、又はニコチン酸、又はサッカリンの濃度は、溶媒１ｍｌ当たり０．１〜約５００ｍｇ、好ましくは５〜２００ｍｇの範囲であってよい。
本方法は、好ましくは１５〜１２０℃の範囲の温度で実施される。好ましい方法では、工程ａ）、ｂ）及び／又はｃ）は、２０〜９０℃の範囲の温度で実施される。好ましくは、懸濁液は温度調整され、その後、単離工程が実施される前に冷却される。
任意に、懸濁液からの溶媒は、単離前に完全に蒸発される。
好ましい方法では、結晶性組成物は、結晶を濾過し、例えば、真空下で、不活性ガス流中で又は周囲温度で、又は約９０℃まで高められた温度で乾燥させることによって単離される。
周囲温度とは、好ましくは、室温、好ましくは２０〜３０℃、最も好ましくは２０〜２５℃であることを意味する。
本発明の物質又は、好ましくは、塩は、一般に、０．１〜１００μｍの間、好ましくは１〜５０μｍの間、好ましくは１〜１０μｍの間のメジアン径を有する典型的な粒度分布を有する微粉末として得られる。この粒径範囲は、製剤工程における好ましい取り扱い特性を保持しながら、速い溶解プロファイルを保証する。
本発明の物質又は、好ましくは、塩は、他の形態の既知のダサチニブと同様に、医薬組成物において使用されてよい。更に、当該物質又は塩は、純粋な活性成分を生成するための中間体又は出発材料として使用されてよい。
本発明の更なる態様は、活性成分として、本発明による物質又は、好ましくは、塩、好ましくは好ましいものとして本明細書に上記された塩を含み、好ましくは更に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤、及び／又は更なる成分、特に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物である。
組成物中の物質又は好ましくは塩の量は、投与時間の間の製剤の種類と所望の投与計画に依存する。それぞれの経口製剤中の量は、０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１．０〜２５０ｍｇ、特に５．０〜２００ｍｇであってよい。
経口製剤（本発明による好適な医薬組成物として）は、カプセル、錠剤、丸剤及びトローチ剤などの固形製剤、又は液体懸濁液製剤であってよい。
本発明による物質又は、好ましくは、塩は、粉末、顆粒、懸濁液の形で直接使用されてよいか又はそれらは、成分を混合し、任意にそれらを微粉化し、その後、例えば、ハード又はソフトゼラチンから構成されるカプセルを充填し、錠剤、丸剤又はトローチを圧縮する際に、他の医薬的に許容される成分と一緒に組み合わされるか、又は懸濁液中に懸濁されてよい。コーティングは、丸剤を形成するために圧縮後に適用されてよい。
医薬的に許容される成分は、様々な種類の配合でよく知られており、例えば、バインダー、例えば、天然又は合成ポリマー、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び他の矯味剤、コーティング材、防腐剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤及び様々な製剤の種類のための担体であってよい。
バインダーの例は、トラガカントゴム、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、及び生体分解性ポリマー、例えば、ジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシルカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル；ジカルボン酸、アルキレンジアミン、及び／又は脂肪族アミノカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド；対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。生物分解性ポリマーは、直鎖状、分枝鎖状又は架橋であってよい。具体的な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。他のポリマーの例は、水溶性ポリマー、例えば、ポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びそれらの混合されたポリマー、ポリアクリルアミド及びヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸及びそのエステル又はアミド、ポリアクリル酸及びそのエステル又はアミド、ポリビニルアルコール及びそのエステル又はエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、及び天然ポリマー、例えば、キトサン、カラギーナン又はヒアルロン酸である。
賦形剤の例は、リン酸二カルシウムなどのリン酸塩である。
崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム又はアルギン酸である。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であってもよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチルスルフェート、デシルスルフェート、ドデシルスルフェート、テトラデシルスルフェート、ヘキサデシルスルフェート及びオクタデシルスルフェート、Ｎａオレエート又はＮａカプレート、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸、例えば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及びタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びその塩、例えば、コール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油及びナトリウムジオクチル−スルホスクシネート、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、グリセロールモノステアレート又はジステアレート、グリセロールモノ又はジオレアート及びグリセロールモノ又はジパルミテート、及びポリオキシエチレンステアレートである。
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームである。
香味剤の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン又は果実風味の油、例えば、チェリー又はオレンジフレーバーである。
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖又は生物分解性ポリマーである。
防腐剤の例は、メチル又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール、及びチメロサールである。
アジュバントの例は芳香剤である。
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸及び脂肪酸塩並びにエステル及び脂肪アルコールである。
固体担体の例は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等である。
本発明による製剤はまた、等張剤、例えば、糖、緩衝液又は塩化ナトリウムも含んでよい。
本発明の組成物は、飲料溶液を提供するために、水性環境中で崩壊し得る泡錠又は粉末として製剤化されてもよい。
最も好ましい経路は経口投与である。用量は、好都合には単位剤形で提示されてよく、医薬の分野で周知の方法のいずれかによって調製されてよい。
カプセル投与量は、当然ながら、ゼラチン又は他の従来のカプセル化材料から作られ得るカプセル内に固体組成物を含有する。錠剤及び粉末はコーティングされてよい。錠剤及び粉末は腸溶性コーティングでコーティングされてよい。腸溶性コーティングされた粉末形態は、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマー、及び類似の材料を含むコーティングを有してよく、必要であれば、それらは適切な可塑剤及び／又は増量剤と共に使用されてよい。コーティングされた錠剤は、錠剤の表面にコーティングを有してよく又は腸溶性コーティングを有する粉末又は顆粒を含む錠剤であってもよい。
本発明の物質又は、好ましくは、塩及びそれらを含有するその製剤又は組成物は、それぞれ、所与の状態を治療する及び／又は併用療法を提供するのに有効である他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。
本発明の物質又は、好ましくは、塩、及び本発明による医薬組成物は、ＢＣＲ／ＡＢＬ及びＳｒｃファミリーチロシンキナーゼを阻害する必要性に関連した疾患の有効な治療に有用である。本発明の物質又は、好ましくは、塩及びそれぞれの医薬組成物は、慢性骨髄性白血病だけでなく、進行性前立腺癌の治療にも有用である。
本発明の物質又は、好ましくは、塩、及び本発明による医薬組成物は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害効果を哺乳動物にもたらす治療法において使用することもできる。
本発明の物質又は、好ましくは、塩は、単一成分として又は他の固体形態との混合物として使用されてよい。
上記に鑑み、本発明はまた、医薬品としての使用のための、好ましくは癌、特に慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）及び／又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）の治療における使用のための、本発明の物質又は、好ましくは塩、及び本発明による医薬組成物にも関する。
以下において、本発明は、本発明を例示する選択された例としてより厳密に記載される。以下において、どこに記載されていても、室温は２２〜２５℃の範囲の温度を示し、パーセンテージは、特記されない限り、質量によって与えられる。
略語：
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＤＶＳ 動的蒸気収着
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＴＧ−ＦＴＩＲ フーリエ変換赤外分光分析と結合された熱重量測定
ｒ．ｈ． 相対湿度（特記されない限り、空気）
ＴＧＡ 熱重量測定
ｖ／ｖ 体積基準体積
ＰＸＲＤ 粉末Ｘ線回折
機器：
粉末Ｘ線回折：
測定は、ブラッグブレンターノ反射ジオメトリにおけるＣｕＫα放射線を用いるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８アドバンス粉末Ｘ線回折装置で行った。一般的に、２θ値は、同等の機器及び試料の調製方法が使用されている場合、±０．１〜０．２°の誤差の範囲内で正確であり且つ他の測定からの結果と同等である。相対ピーク強度は、結晶の異なる好ましい向きのために同じ結晶形態の異なる試料によって大幅に変化し得る。試料は、平坦な表面を得るためにわずかな圧力を加える以外に特別な処理を行わずに調製した。一般に、０．１ｍｍ、０．５ｍｍ又は１．０ｍｍの深さのシリコン単結晶試料ホルダーを使用した。管電圧と電流は、それぞれ４０ｋＶ及び４０ｍＡであった。Ｘ線回折計はＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えている。変数発散スリットを３°ウィンドウで使用した。工程サイズは３７秒の工程時間で０．０２°２θであった。試料を測定の間、０．５ｒｐｓで回転させた。
赤外分光法（ＴＧ−ＦＴＩＲ）に結合された熱重量測定：
ＦＴ赤外分光法と一緒になった熱重量測定は、赤外分光法によって揮発性物質を同定しながら、加熱時に所定の試料の質量損失を監視することが可能な周知の方法である。そのため、ＴＧ−ＦＴＩＲは、溶媒和物又は水和物を同定するための適切な方法である。
ＴＧ−ＦＴＩＲは、ブルカー社のＦＴ−ＩＲ分光計Ｖｅｃｔｏｒ２２又はＩＦＳ２８に結合されている、ネッチ社のサーモマイクロバランスＴＧ２０９で行った。測定は窒素雰囲気下で且つ１０℃／分の加熱速度で２５〜２５０℃の範囲にわたりマイクロピンホールを有するアルミニウムるつぼを用いて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをブルカー社ＤＰＸ３００分光計で記録した。 溶媒：重水素化−ＤＭＳＯ
示差走査熱量測定：ＤＳＣを密封した金の試料パンを使用してＴＡ機器ＤＳＣ Ｑ２０００で実施する。加熱速度は毎分１０℃である。
動的蒸気収着：ＤＶＳをProjekt Messtechnik社、Ｄ−８９０７７（独国、ウルム）のＳＰＳ１１−１００ｎ「Ｓｏｒｐｔｉｏｎｓ Ｐｒｕｅｆｓｙｓｔｅｍ」を用いて２５℃で行う。約２５ｍｇの試料をアルミニウム試料のパンに入れる。湿度プログラム：２時間にわたり５０％の相対湿度（室温）、５０％（室温）〜９５％（室温）（毎時湿度変化率５％）、５時間にわたり９５％（室温）、９５％（室温）〜５０％（室温）（毎時湿度変化率５％）、２時間にわたり５０％（室温）。
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣは、ＵＶ−ｖｉｓ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣクロマトグラフ上で行われる。使用されるカラム型は、Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、２５０×４．６ミリメートル、５μｍ（ＦＫ−ＣＣ１４Ｂ）である。この方法は、水性の酢酸アンモニウム/酢酸及びメタノールを５５／４５の比で使用するイソクラティック法である。適用流量は毎分１．０ｍｌであり、注入量は２０マイクロリットルであり、検出波長は３２１ｎｍである。
溶媒：全ての実験について、標準グレードの溶媒が使用される。
図１は結晶性ダサチニブサッカリネート（水和物）のＰＸＲＤパターンを示す。 図２は結晶性ダサチニブサッカリネート（イソプロパノール溶媒和物）のＰＸＲＤパターンを示す。 図３は結晶性ダサチニブグルタレートのＰＸＲＤパターンを示す。 図４は結晶性ダサチニブニコチネートのＰＸＲＤパターンを示す。 図５は結晶性ダサチニブサッカリネート（水和物）のＰＸＲＤパターンを示す。
実施例
実施例１：結晶性ダサチニブサッカリネート（水和物）の調製
１２６ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）と４６ｍｇのサッカリンを５ミリリットルの水に懸濁する。懸濁液を７０℃に加熱し、７０℃で４５分間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、室温で６日間撹拌する。実験期間中毎日、混合物を、一般的な超音波浴内で約１分間の超音波処理に供す。撹拌して６日後、得られた懸濁液を濾過し、室温で空気乾燥させる。室温での乾燥後、得られた固体生成物を粉末のＸ線回折によって特性解析し、表１に示されるような位置にピークを示す図１に示されるものと類似のＰＸＲＤパターンが得られる。生成物を約６０℃／３０ミリバールで更に１時間乾燥させ、Ｈ−ＮＭＲ分光法、ＴＧ−ＦＴＩＲ及び粉末Ｘ線回折を行う。Ｈ−ＮＭＲは、１：１のダサチニブ対サッカリンのモル比を示し、表１に示されるような位置にピークを示す図１に示されるようなＰＸＲＤパターンが得られる。ＴＧ−ＦＴＩＲは、固体材料が結晶性水和物であると仮定できるように、水の損失に起因する約２．３％の質量損失を明らかにする。
Figure 2016527242
実施例２：結晶性ダサチニブサッカリネート（イソプロパノール溶媒和物）の調製
１２６ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）と４６ｍｇのサッカリンを３ミリリットルのイソプロパノールに懸濁する。懸濁液を７０℃に加熱し、７０℃で４５分間撹拌する。懸濁液を室温に冷却し、室温で１６時間撹拌し、１分間超音波処理し、再び室温で３時間撹拌する。室温での濾過及び空気中での乾燥後、固体生成物をＰＸＲＤ、ＴＧ−ＦＴＩＲ及びＨ−ＮＭＲ分光法によって特性解析価する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、１：１のダサチニブ対サッカリンのモル比を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、固体材料がイソプロパノール溶媒和物であると仮定できるように、イソプロパノールの損失に起因する約１５％の質量損失を示す。図２に示される得られたＰＸＲＤパターンは、表２に示されるような位置にピークを示す。
Figure 2016527242
実施例３：結晶性ダサチニブグルタレートの調製
１２７ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）と３４ｍｇのグルタル酸を、６０℃で１０ｍｌのメタノールに溶解し、６０℃で０．５時間撹拌する。溶媒を約２．５時間以内に６０℃で乾燥窒素流を用いて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。試料を冷却し、室温で一晩保存する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、約１：１のダサチニブ対グルタル酸のモル比を示す。固体材料は、粉末Ｘ線回折によって更に特性解析される。図３に示す得られたＰＸＲＤパターンは鋭いピークを示す。ＰＸＲＤパターンのピーク位置を表３に記載する。
Figure 2016527242
実施例４：結晶性ダサチニブニコチネートの調製
１２７ｍｇのダサチニブ（一水和物形態）と３１ｍｇのニコチン酸を、６０℃で１０ｍｌのメタノールに溶解し、６０℃で０．５時間撹拌する。溶媒を、約２．５時間以内に６０℃で乾燥窒素流を用いて蒸発させ、乾燥した試料を６０℃で１時間保持する。試料を冷却し、室温で一晩保存する。Ｈ−ＮＭＲ分光法は、１：１のダサチニブ対ニコチン酸のモル比を示す。固体材料は、粉末Ｘ線回折によって更に特性解析される。図４に示す得られたＰＸＲＤパターンは鋭いピークを示す。ＰＸＲＤパターンのピーク位置を表４に記載する。
Figure 2016527242
実施例５：結晶性ダサチニブサッカリネート（水和物）の調製
３０．３４ｇのダサチニブ（一水和物形態）と１１．４３ｇのサッカリンを、８００ｍｌのエタノール／水（３０：７０ｖ／ｖ）に室温で懸濁する。懸濁液を、パドル撹拌機を用いて攪拌し、６０℃に加熱し、完全に溶解するまで６０℃で撹拌する。次に、溶液を約１時間で４０℃に冷却し、６ｍｌのエタノール／水（３０：７０ｖ／ｖ）中に約０．４２ｇの結晶性ダサチニブサッカリネート塩（一水和物）を含有する超音波処理した懸濁液を用いてシード添加する。形成された弱い懸濁液を４０℃で０．５時間撹拌し、１時間で３５℃に冷却する。懸濁液を、６ｍｌのエタノール／水（３０：７０ｖ／ｖ）中に０．４３ｇの結晶性ダサチニブサッカリネート塩（一水和物）を含有する超音波処理した懸濁液を用いて再びシード添加し、５Ｋ／時間の冷却速度で２２℃まで冷却する。懸濁液を２２℃で１６時間撹拌して濾過する。懸濁液を容易に濾過装置に移し、容易に濾過する。固体材料を２００ｍｌのエタノール／水（３０：７０ｖ／ｖ）で洗う。固体材料を次いで室温で約２０分空気乾燥させ、真空乾燥機内で、室温で／約３０ミリバールで１５分間乾燥させ、約１時間で８０℃に加熱し、８０℃で／約３０ミリバールで約２時間乾燥させる。収率：３３．９ｇ。Ｈ−ＮＭＲ分光法、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＨＰＬＣ及び粉末Ｘ線回折を行う。Ｈ−ＮＭＲは、１：１のダサチニブ対サッカリンのモル比及び図５に示すようなＰＸＲＤパターンを示す。ＤＳＣは、約１４０℃の開始温度を有する吸熱ピークを示す。試料のＨＰＬＣ純度は１００％（面積％）である。結晶化プロセスは、ダサチニブ一水和物の出発物質中に存在する弱い不純物（約０．０５面積％）を除去した。ＤＶＳは、材料が吸湿性でないことを示す。

Claims (15)

  1. 分子結晶性物質、好ましくはダサチニブの塩であって、前記塩が、ダサチニブとしても知られる式１
    Figure 2016527242
     の化合物、好ましくは式１の化合物のカチオン、及び
    サッカリン、グルタル酸、及びニコチン酸、好ましくはそれらのアニオンからなる群から選択される第２の化合物を含む、結晶形態である、前記物質。
  2. 前記物質又は塩が、それぞれ、サッカリネート、好ましくはサッカリネート水和物又はサッカリネートイソプロパノール溶媒和物、グルタレート及びニコチネートからなる群から選択される塩である、請求項１に記載の物質、又は好ましくは塩。
  3. ダサチニブ対有機酸のモル比が２：１〜１：２の範囲、好ましくは約１：１であることを特徴とする、請求項１に記載の物質、又は好ましくは塩。
  4. 第２の化合物がグルタル酸であり、前記物質、又は好ましくは塩が、以下の５．６°、５．８°、１１．１°、１５．８°、１６．７°、２３．３°、２３．５°、２５．２°に位置するピークから選択される、ＣｕＫα線を用いて２θ±０．２°２θで表される、少なくとも１つの特性ピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の物質、又は好ましくは塩。
  5. 第２の化合物がニコチン酸であり、前記物質又は、好ましくは塩が、以下の５．９°、１１．０°、１４．７°、１９．９°、２４．３°、２５．８°、２７．３°に位置するピークから選択される、ＣｕＫα線を用いて２θ±０．２°２θで表される、少なくとも１つの特性ピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の物質、又は好ましくは塩。
  6. 第２の化合物がサッカリンであり、前記物質又は、好ましくは塩が、以下の１５．１°、２０．４°、２１．６°、２４．４°に位置するピークから選択される、ＣｕＫα線を用いて２θ±０．２°２θで表される、少なくとも１つの特性ピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の物質、又は好ましくは塩。
  7. 第２の化合物がサッカリンであり、前記物質又は、好ましくは塩が、以下の９．７°、１３．４°、１５．１°、２０．４°、２０．７°、２１．６°、２２．６°、２３．５°、２４．４°、２５．２°に位置するピークから選択される、ＣｕＫα線を用いて２θ±０．２°２θで表される、少なくとも１つの特性ピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の物質、又は好ましくは塩。
  8. 第２の化合物がサッカリンであり、前記物質又は、好ましくは塩が、以下の４．３°、８．０°、１４．９°、２０．８°、２３．７°、２５．５°に位置するピークから選択される、ＣｕＫα線を用いて２θ±０．２°２θで表される、少なくとも１つの特性ピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の物質、又は好ましくは塩。
  9. 活性成分として、請求項１から８までのいずれか１項に記載の物質、又は好ましくは塩を含み、好ましくは更に１つ、２つ、３つ、又はそれ以上の医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤、及び／又は更なる成分、特に１つ、２つ、３つ又はそれ以上の医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. 組成物中の物質、又は好ましくは塩の全量が０．１〜３００ｍｇ、好ましくは１．０〜２５０ｍｇ、特に５．０〜２００ｍｇの範囲である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 医薬品としての使用のための、好ましくは癌、特に慢性骨髄白血病及び／又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療における使用のための、請求項１から８までのいずれか１項に記載の物質又は、好ましくは塩、又は請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. 請求項１から８までのいずれか１項に記載の物質又は、好ましくは塩を得る方法であって、以下の工程：
    ａ）ダサチニブとしても知られる、式１
    Figure 2016527242
     の化合物を、適切な溶媒又は溶媒の混合物中に提供する工程；
    ｂ）グルタル酸、又はニコチン酸、又はサッカリンを工程ａ）の混合物に添加する工程；
    ｃ）任意に工程ｂ）の組成物を濃縮する工程；
    ｄ）結晶化する工程；
    ｅ）任意に工程ｄ）で得られた懸濁液を蒸発乾固又は平衡化する工程；及び
    ｆ）得られた沈殿物を単離する工程
    を含む、前記方法。
  13. 式１
    Figure 2016527242
     の化合物である、ダサチニブの精製方法であって、
    式１の化合物並びにグルタル酸、ニコチン酸及びサッカリンからなる群から選択される第２の化合物を適切な溶媒中に含有する溶液又は分散液を提供する工程、及び
    請求項１から８までのいずれか１項に記載の結晶性物質又は塩を単離する工程
    を含み、好ましくは請求項１２に記載の工程（ａ）〜（ｆ）の後に続く、前記方法。
  14. 第２の化合物がサッカリンであり、提供される式１の化合物とサッカリンのモル比が１：０．５〜１：３、特に１：０．６〜１：１．８の範囲である、請求項１３に記載の方法。
  15. 溶媒がＣ１〜Ｃ４アルコール、水、又はそれらの混合物からなる群から選択される、及び／又はシード結晶が、特に結晶化前に添加されることを特徴とする、請求項１３又は１４に記載の方法。
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