CN105408329A - 呈晶体形式的达沙替尼的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及分子晶体物质,优选呈晶体形式的达沙替尼的盐,其包含式1化合物,优选式1化合物的阳离子;和选自糖精、戊二酸和烟酸的第二化合物,优选其阴离子。本发明进一步涉及包含该物质的药物组合物。此外,本发明涉及制备所述物质的方法。本发明还涉及使用所述物质或药物组合物治疗疾病的若干方面。
Description
达沙替尼(Dasatinib,还称为BMS-354825)公开在国际公开专利00/62778和美国专利6,596,746中。达沙替尼(化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺)由如下结构表示:
式1
达沙替尼是由Bristol-MyersSquibb生产且以商品名(其包含达沙替尼一水合物作为活性成分)销售的药物。达沙替尼是经许可在伊马替尼治疗后用于患有慢性髓细胞白血病(CML)的病人以及患有费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)的病人的口服双重BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂。
本发明主要涉及晶态物质,优选呈晶体形式的达沙替尼的盐,其包含式1化合物(参见上文),优选式1化合物的阳离子,和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二可药用化合物,优选其阴离子。
本发明进一步涉及包含所述物质,或者优选地,盐的药物组合物。此外,本发明还涉及制备所述物质,或者优选地,盐的方法。本发明还涉及使用所述物质,或者优选地,盐或药物组合物治疗疾病的若干方面。本发明的进一步的细节以及其他方面将在下文描述。
已知达沙替尼以近60种固态形式存在:一水合物、四种无水和非溶剂化形式,其描述于US7491725B2、US2006/0004067A1、US7973045B2和WO2010/067374中,且在其中称为形式N-6、T1H1-7、B和I。其他形式(例如52种溶剂化物)由WO2007/035874、US2006/0004067A、WO2009/053854A2、US8067423B、WO2010/062715和CN102030745已知。特别地,专利申请WO2010/062715包括溶剂异山梨醇二甲醚、N,N’-二甲基亚乙基脲和N,N’-二甲基-N,N’-亚丙基脲。异山梨醇二甲醚用于化妆品和药物配制剂中。
一些呈晶体形式的达沙替尼盐已描述于WO2007/035874中。
可药用化合物的新形式的发现提供了改善药物产品的性能谱的机会。其拓宽了配制剂科学家可用于设计具有改善特性的新药物剂型的材料储备池。
化合物如达沙替尼可产生各种具有不同晶体结构和物理特性如熔点、X射线衍射图谱、红外光谱、拉曼光谱和固态NMR谱的晶体形式。一种晶体形式可产生不同于另一晶体形式的热行为。热行为可在实验室中通过诸如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)以及晶体形式中的溶剂含量的技术而测定,这用于区分多晶型。
持续需要提供N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺的其他固体形式,尤其是晶体形式。一个理由是所述化合物的高度复杂的多晶型形貌和与之相关的制备包含达沙替尼的单一且纯净晶体形式的难度。另一个目的是提供达沙替尼的固体形式以优化生产、配制、稳定性和生物学效率。优选地,所述新固体形式应显示出就溶解性、其多晶型形貌的较低复杂度,特别是降低的溶剂化物形成倾向,和/或改善的过滤、干燥和结晶行为而言的优点。
根据本发明的优选目的,所述新晶体形式基本上不含残留溶剂。
发明简述:
本发明提供了新型分子晶体物质,优选呈晶体形式的达沙替尼的盐,其包含式1化合物(INN:达沙替尼),优选式1化合物的阳离子:
式1
和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物,优选其阴离子。本文还描述了包含这些物质的新型药物组合物和生产该类物质的方法以及使用所述物质或组合物来治疗疾病的方面。
由于达沙替尼与本文所述酸(参见“第二化合物”)的pKa之差相当高,因此可形成盐。因此,本文所述的分子晶体物质包含达沙替尼和处于同一晶相中的第二化合物(即,呈分子晶体的形式),下文大多称为盐。
所述物质,或者优选地,盐优选选自糖精盐(saccharinate),例如糖精盐水合物或糖精盐异丙醇溶剂化物,戊二酸盐和烟酸盐,其中达沙替尼与有机酸的摩尔比为2:1-1:2,优选为约1:1。
本发明的新固体形式就提高的溶解性、降低的吸湿性和相应的提高的储存稳定性,以及改善的制备行为如晶体和杂质移除(参见下文)而言是尤其有利的。
发明详述:
本发明涉及一种分子晶体物质,优选呈晶体形式的达沙替尼的盐,其包含如下或者由其构成:
式1化合物(INN:达沙替尼),优选式1化合物的阳离子:
式1
和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物,优选其阴离子。
如上所述,本发明的物质,或者优选地,盐呈晶体形式,即所述物质,或者优选地,盐优选基本上不含无定形形式的达沙替尼,或者分别地,完全不含任何无定形的达沙替尼。
优选地,所述物质,或者优选地,盐选自糖精盐,优选糖精盐水合物或糖精盐异丙醇溶剂化物,戊二酸盐和烟酸盐。
优选地,所述物质,或者优选地,盐的特征在于达沙替尼:有机酸的摩尔比为2:1-1:2,优选为约1:1。
在优选的实施方案中,本发明的物质,或者优选地,盐为戊二酸盐,且相应地,第二化合物为戊二酸。优选地,该盐具有包含选自如下位于5.6°、5.8°、11.1°、15.8°、16.7°、23.3°、23.5°和25.2°处的峰中的至少一个,优选多个或全部特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα辐射))的PXRD图谱。
在另一优选的实施方案中,本发明的物质,或者优选地,盐为烟酸盐,且相应地,第二化合物为烟酸。优选地,该盐具有包含选自如下位于5.9°、11.0°、14.7°、19.9°、24.3°、25.8°和27.3°处的峰中的至少一个,优选多个或全部特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα辐射))的PXRD图谱。
在又一优选的实施方案中,本发明的物质,或者优选地,盐为糖精盐,且相应地,第二化合物为糖精。优选地,所述物质,或者优选地,盐为糖精盐异丙醇溶剂化物且具有包含选自如下位于4.3°、8.0°、14.9°、20.8°、23.7°和25.5°处的峰中的至少一个,优选多个或全部特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα辐射))的PXRD图谱;或者为糖精盐水合物且具有包含选自如下位于15.1°、20.4°、21.6°和24.4°处的峰,或者选自如下位于9.7°、13.4°、15.1°、20.4°、20.7°、21.6°、22.6°、23.5°、24.4°和25.2°处的峰中的至少一个,优选多个或全部特征峰(以2θ±0.2°2θ表示(CuKα辐射))的PXRD图谱。
本发明的另一目的是一种获得本发明的物质,或者优选地,盐(如本文所述)的方法,包括如下步骤:
a)提供处于合适溶剂或溶剂混合物中的式1化合物(INN:达沙替尼):
式1
b)向步骤a)的混合物中添加戊二酸、烟酸或者尤其是糖精;
c)任选浓缩步骤b)的组合物;
d)结晶;
e)任选将步骤d)的悬浮液蒸发至干或者平衡;和
f)分离所得的沉淀。
本发明的另一目的是一种获得本发明的物质,或者优选地,盐(如本文所述)的方法,包括如下步骤:
a)提供处于合适溶剂或溶剂混合物中的式1化合物(其也称为达沙替尼);
b)向步骤a)的混合物中添加糖精;优选将所述组合物加热至约60℃;
c)任选将步骤b)的组合物在60℃下搅拌和/或浓缩步骤b)的组合物;
d)将步骤b)或c)的组合物冷却至约40℃;优选在所述组合物中放入晶种;和任选将所述组合物在约40℃下搅拌约1小时;
e)将步骤d)的组合物进一步冷却至约20℃,并在约20℃下搅拌;
f)分离所得的沉淀。
当上文以“约”符合某一度的方式表示温度时,这通常是指给定温度附近的特定温度范围;因此,“约60℃”是指50-80℃,尤其是55-70℃的温度范围;“约40℃”是指30-50℃,尤其是35-45℃的温度范围;“约20℃”是指0-30℃,尤其是10-25℃的温度范围。“约1小时”的时间是指0.5-2小时,尤其是0.5-1.5小时。有利的放入晶种步骤通常通过添加0.1-10%(基于所述组合物中的达沙替尼总重量),优选约1%所需物质或盐的晶种而实现,所述晶种在同一物质的先前结晶中获得。
本发明的晶态物质或盐可与先前已知的其他形式的达沙替尼相同的方式用于药物组合物中。此外,本发明的晶态物质或盐可用作中间体或起始物质以制备纯活性成分(尤其是与本发明第二化合物组合但其他不希望组分的浓度降低的活性成分),例如呈晶态盐的形式。因此,本发明进一步提供了一种纯化达沙替尼的方法,所述方法的特征在于沉淀和/或分离所述晶态物质,或者优选地,达沙替尼和戊二酸、烟酸或者尤其是糖精的晶态盐的步骤,例如如上文所述的获得结晶组合物的方法的步骤d)、e)和/或f)所示。为此,本发明的该方法优选使用糖精作为达沙替尼的盐形成剂。最优选地,所述晶态物质,或者优选地,晶态盐为上文和本发明实施例中所述的组合物。
所述纯化方法便利地与上文对本发明晶态物质或盐的结晶所述的相同步骤(a)-(f)进行。对作为药剂的用途而言,可使用由此获得的产物;然而,需要的话,可使用本领域已知的常规分离技术再次便利地分离第二化合物。
一个实例为一种方法,其包括如下步骤:
a)提供处于合适的溶剂或溶剂混合物中的式1化合物(也称为达沙替尼);
b)向步骤a)的混合物中添加糖精;
c)将步骤b)的组合物加热至约60℃;
d)任选将步骤c)的组合物在约60℃下搅拌;
e)将步骤c)或d)的组合物冷却至约40℃);
f)任选在步骤e)的组合物中放入晶种;
g)任选将步骤e)或f)的组合物在约40℃下搅拌约1小时;
h)将步骤e)、f)或g)的组合物冷却至约20℃;
i)将步骤h)的组合物在约20℃下搅拌;
j)分离所得的沉淀。
优选地,式1化合物(在步骤a)中)与第二化合物(戊二酸或烟酸或糖精)(在步骤b)中)的摩尔比为2:1-1:2,优选为约1:1。
步骤b)通常包括提供呈固体形式,或者呈溶液形式,通常处于水、醇、酮、乙酸酯或溶剂混合物中,优选处于甲醇、异丙醇或水或合适溶剂的混合物中的戊二酸、烟酸或糖精。
优选地,步骤a)中所用的溶剂为水或水混溶性有机溶剂,例如醇(例如甲醇,或者尤其是乙醇)或非质子极性有机溶剂如DMSO、DMF或NMP,或其混合物。特别优选使用甲醇、乙醇、异丙醇、水或合适溶剂的混合物。
步骤a)和/或b)的溶液或悬浮液优选为浓缩溶液。
在另一优选的实施方案中,在步骤d)、e)和/或f)中添加合适的晶种。
步骤a)中的达沙替尼浓度可为0.1-约1000mg/ml溶剂,优选为5-300mg/ml。步骤b)中的戊二酸、烟酸或糖精浓度可为0.1-约500mg/ml溶剂,优选为5-200mg/ml。
所述方法优选在15-120℃的温度下进行。在优选的方法中,步骤a)、b)和/或c)在20-90℃的温度下进行。优选地,在实施分离步骤之前,将所述悬浮液回火,然后冷却。
任选地,在分离前,从悬浮液中完全蒸发溶剂。
在优选的方法中,通过滤出晶体而分离结晶组合物并干燥,例如在真空、惰性气流或二者下,在环境温度或至多约90℃的升高的温度下。
环境温度优选意指室温,其优选为20-30℃,最优选为20-25℃。
本发明的物质,或者优选地,盐通常作为具有中值尺寸为0.1-100μm,优选1-50μm,优选1-10μm的典型粒度分布的细粉末获得。该粒度范围确保了快速溶解性能,同时在配制方法中保持了有利的处理性质。
本发明的物质,或者优选地,盐可与先前已知的其他形式的达沙替尼相同的方式用于药物组合物中。此外,本发明的物质或盐可用作中间体或起始物质以制备纯活性成分。
本发明的另一方面是一种药物组合物,包含作为活性成分的本发明的物质,或者优选地,盐,优选上文作为优选方案描述的盐,且优选进一步包含一种、两种、三种或更多种可药用载体和/或稀释剂和/或其他成分,特别是一种、两种或更多种药物赋形剂。
所述物质,或者优选地,盐在组合物中的量取决于配制剂的类型和所希望的给药时间内的给药方案。各口服配制剂中的量可为0.1-300mg,优选为1.0-250mg,特别为5.0-200mg。
口服配制剂(本发明的优选药物组合物)可为固体配制剂,例如胶囊、片剂、丸剂和锭剂,或者为液体悬浮配制剂。
本发明的物质,或者优选地,盐可直接以粉末、颗粒、悬浮液的形式使用;或者它们可与其他可药用成分通过将各组分混合,任选将其细粉碎,然后填充胶囊而组合使用,所述胶囊例如由硬质或软质明胶组成;压制片剂、丸剂或锭剂,或者悬浮于悬浮液中。在压制以形成丸剂后,可施加涂层。
各种配制剂的可药用成分是公知的,且可例如为粘合剂如天然或合成聚合物、赋形剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂、增甜剂和其他增味剂、涂料物质、防腐剂、染料、增稠剂、助剂、抗微生物剂和各种配制剂类型的载体。
粘合剂的实例为黄蓍胶;金合欢胶(acacia);淀粉;明胶;和可生物降解的聚合物如二羧酸、亚烷基二醇、聚亚烷基二醇和/或脂族羟基羧酸的均聚或共聚酯,二羧酸、亚烷基二胺和/或脂族氨基羧酸的均聚或共聚酰胺,相应的聚酯-聚酰胺共聚物,聚酸酐、聚原酸酯,聚磷腈和聚碳酸酯。所述可生物降解的聚合物可为线性的、支化的或者交联的。具体实例为聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d,l-丙交酯/乙交酯。聚合物的其他实例为水溶性聚合物,如聚氧杂亚烷基(聚氧杂亚乙基、聚氧杂亚丙基及其混合聚合物)、聚丙烯酰胺和羟基烷基化的聚丙烯酰胺、聚马来酸及其酯或酰胺、聚丙烯酸及其酯或酰胺、聚乙烯醇及其酯或醚、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡咯烷酮,和天然聚合物如脱乙酰壳多糖、角叉菜聚糖或透明质酸。
赋形剂的实例为磷酸盐,如磷酸二钙。
崩解剂的实例为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代的羟丙基纤维素、淀粉乙醇酸钠或藻酸。
表面活性剂可为阴离子、阳离子、两性或中性的。表面活性剂的实例为卵磷脂、磷脂、硫酸辛基酯、硫酸癸基酯、硫酸十二烷基酯、硫酸十四烷基酯、硫酸十六烷基酯和硫酸十八烷基酯、油酸Na或癸酸Na,1-酰基氨基乙烷-2-磺酸如1-辛酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十二烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十四烷酰基氨基乙烷-2-磺酸、1-十六烷酰基氨基乙烷-2-磺酸和1-十八烷酰基氨基乙烷-2-磺酸,以及牛磺胆酸和牛磺脱氧胆酸,胆汁酸及其盐如胆酸、脱氧胆酸和甘胆酸钠,癸酸钠或月桂酸钠、油酸钠、月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠、硫酸化的蓖麻油和二辛基磺基琥珀酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱和月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆甾醇、甘油单或二硬脂酸酯、甘油单或二油酸酯,和甘油单或二棕榈酸酯,以及聚氧亚乙基硬脂酸酯。
增甜剂的实例为蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素。
增味剂的实例为薄荷、冬青油或水果香精如樱桃或橙香精。
涂料物质的实例为明胶、蜡、紫胶、糖或可生物降解的聚合物。
防腐剂的实例为对羟基苯甲酸甲基或丙基酯、山梨酸、氯代丁醇、苯酚和乙基汞硫代水杨酸钠。
助剂的实例为香料。
增稠剂的实例为合成聚合物、脂肪酸和脂肪酸盐和酯,以及脂肪醇。
固体载体的实例为滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。
本发明的配制剂也可包含等渗剂,例如糖、缓冲剂或氯化钠。
本发明的组合物也可配制成泡腾片或粉末,其可在含水环境下崩解以提供饮用溶液。
最优选的途径是口服给药。剂量可以方便地以单位剂量的形式提供,且可通过药学领域公知的任何方法制备。
当然,胶囊剂包含处于胶囊内的固体组合物,所述胶囊可由明胶或其他常规包封材料制成。片剂和粉末可被涂覆。片剂和粉末可用包囊涂料涂覆。包囊涂覆的粉末形式可具有涂层,所述涂层包含邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等材料,需要的话,它们可与合适的增塑剂和/或增量剂一起使用。涂覆的片剂可具有位于该片剂表面上的涂层,或者可为包含具有包囊涂层的粉末或颗粒的片剂。
本发明的物质,或者优选地,盐及其配制剂或者包含其的组合物还可分别与有效治疗给定病症和/或提供联合治疗的其他治疗剂组合给药。
本发明的物质,或者优选地,盐和本发明的药物组合物可用于有效治疗与需要抑制BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶有关的障碍。本发明的物质,或者优选地,盐和相应的药物组合物可用于治疗慢性髓细胞白血病以及晚期前列腺癌。
本发明的物质,或者优选地,盐和本发明的药物组合物还可用于在哺乳动物中产生Abl酪氨酸激酶抑制效果的治疗方法,包括向需要该治疗的哺乳动物给药。
本发明的物质,或者优选地,盐可以以单一组分或者与其他固体形式的混合物形式使用。
鉴于上述内容,本发明还涉及本发明的物质,或者优选地,盐和本发明的药物组合物,其用作药剂,优选用于治疗癌症,特别是慢性髓细胞白血病(CML)和/或费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)。
下文将借助所选的用于阐述本发明的实施例更紧密地描述本发明。在下文中,当提及时,室温描述了22-25℃的温度,且百分比以重量百分比给出,除非另有说明。
缩写:
DSC差示扫描量热法
DVS动态蒸气吸附
HPLC高压液相色谱法
DMSO二甲亚砜
NMR核磁共振
TG-FTIR与傅立叶变换红外光谱法联用的热重量分析法
r.h.相对湿度(空气,除非另有说明)
TGA热重量分析法
v/v体积/体积
PXRD粉末X射线衍射
仪器:
粉末X射线衍射:
所述测量使用BrukerD8Advance粉末X射线衍射仪使用CuKα辐射以Bragg-Brentano反射几何学进行。一般而言,2θ在±0.1-0.2°误差范围内是精确的,且与由其中使用相当的仪器和样品制备方法的其他测定结果相当。对于相同晶型的不同样品而言,由于晶体的不同优先取向,相对峰强度可显著变化。样品在除施加轻微压力以获得扁平表面之外无任何特殊处理下制备。通常使用深度为0.1mm、0.5mm或1.0mm的硅单晶样品保持架。管电压和电流分别为40kV和40mA。所述X射线粉末衍射仪装备有LynxEye检测器。使用具有3°窗口的可变微小发散。步进尺寸为0.02°2θ,步进时间为37秒。在测量期间,将样品以0.5rps旋转。
与红外光谱法联用的热重量分析法(TG-FTIR):
与FT红外光谱法联用的热重量分析法是公知的方法,其允许监测给定样品在加热时的重量损失,同时通过红外光谱法鉴别挥发性物质。因此,TG-FTIR是一种鉴别溶剂化物或水合物的合适方法。
TG-FTIR在与BrukerFT-IRSpectrometerVector22或IFS28联用的NetzschThermo-MicrobalanceTG209上进行。所述测量使用具有微针孔的铝干锅在氮气气氛下以10℃/分钟的加热速率在25-250℃范围内进行。
1H-NMR:
1H-NMR光谱在BrukerDPX300光谱仪上记录。溶剂:氘化的DMSO。差示扫描量热法:
DSC使用TAInstrumentsDSCQ2000利用密封的金样品盘进行。加热速率为10℃/分钟。
动态蒸气吸附:
DVS在25℃下使用ProjektMesstechnik,D-89077Ulm(德国)的SPS11-100n“SorptionsPrüfsystem”实施。将约25mg样品置于铝样品盘中。湿度程序:50%相对湿度(r.h.)2小时,50%r.h.至95%r.h.(湿度变化速度5%/小时),95%r.h.5小时,95%r.h.至50%r.h.(湿度变化速度5%/小时)。50%r.h.2小时。
高压液相色谱法:
HPLC在装备有UV-vis检测单元的Agilent1100HPLC色谱仪上进行。所用的柱类型为WatersXTerraMSC18,250×4.6mm,5μm(FK-CC14B)。上文所述的方法是一种恒溶剂方法,其使用比例为55/45的含水乙酸铵/乙酸和乙醇。所用的流动速率为1.0mL/分钟,注射体积为20微升,检测波长为321nm。
溶剂:对所有实验,使用标准等级的溶剂。
实施例:
实施例1:制备晶态达沙替尼糖精盐(水合物)
将126mg达沙替尼(一水合物形式)和46mg糖精悬浮于5mL水中。将所述悬浮液加热至70℃,并在70℃下搅拌45分钟。将所述混合物冷却至室温,并在室温下搅拌6天。在实验期间,每天将所述混合物在常规超声浴中超声约1分钟。在搅拌6天后,将所得悬浮液过滤并在室温下风干。在室温下干燥后,通过粉末X射线衍射表征所得的固体产物,获得了类似于图1所示的PXRD图谱,其显示了位于表1所给位置处的峰。将产物在约60℃/30毫巴下进一步干燥1小时,并进行H-NMR光谱分析、TG-FTIR和粉末X射线衍射。H-NMR表明达沙替尼:糖精的摩尔比为1:1,获得了图1所示的PXRD图谱,其显示了位于表1所给位置处的峰。TG-FTIR表明,质量损失为约2.3%,这可归因于水的损失,因此可推断所述固体材料是晶态的一水合物。
表1:达沙替尼糖精盐一水合物的2θ角、d间距和定性的相对强度
vs=极强,s=强,m=中等,w=弱
实施例2:制备晶态达沙替尼糖精盐(异丙醇溶剂化物)
将126mg达沙替尼(一水合物形式)和46mg糖精悬浮于3mL异丙醇中。将所述悬浮液加热至70℃,并在70℃下搅拌45分钟。将所述悬浮液冷却至室温,并在室温下搅拌16小时,超声1分钟,再次在室温下搅拌3小时。在过滤和在空气中在室温下干燥后,用PXRD、TG-FTIR和H-NMR光谱法对固体产物进行表征。H-NMR光谱表明,达沙替尼:糖精的摩尔比为1:1。TG-FTIR表明,质量损失为约15%,这可归因于异丙醇的损失,因此可推断所述固体材料是异丙醇溶剂化物。所得的PXRD图谱示于图2中,其显示了位于表2所给位置处的峰。
表2:达沙替尼糖精盐异丙醇溶剂化物的2θ角、d间距和定性的相对强度
vs=极强,s=强,m=中等,w=弱
实施例3:制备晶态达沙替尼戊二酸盐
在60℃下,将127mg达沙替尼(一水合物形式)和34mg戊二酸溶于10mL甲醇中,并在60℃下搅拌0.5小时。使用无水氮气流在60℃下蒸发溶剂约2.5小时,将干燥的样品在60℃下保持1小时。将样品冷却并在室温下储存过夜。H-NMR光谱法表明,达沙替尼:戊二酸的摩尔比为约1:1。进一步借助粉末X射线衍射对所述固体材料进行表征。所得PXRD图谱示于图3中,其显示出尖锐的峰。PXRD图谱的峰位置列在表3中。
表3:达沙替尼戊二酸盐的2θ角、d间距和定性的相对强度
vs=极强,s=强,m=中等,w=弱
实施例4:制备晶态达沙替尼烟酸盐
在60℃下,将127mg达沙替尼(一水合物形式)和31mg烟酸溶于10mL甲醇中,并在60℃下搅拌0.5小时。使用无水氮气流在60℃下蒸发溶剂约2.5小时,将干燥的样品在60℃下保持1小时。将样品冷却并在室温下储存过夜。H-NMR光谱法表明,达沙替尼:烟酸的摩尔比为1:1。进一步借助粉末X射线衍射对所述固体材料进行表征。所得PXRD图谱示于图4中,其显示出尖锐的峰。PXRD图谱的峰位置列在表4中。
表4:达沙替尼烟酸盐的2θ角、d间距和定性的相对强度
vs=极强,s=强,m=中等,w=弱
实施例5:制备晶态达沙替尼糖精盐(水合物)
在室温下,将30.34g达沙替尼(一水合物形式)和11.43g糖精悬浮于800mL乙醇/水30:70v/v中。使用桨式搅拌器搅拌所述悬浮液,加热至60℃,并在60℃下搅拌,直至完全溶解。然后,在约1小时内将所述溶液冷却至40℃,并使用包含约0.42g晶态达沙替尼糖精盐(一水合物)于6mL乙醇/水30:70v/v中的超声悬浮液引入晶种。将所形成的弱悬浮液在40℃下搅拌0.5小时,在1小时内冷却至35℃。再次使用包含0.43g晶态达沙替尼糖精盐(一水合物)于6mL乙醇/水30:70v/v中的超声悬浮液引入晶种,以5K/小时的冷却速率冷却至22℃。将所述悬浮液在22℃下搅拌16小时并过滤。所述悬浮液易于转移至过滤装置中且易于过滤。用200mL乙醇/水30:70v/v洗涤固体材料。然后将固体材料在室温下风干约20分钟,进一步在真空干燥器中在室温/约30毫巴下干燥15分钟,在约1小时内加热至80℃,并在80℃/约30毫巴下干燥约2小时。产率:33.9g。实施H-NMR光谱法、DSC、DVS、HPLC和粉末X射线衍射。H-NMR表明,达沙替尼:糖精的摩尔比为1:1,PXRD图谱示于图5中。DSC显示了具有约140℃起始温度的吸热峰。样品的HPLC纯度为100%(面积%)。所述结晶方法消除了存在于达沙替尼水合物起始物质中的弱杂质(约0.05面积%)。DVS表明,所述材料不吸湿。
附图简介:
图1:实施例1的晶态达沙替尼糖精盐(水合物)的PXRD图谱
图2:晶态达沙替尼糖精盐(异丙醇溶剂化物)的PXRD图谱
图3:晶态达沙替尼戊二酸盐的PXRD图谱
图4:晶态达沙替尼烟酸盐的PXRD图谱
图5:实施例5的晶态达沙替尼糖精盐(水合物)的PXRD图谱。
Claims (15)
1.分子晶体物质,优选达沙替尼的盐,其中所述盐呈晶体形式,其包含也称为达沙替尼的式1化合物,优选式1化合物的阳离子:
和选自糖精、戊二酸和烟酸的第二化合物,优选其阴离子。
2.根据权利要求1的物质,或者优选地,盐,其中所述物质,或者分别地,盐为选自糖精盐,优选糖精盐水合物或糖精盐异丙醇溶剂化物,戊二酸盐和盐酸盐的盐。
3.根据权利要求1的物质,或者优选地,盐,其特征在于达沙替尼与有机酸的摩尔比为2:1-1:2,优选为约1:1。
4.根据前述权利要求中任一项的物质,或者优选地,盐,其特征在于第二化合物为戊二酸且所述物质,或者优选地,盐具有包含选自如下位于5.6°、5.8°、11.1°、15.8°、16.7°、23.3°、23.5°和25.2°处的峰中的至少一个特征峰的PXRD图谱,以2θ±0.2°2θ表示且使用CuKα辐射。
5.根据前述权利要求1-3中任一项的物质,或者优选地,盐,其特征在于第二化合物为烟酸且所述物质,或者优选地,盐具有包含选自如下位于5.9°、11.0°、14.7°、19.9°、24.3°、25.8°和27.3°处的峰中的至少一个特征峰的PXRD图谱,以2θ±0.2°2θ表示且使用CuKα辐射。
6.根据前述权利要求1-3中任一项的物质,或者优选地,盐,其特征在于第二化合物为糖精且所述物质,或者优选地,盐具有包含选自如下位于15.1°、20.4°、21.6°和24.4°处的峰中的至少一个特征峰的PXRD图谱,以2θ±0.2°2θ表示且使用CuKα辐射。
7.根据前述权利要求1-3中任一项的物质,或者优选地,盐,其特征在于第二化合物为糖精且所述物质,或者优选地,盐具有包含选自如下位于9.7°、13.4°、15.1°、20.4°、20.7°、21.6°、22.6°、23.5°、24.4°和25.2°处的峰中的至少一个特征峰的PXRD图谱,以2θ±0.2°2θ表示且使用CuKα辐射。
8.根据前述权利要求1-3中任一项的物质,或者优选地,盐,其特征在于第二化合物为糖精且所述物质,或者优选地,盐具有包含选自如下位于4.3°、8.0°、14.9°、20.8°、23.7°和25.5°处的峰中的至少一个特征峰的PXRD图谱,以2θ±0.2°2θ表示且使用CuKα辐射。
9.药物组合物,其包含作为活性成分的根据前述权利要求中任一项的物质,或者优选地,盐,且优选进一步包含一种、两种、三种或更多种可药用载体和/或稀释剂和/或其他成分,特别是一种、两种、三种或更多种药物赋形剂。
10.根据权利要求9的药物组合物,其中所述组合物中的物质,或者优选地,盐的总量为0.1-300mg,优选为1.0-250mg,特别为5.0-200mg。
11.根据前述权利要求1-8中任一项的物质,或者优选地,盐,或者根据权利要求9或10的药物组合物,其用作药剂,优选用于治疗癌症,特别是慢性髓细胞白血病和/或费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病。
12.一种获得根据权利要求1-8中任一项的物质,或者优选地,盐的方法,包括如下步骤:
a)提供处于合适溶剂或溶剂混合物中的式1化合物,其也称为达沙替尼:
b)向步骤a)的混合物中添加戊二酸或烟酸或糖精;
c)任选浓缩步骤b)的组合物;
d)结晶;
e)任选将步骤d)的所得悬浮液蒸发至干或者平衡;和
f)分离所得的沉淀。
13.纯化达沙替尼的方法,其为式1化合物:
所述方法包括如下步骤:
提供包含式1化合物和选自戊二酸、烟酸和糖精的第二化合物于合适溶剂中的溶液或分散体;和
分离根据权利要求1-8中任一项的晶态物质或盐;
所述方法优选按照权利要求12的步骤(a)-(f)进行。
14.根据权利要求13的方法,其特征在于第二化合物为糖精,且所提供的式1化合物与糖精的摩尔比为1:0.5-1:3,尤其为1:0.6-1:1.8。
15.根据权利要求13或14的方法,其特征在于所述溶剂选自C1-C4链烷醇、水或其混合物,和/或其特征在于添加晶种,尤其是在结晶之前。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160316 |