JP2006523216A - 環状プロテインチロシンキナーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な環状化合物およびその塩、該化合物を含有する医薬組成物、並びにプロテインチロシン関連疾患（例えば、免疫疾患および腫瘍学的な疾患）の処置における該化合物の使用方法を提供する。
Description
本出願は、米国特許出願番号09/548,929（2000年4月13日出願）の一部継続出願であり、米国特許出願番号60/129,510（1999年4月15日出願）からの優先権を主張する（これらは、本明細書の一部を構成する）。
(技術分野)
本発明は、環状化合物およびその塩、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、免疫疾患および腫瘍学的な疾患）を処置する際の該化合物の使用方法、並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、環状化合物およびその塩、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、免疫疾患および腫瘍学的な疾患）を処置する際の該化合物の使用方法、並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
（背景技術）
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）は、基質としてのＡＴＰと組み合わせて、ペプチドおよびタンパク質中でのチロシン残基をリン酸化する酵素である。これらの酵素は、細胞シグナル伝達（例えば、細胞増殖および細胞分化を含む）の制御において重要な要素である。ＰＴＫｓは、とりわけ受容体チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫｓ）（例えば、上皮細胞成長因子キナーゼファミリー（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および血管新生において機能するキナーゼ（Ｔｉｅ−２およびＫＤＲ））；加えて、非受容体チロシンキナーゼファミリーの要素（例えば、Ｓｙｋ、ＪＡＫおよびＳｒｃ（例えば、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＬｃｋおよびＢｌｋ）を含む）を含む（Bolen, J. B., Rowley, R. B., Spana, C.およびTsygankov, A. Y.による,「The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction」, FASEB J., 6, 3403-3409 (1992)；Ullrich, A.およびSchlessinger, J.による,「Signal transduction by receptors with tyrosine kinases activity」, Cell, 61, 203-212 (1990)；および、Ihle, J. N.による「The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling」, Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)を参照）。
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）は、基質としてのＡＴＰと組み合わせて、ペプチドおよびタンパク質中でのチロシン残基をリン酸化する酵素である。これらの酵素は、細胞シグナル伝達（例えば、細胞増殖および細胞分化を含む）の制御において重要な要素である。ＰＴＫｓは、とりわけ受容体チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫｓ）（例えば、上皮細胞成長因子キナーゼファミリー（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および血管新生において機能するキナーゼ（Ｔｉｅ−２およびＫＤＲ））；加えて、非受容体チロシンキナーゼファミリーの要素（例えば、Ｓｙｋ、ＪＡＫおよびＳｒｃ（例えば、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、ＬｃｋおよびＢｌｋ）を含む）を含む（Bolen, J. B., Rowley, R. B., Spana, C.およびTsygankov, A. Y.による,「The src family of tyrosine protein kinases in hemopoietic signal transduction」, FASEB J., 6, 3403-3409 (1992)；Ullrich, A.およびSchlessinger, J.による,「Signal transduction by receptors with tyrosine kinases activity」, Cell, 61, 203-212 (1990)；および、Ihle, J. N.による「The Janus protein tyrosine kinases in hematopoetic cytokine signaling」, Sem. Immunol., 7, 247-254 (1995)を参照）。
ＰＴＫｓの活性の増大は、様々な悪性および非悪性の増殖性疾患に関与する。加えて、ＰＴＫｓは、免疫系の細胞の制御において中心的な役割を果たしている。従って、ＰＴＫインヒビターは広範囲の腫瘍学的な疾患および免疫疾患に影響を及ぼし得る。該疾患は、特定の受容体または非受容体ＰＴＫ（例えば、Ｌｃｋ）の選択的な阻害によって、またはＰＴＫクラスの間の相同性に起因してインヒビターによる１個以上のＰＴＫの阻害によって、軽減することができる。
特に関心あるＰＴＫはＬｃｋであり、このものは重要なタンパク質基質のリン酸化に関与するＴ細胞中に存在する。そのものは、生産性抗原受容体シグナル伝達および細胞活性化にとって必要である。Ｌｃｋ活性が存在しない場合には、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）ゼータ鎖はリン酸化されず、該キナーゼＺＡＰ−７０は活性化されず、そしてＴ細胞活性化にとって必須であるＣａ2+動員は生じない（Weiss, A.およびLittman, D. R.による,「Signal transduction by lymphocyte antigen receptors」, Cell, 76, 263-274 (1994)；Iwashima, M., Irving, B. A., van Oers, N. S. C., Chan, A. C.およびWeiss, A.による,「Sequential interactions of the TCR with two distinct cytoplasmic tyorisine kinases」, Science, 263, 1136-1139 (1994)；および、Chan, A. C., Dalton, M., Johnson, R., Kong, G., Wang, T., Thoma, R.およびKurosaki, T.による,「Activation of ZAP-70 kinases activity by phosphorylation of tyrosine 493 is required for lymphocyte antigen receptor function」, EMBO J., 14, 2499-2508 (1995)を参照）。従って、Ｌｃｋのインヒビターは、Ｔ−細胞媒介性疾患（例えば、重要なＴ細胞成分を伴う慢性疾患）を処置する際に有用である。該疾患としては、例えば関節リウマチ、多発性硬化症およびループス、並びにＴ細胞が本質的な役割を果たしていることが知られる急性疾患（例えば、急性移植拒絶反応および遅延型過敏（ＤＴＨ）反応）が挙げられる。
（発明の概要）
本発明は、プロテインチロシンキナーゼインヒビターとして使用するための、以下の式Ｉ：
で示される環状化合物またはその塩を提供する。上記式中、
Ｑは、場合により１個以上のＲ1で置換された、
（１）５員ヘテロアリール環；
（２）６員ヘテロアリール環；または、
（３）アリール環
であり；
Ｚは、
（１）単結合；
（２）−Ｒ15Ｃ＝ＣＨ−；または、
（３）−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは１〜２である）
であり；
Ｘ1およびＸ2は各々水素であるか、または一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し；
Ｒ1は、
（１）水素もしくはＲ6（ここで、Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロアルキルであって、それらの各々は無置換であるかまたはＺ1、Ｚ2および１個以上（１個または２個が好ましい）のＺ3基で置換される）；
（２）−ＯＨもしくは−ＯＲ6；
（３）−ＳＨもしくは−ＳＲ6；
（４）−Ｃ(Ｏ)2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)qＲ6もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＲ6（ここで、ｑは１または２である）；
（５）−ＳＯ3Ｈもしくは−Ｓ(Ｏ)qＲ6；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；
（１０）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ5−ＮＲ10Ｒ11；
（１１）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ12)−Ｚ5−Ｒ6；
（１２）−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2
であり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、
（１）水素もしくはＲ6；
（２）−Ｚ4−Ｒ6；または、
（３）−Ｚ13−ＮＲ7Ｒ8
であり；
Ｒ4およびＲ5は、
（１）各々独立して水素もしくはＲ6；
（２）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ5−ＮＲ10Ｒ11；
（３）−Ｎ(Ｒ9)Ｚ4Ｒ6であるか；または、
（４）それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環を完成し、ここで、これらは無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され、該へテロ環は場合により、それ自身無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されたベンゼン環と縮合し得て；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、
（１）各々独立して水素もしくはＲ6であり；
（２）Ｒ7およびＲ8は一緒になって、アルキレン、アルケニレン、もしくはヘテロアルキルであり、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；または、
（３）Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のいずれか２つは一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；
Ｒ13は、
（１）シアノ；
（２）ニトロ；
（３）−ＮＨ2；
（４）−ＮＨＯアルキル；
（５）−ＯＨ；
（６）−ＮＨＯアリール；
（７）−ＮＨＣＯＯアルキル；
（８）−ＮＨＣＯＯアリール；
（９）−ＮＨＳＯ2アルキル；
（１０）−ＮＨＳＯ2アリール；
（１１）アリール；
（１２）ヘテロアリール；
（１３）−Ｏアルキル；または、
（１４）−Ｏアリール
であり；
Ｒ14は、
（１）−ＮＯ2；
（２）−ＣＯＯアルキル；または、
（３）−ＣＯＯアリール
であり；
Ｒ15は、
（１）水素；
（２）アルキル；
（３）アリール；
（４）アリールアルキル；または、
（５）シクロアルキル
であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は各々独立して、
（１）水素もしくはＺ6（ここで、Ｚ6は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、もしくはヘテロシクロアルキル；（ｉｉ）それ自身１個以上の同じかもしくは異なる基（ｉ）で置換された基（ｉ）；または、（ｉｉｉ）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の定義のうちの以下の基（２）〜（１６）の１個以上で置換された基（ｉ）もしくは（ｉｉ）である）；
（２）−ＯＨもしくは−ＯＺ6；
（３）−ＳＨもしくは−ＳＺ6；
（４）−Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＺ6、もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ6；
（５）−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)qＺ6、もしくはＳ(Ｏ)qＮ(Ｚ9)Ｚ6；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8；
（１０）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ9)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8；
（１１）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｚ6；
（１２）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｈ；
（１３）オキソ；
（１４）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ6；
（１５）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうちのいずれか２個が一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し；または、
（１６）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうちのいずれか２個は一緒になって−Ｏ−(ＣＨ2)r−Ｏ−（ここで、ｒは１〜５である）であり得て、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環を完成し；
Ｚ4およびＺ5は各々独立して、
（１）単結合；
（２）−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−;
（３)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（４)−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚ12−；
（５)−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
（６)−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；
（７)−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；または、
（８)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−であり；
Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9およびＺ10は、
（１）各々独立して水素もしくはＺ6であり；
（２）Ｚ7とＺ8もしくはＺ6とＺ10は一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；または、
（３）Ｚ7もしくはＺ8はＺ9と一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；
Ｚ11およびＺ12は各々独立して、
（１）単結合；
（２）アルキレン；
（３）アルケニレン；または、
（４）アルキニレン
であり；そして、
Ｚ13は、
（１）単結合；
（２）−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−；
（３）−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（４）−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚ12−；
（５）−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
（６）−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；
（７）−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（８）−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−；
（９）−Ｃ(ＮＲ13)−；
（１０）−Ｃ(ＣＨＲ14)−；または、
（１１）−Ｃ(Ｃ(Ｒ14)2)−
である。
本発明は、プロテインチロシンキナーゼインヒビターとして使用するための、以下の式Ｉ：
Ｑは、場合により１個以上のＲ1で置換された、
（１）５員ヘテロアリール環；
（２）６員ヘテロアリール環；または、
（３）アリール環
であり；
Ｚは、
（１）単結合；
（２）−Ｒ15Ｃ＝ＣＨ−；または、
（３）−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは１〜２である）
であり；
Ｘ1およびＸ2は各々水素であるか、または一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し；
Ｒ1は、
（１）水素もしくはＲ6（ここで、Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロアルキルであって、それらの各々は無置換であるかまたはＺ1、Ｚ2および１個以上（１個または２個が好ましい）のＺ3基で置換される）；
（２）−ＯＨもしくは−ＯＲ6；
（３）−ＳＨもしくは−ＳＲ6；
（４）−Ｃ(Ｏ)2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)qＲ6もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＲ6（ここで、ｑは１または２である）；
（５）−ＳＯ3Ｈもしくは−Ｓ(Ｏ)qＲ6；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；
（１０）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ5−ＮＲ10Ｒ11；
（１１）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ12)−Ｚ5−Ｒ6；
（１２）−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2
であり；
Ｒ2およびＲ3は各々独立して、
（１）水素もしくはＲ6；
（２）−Ｚ4−Ｒ6；または、
（３）−Ｚ13−ＮＲ7Ｒ8
であり；
Ｒ4およびＲ5は、
（１）各々独立して水素もしくはＲ6；
（２）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ5−ＮＲ10Ｒ11；
（３）−Ｎ(Ｒ9)Ｚ4Ｒ6であるか；または、
（４）それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環を完成し、ここで、これらは無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され、該へテロ環は場合により、それ自身無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されたベンゼン環と縮合し得て；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、
（１）各々独立して水素もしくはＲ6であり；
（２）Ｒ7およびＲ8は一緒になって、アルキレン、アルケニレン、もしくはヘテロアルキルであり、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；または、
（３）Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のいずれか２つは一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；
Ｒ13は、
（１）シアノ；
（２）ニトロ；
（３）−ＮＨ2；
（４）−ＮＨＯアルキル；
（５）−ＯＨ；
（６）−ＮＨＯアリール；
（７）−ＮＨＣＯＯアルキル；
（８）−ＮＨＣＯＯアリール；
（９）−ＮＨＳＯ2アルキル；
（１０）−ＮＨＳＯ2アリール；
（１１）アリール；
（１２）ヘテロアリール；
（１３）−Ｏアルキル；または、
（１４）−Ｏアリール
であり；
Ｒ14は、
（１）−ＮＯ2；
（２）−ＣＯＯアルキル；または、
（３）−ＣＯＯアリール
であり；
Ｒ15は、
（１）水素；
（２）アルキル；
（３）アリール；
（４）アリールアルキル；または、
（５）シクロアルキル
であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は各々独立して、
（１）水素もしくはＺ6（ここで、Ｚ6は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、もしくはヘテロシクロアルキル；（ｉｉ）それ自身１個以上の同じかもしくは異なる基（ｉ）で置換された基（ｉ）；または、（ｉｉｉ）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の定義のうちの以下の基（２）〜（１６）の１個以上で置換された基（ｉ）もしくは（ｉｉ）である）；
（２）−ＯＨもしくは−ＯＺ6；
（３）−ＳＨもしくは−ＳＺ6；
（４）−Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＺ6、もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ6；
（５）−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)qＺ6、もしくはＳ(Ｏ)qＮ(Ｚ9)Ｚ6；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8；
（１０）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ9)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8；
（１１）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｚ6；
（１２）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｈ；
（１３）オキソ；
（１４）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ6；
（１５）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうちのいずれか２個が一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し；または、
（１６）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうちのいずれか２個は一緒になって−Ｏ−(ＣＨ2)r−Ｏ−（ここで、ｒは１〜５である）であり得て、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環を完成し；
Ｚ4およびＺ5は各々独立して、
（１）単結合；
（２）−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−;
（３)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（４)−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚ12−；
（５)−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
（６)−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；
（７)−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；または、
（８)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−であり；
Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9およびＺ10は、
（１）各々独立して水素もしくはＺ6であり；
（２）Ｚ7とＺ8もしくはＺ6とＺ10は一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；または、
（３）Ｚ7もしくはＺ8はＺ9と一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；
Ｚ11およびＺ12は各々独立して、
（１）単結合；
（２）アルキレン；
（３）アルケニレン；または、
（４）アルキニレン
であり；そして、
Ｚ13は、
（１）単結合；
（２）−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−；
（３）−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（４）−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚ12−；
（５）−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
（６）−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；
（７）−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（８）−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−；
（９）−Ｃ(ＮＲ13)−；
（１０）−Ｃ(ＣＨＲ14)−；または、
（１１）−Ｃ(Ｃ(Ｒ14)2)−
である。
式Ｉの範囲内の化合物は、以下の式ＩＩ：
［式中、
ｎは、１または２であり；
Ａは、炭素または窒素から選ばれ；
Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選ばれ；
Ｘ3は、酸素または硫黄から選ばれ；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記に定義する通りである］
で示される化合物およびその塩を含む。
ｎは、１または２であり；
Ａは、炭素または窒素から選ばれ；
Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選ばれ；
Ｘ3は、酸素または硫黄から選ばれ；そして、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記に定義する通りである］
で示される化合物およびその塩を含む。
（発明の詳細な記載）
以下に、本明細書中で使用する用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、本明細書中の基または用語に、個別にまたは別の基の一部として適用する。
以下に、本明細書中で使用する用語の定義を示す。特に断らなければ、本明細書中の基または用語について提示する最初の定義は、本明細書中の基または用語に、個別にまたは別の基の一部として適用する。
用語「アルカ」または「アルキル」とは、炭素数が１〜１２個、好ましくは炭素数が１〜８個の直鎖または分枝の未置換の炭化水素基を意味する。表現「低級アルキル」とは、炭素数が１〜４個の未置換のアルキル基を意味する。
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜１０個、好ましくは炭素数が２〜４個であって、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。アルケニル基が窒素原子と結合する場合には、該基は二重結合を有する炭素で直結しないことが好ましい。
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜１０個、好ましくは炭素数が２〜４個であって、少なくとも１個の三重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。アルキニル基が窒素原子と結合する場合には、該基は三重結合を有する炭素で直結しないことが好ましい。
用語「アルキレン」とは、単結合によって結合した炭素数１〜５個の直鎖の架橋（例えば、−(ＣＨ2)x−（ここで、ｘは１〜５である））を意味し、このものは、１〜３個の低級アルキル基で置換され得る。
用語「アルケニレン」とは、単結合によって結合した１個または２個の二重結合を有する炭素数２〜５個の直鎖の架橋を意味し、このものは、１〜３個の低級アルキル基で置換され得る。典型的なアルケニレン基としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨ−、および−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ＝ＣＨ−を挙げられる。
用語「アルキニレン」とは、単結合によって結合した三重結合を有する炭素数２〜５個の直鎖の架橋を意味し、このものは、１〜３個の低級アルキル基で置換され得る。典型的なアルキニレン基としては、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｃ≡Ｃ−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)ＣＨ2−を挙げられる。
用語「アル」または「アリール」とは、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族環状基（例えば、６員の単環式、１０員の二環式または１４員の三環式）を意味する。典型的なアリール基は、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびアントラセンを含む。
用語「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、炭素数が３〜１２個の環状炭化水素基を意味する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
用語「不飽和の環」とは、部分的に不飽和の環および芳香族環を含む。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環状」および「ヘテロシクロ」とは、完全に飽和または不飽和の環状基（非芳香族（すなわち、「ヘテロシクロアルキル」）および芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」を包含する）を意味し、例えばこのものは４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式であり、これらは少なくとも１個の炭素原子を含有する環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該ヘテロ環基の各環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を有し得て、該ヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選ばれ、ここで該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され、そして該窒素ヘテロ原子は場合により４級化され得る。該ヘテロ環基は、該環または該環式のいずれかのヘテロ原子または炭素原子上で結合し得る。
典型的な単環式のヘテロ環基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルなどを含む。
典型的な二環式のヘテロ環基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、べンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル（例えば、フロ[２,３−ｃ]ピリジニル、フロ[３,１−ｂ]ピリジニル］またはフロ[２,３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、およびテトラヒドロキノリニルなどを含む。
典型的な三環式へテロ環基としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族へテロ環基を意味する。
典型的なヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、トリアジニなどを含む。
ｑが１または２である場合には、「−Ｃ(Ｏ)qＨ」は、−Ｃ(Ｏ)−Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)−ＯＨを意味し；「−Ｃ(Ｏ)qＲ6」または「−Ｃ(Ｏ)qＺ6」はそれぞれ、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6、または−Ｃ(Ｏ)−Ｚ6もしくは−Ｃ(Ｏ)−ＯＺ6を意味し；「−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＲ6」または「−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ6」はそれぞれ、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ6もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6、または−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ6もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＯＺ6を意味し；そして、「−Ｓ(Ｏ)qＲ6」または「−Ｓ(Ｏ)qＺ6」はそれぞれ、−ＳＯ−Ｒ6もしくは−ＳＯ2−Ｒ6、または−ＳＯ−Ｚ6もしくは−ＳＯ2−Ｚ6を意味する。
式Ｉの化合物は、ある場合に塩を形成し得て、このものもまた本発明の範囲内である。本明細書中の式Ｉの化合物について言及する場合、特に断らない限り、その塩について言及することを含む。本明細書中で使用する用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と一緒に形成する酸／塩基の塩を意味する。両性イオン（外部または内部の塩）は、本明細書中で使用する用語「塩」に包含する（そして、このものは例えば、Ｒ置換基が酸性部分（例えば、カルボキシル基）を含む場合に、形成し得る）。本明細書中に、第４級アンモニウム塩（例えば、アルキルアンモニウム塩）をも含み得る。他の塩が例えば、製造の間に使用可能な単離または精製の工程において有用であるが、医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性、生理学的に許容し得る）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば化合物Ｉを媒質（例えば、塩が沈降する媒質または水性媒質）中である量（例えば、等量）の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって得られ得る。
典型的な酸付加塩としては例えば、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と一緒に形成する塩）、アジピン酸塩、アルギニン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と一緒に形成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中に記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などを含む。
典型的な塩基塩（例えば、Ｒ置換基が酸性部分（カルボキシル基）を含む場合に形成する）として例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウムの塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩）；有機塩基（例えば、有機アミン）（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(hydrabamine)、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン(glucamines)、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン）との塩；および、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性の窒素含有基は、例えば低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨード）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルのスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルのクロリド、ブロミド、およびヨード）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルのブロミド）などの剤で４級化され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図する。本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与後に、代謝的なまたは化学的なプロセスによる化学的な変換を受けて、式Ｉの化合物、あるいはその塩および／または溶媒和物を与える、化合物を意味する。式Ｉの化合物の溶媒和物は、水和物が好ましい。
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、式Ｉの化合物のＲ置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る）（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態を含む）は、本発明の範囲内に企図する。本発明の化合物の個々の立体異性は例えば、実質的に他の異性体が存在し得ないか、あるいは例えばラセミ体または他の全てもしくは他の選ばれた立体異性体として混合し得る。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 勧告(Recommendation)によって定義されるＳまたはＲの立体配置を有することができる。
明細書中、該基および置換基は、安定な分子および化合物を提供するように選択する。
（好ましい化合物）
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物およびその塩であり、式中、Ｑはチアゾールであり、そしてＺ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１個以上および特に全てが、以下の定義から選ばれる。
Ｚは、単結合であり；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルから選ばれ、水素がより好ましく；
Ｘ1およびＸ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、＝Ｏがより好ましく；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は、−Ｚ4−Ｒ6または−Ｚ13−ＮＲ7Ｒ8から選ばれ、−Ｚ4−Ｒ6がより好ましく、ここで、Ｚ4は単結合であり、そしてＲ6はアリールまたはヘテロアリールであり、これらは無置換であるかまたはＺ1、Ｚ2および１個以上の（１または２個が好ましい）Ｚ3基で置換され；
Ｒ4は、水素であり；そして、
Ｒ5は、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれ、これらはＺ1、Ｚ2および１個以上（例えば、１個または２個）のＺ3基で置換される。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物およびその塩であり、式中、Ｑはチアゾールであり、そしてＺ、Ｘ1、Ｘ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の１個以上および特に全てが、以下の定義から選ばれる。
Ｚは、単結合であり；
Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルから選ばれ、水素がより好ましく；
Ｘ1およびＸ2は一緒になって＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、＝Ｏがより好ましく；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3は、−Ｚ4−Ｒ6または−Ｚ13−ＮＲ7Ｒ8から選ばれ、−Ｚ4−Ｒ6がより好ましく、ここで、Ｚ4は単結合であり、そしてＲ6はアリールまたはヘテロアリールであり、これらは無置換であるかまたはＺ1、Ｚ2および１個以上の（１または２個が好ましい）Ｚ3基で置換され；
Ｒ4は、水素であり；そして、
Ｒ5は、アリール基またはヘテロアリール基から選ばれ、これらはＺ1、Ｚ2および１個以上（例えば、１個または２個）のＺ3基で置換される。
（製造方法）
式Ｉの化合物は、例えば以下の反応式Ａ〜ＥおよびＩ〜ＸＩにおいて例示する方法などの方法によって製造することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって容易に選択し得る。引用する全ての文書は、本明細書の一部を構成する。出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野の当業者によって容易に製造される。化合物の構成は、本明細書中の他の場所に定義する通りであるかまたは反応式中に具体的に定義する通りである。
式Ｉの化合物は、例えば以下の反応式Ａ〜ＥおよびＩ〜ＸＩにおいて例示する方法などの方法によって製造することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって容易に選択し得る。引用する全ての文書は、本明細書の一部を構成する。出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは当該分野の当業者によって容易に製造される。化合物の構成は、本明細書中の他の場所に定義する通りであるかまたは反応式中に具体的に定義する通りである。
本明細書中に記載する方法は、出発物質および／または試薬を溶液中で用いて、あるいは適宜、固体担体に結合した１個以上の出発物質または試薬を用いて実施することができる（（１）Thompson, L. A., Ellman, J. A.による, Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996)；（２）Terrett, N. K., Gardner, M., Gordon, D. W., Kobylecki, R. J., Steele, J.による, Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995)；（３）Gallop, M. A., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gordon, E. M.による, Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233-1251 (1994)；（４）Gordon, E. M., Barrett, R. W., Dower, W. J., Fodor, S. P. A., Gallop, M. A.による, Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994)；（５）Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C.による, Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996)；（６）Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hunnefeld, Lansky, A., Zechel, C.による, Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996)；および（７）Sofia, M. J.による, Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)を参照）。
化合物Ｉの好ましい置換基を製造する方法を、以下の反応式Ｉ〜ＸＩ中に例示する。
反応式Ｂは、化合物Ｉｂ（このものは、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてＸ1およびＸ2が一緒になって＝Ｏを形成する化合物である）を得る一般的な方法を例示する。反応式Ｂ中に示す通り、２−ハロ化合物ｖｉは、適当に置換された２−アミノ化合物ｉａを銅(ｉｉ)ハライドおよび亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル）と非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で反応させることによって製造して、２−ハロ化合物ｉｖを得ることができる（J. Het. Chem. 22, 1621 (1985)を参照）。化合物ｉｖは、エタノールまたは水性テトラヒドロフラン中で還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて還元してアルコールを得ることができ、そしてこのものを酸化剤（例えば、クロロクロム酸ピリジニウムまたはジクロム酸ピリジニウム）を用いて酸化してアルデヒドｖを得ることができる。化合物ｖを、アルキル(トリフェニルホスホリデン)アセテートと反応させてカルボキシレートｖｉを得ることができる。化合物ｖｉを、当該分野における当業者にとって知られる方法によってけん化し、次いでアミンｉｉｉと反応させて、ｖｉｉを得ることができる。化合物ｖｉｉをアミンＲ2Ｒ3ＮＨと反応させて、Ｉｂ（式中、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨであり、そしてＸ1、Ｘ2は一緒になって＝Ｏを形成する）を得ることができる。別法として、式Ｉｂ（式中、Ｒ2およびＲ3はＨである）の化合物は、化合物ｖｉｉを適当に置換されたベンジルアミン（例えば、４−メトキシベンジルアミン）と反応させて化合物ｉｘを得て、このものを水素化分解するかまたは酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸）を用いてアニソールの存在下で処理することによって、Ｉｂ（式中、Ｒ2およびＲ3は水素である）を得ることができる。
化合物Ｉ上の好ましい置換基を製造する方法を、以下の反応式Ｉ〜ＸＩ中に例示する。
反応式Ｃは、化合物Ｉｃ（このものは、Ｚが−Ｒ15Ｃ＝ＣＨ−であり、そしてＸ1およびＸ2は一緒になって＝Ｏを形成する）を得るための一般的な方法を例示する。反応式Ｃ中に示す通り、２−アミノ化合物ｉａは、クロロホルメートまたはジカルボネートと反応させてｘを得て、このものをけん化しそして有機リチウム試薬を用いて処理して化合物ｘｉを得ることができる。化合物ｘｉを、アルキル(トリフェニルホスホリデン)アセテートと反応させ、続いて該カルバメート保護基の脱保護によってｘｉｉを得ることができる。別法として、化合物Ｉｃ（式中、Ｒ2およびＲ3は水素である）を、当該分野の当業者にとって知られる方法によって、ｘｉｉのけん化、続くアミンＲ4Ｒ5ＮＨとの反応によって得ることができる。別法として、化合物ｘｉｉを、Ｒ2Ｌ（式中、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン）（例えば、等モルで））と反応させ、場合により続いてＲ3Ｌ（例えば、等モルで）と反応させてｘｉｉｉを得て、このものを当該分野の当業者にとって知られる方法によってけん化し、そしてアミンＲ4Ｒ5ＮＨと反応させて、Ｉａ（式中、Ｒ2および／Ｒ3は水素以外である）を得ることができる。
化合物Ｉ上の好ましい置換基を製造する方法を、以下の反応式Ｉ〜ＸＩ中に例示する。
反応式Ｄは、化合物Ｉｄ（このものは、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Ｓを形成する化合物である）を得るための一般的な方法を例示する。反応式Ａ中で得られる式Ｉａの化合物を、例えばローソン試薬（２,４−ビス(４−メトキシフェニル)−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド）などの試薬を用いて対応するチオアミドＩｄに変換することができる（Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 223 (1978)を参照）。
化合物Ｉ上の好ましい置換基を製造するための方法を、以下の反応式Ｉ〜ＸＩ中に例示する。
反応式Ｅは、化合物Ｉｅ（このものは、Ｘ1およびＸ2が各々水素である式Ｉの化合物である）を得るための一般的な方法を例示する。反応式Ｅ中に示す通り、反応式Ｄにおいて得られる式Ｉｄの化合物を、還元（例えば、ラネーニッケルを用いる反応）によって対応するアミンに変換することができる。
化合物Ｉ上の好ましい置換基を製造するための方法を、以下の反応式Ｉ〜ＸＩ中に例示する。
反応式Ｉ中に示す通り、カルボキシレートｉをクロロホルメートまたはジカルボキレートと反応させて１を得ることができる。化合物１を、塩基（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム／カリウムヘキサメチルジシラジド、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびアルキル化剤Ｒ2Ｘ（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ2はアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルが好ましい）を用いて処理して、次いでこのものを塩基水溶液（例えば、水酸化カリウム）を用いてけん化して、２を得ることができる。別法として、１を適当なアルデヒドまたはケトンを用いて還元的アミノ化を行ない、そして塩基水溶液（例えば、水酸化カリウム）を用いてけん化して、２を得ることができる。別法として、化合物１を、塩基水溶液（例えば、水酸化カリウム）を用いて簡単にけん化して、３（式中、Ｒ2は水素である）を得ることができる。
酸２を、ペプチド結合合成について当該分野においてよく知られる反応条件（例えば、BodanszkyおよびBodanszkyによる, The Practice of Peptide Chemistry, Springer-Verlag, 1984；Bodanszkyによる, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984を参照）を用いてアミンｉｉｉと反応させて、化合物Ｉｄ（このものは、Ｘ1およびＸ2が一緒になって＝Ｏを形成し、Ｒ3がＣＯＯＲ6である式Ｉの化合物である）を得る。２は出発物質であるという理由で、Ｒ2はアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルが好ましい。例えば、アミンｉｖとの反応のために２のカルボキシル基を活性化する試薬としては例えば、ビス−(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰクロリド）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびカルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド（ＥＤＣＩ））のいずれかの単独またはヒドロキシベンゾトリアゾールとの組み合わせを含む。別法として、該活性化エステル中間体を単離することができ、次いでこのものを非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、塩基、例えば有機塩基（例えば、ナトリウム／カリウムのヘキサメチルジシラジド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ））、または無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム、カリウムもしくはセシウム、または水素化ナトリウムもしくはカリウム）の存在下で適当なアミンを用いて処理することができる。別法として、２の酸ハライドを、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させ、続いてアミンｉｉｉとの続く反応によって製造することができて、化合物Ｉｆ（このものは、式Ｉ（式中、Ｒ3はＣＯＯＲ6であり、Ｘ1およびＸ2は一緒になってＯ＝を形成し、そしてＲ2はアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）の化合物である）を得ることができる。
２をＩｆに変換するための上記で使用する同様な反応を用いて、３をＩｆ（式中、Ｒ3はＣＯＯＲ6であり、Ｘ1およびＸ2は一緒になって＝Ｏを形成し、そしてＲ2は水素である）に変換することができる。
反応式ＩＩ中に示す通り、酸４（式中、Ｒ2およびＲ3は水素ではなく、それらが結合する窒素が非塩基性であるように選択される）を、当該分野においてよく知られる方法（March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985を参照）によってアルデヒド５に還元する。例えば、該酸４を水素化ジイソブチルアルミウムを用いる還元によって、対応するエステルに変換することができる。別法として、該酸４を、例えばボラン／ＴＨＦ、ＬｉＡｌＨ4を用いる処理によって、または混合酸無水物の還元を介して還元して、対応する第１級アルコールを得て、引き続いてＣｒ(ＶＩ)（例えば、クロロクロム酸ピリジニウム「ＰＣＣ」）を用いるかまたはスワン(Swern)もしくはモファット(Moffatt)条件（例えば、(ＣＯＣｌ)2／ジメチルスルホキシド）下でアルデヒド５に酸化する。出発酸４を、例えばｉｉのけん化によって得ることができる。
アルデヒド５を還元剤（例えば、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（Ａｃ＝アセチル）または水素とパラジウム触媒）の存在下でアミンｉｉｉを用いて還元的アミノ化することにより（Hudlickyによる, Reductions in Organic Chemistry, Wiley, 1984を参照）、アミン化合物Ｉｇ（このものは、Ｘ1およびＸ2は各々水素であり、そしてＲ2およびＲ3は各々水素ではない化合物である）を得る。
反応式ＩＩＩに示す通り、酸４を第１級アルコールに還元し（例えば、ボラン／テトラヒドロフラン、ＬｉＡｌ4を用いる処理によるか、または混合酸無水物の還元を介する）、続いて当該分野においてよく知られる方法（Marchによる, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 1985を参照）によって変換することによって、６（このものは、脱離基（例えば、ハライド、トシレート（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）またはトリフレート（ＯＴｆ）を含む）を得る。基Ｒ2およびＲ3は、それらが結合する生成する窒素が非毒性であるように選択する。次いで、化合物６を、アミンｉｉｉを用いる置換反応（ここで、アミンｉｉｉは過剰量で使用することが好ましい）によって、化合物Ｉｈ（このものは、Ｘ1およびＸ2は各々水素であって、そしてＲ2およびＲ3は各々水素ではない）に変換することができる。
アミドＩｊは、上記の反応についてカルボキシル基を活性化する試薬（例えば、ＢＯＰ試薬、ＨＡＴＵ、およびカルボジイミド（例えば、ＤＣＣまたはＥＤＣＩ）のいずれか単独またはヒドロキシベンゾトリアゾールとの組み合わせ）の存在下で、アミン化合物Ｉｉをカルボン酸７を用いて処理することによって製造することができる。別法として、該酸ハライド８を、酸スカベンジャー（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でアミン化合物Ｉｉと反応させることができる。対応するチオアミドＩｋは、アミドＩｉ（式中、Ｘ1、Ｘ2はＯではない）を上記のローソン試薬を用いて処理することによって製造することができる。
カルバメートＩｌは、酸スカベンジャー（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、アミン化合物Ｉｉをクロロホルメート９またはジカルボネート１０を用いて処理することによって製造することができる。
該ウレアＩｍは、アミン化合物Ｉｉを、１）クロロホルメート９（例えば、クロロギ酸フェニル）を用いて処理し、続いてアミン１１と反応させるか；２）酸スカベンジャー（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下でカルバモイルクロリド１２を用いて処理するか；あるいは、３）イソシアネート１３ａ（式中、Ｉｍの場合のＲcはＨである）と反応させるか、によって製造することができる。対応するチオウレアＩｎは、アミン化合物Ｉｉをチオイソシアネート１３ｂを用いて処理することによって製造することができる。
Ｒaは、Ｒ6の定義中に含まれる基から選ばれ、その結果、基−Ｃ(＝Ａ)−ＲaはＲ3の定義内のアシル基またはチオアシル基である。ＲbおよびＲcは、Ｒ7およびＲ8の定義内に含まれる基から選ばれ、その結果、基−Ｃ(＝Ａ)−Ｎ(Ｒb)(Ｒc)はＲ3の定義内のアシル基またはチオアシル基である。
反応式Ｖに示す通り、アミン化合物Ｉｏは、上記の還元的アミノ化条件下でアルデヒドまたはケトン１４と反応させて、アミンＩｐを得る。化合物Ｉｐはまた、アミン化合物Ｉｑ（式中、Ｒ2およびＲ3は水素である）を銅(ＩＩ)ハライドの存在下で亜硝酸ｔ−ブチルまたは亜硝酸ナトリウムを用いて処理し、続いてアミン１６を塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムなど）の存在下でアミン１６で置換することによって製造することもできる（Leeらによる, J. Heterocyclic Chemistry, 22, 1621 (1985)を参照）。
ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルから選ばれるか、または一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、その結果、基−ＣＨ(Ｒd)(Ｒe)はＲ3の定義内の基である。
別法として、化合物Ｉｎは、水銀(ＩＩ)塩（塩化水銀）の存在下でまたは文献中で知られる他の方法によって適当なアミンと反応させて、Ｉｖを得ることができる。
本発明は更に、式ＩＩＩ：
［式中、
各Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は独立して、場合により１個以上の置換基で置換されたヘテロ環基またはアリール基であり；そして、
Ｒ2は、水素またはアルキルである］
で示される化合物を提供する。
各Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は独立して、場合により１個以上の置換基で置換されたヘテロ環基またはアリール基であり；そして、
Ｒ2は、水素またはアルキルである］
で示される化合物を提供する。
本発明の好ましい化合物は、式ＩＶ：
で示される化合物である。
（有用性）
本発明の化合物は、プロテインチロシンキナーゼ、特にＳｒｃ−ファミリーキナーゼ（例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋ）を阻害し、そしてその結果、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、免疫疾患および腫瘍学的な疾患）の予防および治療を含む処置において有用である。該化合物はまた、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む）阻害し、そしてその結果、増殖性疾患（例えば、乾癬および癌）の処置において有用である。これらの化合物がＨＥＲ１および他の受容体キナーゼを阻害する能力はまた、例えば癌および糖尿病性網膜症などの疾患を処置するための抗血管新生剤としての使用が可能となる。「プロテインチロシンキナーゼ関連疾患」とは、異常チロシンキナーゼ活性から生じおよび／または１個以上のこれらの酵素の阻害によって軽減される、疾患である。例えば、ＬｃｋはＴ細胞の活性化を遮断するので、Ｌｃｋインヒビターは、多数のこれら疾患の処置（例えば、自己免疫疾患の処置）において価値を有する。Ｔ細胞媒介性疾患の処置（例えば、Ｔ細胞の活性化および増殖の阻害を含む）は、本発明の特に好ましい実施態様である。Ｔ細胞の活性化および増殖を選択的に遮断する化合物が好ましい。酸化的ストレスによって内皮細胞ＰＴＫの活性化を遮断し、その結果好中球の結合を誘発する接着分子の表面発現を制限し、そして好中球の活性化にとって必要なＰＴＫを阻害する本発明の化合物は、例えば虚血および再灌流の損傷の処置において有用である。
本発明の化合物は、プロテインチロシンキナーゼ、特にＳｒｃ−ファミリーキナーゼ（例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＢｌｋ）を阻害し、そしてその結果、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、免疫疾患および腫瘍学的な疾患）の予防および治療を含む処置において有用である。該化合物はまた、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２を含む）阻害し、そしてその結果、増殖性疾患（例えば、乾癬および癌）の処置において有用である。これらの化合物がＨＥＲ１および他の受容体キナーゼを阻害する能力はまた、例えば癌および糖尿病性網膜症などの疾患を処置するための抗血管新生剤としての使用が可能となる。「プロテインチロシンキナーゼ関連疾患」とは、異常チロシンキナーゼ活性から生じおよび／または１個以上のこれらの酵素の阻害によって軽減される、疾患である。例えば、ＬｃｋはＴ細胞の活性化を遮断するので、Ｌｃｋインヒビターは、多数のこれら疾患の処置（例えば、自己免疫疾患の処置）において価値を有する。Ｔ細胞媒介性疾患の処置（例えば、Ｔ細胞の活性化および増殖の阻害を含む）は、本発明の特に好ましい実施態様である。Ｔ細胞の活性化および増殖を選択的に遮断する化合物が好ましい。酸化的ストレスによって内皮細胞ＰＴＫの活性化を遮断し、その結果好中球の結合を誘発する接着分子の表面発現を制限し、そして好中球の活性化にとって必要なＰＴＫを阻害する本発明の化合物は、例えば虚血および再灌流の損傷の処置において有用である。
従って、本発明はプロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための方法を提供し、該方法は処置が必要な被験者に式Ｉの化合物の少なくとも１つを有効な量で投与する工程を含む。他の治療学的な剤（例えば、以下に記載するもの）は、本発明の方法において本発明の化合物と一緒に使用することができる。本発明の方法において、それら他の治療学的な剤は、本発明の化合物の投与の前、同時または後に投与することができる。
プロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置する際の本発明の化合物の使用は以下の広範囲の疾患の処置によって例示されるが、これらに限定されない。例えば、移植（例えば、臓器移植、急性移植、異種移植または同種移植（例えば、火傷の処置において使用する場合））拒絶反応；虚血または再灌流の損傷（例えば、臓器移植、心筋梗塞、発作または他の病因の間では不治である虚血または再灌流の損傷）の防止；移植耐性誘発；関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎）；多発性硬化症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（例えば、肺気腫）；炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）；ループス（全身性エリトマトーデス）；移植片対宿主病；Ｔ−細胞媒介性過敏性疾患（例えば、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸疾患（セリアック病）を含む）；乾癬；接触性皮膚炎（例えば、ツタウルシが原因のものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；自己免疫性甲状腺機能亢進症（例えば、グレーブス病）；アジソン病（副腎の自己免疫疾患）；自己免疫性多腺性疾患（このものまた、自己免疫性多腺性症候群とも呼ばれる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫性下垂体機能低下症；ギランバレー症候群；他の自己免疫疾患；癌（例えば、Ｌｃｋまたは他のＳｒｃ−ファミリーキナーゼ（例えば、Ｓｒｃ）が活性されまたは過剰発現される癌（例えば、大腸癌腫および胸腺腫）を含む）および癌（Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ活性が腫瘍の増殖または生存を促進する癌）；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；アレルギー性疾患（例えば、呼吸器性アレルギー（喘息、枯草熱、アレルギー性関節炎）または皮膚アレルギーを含む）；強皮症(scleracierma)；菌状息肉腫；急性炎症性応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流の損傷）；皮膚筋炎；円形脱毛症；慢性化学放射線皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；足底膿庖症(Pustulosis palmoplanteris)；膿皮壊疽(Pyoderma gangrenum)；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性硬化症(systemic schlerosis)；および、限局性強皮症が挙げられる。本発明はまた、プロテインチロシンキナーゼを阻害することができるいずれかの化合物の投与によって、上記疾患（例えば、アトピー性皮膚炎）を処置するための方法を提供する。
Ｌｃｋ以外のＳｒｃ−ファミリーキナーゼ（例えば、ＨｃｋおよびＦｇｒ）は、単球およびマクロファージのＦｃガンマ受容体応答において重要である。本発明の化合物は、Ｌｃｋを発現しない単球セルラインＴＨＰ−１中でのＴＮＦアルファのＦｃガンマ依存性の産生を阻害する。Ｆｃガンマ受容体依存性の単球およびマクロファージの応答を阻害する能力は、本発明の化合物のＴ細胞に及ぼす効果を超える更なる抗炎症性活性を与える。この活性は、例えば炎症性疾患（例えば、関節炎または炎症性腸疾患）の処置において特に価値がある。特に、本発明の化合物は、自己免疫性糸球体腎炎、および腎臓中での免疫複合体の沈着によって誘発される他の糸球体腎炎の症例（このものは、Ｆｃガンマ受容体応答をトリガーし、その結果、腎臓損傷を引き起こす）の処置において価値がある。
加えて、Ｌｃｋ以外のＳｒｃファミリーキナーゼ（例えば、ＬｙｎおよびＳｒｃ）は、肥満細胞および好塩基球のＦｃイプシロン受容体誘発性の脱顆粒化（これは、喘息、アレルギー性関節炎、および他のアレルギー疾患において重要な役割を果たしている）において重要である。Ｆｃイプシロン受容体は、ＩｇＥ−抗原複合体によって刺激される。本発明の化合物は、Ｆｃイプシロン誘発性の脱顆粒化応答（例えば、Ｌｃｋを発現しない好塩基球セルラインＲＢＬの場合を含む）を阻害する。Ｆｃイプシロン受容体依存性の肥満細胞および抗塩基球の応答を阻害する能力は、本発明の化合物のＴ細胞に及ぼす影響を超えた更なる抗炎症性活性を与える。特に、本発明の化合物は、喘息、アレルギー性関節炎、およびアレルギー疾患の他の症例の処置において価値がある。
単球、マクロファージ、Ｔ細胞などに対する本発明の化合物の組み合わせ活性は、上記の疾患のいずれかの処置において価値があり得る。
ある実施態様において、本発明の化合物は、それらの病因に無関係の上記の例示的な疾患の処置において有用である。例えば、移植拒絶反応、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、ループス、移植片対宿主病、Ｔ−細胞媒介性過敏性疾患、乾癬、橋本甲状腺炎、ギランバレー症候群、癌、接触性皮膚炎、アレルギー性疾患（例えば、アレルギー性関節炎、喘息、虚血性または再灌流の損傷）、またはアトピー性皮膚炎（このものは、ＰＴＫに関係していても無関係でもよい）を挙げられる。
ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼを阻害するそれらの能力によって、本発明の化合物はまた、増殖性疾患（例えば、乾癬および癌を含む）の処置のために使用することもできる。該ＨＥＲ１受容体キナーゼは、多数の固形腫瘍（例えば、非小細胞肺癌、結腸直腸癌および乳癌を含む）中で発現しそして活性化されることが分かった。同様に、該ＨＥＲ２受容体キナーゼは、乳癌、卵巣癌、肺癌および胃癌中で過剰発現することが分かった。ＨＥＲ２受容体の存在量を下方調節するかまたはＨＥＲ１受容体によるシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体は、前臨床研究および臨床研究において抗腫瘍性効力を示すことが分かった。従って、ＨＥＲ１およびＨＥＲ２キナーゼのインヒビターは、該２個の受容体のいずれかからのシグナル伝達に依存する腫瘍の処置において効力を有するであろうことが予想される。これらの化合物は、単独薬物または他の化学療法剤（例えば、パクリタキセル（タキソール）、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン）およびシスプラチン（プラチノール(Platinol)））との組み合わせのいずれかとして効力を有することが予想される。本明細書中に引用する以下の文書および刊行物を参照：Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G.およびSlamon, D. J.による,「Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease」, J. of Clin. Oncol. 17(9), 頁2639-2648 (1999)；Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H.およびMendelsohn, J.による,「Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin」, J. Clin. Oncol. 18(4), 頁904-914 (2000)を参照。
本発明の化合物は、癌（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍(gastrointestinal stromal tumor（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児科肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、前立腺癌、およびプロテインチロシンキナーゼ（例えば、ＳＲＣ、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ＫＩＴ）に関連することが知られる他の癌の処置において有用である。本発明の化合物はまた、化学療法剤（このものは、ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｃ−ＫＩＴを標的とする（例えば、Gleevec（登録商標）（STI-571）））に対して感受性であって且つ耐性である癌の処置においても有用である。
本発明はまた、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置することができる式Ｉの化合物の少なくとも１つを有効な量で、および医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈物を含有する医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は、以下に記載する他の治療学的な剤を含み得て、そしてこのものは例えば、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈物、並びに所望する投与の様式に適当なタイプの医薬的な添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤など）を用いることによって、例えば製剤の分野においてよく知られる方法に従って、製剤化することができる。
式Ｉの化合物は、いずれかの適当な方法、例えば経口的に（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で）；舌下で；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注射または注入の方法（例えば、減菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤）；鼻腔的に（例えば、吸入スプレー）；局所的に（例えば、クリーム剤または軟膏剤の形態で）；または、直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈剤を含有する単位用量形態で投与することができる。本発明の化合物は例えば、即時放出または持続放出に適当な形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、または特に持続放出の場合には、例えば皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。
経口投与のための典型的な組成物としては懸濁剤を含み、このものは例えばバルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含む。即時放出型錠剤は、例えば微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって口腔で運搬することもできる。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物は、本発明の化合物を速く溶解する希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）と一緒に製剤化するものを含む。該製剤中には、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤はまた、粘膜接着を助ける賦形剤をも含み得て、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、Gantrez）、および放出をコントロールする剤（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、Carbopol 934）を含み得る。滑沢剤、流動促進剤(glidants)、芳香剤、着色剤をまた、製造および使用の容易さのために加えることもできる。
鼻腔エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物としては生理食塩水としての液剤を含み、このものは例えばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。
非経口投与のための典型的な組成物としては注射可能な液剤または懸濁剤を含み、このものは例えば安定な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤（例えば、合成モノ−またはジ−グリセリド、脂肪酸（例えば、オレイン酸を含む））を含み得る。
直腸投与のための典型的な組成物としては坐剤を含み得て、このものは例えば、適当な非刺激性賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコール）（このものは、通常の温度で固体であるが、直腸腔中では液化するかおよび／または溶解して、該薬物を放出する）を含み得る。
局所的な投与のための典型的な組成物は、局所用担体（例えば、Plastibase（ポリエチレンでゲル化した鉱油））を含む。
本発明の化合物の有効な量は当該分野の当業者によって決定され得て、そしてこの量は成人のヒトにとっての典型的な用量：１日当たり活性化合物を約０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇで含み、そしてこのものは１回投与または別個に分かれた用量の形態（例えば、１日当たり１〜４回）で投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与の回数は変えることができ、そしてこれらは様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性；該化合物の代謝的安定性および作用の長さ；被験者の種、年齢、体重、通常の健康、性別、食餌；投与の様式および時間；排泄の割合；薬物の組み合わせ；並びに、疾患の激しさを含む）に依存するであろう、ことは理解される。処置における好ましい被験者としては例えば、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患を被っている動物を含み、哺乳動物（例えば、ヒト）および家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ）などが最も好ましい。
静脈内投与の場合には、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）は、本発明の製剤化を用いて投与することが好ましい。一般的に、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）は、約１０分間〜約３時間かけて（約３０分間〜約２時間が好ましく、約４５分間〜９０分間がより好ましく、約１時間が最も好ましい）静脈内注射によって投与される。典型的に、該化合物は、０．５ｍｇ／ｍ2〜６５ｍｇ／ｍ2の用量で（約１ｍｇ／ｍ2〜約５０ｍｇ／ｍ2が好ましく、約２．５ｍｇ／ｍ2〜約３０ｍｇ／ｍ2がより好ましく、約２５ｍｇ／ｍ2が最も好ましい）静脈内投与する。当該分野の当業者は、患者の身長および／または体重のいずれかまたは両方が与えられた場合に、用量をｍｇ／ｋｇからｍｇ／ｍ2に変換する方法を容易に知っている（例えば、http://www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htmを参照）。
上記の通り、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）は、経口、静脈内、またはその両方で投与することができる。特に、本発明の方法は、例えば２〜１０日間（３〜９日毎が好ましく、４〜８日毎がより好ましく、５日毎が最も好ましい）で１日１回の用量プロトコールを含む。１実施態様において、処置のないサイクルの間に、３日間〜５日間の期間（４日間〜４週間が好ましく、５日間〜３週間がより好ましく、１週間〜２週間が最も好ましい）が存在する。別の実施態様において、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む）は、経口、静脈内、またはその両方で３日間で１日１回（処置のないサイクルの間は、１週間〜３週間の期間が好ましい）投与することができる。更に別の実施態様において、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む）は、経口、静脈内、またはその両方で、５日間で１日１回（処置のないサイクルの間は、１週間〜３週間の期間が好ましい）投与することができる。
１好ましい実施態様において、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む）の投与についての処置サイクルは、５連続日間で１日１回であり、そして処置サイクルの間の期間は２〜１０日間（１週間が好ましい）である。１実施態様において、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物）は、５連続日間で１日１回、続いて処置のない２日間で投与する。
本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む）はまた、経口、静脈内またはその両方で、１〜１０週間毎に（２〜８週間毎が好ましく、３〜６週間毎がより好ましく、３週間毎が一層より好ましい）１回投与することができる。
本発明の別の方法において、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む）は２８日サイクルで投与し、ここで、該化合物を１、７および１４日目に静脈内投与し、そして２１日目に経口投与する。別法として、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む）は２８日サイクルで投与し、ここで、該式ＩおよびＩＩの化合物を１日目に経口投与し、そして７、１４および２８日目に静脈内投与する。
本発明の方法によれば、本発明の化合物（例えば、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む）は、患者が応答（例えば、腫瘍サイズの減少）を示すまで、または用量を制限する毒性に達するまで、投与する。
本発明の化合物を、単独で、あるいは互いにおよび／またはプロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置に有用な他の適当な治療学的な剤（例えば、本発明のもの以外のＰＴＫインヒビター、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤および細胞毒性剤）と組み合わせて使用することができる。
典型的な該他の治療学的な剤としては以下のものを含む：シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）；ＣＴＬＡ４−Ｉｇ；抗体（例えば、抗−ＩＣＡＭ−３、抗−ＩＬ−２受容体（抗−Ｔａｃ）、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗−ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３）；ＣＤ４０とｇｐ３９の間の相互作用を遮断する剤（例えば、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特異的な抗体）（すなわち、ＣＤ１５４）；ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される融合タンパク質（ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）；インヒビター（例えば、ＮＦ−カッパＢ機能の核輸送(translocation)インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン）；ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；金化合物；抗増殖性剤（例えば、メトトレキセート）；ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）；ミコフェノール酸モフェチル；細胞毒性薬（例えば、アザチオプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダップ(tenidap)）；抗−ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト（エンブレル）、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）、レフルニミド(leflunimide)（アラバ(Arava)）；および、シクロオキシゲナーゼインヒビター２（ＣＯＸ−２）インヒビター（例えば、セレコキシブ（セレブレックス）およびロフェコキシブ（ビオックス））；またはそれらの誘導体；並びに、以下の米国特許出願（これらは本明細書の一部を構成する）中に開示されているＰＴＫインヒビター。出願番号60/056,770（8/25/97に出願）（Attorney Docket No. QA202*）、出願番号60/069,159（12/9/97に出願）（Attorney Docket No. QA202a*）、出願番号09/097,338（6/15/98に出願）（Attorney Docket No. QA202b）、出願番号60/056,797（8/25/97に出願）（Attorney Docket No. QA205*）、出願番号09/094,797（6/15/98に出願）（Attorney Docket No. QA205a）、出願番号60/065,042（11/10/97に出願）（Attorney Docket No. QA207*）、出願番号09/173,413（10/15/98に出願）（Attorney Docket No. QA207a）、出願番号60,076,789（3/4/98に出願）（Attorney Docket No. QA208*）、および出願番号09,262,525（3/4/99に出願）（Attorney Docket No. QA208a）。本明細書中で引用されている以下の文書および刊行物：Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V.およびAruffo, A.による,「Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39」, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188(1), 頁1-7 (Dec 15 1995)；Hollenbaugh, D., Grosmaire, L. S., Kullas, C. D., Chalupny, N. J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R. J.による, Stamenkovic, I., Ledbetter, J. A.およびAruffo, A.による,「The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor: expression of a soluble form of gp39 with B cell co-stimulatory activity」, EMBO J (England), 11(12), 頁4313-4321 (Dec 1992)；および、Moreland, L. W.らによる,「Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein」, New England J. of Medicine, 337(3), 頁141-147 (1997)を参照。
抗癌剤および細胞毒性剤の典型的なクラスとして例えば、以下のものを含むが、これらに限定されない。アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン(ethylenimines)、およびトリアゼン）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸拮抗剤、プリンアナログ、およびピリミジンアナログ）；抗生物質（例えば、アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、タグチノマイシン、およびプリカマイシン）；酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター；ホルモン剤（例えば、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン剤、アンドロゲン／抗アンドロゲン剤、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモン拮抗剤、オクトレオチド酢酸塩）；微小管かく乱(disruptor)剤（例えば、エクチナサイジンまたはそれらのアナログおよび誘導体）；微小管安定化剤（例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））、およびエポチロンＡ−Ｆまたはそれらのアナログもしくは誘導体）；植物由来の製品（例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン）；トポイソメラーゼインヒビター；プレニル−プロテイントランスフェラーゼインヒビター；種々の剤（例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン））；抗癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の剤（例えば、生物学的応答調節物質、成長因子）；免疫調節剤；並びに、モノクローナル抗体。本発明の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて使用することもできる。
これらのクラスの抗癌剤および細胞毒性剤の代表例としては、以下にものを含むが、これらに限定されない。メクロレタミン塩酸塩、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン(carmustin)、ロムスチン(lomustine)、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキセート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン(pentastatin)、クラドリビン(cladribin)、シタラビン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン、イダルビシン、ブレオマイシン硫酸塩、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、サフラシン(safracin)、サフラマイシン、キノカルシン(quinocarcin)、ディスコダーモリド(discodermolide)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン酒石酸塩、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン、ロイプロリド、プテリジン、ジイネセ(diynese)、レバミゾール、アフラコン(aflacon)、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、リツキシマブ、ＢＣＧ、トレチノイン、イリノテカン塩酸塩、ベタメタゾン、ゲムシタビン塩酸塩、アルトレタミン、およびトポテカ(topoteca)、並びにそれらのアナログまたは誘導体。
これらのクラスの好ましい要素は、以下のものを含むが、これらに限定されない。パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン(carminomycin)、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトロプテリン(methopterin)、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン(ecteinascidin)７４３、ポルフィノマイシン(porfiromycin)、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、サイトシンアラビノサイド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体（例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩またはテニポシド）、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、ビンデシンおよびロイロシン(leurosine)。
抗癌剤および他の細胞毒性剤としては例えば、以下のものを含む。エポシロン誘導体（米国特許出願番号09/506,481（2000年2月17日出願）（Attorney Docket No. LD186）；独国特許番号4138042.8；WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253、およびWO 00/00485；サイクリン依存性キナーゼインヒビター（例えば、WO 99/24416中に記載）；およびプレニル−プロテイントランスフェラーゼインヒビター（WO 97/30992およびWO 98/54966中に記載）。
本発明の化合物と組み合わせて使用する上記の他の治療学的な剤は例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）中に指示されているかまたはさもなければ当該分野の当業者によって決定される量で使用することができる。
以下のアッセイを、ＰＴＫインヒビターとしての化合物（「被験化合物」）の活性の大きさを確認する際に使用することができる。以下の実施例中に記載する化合物は、１個以上のこれらのアッセイにおいて試験され、そして活性を示した。
（Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、またはＹｅｓを用いる酵素アッセイ）
以下のアッセイは、プロテインチロシンキナーゼＬｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｓｒｃ、ＢｌｋおよびＹｅｓを用いて実施した。
以下のアッセイは、プロテインチロシンキナーゼＬｃｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、Ｓｒｃ、ＢｌｋおよびＹｅｓを用いて実施した。
関心あるプロテインチロシンキナーゼは、被験化合物の存在下でキナーゼ緩衝液（２０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2）中でインキュベートする。基質を、最終濃度が１μＭのＡＴＰ、３．３μＣｉ／ｍＬの[３３Ｐ]ガンマ−ＡＴＰおよび０．１ｍｇ／ｍＬの酸変性エノラーゼ（このものは、Cooper, J. A., Esch, F. S., Taylor, S. S.およびHunter, T.による,「Phosphorylation sites in enolase and lactate dehydrogenase utilized by tyrosine protein kinases in vivo and in vitro」, J. Biol. Chem., 259, 7835-7841 (1984)中に記載されている通り製造する）に加えることによって、該反応を開始する。１０分後に、１０％トリクロロ酢酸、１００ｍＭのピロリン酸ナトリウムを加え、続いて２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミンを加えることによって、該反応を停止する。該標識エノラーゼタンパク質基質を４℃で沈降させ、パッカード・ユニフィルター(Packard Unifilter)プレート上で収集し、そしてこのものをトップカウント(Topcount)シンチレーションカウンターでカウントして、被験化合物のプロテインチロシンキナーゼ阻害活性を確認した（活性は、得られる標識エノラーゼプロテインの量に反比例する）。試薬の正確な濃度および標識の量は、必要に応じて変えることができる。
より正確な酵素動力学のために外因的な基質（エノラーゼ）を使用する場合に、このアッセイは有利であって、そしてこれは容易に自動化される９６−ウェルフォーマット中で実施することができる。加えて、ヒス(Ｈｉｓ)タグのプロテインチロシンキナーゼ（以下に記載）は、ＧＳＴ−プロテインチロシンキナーゼ融合タンパク質と比べてずっと多い生産収率および純度を与える。
該プロテインチロシンキナーゼは、商業的な供給源からまたは本明細書中に記載する組み換え方法によって入手することができる。組み換えＬｃｋの製造の場合には、ヒトＬｃｋは、昆虫細胞中でLife Technologies社製（Ｇｉｂｃｏ）のバキュロウイルスｐＦａｓｔＢａｃ Ｈｔａ（商業的に入手可能）を用いて、ヒス−タグの融合タンパク質として製造した。ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）によって単離されたヒトＬｃｋをコードするｃＤＮＡを該ベクター中にインサートし、そして該タンパク質を該製造主によって記載されている方法を用いて発現した。該Ｌｃｋは、アフィニティクロマトグラフィーによって精製した。バキュロウイルスを用いて昆虫細胞中でＬｃｋを産生する場合については、Spana, C., O'Rourke, E. C., Bolen, J. B.およびFargnoli, J.による,「Analysis of the tyrosine kinase p56lck expressed as a glutathione S-transferase protein in Spodoptera frugiperda cells」, Protein expression and purification, 4巻, 頁390-397 (1993)を参照。同様な方法を、他のＳｒｃ−ファミリーキナーゼの組み換え産生の場合にも使用することができる。
（ＨＥＲ１またはＨＥＲ２を用いる酵素アッセイ）
関心ある化合物を、キナーゼ緩衝液（このものは、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｎＣｌ2、０．５ｍＭのジチオトレイトール、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１ｍｇ／ｍＬのポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ)、１μＭのＡＴＰ、４μＣｉ／ｍＬの[ガンマ−33Ｐ]ＡＴＰを含む）中でアッセイした。ポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ、４：１）は、ホスホリルアクセプターとして機能する合成高分子であって、このものはシグマ化学社から購入する。該キナーゼ反応は、酵素を加えることによって開始し、そして該反応混合物を２６℃で１時間インキュベートした。該反応は、ＥＤＴＡを５０ｍＭまで加えることによって停止させ、そしてトリクロロ酢酸を５％まで加えることによって、タンパク質を沈降させた。該沈降したタンパク質をパッカード・ユニフィルタープレート上でのろ過によって回収し、そして取り込まれた放射能の量をトップカウントシンチレーションカウンター中で測定する。
関心ある化合物を、キナーゼ緩衝液（このものは、２０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｎＣｌ2、０．５ｍＭのジチオトレイトール、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．１ｍｇ／ｍＬのポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ)、１μＭのＡＴＰ、４μＣｉ／ｍＬの[ガンマ−33Ｐ]ＡＴＰを含む）中でアッセイした。ポリ(ｇｌｕ／ｔｙｒ、４：１）は、ホスホリルアクセプターとして機能する合成高分子であって、このものはシグマ化学社から購入する。該キナーゼ反応は、酵素を加えることによって開始し、そして該反応混合物を２６℃で１時間インキュベートした。該反応は、ＥＤＴＡを５０ｍＭまで加えることによって停止させ、そしてトリクロロ酢酸を５％まで加えることによって、タンパク質を沈降させた。該沈降したタンパク質をパッカード・ユニフィルタープレート上でのろ過によって回収し、そして取り込まれた放射能の量をトップカウントシンチレーションカウンター中で測定する。
組み換えＨＥＲ１の製造の場合には、該受容体の細胞質配列をＧＳＴ融合タンパク質として昆虫細胞で発現させ、このものをＬｃｋについて上記の通りアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ＨＥＲ２の細胞質配列を該バキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４（インビトロゲン社製）中にサブクローニングし、そしてこのものを昆虫細胞中での非タグタンパク質として発現した。該組み換えタンパク質は、イオン交換クロマトグラフィーによって部分的に精製した。
（細胞アッセイ）
（３．細胞チロシンリン酸化）
ジャーカットＴ細胞を被験化合物と一緒にインキュベートし、次いでＣＤ３（モノクローナル抗体Ｇ１９−４）に抗体を加えることによって刺激する。４分後または別の所望する時間でＮＰ−４０洗浄剤を含有する溶解用緩衝液を加えることによって、細胞を溶解する。タンパク質のリン酸化は、抗ホスホチロシン免疫ブロット法によって検出する。関心ある特定のタンパク質（例えば、ＺＡＰ−７０）のリン酸化の検出は、抗−ＺＡＰ−７０抗体を用いた免疫沈降、続く抗−ホスホチロシン免疫ブロットによって、検出する。該方法は、Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B.およびLedbetter, J. A.による,「ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction」, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)（このものは、本明細書中の一部を構成する）中に記載されている。該Ｌｃｋインヒビターは、抗−ＣＤ３抗体によって誘発される細胞タンパク質のチロシンリン酸化を阻害する。
（３．細胞チロシンリン酸化）
ジャーカットＴ細胞を被験化合物と一緒にインキュベートし、次いでＣＤ３（モノクローナル抗体Ｇ１９−４）に抗体を加えることによって刺激する。４分後または別の所望する時間でＮＰ−４０洗浄剤を含有する溶解用緩衝液を加えることによって、細胞を溶解する。タンパク質のリン酸化は、抗ホスホチロシン免疫ブロット法によって検出する。関心ある特定のタンパク質（例えば、ＺＡＰ−７０）のリン酸化の検出は、抗−ＺＡＰ−７０抗体を用いた免疫沈降、続く抗−ホスホチロシン免疫ブロットによって、検出する。該方法は、Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S. B.およびLedbetter, J. A.による,「ZAP-70 tyrosine kinase, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction」, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)（このものは、本明細書中の一部を構成する）中に記載されている。該Ｌｃｋインヒビターは、抗−ＣＤ３抗体によって誘発される細胞タンパク質のチロシンリン酸化を阻害する。
Ｇ１９−４の製造については、Hansen, J. A., Martin, P. J., Beatty, P. G., Clark, E. A.およびLedbetter, J. A.による,「Human T lymphocyte cell surface molecules defined by the workshop monoclonal antibodies」in Leukocyte Typing I, A. Bernard, J. Boumsell, J. Dausett, C. MilsteinおよびS. Schlossmanによる編 (New York: Springer Verlag), 頁195-212 (1984)；および、Ledbetter, J. A., June, C. H., Rabinovitch, P. S., Grossman, A., Tsu, T. T.およびImboden, J. B.による「Signal transduction through CD4 receptors: stimulatory vs. inhibitory activity is regulated by CD4 proximity to the CD3/T cell receptor」, Eur. J. Immunol., 18, 525 (1988)を参照。
（３．カルシウムアッセイ）
Ｌｃｋインヒビターは、抗−ＣＤ３抗体を用いて刺激したＴ細胞中でのカルシウム動員(mobilization)を遮断する。細胞をカルシウム指示薬色素インドール−１と一緒にロードし、抗−ＣＤ３抗体（例えば、モノクローナル抗体Ｇ１９−４）を用いて処理し、そしてカルシウム動員を、青色／紫色インドール−１の比率の変化を記録することによってフローサイトメトリーを用いて測定する（Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S .B.およびLedbetter, J. A.による「ZAP-70 tyrosine kinases, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction」, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)（これは、本明細書中の一部を構成する）中に記載する）。
Ｌｃｋインヒビターは、抗−ＣＤ３抗体を用いて刺激したＴ細胞中でのカルシウム動員(mobilization)を遮断する。細胞をカルシウム指示薬色素インドール−１と一緒にロードし、抗−ＣＤ３抗体（例えば、モノクローナル抗体Ｇ１９−４）を用いて処理し、そしてカルシウム動員を、青色／紫色インドール−１の比率の変化を記録することによってフローサイトメトリーを用いて測定する（Schieven, G. L., Mittler, R. S., Nadler, S. G., Kirihara, J. M., Bolen, J. B., Kanner, S .B.およびLedbetter, J. A.による「ZAP-70 tyrosine kinases, CD45 and T cell receptor involvement in UV and H2O2 induced T cell signal transduction」, J. Biol. Chem., 269, 20718-20726 (1994)（これは、本明細書中の一部を構成する）中に記載する）。
（３．増殖性アッセイ）
Ｌｃｋインヒビターは、抗−ＣＤ３抗体＋抗−ＣＤ２８抗体を用いて増殖させるために刺激した正常なヒト末梢血Ｔ細胞の増殖を阻害する。９６ウェルプレートをＣＤ３に対するモノクローナル抗体（例えば、Ｇ１９−４）を用いてコーティングし、該抗体を結合させ、次いで該プレートを洗浄する。該プレートに結合した抗体は、該細胞を刺激するように機能する。正常なヒト末梢血Ｔ細胞を、被験化合物＋抗−ＣＤ２８抗体と一緒に該ウェルに加えて、同時刺激を与える。所望する期間（例えば、３日）後に、該[３Ｈ]−チミジンを該細胞に加え、そして更なるインキュベート後に、新たに合成したＤＮＡ中に該標識を取り込ませ、該細胞を収集し、そしてシンチレーションカウンターでカウントして、細胞の増殖を測定する。
Ｌｃｋインヒビターは、抗−ＣＤ３抗体＋抗−ＣＤ２８抗体を用いて増殖させるために刺激した正常なヒト末梢血Ｔ細胞の増殖を阻害する。９６ウェルプレートをＣＤ３に対するモノクローナル抗体（例えば、Ｇ１９−４）を用いてコーティングし、該抗体を結合させ、次いで該プレートを洗浄する。該プレートに結合した抗体は、該細胞を刺激するように機能する。正常なヒト末梢血Ｔ細胞を、被験化合物＋抗−ＣＤ２８抗体と一緒に該ウェルに加えて、同時刺激を与える。所望する期間（例えば、３日）後に、該[３Ｈ]−チミジンを該細胞に加え、そして更なるインキュベート後に、新たに合成したＤＮＡ中に該標識を取り込ませ、該細胞を収集し、そしてシンチレーションカウンターでカウントして、細胞の増殖を測定する。
以下の実施例は、本発明の実施態様を例示するものであって、そしてこのものは本特許請求の範囲に限定されることを意図するものではない。該実施例において使用する略号を、以下に定義する。実施例の化合物を、それらを製造する実施例および工程によって（例えば、「１Ａ」とは実施例１の工程Ａの標題化合物を意味する）または化合物が該実施例の標題化合物である場合には実施例のみによって（例えば、「２」は実施例２の標題化合物を意味する）、同定する。
（略号）
ａｑ．＝水性または水溶液；
ｃｏｎｃ．＝濃；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル；
ｈ＝時間；
ＨＡＴＵ＝Ｎ−[ジメチルアミノ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート・Ｎ−オキシド；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＭＯＰＳ＝モルホリン−プロパンスルホン酸；
ＭＳ＝質量分析；
Ｒｅｔ Ｔｉｍｅ＝保持時間；
ＲＴ＝室温；
ｓａｔｄ.＝飽和；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。
ａｑ．＝水性または水溶液；
ｃｏｎｃ．＝濃；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル；
ｈ＝時間；
ＨＡＴＵ＝Ｎ−[ジメチルアミノ−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム・ヘキサフルオロホスフェート・Ｎ−オキシド；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＭＯＰＳ＝モルホリン−プロパンスルホン酸；
ＭＳ＝質量分析；
Ｒｅｔ Ｔｉｍｅ＝保持時間；
ＲＴ＝室温；
ｓａｔｄ.＝飽和；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド。
（実施例１）
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテルの製造
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル-チアゾール−５−カルボン酸エチル
乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で１８時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をジクロロメタン（１Ｌ）中に懸濁し、そしてこのものをセライトのパッドを用いてろ過した。該ろ液を１Ｎ塩酸（３００ｍＬ、２×）、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をヘキサンを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、そして真空下で乾燥して黄褐色固体の標題化合物（２０ｇ、７２％）を得た。
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテルの製造
乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２６．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８００ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で１８時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をジクロロメタン（１Ｌ）中に懸濁し、そしてこのものをセライトのパッドを用いてろ過した。該ろ液を１Ｎ塩酸（３００ｍＬ、２×）、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、そして真空下で濃縮した。該残渣をヘキサンを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、そして真空下で乾燥して黄褐色固体の標題化合物（２０ｇ、７２％）を得た。
Ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン−エタノール（２５０ｍＬ、２：３）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６Ｎ ＫＯＨ溶液（２５０ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を５５℃まで終夜加熱した。該溶液を０℃まで冷却し、そしてこのものを濃ＨＣｌを用いてｐＨ１にまで酸性とした。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣を水、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、無水五酸化リンを用いて真空下で乾燥して、白色固体の標題酸（６ｇ、８９％）を得た。
テトラヒドロフラン−エタノール（２５０ｍＬ、２：３）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６Ｎ ＫＯＨ溶液（２５０ｍＬ）を用いて処理した。該混合物を５５℃まで終夜加熱した。該溶液を０℃まで冷却し、そしてこのものを濃ＨＣｌを用いてｐＨ１にまで酸性とした。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣を水、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、無水五酸化リンを用いて真空下で乾燥して、白色固体の標題酸（６ｇ、８９％）を得た。
Ｃ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸クロリド
ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル溶液（２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴下した。添加が完結後に、該懸濁液は徐々に均一となった。該溶液を室温まで昇温させ、そしてこのものをｒｔで１．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発し、該残渣をトルエン（３００ｍＬ、２×）と一緒に共蒸発し、次いでこのものを真空下で乾燥して黄褐色固体の標題の酸クロリド（１０．７ｇ、９９％）を得た。
ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル溶液（２２．５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（１０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に０℃で滴下した。添加が完結後に、該懸濁液は徐々に均一となった。該溶液を室温まで昇温させ、そしてこのものをｒｔで１．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発し、該残渣をトルエン（３００ｍＬ、２×）と一緒に共蒸発し、次いでこのものを真空下で乾燥して黄褐色固体の標題の酸クロリド（１０．７ｇ、９９％）を得た。
Ｄ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテル
２,４,６−トリメチルアニリン（６．３ｍＬ、３８．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸クロリド（１０．７ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下した。２０分後に、ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、４４．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液をｒｔまで昇温させて、そしてこのものを更に２時間撹拌した
該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中に懸濁し、１Ｎ塩酸（３００ｍＬ、２×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、黄褐色固体の標題化合物（１２．５ｇ、８６％）を得た。
２,４,６−トリメチルアニリン（６．３ｍＬ、３８．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸クロリド（１０．７ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下した。２０分後に、ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、４４．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液をｒｔまで昇温させて、そしてこのものを更に２時間撹拌した
該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）中に懸濁し、１Ｎ塩酸（３００ｍＬ、２×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、黄褐色固体の標題化合物（１２．５ｇ、８６％）を得た。
（実施例２）
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中の[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテル（１０ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）溶液を、ｒｔで３時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、そして該残渣をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）を用いて希釈し、５％ＫＨＣＯ3水溶液（４００ｍＬ、２×）、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテル（２００ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）を用いて洗浄して、白色固体の標題化合物（６．７ｇ、９１％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３）
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテルの製造
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（２０９ｍＬ）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（５．０５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．８２ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で１．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なった。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出することにより、白色固体の標題化合物（６．５７ｇ、９２％）を得た。
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテルの製造
ジクロロメタン（２０９ｍＬ）中の２−アミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（５．０５ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．８２ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で１．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なった。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出することにより、白色固体の標題化合物（６．５７ｇ、９２％）を得た。
Ｂ．２−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（６．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５７３ｍＬ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで終夜撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、そして６Ｍ塩酸を用いてｐＨ１にまで酸性とし、そしてこのものをクロロホルム（１５０ｍＬ、６×）を用いて抽出した。該クロロホルム抽出液を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして減圧下および真空下で濃縮して白色固体の標題酸（５．７５ｇ、９６％）を得た。
メタノール（１００ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（６．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５７３ｍＬ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで終夜撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、そして６Ｍ塩酸を用いてｐＨ１にまで酸性とし、そしてこのものをクロロホルム（１５０ｍＬ、６×）を用いて抽出した。該クロロホルム抽出液を合わせて乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして減圧下および真空下で濃縮して白色固体の標題酸（５．７５ｇ、９６％）を得た。
Ｃ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテル
４−メチルモルホリン（４０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２,４,６−トリメチルアニリン（４５μＬ、０．３２ｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、３８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該溶液をｒｔで７２時間撹拌し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして０．２５Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液、続いて飽和ＫＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄した。該ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、白色固体の標題化合物（９０ｍｇ、６５％）を得た。
４−メチルモルホリン（４０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−トリフルオロメチル−チアゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２,４,６−トリメチルアニリン（４５μＬ、０．３２ｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、３８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該溶液をｒｔで７２時間撹拌し、ジクロロメタンを用いて希釈し、そして０．２５Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液、続いて飽和ＫＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄した。該ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、白色固体の標題化合物（９０ｍｇ、６５％）を得た。
（実施例４）
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−トリフルオロメチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１:１）の製造
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−トリフルオロメチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を０℃で１時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、そして該残渣をエーテルと一緒に共蒸発させて黄色固体を得て、このものをヘキサンを用いてトリチュレートして、淡黄色固体の標題化合物（９６ｍｇ、７６％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−トリフルオロメチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１:１）の製造
（実施例５）
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−フェニル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
化合物５Ａを、３Ａの方法と同じ方法（２−アミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物５Ａ（９０．５％）を得た。
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−フェニル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物５Ａを、３Ａの方法と同じ方法（２−アミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸エチルを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物５Ａ（９０．５％）を得た。
Ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸
化合物５Ｂを、３Ｂの方法と同じ方法（５Ａを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物５Ｂ（９９％）を得た。
化合物５Ｂを、３Ｂの方法と同じ方法（５Ａを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物５Ｂ（９９％）を得た。
Ｃ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−フェニル−チアゾール−５−カルボン酸クロリド
化合物５Ｃを、１Ｃの方法と同じ方法（５Ｂを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物５Ｃ（９０％）を得た。
化合物５Ｃを、１Ｃの方法と同じ方法（５Ｂを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物５Ｃ（９０％）を得た。
Ｄ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−フェニル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
化合物５Ｄを、１Ｄの方法と同じ方法（５Ｃを用いることを除く）によって、淡黄色固体の標題化合物５Ｄ（９３％）を得た。
化合物５Ｄを、１Ｄの方法と同じ方法（５Ｃを用いることを除く）によって、淡黄色固体の標題化合物５Ｄ（９３％）を得た。
（実施例６）
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１:１）の製造
化合物６を、４の方法と同じ方法（５Ｄを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物６（６８％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１:１）の製造
（実施例７）
[５−[[フェニルアミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物を、１Ｄの方法と同じ方法（２,４,６−トリメチルアニリンの代わりにアニリンを、およびジイソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを用いることを除く）によって、オフホワイト色固体の標題化合物７（７６％）を得た。
[５−[[フェニルアミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例８）
２−アミノ−Ｎ−(フェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物８を、４の方法と同じ方法（７を用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物８（６８％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(フェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例９）
[５−[[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物９を、１Ｄの方法と同じ方法（２,４−ジクロロアニリンを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物９（２８％）を得た。
[５−[[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例１０）
２−アミノ−Ｎ−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１０を、４の方法と同じ方法（９を用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物８（１００％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１１）
５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチル
化合物１１Ａを、３Ａの方法と同じ方法（２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１１Ａ（７９．５％）を得た。
５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物１１Ａを、３Ａの方法と同じ方法（２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１１Ａ（７９．５％）を得た。
Ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸
化合物１１Ｂを、３Ｂの方法と同じ方法（１１Ａを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１１Ｂ（９５．５％）を得た。
化合物１１Ｂを、３Ｂの方法と同じ方法（１１Ａを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１１Ｂ（９５．５％）を得た。
Ｃ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸クロリド
化合物１１Ｃを、１Ｃの方法と同じ方法（１１Ｂを用いることを除く）によって、標題化合物１１Ｃを得た。
化合物１１Ｃを、１Ｃの方法と同じ方法（１１Ｂを用いることを除く）によって、標題化合物１１Ｃを得た。
Ｄ．[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
化合物１１Ｄを、１Ｄの方法と同じ方法（１１Ｃを用いることを除く）によって、オフホワイト色固体の標題化合物１１Ｄ（７０％）を得た。
化合物１１Ｄを、１Ｄの方法と同じ方法（１１Ｃを用いることを除く）によって、オフホワイト色固体の標題化合物１１Ｄ（７０％）を得た。
（実施例１２）
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１２を、４の方法と同じ方法（１１Ｄを用いることを除く）によって、淡黄色固体の標題化合物１２（８８％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−フェニル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１３〜５３）
一般的製法
化合物１３〜５３を、以下に記載する製法に従って製造した。適当なアミン（０．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１Ｃ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該溶液を封管中、ｒｔで１６時間、メカニカル撹拌した。該反応混合物をメタノール（２００μＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをメタノール−シクロロメタン（８ｍＬ、１：１）、続いてジクロロメタン（８ｍＬ）によって前処理したVarian SCXイオン交換カラム（２ｇ／６ｃｃ）中にロードした。SCXカラムを用いるろ過は、Gilsonロボットユニットを用いて行なった。該カラムを、ジクロロメタン（９ｍＬ）、ジクロロメタン−メタノール（９ｍＬ、４：１）、０．０１Ｍ 水酸化アンモニウムのメタノール溶液（９ｍＬ）および０．０５Ｍの水酸化アンモニウムのメタノール溶液（９ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該溶出液をロボットによって別個に収集し、次いでこのものをスピードバック(speed vac)を用いて濃縮した。該生成物を含有する画分を合わせた。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。以下、表中「chiral」は「キラル」と訳す。
一般的製法
化合物１３〜５３を、以下に記載する製法に従って製造した。適当なアミン（０．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１Ｃ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。該溶液を封管中、ｒｔで１６時間、メカニカル撹拌した。該反応混合物をメタノール（２００μＬ）を用いて希釈し、そしてこのものをメタノール−シクロロメタン（８ｍＬ、１：１）、続いてジクロロメタン（８ｍＬ）によって前処理したVarian SCXイオン交換カラム（２ｇ／６ｃｃ）中にロードした。SCXカラムを用いるろ過は、Gilsonロボットユニットを用いて行なった。該カラムを、ジクロロメタン（９ｍＬ）、ジクロロメタン−メタノール（９ｍＬ、４：１）、０．０１Ｍ 水酸化アンモニウムのメタノール溶液（９ｍＬ）および０．０５Ｍの水酸化アンモニウムのメタノール溶液（９ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。該溶出液をロボットによって別個に収集し、次いでこのものをスピードバック(speed vac)を用いて濃縮した。該生成物を含有する画分を合わせた。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。以下、表中「chiral」は「キラル」と訳す。
（実施例５４〜１２９）
一般的製法
化合物５４〜１２９を、以下に記載する製法に従って製造した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のアミン２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を封菅中、アルゴン下、４５℃で２４時間加熱した。該反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを２Ｎ塩酸（２ｍＬ、３×）を用いて洗浄した。該ジクロロメタン溶液を、Gilsonロボット上でVarian SCXカチオン交換カラム（２ｇ、６ｃｃ）に通した。該カラムを、アセトニトリル−メタノール（１０ｍＬ、４：１）、メタノール−２Ｍメタノール性アンモニア（３ｍＬ、４：１）および２Ｍメタノール性アンモニア溶液（３ｍＬ、４×）を連続的に用いて溶出した。該画分を、Gisonロボットを用いて別々に収集した。生成物を含有する画分を濃縮し、そしてこのものを真空下で乾燥した。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物５４〜１２７の場合、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。化合物１２８〜１２９の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．６×７５ｃｍのショートカラム、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配。
一般的製法
化合物５４〜１２９を、以下に記載する製法に従って製造した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のアミン２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を封菅中、アルゴン下、４５℃で２４時間加熱した。該反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを２Ｎ塩酸（２ｍＬ、３×）を用いて洗浄した。該ジクロロメタン溶液を、Gilsonロボット上でVarian SCXカチオン交換カラム（２ｇ、６ｃｃ）に通した。該カラムを、アセトニトリル−メタノール（１０ｍＬ、４：１）、メタノール−２Ｍメタノール性アンモニア（３ｍＬ、４：１）および２Ｍメタノール性アンモニア溶液（３ｍＬ、４×）を連続的に用いて溶出した。該画分を、Gisonロボットを用いて別々に収集した。生成物を含有する画分を濃縮し、そしてこのものを真空下で乾燥した。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物５４〜１２７の場合、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。化合物１２８〜１２９の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．６×７５ｃｍのショートカラム、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配。
（実施例１３０）
[４−メチル−５[[(２−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテルの製造
２−ニトロアニリン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸クロリド１Ｃ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。ｒｔで１６時間後に、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を更に３．５時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発した。該残渣について、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なった。５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶出により、黄色固体の標題化合物（１５ｍｇ、１１％）を得た。
[４−メチル−５[[(２−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエーテルの製造
（実施例１３１）
[４−メチル−５[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，フェニルメチルエステルの製造
３．２−ベンジルオキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
３ＭのＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。クロロギ酸ベンジル（５００μＬ）を加えた。２時間後に、更なるクロロギ酸ベンジル（５００μＬ）および二層溶液を、０〜５℃で更に２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なった。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて２０％および３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶出により、白色固体の標題化合物（３１０ｍｇ、４８％）を得た。
[４−メチル−５[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，フェニルメチルエステルの製造
３ＭのＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。クロロギ酸ベンジル（５００μＬ）を加えた。２時間後に、更なるクロロギ酸ベンジル（５００μＬ）および二層溶液を、０〜５℃で更に２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣についてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なった。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて２０％および３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる溶出により、白色固体の標題化合物（３１０ｍｇ、４８％）を得た。
Ｂ．２−ベンジルオキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
化合物１３１Ｂを、３Ｂの方法と同じ方法（１３１Ａを用いることを除く）によって製造して、白色粉末の標題化合物１３１Ｂ（７７％）を得た。
化合物１３１Ｂを、３Ｂの方法と同じ方法（１３１Ａを用いることを除く）によって製造して、白色粉末の標題化合物１３１Ｂ（７７％）を得た。
Ｃ．[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，フェニルメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、１３１Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２,４,６−トリメチルアニリン（６０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物をｒｔで２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ塩酸（３×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテル（４０ｍＬ）を用いてトリチュレートして、オフホワイト色固体の標題化合物（１００ｍｇ、７７％）を得た。
ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を、１３１Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２,４,６−トリメチルアニリン（６０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）および[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物をｒｔで２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ塩酸（３×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテル（４０ｍＬ）を用いてトリチュレートして、オフホワイト色固体の標題化合物（１００ｍｇ、７７％）を得た。
（実施例１３２）
メチル[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物１３２を、１の方法と同じ方法（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノメチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルを用いることを除く）によって、黄褐色固体の標題化合物１３２を得た。
メチル[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例１３３）
４−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１３３を、４の方法と同じ方法（１３２を用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１３３（９１％）を得た。
４−メチル−２−(メチルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１３４）
[４−メチル−５−[[メチル(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物１３４を、１の方法と同じ方法（Ｎ−メチル−２,４,６−トリメチルアニリンを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１３４（６０％）を得た。
[４−メチル−５−[[メチル(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例１３５）
２−アミノ−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１３５を、４の方法と同じ方法（１３４を用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１３５（９７％）を得た。
２−アミノ−Ｎ,４−ジメチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１３６）
[４−メチル−５[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，メチルエステルの製造
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン（８７μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（１１１μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで１．５時間撹拌した。該溶液をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてこのものをＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ、２×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の標題化合物（８８ｍｇ、８２％）を得た。
[４−メチル−５[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，メチルエステルの製造
（実施例１３７）
[４−エチル−５[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物１３７を、１の方法と同じ方法（２−アミノ−４−エチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルを用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１３７（７０％）を得た。
[４−エチル−５[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例１３８）
２−アミノ−４−エチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテートの製造
化合物１３８を、４の方法と同じ方法（１３７を用いることを除く）によって、白色固体の標題化合物１３８（８９％）を得た。
２−アミノ−４−エチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテートの製造
（実施例１３９）
[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステルの製造
１Ｍのビス−トリメチルシリルアミドナトリウム溶液（２９０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２,６−ジクロロアニリン（１３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。３０分後に、該混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｃ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該混合物をｒｔまで昇温させ、そしてこのものを１６時間撹拌した。該溶液をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてこのものを２Ｎ塩酸（２ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、明黄色固体の標題化合物（２０ｍｇ、４５％）を得た。
[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸,１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例１４０）
２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１４０を、４の方法と同じ方法（５３を用いることを除く）によって製造して、明黄褐色固体の標題化合物１４０（１００％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１４１）
２−アミノ−Ｎ−(２−メトキシ−６−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１４１を、４の方法と同じ方法（１３を用いることを除く）によって製造して、オフホワイト色固体の標題化合物１４１（１００％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２−メトキシ−６−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１４２）
２−アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１４２を、４の方法と同じ方法（１８を用いることを除く）によって製造して、明黄褐色固体の標題化合物１４２（９０％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１４３）
２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチル４−ブロモフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１４３を、４の方法と同じ方法（１５を用いることを除く）によって製造して、明黄褐色固体の標題化合物１４３（７０％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチル４−ブロモフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１４４）
２−アミノ−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１４４を、４の方法と同じ方法（１９を用いることを除く）によって、黄褐色固体の標題化合物１４４（８１％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１４５）
２−アミノ−Ｎ−(２,４−ジメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１４５を、４の方法と同じ方法（１７を用いることを除く）によって製造して、明黄褐色固体の標題化合物１４５（６８％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４−ジメチルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１４６）
２−アミノ−Ｎ−(２−メチル−６−イソプロピルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物１４６を、４の方法と同じ方法（１６を用いることを除く）によって製造して、淡黄褐色固体の標題化合物１４６（１００％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２−メチル−６−イソプロピルフェニル)−４−メチル−５−チアゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例１４７）
２−(アセチルアミノ)−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中の２（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）の混合物を、ｒｔで４．５時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（６５ｍＬ）を用いて希釈し、そして１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）および水を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なって、３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、白色固体の標題化合物（４３ｍｇ、６９％）を得た。
２−(アセチルアミノ)−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１４８）
２−(ベンゾイルアミノ)−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および無水安息香酸（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで終夜撹拌した。該混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ塩酸（１５ｍＬ、２×）、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ、２×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、安息香酸が混入した標題化合物を得た。該固体をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解し、そしてこのものを飽和ＮＨＣＯ3溶液（１５ｍＬ、４×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮して白色固体の標題化合物（１１０ｍｇ、８０％）を得た。
２−(ベンゾイルアミノ)−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１４９）
４−メチル−２−[(１−オキソプロピル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および無水プロピオン酸（３３２μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで３時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を更に１．５時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてこのものを１Ｎ塩酸（２５ｍＬ、３×）、ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ、２×）、水（２０ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、白色固体の標題化合物（８１ｍｇ、６８％）を得た。
４−メチル−２−[(１−オキソプロピル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１５０）
４−メチル−２−[(１−オキソブチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物１５０を、１４９の方法と同じ方法（無水酪酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物１５０（７６％）を得た。
４−メチル−２−[(１−オキソブチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１５１）
４−メチル−２−[(１−オキソペンチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物１５１を、１４９の方法と同じ方法（無水吉草酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物１５１（７７％）を得た。
４−メチル−２−[(１−オキソペンチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１５２）
４−メチル−２−[(１−オキソヘキシル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物１５２を、１４９の方法と同じ方法（無水ヘキサン酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物１５３（７５％）を得た。
４−メチル−２−[(１−オキソヘキシル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１５３）
４−メチル−２−[(フェニルアセチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ジクロロメタン（０．６２ｍＬ）中のアミン２（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸（２７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（４２．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中で１６時間メカニカル撹拌した。該反応混合物をVarian SCXイオン交換カラム（２ｇ／６ｃｃ）に通し、そしてアセトニトリリル−メタノール（１０ｍＬ、４：１）、続いて２Ｍメタノール性アンモア溶液（９ｍＬ）を用いて溶出した。生成物を含有する画分を合わせて、次いでこのものを濃縮した。該残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてこのものを２Ｎ塩酸（３×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮して黄褐色固体の標題化合物（３９ｍｇ、５５％）を得た。
４−メチル−２−[(フェニルアセチル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１５４）
２−[[(アセチルアミノ)アセチル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−６−チアゾールカルボキサミドの製造
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアミン２（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチルグリシン（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃まで終夜加熱した。該混合物を冷却し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）および飽和ＫＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該粗固体をエーテル（１０ｍＬ）を用いてトリチュレートし、ろ過し、そしてエーテル（５ｍＬ、３×）を用いて洗浄してオフホワイト色固体の標題化合物（４０ｍｇ、５９％）を得た。
２−[[(アセチルアミノ)アセチル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−６−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例１５５）
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボチオアミドの製造
トルエン（０．２３ｍＬ）中の２（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃まで４時間加熱した。更なるローソン試薬（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして該混合物を更に３．５時間加熱した。該粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、黄色固体を得て、このものをヘキサン（６ｍＬ）を用いてトリチュレートして黄色固体の標題化合物（１１ｍｇ、２１％）を得た。
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボチオアミドの製造
（実施例１５６〜１７０）
一般的製法
化合物１５６〜１７０を、以下に記載する製法に従って製造した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアミン２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を封管中、アルゴン下、４５℃で２４時間加熱した。該反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そしてスピードバックを用いて濃縮した。該粗生成物を、ジクロロメタン−エーテル（５ｍＬ、１：１）を用いてトリチュレートするか、またはシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒は、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用する）によって精製した。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物１５６〜１７０を、以下に記載する製法に従って製造した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアミン２（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を封管中、アルゴン下、４５℃で２４時間加熱した。該反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そしてスピードバックを用いて濃縮した。該粗生成物を、ジクロロメタン−エーテル（５ｍＬ、１：１）を用いてトリチュレートするか、またはシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒は、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびＥｔＯＡｃを使用する）によって精製した。「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム；１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例１７１〜１８０）
一般的製法
化合物１７１〜１８０を、以下に記載する製法に従って製造した。
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の２（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、適当なイソシアネート（０．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を、ｒｔで終夜撹拌した。ある場合に、該反応混合物を６０〜７０℃まで５時間加熱した。これらの反応のいくつかは、触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ｒｔで終夜行なった。該反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてこのものを１Ｎ塩酸（３×）、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物を、エーテルもしくはエーテル−ヘキサン混合物を用いてトリチュレートするか、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンである）を行なうか、Varian カチオン交換SCXカートリッジを通す（メタノール（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、アセトニトリル−メタノール（１０ｍＬ、４：１）およびメタノール−２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、４：１）を用いて連続して溶出する）かのいずれかによって精製して、標題化合物を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物１７１−１７２、１７５および１７７の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの３０分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。他の化合物の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。
一般的製法
化合物１７１〜１８０を、以下に記載する製法に従って製造した。
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の２（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、適当なイソシアネート（０．８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ）の混合物を、ｒｔで終夜撹拌した。ある場合に、該反応混合物を６０〜７０℃まで５時間加熱した。これらの反応のいくつかは、触媒量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、ｒｔで終夜行なった。該反応混合物をジクロロメタンを用いて希釈し、そしてこのものを１Ｎ塩酸（３×）、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物を、エーテルもしくはエーテル−ヘキサン混合物を用いてトリチュレートするか、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒は、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンである）を行なうか、Varian カチオン交換SCXカートリッジを通す（メタノール（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、アセトニトリル−メタノール（１０ｍＬ、４：１）およびメタノール−２Ｍメタノール性アンモニア（１０ｍＬ、４：１）を用いて連続して溶出する）かのいずれかによって精製して、標題化合物を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物１７１−１７２、１７５および１７７の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの３０分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。他の化合物の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。
（実施例１８１）
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，フェニルエステルの製造
１０％ＫＨＣＯ3水溶液（１７０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の２（１．０２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。クロロギ酸フェニル（１．３９ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。該二層混合物をｒｔで終夜撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを水（５０ｍＬ、２×）およびブラインを用いて洗浄した。該有機抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する）を行なって、固体の標題化合物（９８０ｍｇ、６９％）を得た。
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−４−メチル−２−チアゾリル]カルバミン酸，フェニルエステルの製造
（実施例１８２〜２３６）
一般的製法
化合物１８２〜２３６を、以下に記載する製法に従って製造する。
ＴＨＦ−アセトニトリル（３ｍＬ、１：１）中のカルバミン酸フェニル１８１（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および適当なアミン（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで終夜撹拌した。該反応のいくつかは、６０℃まで４時間から終夜加熱を要した。該混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ、２×）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、２×）を用いて洗浄した。該ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮して標題生成物を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物１８２−１９２の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。化合物１９３−２３６の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物１８２〜２３６を、以下に記載する製法に従って製造する。
ＴＨＦ−アセトニトリル（３ｍＬ、１：１）中のカルバミン酸フェニル１８１（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および適当なアミン（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで終夜撹拌した。該反応のいくつかは、６０℃まで４時間から終夜加熱を要した。該混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ、２×）、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、２×）を用いて洗浄した。該ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮して標題生成物を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物１８２−１９２の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。化合物１９３−２３６の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例２３７〜２８５）
一般的製法
化合物２３７〜２８５は、以下に記載する製法に従って製造した。
ＴＨＦ−アセトニトリル（３ｍＬ、１：１）中のカルバミン酸フェニル１８１（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および適当なアミン（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで終夜撹拌した。該混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ、２×）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、２×）を用いて洗浄した。該ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮して標題生成物を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物２３７−２７８の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。化合物２７９−２８５の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。
一般的製法
化合物２３７〜２８５は、以下に記載する製法に従って製造した。
ＴＨＦ−アセトニトリル（３ｍＬ、１：１）中のカルバミン酸フェニル１８１（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および適当なアミン（０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで終夜撹拌した。該混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そしてこのものを１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ、２×）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、２×）を用いて洗浄した。該ジクロロメタン抽出物を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮して標題生成物を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：化合物２３７−２７８の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである。ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。化合物２７９−２８５の場合、ＨＰＬＣ条件は以下の通りである：Ｚｏｒｂａｘ Ｓ８−Ｃ１８ ４．５ｍｍ×７．５ｃｍのショートカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの８分間の勾配、流速２．５ｍＬ／分。λ＝２１７ｎＭ。
（実施例２８６〜３１１）
一般的製法
化合物２８６〜３１１（化合物３０７を除く）を、以下に記載する製法に従って製造した。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−[[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸クロリド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なアミン（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２２．６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をアルゴンでパージして、そして容器中で２２時間、メカニカル撹拌し、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（３×）を用いて洗浄した。該有機抽出物を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を用いる）、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物を、ジクロロメタン−エーテル（１：１）を用いてトリチュレートするか、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒は、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃを用いる）、または自動プレパラティブＨＰＬＣ（条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０ｍｍ×１００ｍｍカラム、３０％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）および７０％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂまでの１０分間の勾配、流速２０ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ）によるかのいずれかによって精製した。化合物３０７を、以下に記載する製法に従って製造した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−[[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を６０℃まで２時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ塩酸中の８Ｍの尿素水溶液（６ｍＬ、３×）、５％ＫＨＣＯ3水溶液（６ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ−エーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の混合酸無水物中間体（１０２ｍｇ、７４％）を得た。ＴＨＦ（１７０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ビス(トリメチルシリルアミド)ナトリウム溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２,６−ジクロロアニリン（１９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。１５分後に、該混合酸無水物中間体（４１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。数滴のＤＭＦを加え、そして該溶液を１６時間撹拌した。更なる１Ｍのビス(トリメチルシリルアミド)ナトリウム溶液（１１０μＬ）を加え、そして該混合物を更に２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（２ｍＬ、３×）、飽和ＫＨＣＯ3水溶液（３×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該固体をヘキサン（２×）を用いて洗浄し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なった。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃを用いて溶出することにより、明黄褐色固体の３０７（１２ｍｇ、２７％）を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物２８６〜３１１（化合物３０７を除く）を、以下に記載する製法に従って製造した。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−[[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸クロリド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なアミン（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２２．６μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をアルゴンでパージして、そして容器中で２２時間、メカニカル撹拌し、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（３×）を用いて洗浄した。該有機抽出物を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を用いる）、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物を、ジクロロメタン−エーテル（１：１）を用いてトリチュレートするか、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒は、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃを用いる）、または自動プレパラティブＨＰＬＣ（条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０ｍｍ×１００ｍｍカラム、３０％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）および７０％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂまでの１０分間の勾配、流速２０ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ）によるかのいずれかによって精製した。化合物３０７を、以下に記載する製法に従って製造した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−[[(ブチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を６０℃まで２時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（１２ｍＬ）を用いて希釈し、２Ｎ塩酸中の８Ｍの尿素水溶液（６ｍＬ、３×）、５％ＫＨＣＯ3水溶液（６ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ−エーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の混合酸無水物中間体（１０２ｍｇ、７４％）を得た。ＴＨＦ（１７０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ビス(トリメチルシリルアミド)ナトリウム溶液を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２,６−ジクロロアニリン（１９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。１５分後に、該混合酸無水物中間体（４１．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１回で加えた。数滴のＤＭＦを加え、そして該溶液を１６時間撹拌した。更なる１Ｍのビス(トリメチルシリルアミド)ナトリウム溶液（１１０μＬ）を加え、そして該混合物を更に２時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（２ｍＬ、３×）、飽和ＫＨＣＯ3水溶液（３×）を用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該固体をヘキサン（２×）を用いて洗浄し、そして該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行なった。８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃを用いて溶出することにより、明黄褐色固体の３０７（１２ｍｇ、２７％）を得た。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例３１２）
４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
３．２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（５５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、メタンスルホニルクロリド（６８７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで終夜処理した。該溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（１５ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該粗残渣をエーテル（２５ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体をろ過し、エーテル：ヘキサン（１：１）混合物（１０ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥してオフホワイト色固体の標題化合物（６８７ｍｇ、８７％）を得た。
４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）中の２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（５５８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、メタンスルホニルクロリド（６８７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を用いてｒｔで終夜処理した。該溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（１５ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該粗残渣をエーテル（２５ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体をろ過し、エーテル：ヘキサン（１：１）混合物（１０ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥してオフホワイト色固体の標題化合物（６８７ｍｇ、８７％）を得た。
Ｂ．２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸
メタノール（９ｍＬ）中の２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２８．４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで終夜撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、そしてこのものを６Ｎ塩酸をｐＨ１にまで酸性とした。該溶液をジクロロメタン−クロロホルム混合物を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して、標題酸（１４８ｍｇ、５５％）を得た。
メタノール（９ｍＬ）中の２−[(メチルスルホニル)アミノ]−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２８．４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで終夜撹拌した。該溶液を０℃まで冷却し、そしてこのものを６Ｎ塩酸をｐＨ１にまで酸性とした。該溶液をジクロロメタン−クロロホルム混合物を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして真空下で濃縮して、標題酸（１４８ｍｇ、５５％）を得た。
Ｃ．４−メチル−２−[(メチルスルホニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３１２Ｂ（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２,４,６−トリメチルアニリン（６８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、および[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物をｒｔで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、０．５Ｎ塩酸（１５ｍＬ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２５ｍＬ、３×）、水（９３０ｍＬ、２×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出する）を行なって、白色固体の標題化合物（１９ｍｇ、１３％）を得た。
ジイソプロピルエチルアミン（８７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３１２Ｂ（９９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２,４,６−トリメチルアニリン（６８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、および[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム]ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１９１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物をｒｔで終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、０．５Ｎ塩酸（１５ｍＬ）、１０％ＬｉＣｌ水溶液（２５ｍＬ、３×）、水（９３０ｍＬ、２×）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶出する）を行なって、白色固体の標題化合物（１９ｍｇ、１３％）を得た。
（実施例３１３）
４−メチル−２−[[(フェニルアミノ)チオカルボニル]アミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ピリジン（２ｍＬ）中の２（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびフェニルイソチオシアネート（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで２０時間加熱した。該混合物を冷却し、ジクロロメタン−ＴＨＦ混合物（８０ｍＬ、３：１）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（１５ｍＬ、２×）を用いて洗浄した。該有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて希釈し、そして該固体をろ過し、エーテル（１０ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、そして真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の標題化合物（３５ｍｇ、５２％）を得た。
４−メチル−２−[[(フェニルアミノ)チオカルボニル]アミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３１４）
２−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３１４を、化合物１７１〜１８０の方法と同じ方法によって、エチルイソシアネートを用いて製造して、白色固体の標題化合物３１４（６５％）を得た。
２−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３１５）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
３．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル
乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチル（９７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ、B. Plouvler, C. Bailly, R. Houssin, j-P. Henlchartによる, Heterocyles 32(4), 693-701, 1991；および、H. J. Beckerによる, J. de Jonge Rec. Trav. Chim, 61, 463, 1942）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．９４ｇ、９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で２４時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁した。該固体をエーテル（１０ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で乾燥して標題化合物（１．１ｇ、７０％）を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の２−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸エチル（９７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ、B. Plouvler, C. Bailly, R. Houssin, j-P. Henlchartによる, Heterocyles 32(4), 693-701, 1991；および、H. J. Beckerによる, J. de Jonge Rec. Trav. Chim, 61, 463, 1942）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．９４ｇ、９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で２４時間撹拌した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該残渣をエーテル（５０ｍＬ）中に懸濁した。該固体をエーテル（１０ｍＬ、３×）を用いて洗浄し、そしてこのものを真空下で乾燥して標題化合物（１．１ｇ、７０％）を得た。
Ｂ．２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン−メタノール（８０ｍＬ、１：１）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで２４時間撹拌した。ほとんどのＴＨＦおよびメタノールを減圧下での蒸留によって除去し、そして該水溶液を６Ｎ塩酸（２２ｍＬ）を用いて酸性とした。該沈降した沈殿をろ過し、水およびエーテルを用いて洗浄し、風乾し、続いて真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の標題酸（９４０ｍｇ、９６％）を得た。
テトラヒドロフラン−メタノール（８０ｍＬ、１：１）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチル（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物をｒｔで２４時間撹拌した。ほとんどのＴＨＦおよびメタノールを減圧下での蒸留によって除去し、そして該水溶液を６Ｎ塩酸（２２ｍＬ）を用いて酸性とした。該沈降した沈殿をろ過し、水およびエーテルを用いて洗浄し、風乾し、続いて真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の標題酸（９４０ｍｇ、９６％）を得た。
Ｃ．[５−[[(２−クロロ−６−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。該溶液をｒｔで４時間撹拌した。該溶媒を減圧下および真空下で蒸発させて、粗酸クロリドを得た。２−クロロ−６−メチルアニリン（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸クロリド（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下した。ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をｒｔまで昇温させ、２４時間撹拌し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ−エーテル（２５ｍＬ、１：４）を用いて希釈し、そして該固体をろ過し、エーテル（５ｍＬ、４×）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して黄褐色固体の標題化合物（１７５ｍｇ、４８％）を得た。
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（数滴）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。該溶液をｒｔで４時間撹拌した。該溶媒を減圧下および真空下で蒸発させて、粗酸クロリドを得た。２−クロロ−６−メチルアニリン（２１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の粗２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−５−カルボン酸クロリド（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下した。ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液をｒｔまで昇温させ、２４時間撹拌し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を用いて希釈し、そして２Ｎ塩酸（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ−エーテル（２５ｍＬ、１：４）を用いて希釈し、そして該固体をろ過し、エーテル（５ｍＬ、４×）を用いて洗浄し、真空下で乾燥して黄褐色固体の標題化合物（１７５ｍｇ、４８％）を得た。
Ｄ．２−アミノ−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
化合物３１５Ｄを、２の方法と同様な方法（化合物３１５Ｃを用いることを除く）によって製造して、黄褐色固体の標題化合物３１５Ｄを得た。
化合物３１５Ｄを、２の方法と同様な方法（化合物３１５Ｃを用いることを除く）によって製造して、黄褐色固体の標題化合物３１５Ｄを得た。
Ｅ．２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の３１５Ｄ（５０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸無水物（３０２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を９３℃まで終夜加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして飽和ＫＨＣＯ3水溶液（２×）を用いて洗浄した。該有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の標題化合物（１１ｍｇ、１７％）を得た。
ジオキサン（２ｍＬ）中の３１５Ｄ（５０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸無水物（３０２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を９３℃まで終夜加熱した。該混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして飽和ＫＨＣＯ3水溶液（２×）を用いて洗浄した。該有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色固体の標題化合物（１１ｍｇ、１７％）を得た。
（実施例３１６）
２−[[[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
水素化ナトリウム（１９．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３１５Ｄ（４８．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルイソシナネート（４１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後に、該混合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そしてこのものを冷飽和塩化アンモニウム溶液を用いて洗浄した。該水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出した。該ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣を、自動プレパラティブＨＰＬＣ（条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０×１００ｍｍカラム、１０％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）および９０％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂまでの１０分間の勾配、流速２０ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ）によって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物（１８ｍｇ、２８％）を得た。
２−[[[(１，１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３１７）
２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールアセトアミドの製造
化合物３１７を、１の方法と同じ方法（２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−酢酸メチルを用いることを除く）によって製造して、オフホワイト色固体の標題化合物３１７を得た。
２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールアセトアミドの製造
（実施例３１８）
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールアセトアミドの製造
化合物３１８を、２の方法と同じ方法（３１７を用いることを除く）によって製造して、明褐色固体の標題化合物３１８を得た。
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールアセトアミドの製造
（実施例３１９）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
３．２−ブロモ−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（２．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、そしてこのものを０℃まで冷却した。亜硝酸ｔ−ブチル（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物３１５Ｄ（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物をｒｔで終夜撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、そして該沈降物をろ過によって除去した。該有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を用いる）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ／エーテル／ヘキサンから結晶化して、黄色固体の標題化合物（１．６８ｇ、５１％）を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（２．６８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でパージし、そしてこのものを０℃まで冷却した。亜硝酸ｔ−ブチル（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物３１５Ｄ（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該混合物をｒｔで終夜撹拌し、そして真空下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて洗浄し、そして該沈降物をろ過によって除去した。該有機抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を用いる）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ／エーテル／ヘキサンから結晶化して、黄色固体の標題化合物（１．６８ｇ、５１％）を得た。
Ｂ．Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４,６−ジメチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
９５％水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３１９Ａ（２５ｍｇ、０．０７５ｍｏｌ）および４,６−ジメチル−２−アミノピリジン（３７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を６０℃まで終夜加熱し、ｒｔまで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を用いて希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、黄褐色固体の標題化合物（１７．５ｇ、６３％）を得た。
９５％水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３１９Ａ（２５ｍｇ、０．０７５ｍｏｌ）および４,６−ジメチル−２−アミノピリジン（３７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を６０℃まで終夜加熱し、ｒｔまで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を用いて希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２×）を用いて抽出した。有機抽出物を合わせて水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、黄褐色固体の標題化合物（１７．５ｇ、６３％）を得た。
（実施例３２０）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３２０を、３１９Ｂの方法と同じ方法（４−エチル−２−アミノピリジンを用いることを除く）によって製造して、標題化合物３２０を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−エチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３２１）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３２１を、３１９Ｂの方法と同じ方法（２,６−ジメチル−４−アミノピリミジンを用いることを除く）によって製造して、標題化合物３２１を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３２２）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−ピリダジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３２２を、３１９Ｂの方法と同じ方法（３−アミノピリダジンを用いることを除く）によって製造して、標題化合物３２２を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−ピリダジニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３２３〜３３５）
一般的製法
化合物３２３〜３３５を、以下に記載する製法に従って製造した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のアミン１４４（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を封菅中、アルゴン下、５０℃で２４時間加熱した。該反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして１Ｎ塩酸を用いて洗浄した。該ジクロロメタン溶液をVarian Mega Bond Elut SCXカチオン交換カラム（このものは、メタノールを用いて前処理し、そしてアセトニトリル−メタノール（４：１）を用いて平衡とする）に通した。該カラムを連続して、アセトニトリル−メタノール（４：１）、メタノール−２Ｍメタノール性アンモニア（４：１）を用いて溶出した。生成物を含有する画分を合わせて、そして真空下で濃縮した。
「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物３２３〜３３５を、以下に記載する製法に従って製造した。ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のアミン１４４（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、適当なカルボン酸（０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)−プロピルカルボジイミド・塩酸塩（２６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を封菅中、アルゴン下、５０℃で２４時間加熱した。該反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）を用いて希釈し、そして１Ｎ塩酸を用いて洗浄した。該ジクロロメタン溶液をVarian Mega Bond Elut SCXカチオン交換カラム（このものは、メタノールを用いて前処理し、そしてアセトニトリル−メタノール（４：１）を用いて平衡とする）に通した。該カラムを連続して、アセトニトリル−メタノール（４：１）、メタノール−２Ｍメタノール性アンモニア（４：１）を用いて溶出した。生成物を含有する画分を合わせて、そして真空下で濃縮した。
「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例３３６〜３６２）
一般的製法
化合物３３６〜３６２は、３２３〜３３５の方法と同じ方法（３１５を１４４の代わりに用いることを除く）によって製造した。該粗生成物を、自動プレパラティブＨＰＬＣ（条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０×１００ｍｍカラム、１０％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）および９０％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂまでの１０分間の勾配、流速２０ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ）によって精製して、標題化合物３３６〜３６２を得た。
「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物３３６〜３６２は、３２３〜３３５の方法と同じ方法（３１５を１４４の代わりに用いることを除く）によって製造した。該粗生成物を、自動プレパラティブＨＰＬＣ（条件：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ Ａ ２０×１００ｍｍカラム、１０％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）および９０％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂまでの１０分間の勾配、流速２０ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ）によって精製して、標題化合物３３６〜３６２を得た。
「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例３６３）
２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３６３を、３１５の方法と同じ方法（２,６−ジメチルアニリンを用いることを除く）によって製造して、標題化合物３６３を得た。
２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３６４）
２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３６４を、３１５の方法と同じ方法（２,４,６−トリメチルアニリンを用いることを除く）によって製造して、標題化合物３６４を得た。
２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３６５）
Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３６５を、３１５の方法と同じ方法（２−クロロ−４,６−ジメチルアニリンを用いることを除く）によって製造して、標題化合物３６５を得た。
Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−２−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３６６）
[４−[２−オキソ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]エチル]−２−チアゾリル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物３６６を、１の方法と同じ方法（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−チアゾール−４−酢酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３６６を得た。
[４−[２−オキソ−２−[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]エチル]−２−チアゾリル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例３６７）
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−チアゾールアセトアミドの製造
化合物３６７を、４の方法と同じ方法（３６５を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３６７を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−チアゾールアセトアミドの製造
（実施例３６８）
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)ベンズアミドの製造
化合物３６８を、３の方法と同じ方法（２−メチル−５−ニトロ安息香酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３６８を得た。
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)ベンズアミドの製造
（実施例３６９）
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)ベンズアミドの製造
１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の３６８（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。該反応フラスコに、３方向ストップコック(three-way stopcock)経由の水素充填バルーンを備えた。該フラスコ内部の空気を減圧下で排除し、そして該フラスコを該バルーンからの水素で充填した。４時間後に、該触媒をろ過し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、５×）を用いて洗浄した。該ろ液を濃縮して、白色固体の標題化合物（１３３ｍｇ、９９％）を得た。
５−アミノ−２−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)ベンズアミドの製造
（実施例３７０）
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−ピリミジンカルボキサミドの製造
化合物３７０を、３の方法と同じ方法（２−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３７０を得た。
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−ピリミジンカルボキサミドの製造
（実施例３７１）
[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
化合物３７１を、１の方法と同じ方法（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ−４−メチル−５−オキサゾールカルボン酸を用いることを除く）によって製造して、明黄色発泡体の標題化合物３７１を得た。
[４−メチル−５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステルの製造
（実施例３７２）
２−アミノ−４−(メチル)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−オキサゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
化合物３７２を、４の方法と同じ方法（３６９を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３７２を得た。
２−アミノ−４−(メチル)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−オキサゾールカルボキサミド，トリフルオロアセテート（１：１）の製造
（実施例３７３）
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−ピリジンカルボキサミドの製造
化合物３７３を、３の方法と同じ方法（６−アミノニコチン酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３７３を得た。
２−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−ピリジンカルボキサミドの製造
（実施例３７４）
３−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−ピリジンカルボキサミドの製造
化合物３７４を、３の方法と同じ方法（３−アミノ−４−ピリジンカルボン酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３７４を得た。
３−アミノ−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−４−ピリジンカルボキサミドの製造
（実施例３７５）
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−ピリミジンカルボキサミドの製造
化合物３７５を、３の方法と同じ方法（２−アミノ−４−メチル−５−ピリジンカルボン酸を用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３７５を得た。
２−アミノ−４−メチル−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−ピリミジンカルボキサミドの製造
（実施例３７６）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３７６を、３１９Ｂの方法と同じ方法（２−アミノ−４−メチルピリジンを用いることを除く）によって製造して、オフホワイト色固体の標題化合物３７６を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(４−メチル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３７７）
２−[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３７７を、３１９Ｂの方法と同じ方法（２,６−ジアミノピリジンを用いることを除く）によって製造して、明褐色固体の標題化合物３７７を得た。
２−[(６−アミノ−２−ピリジニル)アミノ]−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３７８）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−プロピル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３７８を、３１９Ｂの方法と同じ方法（２−アミノ−６−プロピル−ピリジンを用いることを除く）によって製造して、オフホワイト色固体の標題化合物３７８を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−プロピル−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３７９）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−エチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物３７９を、３１９Ｂの方法と同じ方法（４−アミノ−６−エチル−ピリミジンを用いることを除く）によって製造して、白色固体の標題化合物３７９を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−エチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例３８０〜４０９）
一般的製法
化合物３８０〜４０９を、３１９Ｂの方法と同じ方法によって製造した。以下の実施例３８０〜５２７の場合に、「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。使用する場合に、「HPLC保持時間「Ｂ」」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×３３ｍｍ Turboカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配および１００％溶媒Ｂでの１分間、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物３８０〜４０９を、３１９Ｂの方法と同じ方法によって製造した。以下の実施例３８０〜５２７の場合に、「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ Ballasticカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．２％Ｈ3ＰＯ4）までの４分間の勾配、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。使用する場合に、「HPLC保持時間「Ｂ」」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×３３ｍｍ Turboカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配および１００％溶媒Ｂでの１分間、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例４１０）
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(フェニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
[５−[[(２,６−ジメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
化合物４１０Ａを、３１５Ｃの方法と同じ方法（２,６−ジメチルアニリンを用いることを除く）によって製造した。
'Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−２−(フェニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４１０Ａを、３１５Ｃの方法と同じ方法（２,６−ジメチルアニリンを用いることを除く）によって製造した。
Ｂ．２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
化合物４１０Ｂを、３１５Ｄの方法と同じ方法（化合物４１０Ａを用いることを除く）によって製造した。
化合物４１０Ｂを、３１５Ｄの方法と同じ方法（化合物４１０Ａを用いることを除く）によって製造した。
Ｃ．標題化合物
標題化合物を、３１９Ｂの方法と同じ方法（化合物４１０Ｂおよびアニリンを用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．６９分。
標題化合物を、３１９Ｂの方法と同じ方法（化合物４１０Ｂおよびアニリンを用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．６９分。
（実施例４１１〜４２７）
一般的製法
化合物４１１〜４２７を、３１９Ｂの方法と同じ方法によって製造した。
一般的製法
化合物４１１〜４２７を、３１９Ｂの方法と同じ方法によって製造した。
（実施例４２８）
'２−(２−ピリジニルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
[５−[[(２,４,６−トリメチルフェニル)アミノ]カルボニル]−２−チアゾリル]カルバミン酸，１,１−ジメチルエチルエステル
化合物４２８Ａを、３１５Ｃの方法と同じ方法（２,４,６−トリメチルアニリンを用いることを除く）によって製造した。
'２−(２−ピリジニルアミノ)−Ｎ−(２,４,６−トリメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４２８Ａを、３１５Ｃの方法と同じ方法（２,４,６−トリメチルアニリンを用いることを除く）によって製造した。
Ｂ．２−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミド
化合物４２８Ｂを、３１５Ｄの方法と同じ方法（化合物４２８Ａを用いることを除く）によって製造した。
化合物４２８Ｂを、３１５Ｄの方法と同じ方法（化合物４２８Ａを用いることを除く）によって製造した。
Ｃ．標題化合物
該標題化合物を、３１９Ｂの方法と同じ方法（化合物４２８Ｂおよび２−アミノピリジンを用いることを除く）によって製造した。
ＨＰＬＣ保持時間 ３．６６分。
該標題化合物を、３１９Ｂの方法と同じ方法（化合物４２８Ｂおよび２−アミノピリジンを用いることを除く）によって製造した。
ＨＰＬＣ保持時間 ３．６６分。
（実施例４２９〜４４３）
一般的製法
化合物４２９〜４４３を、３１９Ｂの方法と同じ方法によって製造した。
一般的製法
化合物４２９〜４４３を、３１９Ｂの方法と同じ方法によって製造した。
（実施例４４４）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１４８ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物３１５Ｄ（５５１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこのものをＲＴで０．５時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４,６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（６７１．６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで終夜撹拌した。該反応液を酢酸を用いてクエンチし、そして該溶媒を真空下で除去した。水および飽和ＮａＨＣＯ3を該残渣に加え、そしてこのものをＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。該有機相を真空下で除去し、そして該粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４４４Ａ（４９４ｍｇ）を得た。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−メチル−６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．標題化合物
該化合物４４４Ａ（３０ｍｇ）に、Ｎ−(２−アミノメチル)−モルホリン（３００μＬ）を加え、そして該混合物を８０℃で２時間加熱した。水を該反応液に加え、そして生成物をろ過によって収集した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．３５７分。
該化合物４４４Ａ（３０ｍｇ）に、Ｎ−(２−アミノメチル)−モルホリン（３００μＬ）を加え、そして該混合物を８０℃で２時間加熱した。水を該反応液に加え、そして生成物をろ過によって収集した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．３５７分。
（実施例４４５〜４６１）
一般的製法
化合物４４５〜４６１を、４４４Ｂの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
一般的製法
化合物４４５〜４６１を、４４４Ｂの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
（実施例４６２）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４６２Ａを、４４４Ａの方法と同じ方法（４,６−ジクロロピリミジンを用いることを除く）によって製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．標題化合物
該標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４６２Ａを化合物４４４Ａの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．５５３分。
該標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４６２Ａを化合物４４４Ａの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．５５３分。
（実施例４６３〜４７２）
一般的製法
化合物４６３〜４７２を、４４４Ｂの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。「HPLC保持時間「Ｂ」」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×３３ｍｍ Turboカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配および１００％溶媒Ｂでの１分間、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物４６３〜４７２を、４４４Ｂの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。「HPLC保持時間「Ｂ」」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ４．６×３３ｍｍ Turboカラム、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配および１００％溶媒Ｂでの１分間、流速４ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例４７３）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
０℃まで冷却したＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のＮａＨ（２．８３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、化合物３１９Ａ（３１ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｂｕ4ＮＩ（６．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−メトキシベンジルクロリド（１８ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をＲＴまで昇温させた。ＲＴで終夜撹拌後に、該反応液を酢酸を用いてゆっくりクエンチし、次いで該溶媒を真空下で除去した。該残渣に水を加え、そしてこのものを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を用いて中和した。該混合物をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出し、そして該有機相を合わせて水洗し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液を用いて洗浄した。該ＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４７３Ａ（３５ｇ）を得た。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピリジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｄ．標題化合物
標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４７３Ｃを化合物４４４Ａの代わりに使用することを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．８０分。
標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４７３Ｃを化合物４４４Ａの代わりに使用することを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．８０分。
（実施例４７４〜４８０）
一般的製法
化合物４７４〜４８０を、４７３Ｄの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
一般的製法
化合物４７４〜４８０を、４７３Ｄの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
（実施例４８１）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４８１Ａを、４７３Ｂの方法と同じ方法（化合物２−クロロ−６−アミノピリダジンを化合物２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに使用することを除く）によって製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−[[２−(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．化合物４０６の別製造法
化合物４０６を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物４８１Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。
Ｃ．標題化合物
標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４０６を化合物４４４Ａの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．６９分。
標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４０６を化合物４４４Ａの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．６９分。
（実施例４８２〜４８６）
一般的製法
化合物４８２〜４８６を、４８１Ｃの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
一般的製法
化合物４８２〜４８６を、４８１Ｃの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
（実施例４８７）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４８７Ａを、４７３Ｂの方法と同じ方法（化合物３−クロロ−５−アミノピリダジンを化合物２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに用いることを除く）によって製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｃ．標題化合物
該標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４８７Ｂを化合物４４４Ａの代わりに、および３−ヒドロキシピロリジンをＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．４９３分。
該標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４８７Ｂを化合物４４４Ａの代わりに、および３−ヒドロキシピロリジンをＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．４９３分。
（実施例４８８）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４８８を、４８７Ｃの方法と同じ方法（イミダゾールを３−ヒドロキシピロリジンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．６１分。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−ピリダジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例４８９）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(メチルアミノ)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４８９Ａを、４７３Ｂの方法と同じ方法（化合物２−クロロ−３−アミノピラジンを化合物２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに用いることを除く）によって製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−(メチルアミノ)−２−ピラジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｃ．標題化合物
該標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物４８９Ｂを化合物４４４Ａの代わりに、およびメチルアミンをＮ−(２−アミノメチル)−モルホリンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．８１分。
（実施例４９０〜４９４）
一般的製法
化合物４９０〜４９４を、４８９Ｃの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
一般的製法
化合物４９０〜４９４を、４８９Ｃの方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
（実施例４９５）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(シクロヘキシルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物４９５を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物３１９Ａを化合物４４４Ａの代わりに、およびシクロヘキシルアミンをＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．５４７分。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(シクロヘキシルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例４９６〜５００）
一般的製法
化合物４９６〜５００を、４９５の方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
一般的製法
化合物４９６〜５００を、４９５の方法と同じ方法（適当なアミンで置換することによる）によって製造した。
（実施例５０１）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(メトキシメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
乾燥ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の４−メトキシアセト酢酸メチル（１４．６ｇ、０．１ｍｏｌ）およびホルムアミジン塩酸塩（１６．１ｇ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の２５％メトキシナトリウム溶液（７０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。白色沈殿物が直ぐに生成した。該反応混合物を室温で１．０時間撹拌した。酢酸（２８．６ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を真空下で濃縮した。水を該残渣に加え、そして該混合物をＮａＣｌを用いて過飽和とし、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（×５）を用いて抽出した。該抽出物を合わせて無水Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、そしてこのものを真空下で濃縮して、黄色固体の化合物５０１Ａ（８．１３ｇ）を得た。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(メトキシメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ
化合物５０１Ａ（５．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（４０ｍＬ）の混合物を、２．０時間加熱還流した。真空下で濃縮し、そして該残渣を氷−ＣＨ2Ｃｌ2の混合物中にそそいだ。該ｐＨを、濃ＮＨ4ＯＨを用いて６．５〜７にまで調節した。該混合物をＣＨ2Ｃｌ2（×３）を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いる）により、淡黄色油状物の化合物５０１Ｂ（５．３３ｇ）を得た。
Ｃ
化合物５０１Ｂ（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、耐圧菅中、８５℃にまで３．０時間加熱した。ｒｔまで冷却後に、該反応混合物を真空下で濃縮し、そして該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、淡黄色固体の化合物５０１Ｃ（２．８１ｇ）を得た。
Ｄ
化合物５０１Ｄを、化合物４７３Ｂの製造において用いた方法と同じ方法によって化合物５０１Ｃから製造した。
Ｅ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において用いた方法と同じ方法によって、化合物５０１Ｄから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．２５分。
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において用いた方法と同じ方法によって、化合物５０１Ｄから製造した。ＨＰＬＣ保持時間＝３．２５分。
（実施例５０２）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(ヒドロキシメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
０℃に冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中の化合物５０１（５６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ニートのＢＢｒ3（０．０５４ｍＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を周囲温度で１．０時間撹拌した。ＭｅＯＨを０℃でゆっくりと注意をして加え、そして得られた混合物を真空下で濃縮した。水を該残渣に加え、そしてｐＨを飽和ＮａＨＣ３を用いて７にまで調節した。該白色沈降物をろ過によって収集し、水／エーテルを用いてすすぎ、そしてこのものを高真空下で乾燥してオフホワイト色固体の化合物５０２（５２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間＝２．８４分。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(ヒドロキシメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５０３）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(４−モルホリニルメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）中の化合物５０２（４４．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．０８６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を５．０時間撹拌した。真空下で濃縮し、そして該残渣をＣＨ2Ｃｌ2と一緒に共沸蒸留して、黄色固体の５０３（５６ｍｇ）を得た。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[６−(４−モルホリニルメチル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．標題化合物
乾燥ジオキサン（０．５ｍＬ）中の化合物５０３Ａ（２０ｍｇ）、モルホリン（０．０１４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）の混合物を、８５℃まで４．０時間加熱した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９５：５：０．５）を使用）により、オフホワイト色固体の標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝２．５２分。
乾燥ジオキサン（０．５ｍＬ）中の化合物５０３Ａ（２０ｍｇ）、モルホリン（０．０１４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ）の混合物を、８５℃まで４．０時間加熱した。真空下で濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ（９５：５：０．５）を使用）により、オフホワイト色固体の標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝２．５２分。
（実施例５０４〜５１３）
一般的製法
化合物５０４〜５１３を、５０３の製造において用いる方法と同じ経路によって５０３Ａから製造した。これらの実施例の化合物は、以下の構造を有する。
一般的製法
化合物５０４〜５１３を、５０３の製造において用いる方法と同じ経路によって５０３Ａから製造した。これらの実施例の化合物は、以下の構造を有する。
（実施例５１４）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−ナフタレニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５１４Ａを、４７３Ｂの方法と同じ方法（２−アミノナフタレンを２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに用いることを除く）によって４７３Ａから製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−ナフタレニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．標題化合物
該標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１４Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ４．１１分。
該標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１４Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ４．１１分。
（実施例５１５）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−キノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５１５Ａを、４７３Ｂの方法と同じ方法（２−アミノキノリンを２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに用いることを除く）によって４７３Ａから製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−キノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．標題化合物
該標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１５Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．９４分。
該標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１５Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．９４分。
（実施例５１６）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−イソキノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５１６Ａを、４７３Ｂの方法と同じ方法（３−アミノイソキノリンを２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに用いることを除く）によって４７３Ａから製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(３−イソキノリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．標題化合物
該標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１６Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．９４分。
該標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１６Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．９４分。
（実施例５１７）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−キノキサリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５１７Ａを、４７３Ｂの方法と同じ方法（２−アミノキノキサリンを２−ブロモ−６−アミノピリジンの代わりに用いることを除く）によって４７３Ａから製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−(２−キノキサリニルアミノ)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｂ．標題化合物
標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１７Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．９２７分。
標題化合物を、４７３Ｃの方法と同じ方法（化合物５１７Ａを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．９２７分。
（実施例５１８）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−(４−モルホリニル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５１８Ａを、３１９Ａの方法と同じ方法によって１４４から製造した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−(４−モルホリニル)−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｅ．標題化合物
標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物５１８Ｄを化合物４４４Ａの代わりに、およびモルホリンをＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．３９７分。
標題化合物を、４４４Ｂの方法と同じ方法（化合物５１８Ｄを化合物４４４Ａの代わりに、およびモルホリンをＮ−(２−アミノエチル)−モルホリンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ３．３９７分。
（実施例５１９）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−[[２-(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５１９を、５１８Ｅの方法と同じ方法（Ｎ−(２−アミノエチル)−モルホリンをモルホリンの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 ２．４９３分。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−４−メチル−２−[[２−メチル−６−[[２-(４−モルホリニル)エチル]アミノ]−４−ピリミジニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５２０）
化合物３２１の別製造法
化合物５２０Ａを、米国特許出願GB 2323595A中に記載されている製法に従って、２−アミノチアゾールから製造した。
化合物３２１の別製造法
３．標題化合物
化合物３２１を、化合物４７３Ｃの製造において使用する方法と同じ方法によって製造した。
化合物３２１を、化合物４７３Ｃの製造において使用する方法と同じ方法によって製造した。
（実施例５２１）
'２−[(２,６−ジメチル４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−フェニル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２１Ａを、５２０Ｂの方法と同じ方法（フェニルイソシアネートを２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートの代わりに用いることを除く）によって製造した。
'２−[(２,６−ジメチル４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−フェニル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｄ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において使用するのと同じ方法によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．３分（方法Ｂ）。
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において使用するのと同じ方法によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．３分（方法Ｂ）。
（実施例５２２）
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２２Ａを、５２０Ｂの方法と同じ方法（２−メチルフェニルイソシナネートを２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートの代わりに用いることを除く）によって製造した。
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｅ．標題化合物
該標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造における方法と同じ方法によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．２１分（方法Ｂ）。
該標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造における方法と同じ方法によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．２１分（方法Ｂ）。
（実施例５２３）
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２３を、化合物４７３Ｃの製造において使用する方法と同じ方法（化合物５２２Ｃを４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．２４分（方法Ｂ）。
'２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−(２−メチルフェニル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５２４）
'Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２４Ａを、５２０Ｂの方法と同じ方法（３,５−ジメトキシフェニルイソシアネートを２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートの代わりに用いることを除く）によって製造した。
'Ｎ−(３,５−ジメトキシフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｄ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において用いる方法と同じ方法（化合物５２４Ｃを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．２８分（方法Ｂ）。
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において用いる方法と同じ方法（化合物５２４Ｃを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．２８分（方法Ｂ）。
（実施例５２５）
'Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２５Ａを、５２０Ｂの方法と同じ方法（２,２−ジイソプロピルフェニルイソシアネートを２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネートの代わりに用いることを除く）によって製造した。
'Ｎ−[２,６−ビス(１−メチルエチル)フェニル]−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Ｄ．標題化合物
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において用いる方法と同じ方法（化合物５２５Ｃを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．６分（方法Ｂ）。
標題化合物を、化合物４７３Ｃの製造において用いる方法と同じ方法（化合物５２５Ｃを化合物４７３Ｂの代わりに用いることを除く）によって製造した。ＨＰＬＣ保持時間 １．６分（方法Ｂ）。
（実施例５２６）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ＤＭＦ中の化合物３２１（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の間で分配した後に、該有機相を水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）を用いて洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ4を使用）し、そして濃縮することにより、油状物を得て、このものを２．５×１５ｃｍのシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィー精製（１〜４％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる）を行なって、化合物５２６を含有する画分を集めて、生成物（２０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間 １．３分（方法Ｂ）。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)メチルアミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５２７）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−メチル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２７を、化合物５２６の製造において用いる方法と同じ方法（化合物５２７を含有する画分を集めることを除く）によって製造して、生成物（６０ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ保持時間 １．２３分（方法Ｂ）。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(２,６−ジメチル−４−ピリミジニル)アミノ]−Ｎ−メチル−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５２８）
２−ブロモ−Ｎ−,Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−(４−メトキシベンジル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
冷却（０℃）した２−クロロ−６−メチルアニリンのＴＨＦ溶液（２．８６ｍＬ、２３．３ｍｏｌ、１．１０当量）に、１．０Ｍのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（４２．２ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液をシリンジを用いて滴下した。該均一溶液を５分間撹拌し、次いで２−ブロモ−５−チアゾールカルボン酸エチルのＴＨＦ溶液（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）（これは、化合物３１９Ａと同じ方法で製造する）をカニューレを用いて加えた。ＴＬＣ分析が残留出発物質がないことを示すまで、該溶液を１５分間撹拌した。次いで、該反応液に、４−メトキシベンジルクロリド（７．１５ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、続いて触媒量のテトラブチルアンモニウムヨード（１．５６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。該均一な混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配し、そして該有機抽出物をブラインを用いて洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。ろ過しそして溶媒を除去した後に、該生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる）によって精製して、黄褐色固体の標題化合物（４７％）を得た。
２−ブロモ−Ｎ−,Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−(４−メトキシベンジル)−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５２９）
Ｎ−,Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−(４−メトキシベンジル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２９を、３１９Ｂと同じ方法（５２８および６−ブロモ−２−アミノピリジンを反応体として用いることを除く）で製造した。
Ｎ−,Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−(４−メトキシベンジル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５３０）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
化合物５２９（０．５００ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、１．００当量）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、そして周囲温度でアニソール（２ｍＬ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（１ｍＬ）を用いて満たした。該暗赤色で均一な溶液を終夜撹拌し、次いで氷／炭酸水素ナトリウム混合物中に該溶液を注意深く注ぐことによってクエンチした。白色固体をろ取し、そしてこのものを水、ヘキサン／エーテル（１：１）およびエーテルを用いて連続して洗浄して、標題化合物（４１％）を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５３１〜５３８）
一般的製法
化合物５３１〜５３８を、以下に記載する一般的製造に従って製造した。１ドラムのバイアルを、５３０および過剰量のアミンで満たし、そしてこのものを９０℃まで終夜加熱した。次いで、該残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な化合物を得た。以下の実施例５３１〜５５５の場合に、「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ Ｓ７ ３．０×５０ｍｍ、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配、流速５ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法
化合物５３１〜５３８を、以下に記載する一般的製造に従って製造した。１ドラムのバイアルを、５３０および過剰量のアミンで満たし、そしてこのものを９０℃まで終夜加熱した。次いで、該残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な化合物を得た。以下の実施例５３１〜５５５の場合に、「ＨＰＬＣ保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ Ｃ１８ Ｓ７ ３．０×５０ｍｍ、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配、流速５ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例５３９）
２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボン酸エチルの製造
化合物５３９を、３１９Ｂと同じ方法（２−ブロモ−５−チアゾールカルボン酸エチルおよび６−ブロモ−２−アミノピリジンを反応体として使用することを除く）で製造した。
２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−５−チアゾールカルボン酸エチルの製造
（実施例５４０〜５５０）
一般的製法
化合物５４０〜５５０を、以下に記載する一般的製法に従って製造した。化合物５３９を、実施例５２８についての製法に従って適当なアニリンと縮合させて、対応するＮ−(４−メトキシベンジル)アミドを得た。次いで、ブロモピリジン中間体を、実施例５３１〜５３８についての製法に従って、Ｎ−(３−アミノプロピル)−イミダゾールと反応させて、対応するジアミノピリジンを得た。実施例５３０について記載する製法に従って４−メトキシベンジル基を除去し、続いて逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、化合物５４０〜５５０を得た。
一般的製法
化合物５４０〜５５０を、以下に記載する一般的製法に従って製造した。化合物５３９を、実施例５２８についての製法に従って適当なアニリンと縮合させて、対応するＮ−(４−メトキシベンジル)アミドを得た。次いで、ブロモピリジン中間体を、実施例５３１〜５３８についての製法に従って、Ｎ−(３−アミノプロピル)−イミダゾールと反応させて、対応するジアミノピリジンを得た。実施例５３０について記載する製法に従って４−メトキシベンジル基を除去し、続いて逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製することにより、化合物５４０〜５５０を得た。
（実施例５５１）
２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの製造
化合物５５１を、３１９Ｂの方法と同じ方法（２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルおよび６−ブロモ−２−アミノピリジンを反応体として使用することを除く）で製造した。
２−[(６−ブロモ−２−ピリジニル)アミノ]−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸エチルの製造
（実施例５５２および５５３）
化合物５５２および５５３を、化合物５４０〜５５０の製造について記載するのと同じ製法（化合物５５１を出発物質として使用することを除く）を用いて製造した。
化合物５５２および５５３を、化合物５４０〜５５０の製造について記載するのと同じ製法（化合物５５１を出発物質として使用することを除く）を用いて製造した。
（実施例５５４）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ＤＭＳＯ（０．２００ｍＬ）中の５２８（０．１２７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．００当量）および３−[Ｎ−,Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−(３−アミノプロピル)−イミダゾリル]−１,３−フェニレンジアミン（０．１７８ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、封菅中、１２０℃で終夜加熱した。逆相プレパラティブＨＰＬＣによる精製、続いて化合物５３０についての製法に従う脱保護により、標題化合物を得た。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５５５）
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[５−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ニトロフェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
アセトニトリル中の２,４−ジフルオロニトロベンゼン（０．４００ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ、１００当量）の溶液をＫ2ＣＯ3（０．６０５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、続いて固体としての２−アミノ−５−チアゾールカルボン酸エチル（０．６２８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）で満たした。該不均一な混合物を封し、そしてこのものを１２０℃で終夜加熱した。該溶液をろ過し、次いでこのものを真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体の２−[(３−フルオロ−６−ニトロ−１−フェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボン酸エチル（９％）を得た。この中間体を、化合物５２８についての製法に従って、２−クロロ−６−メチルアニリンとカップリング反応させて、Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[３−(フルオロ−６−ニトロ−１−フェニル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド（２１％）を得た。該標題化合物は、この中間体を過剰量のＮ−(３−アミノプロピル)−イミダゾールと８０℃で反応させ、続いて逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精製することによって合成した。
'Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[５−[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−２−ニトロフェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５５６〜５６６）
一般的製法:
化合物５５６〜５６６を、以下に記載する一般的製法に従って製造した。ｎ−ＢｕＯＨ中の２−ブロモ−Ｎ−[２−クロロ−６−メチルフェニル]−５−チアゾールカルボキサミド３１９Ａ、アニリン（１当量）、１．０Ｎ塩酸（０．５当量）の混合物を、封管中、１２０℃で終夜加熱した。このものをメタノールを用いて希釈し、そして生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（YMC S5 ODS ３０×１００ｍｍカラム；２個の溶媒混合物（混合物Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％水、および０．１％ＴＦＡ；混合物Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％水、および０．１％ＴＦＡ）からなる勾配を用いて溶出）によって単離した。カルボン酸基で置換されたアニリンの場合には、該反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５当量）を用いて終夜処理し、その後に、該生成物の最終的な精製をＨＰＬＣによって行なった。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：YMC S5 OSD ４．６×３０ｍｍ（５５６〜５６０の場合）またはYMC S7 ODS ３×５０ｍｍ（５６１〜５６６の場合）、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配、流速５ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
一般的製法:
化合物５５６〜５６６を、以下に記載する一般的製法に従って製造した。ｎ−ＢｕＯＨ中の２−ブロモ−Ｎ−[２−クロロ−６−メチルフェニル]−５−チアゾールカルボキサミド３１９Ａ、アニリン（１当量）、１．０Ｎ塩酸（０．５当量）の混合物を、封管中、１２０℃で終夜加熱した。このものをメタノールを用いて希釈し、そして生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（YMC S5 ODS ３０×１００ｍｍカラム；２個の溶媒混合物（混合物Ａ：１０％ＭｅＯＨ、９０％水、および０．１％ＴＦＡ；混合物Ｂ：９０％ＭｅＯＨ、１０％水、および０．１％ＴＦＡ）からなる勾配を用いて溶出）によって単離した。カルボン酸基で置換されたアニリンの場合には、該反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５当量）を用いて終夜処理し、その後に、該生成物の最終的な精製をＨＰＬＣによって行なった。「HPLC保持時間」とは、以下の条件下でのＨＰＬＣ保持時間を意味する：YMC S5 OSD ４．６×３０ｍｍ（５５６〜５６０の場合）またはYMC S7 ODS ３×５０ｍｍ（５６１〜５６６の場合）、１００％溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）から開始して１００％溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ）までの２分間の勾配、流速５ｍＬ／分。λ＝２２０ｎＭ。
（実施例５６７）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
エタノール性ＮａＯＥｔ（４１．３ｍＬ、２１重量％、１．１ｍｍｏｌ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパン（１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．８１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。ＲＴまで冷却後に、このものをろ過し、そして該ろ過ケーキをＥｔＯＨを用いて洗浄した。溶媒を該ろ液から除去して、油状物の粗３−クロロ−１−(イミダゾ−１−イル)−プロパンを得た。該粗クロリドの一部（１．０７ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−ベンゾイミダゾール（１．０９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２９３ｍｇ、油中６０％、８．１４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。６０℃で終夜、次いで７５℃で３時間加熱後に、該溶媒を除去した。該残渣を水および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物の間で分配した。該有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして溶媒を除去した。円形クロマトグラフィー精製（４ｍｍシリカゲルプレートを使用；２、３、４、---１０％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭの逐次勾配を用いて溶出する）により、主生成物である固体の１−[３−イミダゾ−１−イルプロピル]−４−ニトロ−ベンゾイミダゾール（５１３ｍｇ、２８％）を得た。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のこの物質（２５０ｍｇ）および１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で（バルーン）、１時間激しく撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そして該溶媒を減圧下で除去することにより、固体の粗４−アミノ−１−[３−イミダゾ−１−イルプロピル]−ベンゾイミダゾールを得た。この物質の一部（４６ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、３１９Ａ（６３ｍｇ、１．０当量）、塩酸（０．２４ｍＬ、１．０Ｍ、１．２５当量）およびｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）の混合物に加えた。このものを、封管中、１２０℃で４４時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、５６７（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S5 ４．６×３０ｍｍ）：１．２０分）を、プレパラティブＨＰＬＣによって単離した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５６８）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
エタノール性ＮａＯＥｔ（１９ｍＬ、２１重量％、１当量）中の１−ブロモ−２−クロロエタン（４．６ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）、イミダゾール（３．４０ｇ、０．０５０ｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。ＲＴまで冷却後に、該反応液をろ過し、そして該ろ過ケーキをＥｔＯＨを用いて洗浄した。溶媒を該ろ液から除去して、粗２−クロロ−１−(イミダゾ−１−イル)−エタンを得た。該粗クロリドの一部（２．２４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−ニトロ−インダゾール（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．５０ｇ、１．１当量）およびＫＩ（１．７０ｇ、１．１当量）の混合物に加えた。７０℃で終夜、次いで９０℃で終夜加熱後に、該溶媒を除去した。該残渣を、水および５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物の間で分配した。該有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして該溶媒を除去した。円形クロマトグラフィー精製（４ｍｍシリカゲルプレート；０、１、２％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭの逐次勾配を用いて溶出する）により、１−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロ−インダゾール（６５９ｍｇ）および異性体の２−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロインダゾール（４５０ｍｇ）を得た。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロ−インダゾール（６５０ｍｇ）および１０％パラジウム−炭素（６００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で（バルーン）、終夜激しく撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そして該溶媒を減圧下で除去することにより、固体の粗６−アミノ−１−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−インダゾールを得た。この物質の一部（６８．１ｍｇ、１．５当量）を、５５６（９９．３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、塩酸（０．４５ｍＬ、１．０Ｍ、１．５当量）およびｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物に加えた。このものを、封菅中、１２０℃で４４時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、５６８（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．３１分）を、プレパラティブＨＰＬＣによって単離した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[１−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−１Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５６９）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−２Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
異性体の２−[２−イミダゾ−１−イルエチル]−６−ニトロ−インダゾールを用いて集発することにより、５６９（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．２８分）を、５６８と同じ方法で製造した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル]−２Ｈ−インダゾール−６−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７０）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
および
（実施例５７１）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
５−ニトロベンゾイミダゾールおよびヨウ化メチルを用いて出発することにより、５７０（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．２３分）および５７１（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．２３分）を、化合物５５７および５５８と同じ方法で製造した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
（実施例５７１）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[(１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７２）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
トルエン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロ−ベンゾイミダゾール（９８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１−(３−アミノプロピル)−イミダゾール（１．８ｍＬ、３当量）の混合物を、５時間加熱還流した。該反応液を、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間で分配して沈降物を得て、このものをろ過によって集めた。この物質のフラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル；１、２、３、---１０％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭの混合物を用いる逐次勾配溶出を行なう）により、固体の２−[３−[イミダゾ−１−イル]プロピルアミノ]−５−ニトロ−ベンゾイミダゾール（５５０ｍｇ）を得た。この物質を１０％Ｐｄ−炭素（５００ｍｇ）と一緒にし、ＥｔＯＨ中に懸濁し、そしてこのものを水素雰囲気下（バルーン）で終夜撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そして該溶媒を減圧下で除去することにより、固体の粗５−アミノ−２−[３−イミダゾ−１−イルプロピルアミノ]−ベンゾイミダゾールを得た。この物質の一部（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、３１９Ａ（９９ｍｇ、１．０当量）、塩酸（０．６０ｍＬ、１．０Ｍ、２当量）およびｎ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物に加えた。このものを、封管中、１２０℃で２０時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、５７２（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．２０分）を、プレパラティブＨＰＬＣによって単離した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７３）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(４−モルホリニルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
５．０Ｎ塩酸（８０ｍＬ）中の３,４−ジアミノ−ニトロベンゼン（１５．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびクロロ酢酸（１４．１８ｇ、１．５当量）の混合物を、１時間加熱還流した。ＲＴまで冷却後に、該反応液をセライトを通してろ過し、そして該ろ液を０℃で２日間保存した。生成する結晶を集めて、そしてＥｔＯＨおよび水の混合物から再結晶して、２−クロロメチル−５−ニトロ−ベンゾイミダゾールの塩酸塩（７．２ｇ）を得た。トルエン（１５ｍＬ）中のこの塩の一部（５２８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．３１ｍＬ、７当量）を、４時間加熱還流した。ＲＴまで冷却後に、該反応液をろ過し、そして該ろ過ケーキをトルエンを用いて洗浄した。該溶媒を該ろ液から除去して、油状物の粗２−[Ｎ−モルホリニルメチル]−５−ニトロベンゾイミダゾールが残った。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のこの物質の一部（６５７ｍｇ）および１０％パラジウム−炭素（６５０ｍｇ）を、水素雰囲気下で（バルーン）、終夜撹拌した。該触媒をろ過によって除去し、そして該溶媒を除去することにより、油状物の粗５−アミノ−２−[Ｎ−モルホリニルメチル]−ベンゾイミダゾールを得た。この物質の一部を５７０について記載する通りに５５６とカップリングさせて、５７３（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：０．９２分）を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(４−モルホリニルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７４）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
イミダゾールおよび２−クロロメチル−５−ニトロベンゾイミダゾール化合物を用いて出発することにより、５７４（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．１７分）を、化合物５７０と同じ方法で製造した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７５）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−ピリジニル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
３−ニトロアニリン（２．９１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および２,５−ジブロモピリジン（５．０ｇ、１当量）の混合物を、１８５℃で１時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、該固体を破壊し、そしてこのものを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物を用いて処理した。該懸濁した固体をろ過によって集め、そしてこのものを少量の１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで水を用いて洗浄し、乾燥後に、粗Ｎ−[５−ブロモ−ピリジン−２−イル]−５−ニトロアニリン（３．７２ｇ）を得た。この物質の一部（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中でイミダゾール（１１６ｍｇ、１当量）、ＣｕＩ（８１ｍｇ、０．２５当量）およびＫ2ＣＯ3（２３５ｍｇ、１当量）と一緒とし、そしてこの混合物を１３０℃で２日間加熱した。ＲＴまで冷却後に、該溶媒を除去し、そして該残渣を水および２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物の間で分配した。該有機相を除去し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を使用）、そして該溶媒を除去して、固体の粗Ｎ−[５−イミダゾ−１−イル]−ピリジン−２−イル]−５−ニトロアニリンが残った。このものを取り出し、そしてＥｔＯＨ中、水素雰囲気下で１．５時間、１０％パラジウム−炭素（６５０ｍｇ）を用いて処理した。該触媒を除去し、次いで該溶媒を除去することにより、粗Ｎ−[５−イミダゾ−１−イル]−ピリジン−２−イル]−５−アミノアニリンを得た。このものは、円形クロマトグラフィー（４ｍｍシリカゲルプレート、このものは１、２、３、---６％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭの逐次勾配を用いて溶出する）によって精製した。次いで、該アニリンを５７０について記載する通りに３１９Ａとカップリングして、５７５（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S5 ４．６×３０ｍｍ）；１．４２分）を得た。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[５−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−２−ピリジニル]アミノ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７６）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
および
（実施例５７７）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
ＤＭＦ中の３−ニトロフェノール（８３７ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、１−クロロ−３−[イミダゾ−１−イル]−プロパン（８７１ｍｇ、１当量）、Ｋ2ＣＯ3（３．３ｇ、４当量）およびＮａＩ（１．０ｇ、１．１当量）の懸濁液を、１２０℃で６時間加熱した。ＲＴまで冷却後に、該反応液をろ過し、そして該ろ過ケーキをＤＭＦを用いて洗浄した。溶媒を該ろ液から除去し、そして該残渣をクロマトグラフィー精製（円形クロマトグラフィー；４ｍｍシリカゲルプレート；０、１、２．５、５および７．５％のＭｅＯＨを含有するＤＣＭの逐次勾配を用いて溶出する）を行なって、３−[３−イミダゾ−１−イルプロピルオキシ]]−ニトロベンゼン（４００ｍｇ）を得た。このものを、ＥｔＯＨ中、水素雰囲気下で１０％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）を用いて４時間処理した。該触媒を除去し、そして該溶媒を放置して、３−[３−イミダゾ−１−イルプロピルオキシ]]−アニリンを得て、このものを次いで５７０について記載する通りに３１９Ａとカップリングさせて、５７６（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S5 ４．６×３０ｍｍ）：１．３３分）を得た。４−ニトロフェノールおよび１−クロロ−３−[イミダゾ−１−イル]−プロパンを用いて出発することにより、５７７（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S5 ４．６×３０ｍｍ）：１．４２分）を、５７６と同じ方法で製造した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
（実施例５７７）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロポキシ]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７８）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−３−メトキシフェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
２−メトキシ−４−ニトロフェノールおよび１−クロロ−３−[イミダゾ−１−イル]−エタンを用いて出発することにより、５７８（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S5 ４．６×３０ｍｍ）：１．３５分）を、５７６と同じ方法で製造した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エトキシ]−３−メトキシフェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
（実施例５７９）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
および
（実施例５８０）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
３−イミダゾ−１−イル−プロピルアミン（２．０４ｍＬ、２．５当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで加えた。１時間後に、該溶媒を除去し、そして該残渣を水及び１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物の間で分配した。該有機相を分離し、水洗し、そして乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4を使用）。該粗Ｎ−[３−[イミダゾ−１−イル]−プロピル]−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、水素雰囲気下で終夜、１０％パラジウム−炭素（２ｇ）を用いて処理した。該触媒を除去し、次いで該溶媒を除去することにより、粗３−アミノ−Ｎ−[３−[イミダゾ−１−イル]−プロピル]−ベンゼンスルホンアミドを得て、次いでこのものを５７０について記載する通り３１９Ａとカップリングさせて、５７９（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．２２分）を得た。４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび３−[イミダゾ−１−イル]−プロピルアミンを用いて出発することにより、５８０（ＨＰＬＣ保持時間（YMC ODS S7 ３×５０ｍｍ）：１．２１分）を５７９と同じ方法で製造した。
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[３−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミド
（実施例５８０）
Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)−２−[[４−[[[３−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル]アミノ]スルホニル]フェニル]アミノ]−５−チアゾールカルボキサミドの製造
Claims (20)
- 有効な量の式ＩＩＩ：
各Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は独立して、場合により１個以上の置換基で置換されたヘテロ環基またはアリール基であり；そして、
Ｒ2は、水素またはアルキルである］
で示される化合物またはその塩を処置が必要な被験者に投与することを含む、癌の処置方法であって、ここで、
癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児科肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、または前立腺癌である、該方法。 - 癌は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼのインヒビターによる処置に対して感受性である、請求項１記載の方法。
- 有効な量の式ＩＶ：
癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児科肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、または前立腺癌である該方法。 - 癌は、ＢＣＲ−ＡＢＬキナーゼのインヒビターによる処置に対して感受性である、請求項３記載の方法。
- 有効な量の治療学的な薬物および有効な量の式ＩＩＩ：
各Ｒ1、Ｒ3およびＲ4は独立して、場合により１個以上の置換基で置換されたヘテロ環基またはアリール基であり；そして、
Ｒ2は、水素またはアルキルである］
で示される化合物を処置が必要な被験者に投与することを含む、癌の処置方法であって、ここで、
癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児科肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、または前立腺癌である、該方法。 - 治療学的な薬物は、式ＩＩＩで示される化合物の投与後に投与する、請求項５記載の方法。
- 治療学的な薬物は、式ＩＩＩで示される化合物の投与前に投与する、請求項５記載の方法。
- 治療学的な薬物は、式ＩＩＩで示される化合物の投与と同時に投与する、請求項５記載の方法。
- 式ＩＩＩで示される化合物は、式ＩＶ：
- 式ＩＩＩで示される化合物は、式ＩＶ：
４
- 有効な量の式Ｉで示される化合物またはその塩を処置が必要な被験者に投与することを含む、癌の処置方法であって、ここで、
癌は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、黒色腫、肥満細胞症、胚細胞腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小児科肉腫、乳癌、結腸直腸癌、膵癌、または前立腺癌である、該方法。
Ｑは、場合によりＲ1で置換されたチアゾールであり；
Ｚは、単結合であり；
Ｘ1およびＸ2は一緒になって＝Ｏを形成し；
Ｒ1は、
（１）水素もしくはＲ6（ここで、Ｒ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロもしくはヘテロシクロアルキルであって、それらの各々は無置換であるかまたはＺ1、Ｚ2および１個以上のＺ3基で置換される）；
（２）−ＯＨもしくは−ＯＲ6；
（３）−ＳＨもしくは−ＳＲ6；
（４）−Ｃ(Ｏ)2Ｈ、−Ｃ(Ｏ)qＲ6もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＲ6（ここで、ｑは１または２である）；
（５）−ＳＯ3Ｈもしくは−Ｓ(Ｏ)qＲ6；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ4−ＮＲ7Ｒ8；
（１０）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ5−ＮＲ10Ｒ11；
（１１）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ12)−Ｚ5−Ｒ6；
（１２）−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ6)2
であり；
Ｒ2は、水素、Ｒ6、−Ｚ4−Ｒ6または−Ｚ13−ＮＲ7Ｒ8であり；
Ｒ3は、−Ｚ4−Ｒ6（ここで、Ｚ4は単結合であり、そしてＲ6は場合によりＺ1、Ｚ2および１個以上のＺ3基で置換されたヘテロアリールである）であり；
Ｒ4およびＲ5は、
（１）各々独立して水素もしくはＲ6；
（２）−Ｚ4−Ｎ(Ｒ9)−Ｚ5−ＮＲ10Ｒ11；
（３）−Ｎ(Ｒ9)Ｚ4Ｒ6であるか；または、
（４）それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環を完成し、ここで、これらは無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され、該へテロ環は場合により、それ自身無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されたベンゼン環と縮合し得て；
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、
（１）各々独立して水素もしくはＲ6であり；
（２）Ｒ7およびＲ8は一緒になって、アルキレン、アルケニレン、もしくはヘテロアルキルであり、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；または、
（３）Ｒ9、Ｒ10およびＲ11のいずれか２つは一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；
Ｒ13は、
（１）シアノ；
（２）ニトロ；
（３）−ＮＨ2；
（４）−ＮＨＯアルキル；
（５）−ＯＨ；
（６）−ＮＨＯアリール；
（７）−ＮＨＣＯＯアルキル；
（８）−ＮＨＣＯＯアリール；
（９）−ＮＨＳＯ2アルキル；
（１０）−ＮＨＳＯ2アリール；
（１１）アリール；
（１２）ヘテロアリール；
（１３）−Ｏアルキル；または、
（１４）−Ｏアリール
であり；
Ｒ14は、
（１）−ＮＯ2；
（２）−ＣＯＯアルキル；または、
（３）−ＣＯＯアリール
であり；
Ｒ15は、
（１）水素；
（２）アルキル；
（３）アリール；
（４）アリールアルキル；または、
（５）シクロアルキル
であり；
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3は各々独立して、
（１）水素もしくはＺ6（ここで、Ｚ6は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、もしくはヘテロシクロアルキル；（ｉｉ）それ自身１個以上の同じかもしくは異なる基（ｉ）で置換された基（ｉ）；または、（ｉｉｉ）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の定義のうちの以下の基（２）〜（１６）の１個以上で置換された基（ｉ）もしくは（ｉｉ）である）；
（２）−ＯＨもしくは−ＯＺ6；
（３）−ＳＨもしくは−ＳＺ6；
（４）−Ｃ(Ｏ)qＨ、−Ｃ(Ｏ)qＺ6、もしくは−Ｏ−Ｃ(Ｏ)qＺ6；
（５）−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ(Ｏ)qＺ6、もしくはＳ(Ｏ)qＮ(Ｚ9)Ｚ6；
（６）ハロ；
（７）シアノ；
（８）ニトロ；
（９）−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8；
（１０）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ9)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8；
（１１）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｚ6；
（１２）−Ｚ4−Ｎ(Ｚ10)−Ｚ5−Ｈ；
（１３）オキソ；
（１４）−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ6；
（１５）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうちのいずれか２個が一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し；または、
（１６）Ｚ1、Ｚ2およびＺ3のうちのいずれか２個は一緒になって−Ｏ−(ＣＨ2)r−Ｏ−（ここで、ｒは１〜５である）であり得て、それらが結合する原子と一緒になって４〜８員環を完成し；
Ｚ4およびＺ5は各々独立して、
（１）単結合；
（２）−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−;
（３)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（４)−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚ12−；
（５)−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
（６)−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；
（７)−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；または、
（８)−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−であり；
Ｚ7、Ｚ8、Ｚ9およびＺ10は、
（１）各々独立して水素もしくはＺ6であり；
（２）Ｚ7とＺ8もしくはＺ6とＺ10は一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；または、
（３）Ｚ7もしくはＺ8はＺ9と一緒になってアルキレンもしくはアルケニレンであり得て、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の飽和もしくは不飽和の環を完成し、ここで、該環は無置換であるかもしくはＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され；
Ｚ11およびＺ12は各々独立して、
（１）単結合；
（２）アルキレン；
（３）アルケニレン；または、
（４）アルキニレン
であり；そして、
Ｚ13は、
（１）単結合；
（２）−Ｚ11−Ｓ(Ｏ)q−Ｚ12−；
（３）−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（４）−Ｚ11−Ｃ(Ｓ)−Ｚ12−；
（５）−Ｚ11−Ｏ−Ｚ12−；
（６）−Ｚ11−Ｓ−Ｚ12−；
（７）−Ｚ11−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ12−；
（８）−Ｚ11−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ12−；
（９）−Ｃ(ＮＲ13)−；
（１０）−Ｃ(ＣＨＲ14)−；または、
（１１）−Ｃ(Ｃ(Ｒ14)2)−
であり、
但し、該化合物は、式（ｖｉｉ）：
Ｒ3eは、場合によりハロゲンまたはアルキルで置換されたピリジルまたはピリミジニルであり；
Ｒ50およびＲ51は各々独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ52およびＲ53は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ54およびＲ56は各々独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロまたはアミノであり；
Ｒ55は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、またはアルコキシカルボニルであり；そして、
ｎは、０または１である）
で示される化合物以外である］ - Ｒ1は、水素、ハロ、アルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルである、請求項１１記載の化合物。
- Ｒ1は水素である、請求項１２記載の化合物。
- Ｒ2は水素である、請求項１２記載の化合物。
- Ｒ4は水素である、請求項１２記載の化合物。
- Ｒ5はＺ1、Ｚ2および１個以上のＺ3基で置換されたアリール基である、請求項１２記載の化合物。
- Ｒ1は水素またはアルキルであり、Ｒ2およびＲ4は独立して水素またはアルキルであり、そしてＲ5は無置換であるかまたはＺ1、Ｚ2および１個以上のＺ3基で置換されたアリールである、請求項１２記載の化合物。
- Ｒ5は、無置換であるかまたは独立して１個以上のアルキルもしくはハロで置換されたアリールである、請求項１７記載の化合物。
- Ｒ3は、場合によりＺ1およびＺ2で置換され、そして少なくとも１個のＺ3（ここで、Ｚ3はＺ6である）で置換されたヘテロアリールである、請求項１８記載の化合物。
- Ｚ6は、場合により１個以上のヒドロキシアルキルで置換されたヘテロシクロである、請求項１９記載の化合物。
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