ES2608628T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos Download PDF

Info

Publication number
ES2608628T3
ES2608628T3 ES13748442.4T ES13748442T ES2608628T3 ES 2608628 T3 ES2608628 T3 ES 2608628T3 ES 13748442 T ES13748442 T ES 13748442T ES 2608628 T3 ES2608628 T3 ES 2608628T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
present
amount
mol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13748442.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher A. Teleha
Jean-Pierre Andre Marc Bongartz
Alfred Elisabeth Stappers
Koen Johan Herman WEERTS
Kenneth J. Wilson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2608628T3 publication Critical patent/ES2608628T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
    • C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en el que A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo; donde**Fórmula** se selecciona del grupo que consiste en**Fórmula** y **Fórmula** en el que cada R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, - OCH2CH3, -SC(1-4) alquilo, -SOC(1-4) alquilo, -SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, -CO2Rd , -CONReRf , -CCRg , y -CN; y en el que Rd se selecciona de el grupo que consiste en hidrógeno y -C(1-3)alquilo; Re se selecciona entre el grupo que consiste en H y -C(1-3)alquilo; Rf se selecciona del grupo que consiste en H y -C(1-3)alquilo; y Rg se selecciona del 60 grupo que consiste en H, -CH2OH y -CH2CH2OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende

Description

APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud estadounidense de patente provisional 61/680.412, presentada el 7 de agosto de, de 2012. CAMPO DE LA INVENCIÓN [0002] La presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de derivados de ésteres
heterocíclicos, útiles como intermedios en la síntesis de derivados útiles como inhibidores de la proteína de tirosina quinasa, más particularmente los inhibidores de quinasa c-fms.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0003] Illig, C., et al., en la publicación de patente de EE.UU. US2009 0105296 A1, publicada el 23 de abril 2009 divulga inhibidores de la quinasa c-fms, los derivados de la siguiente fórmula estructural
Sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y un procedimiento para su preparación. Illig, C., et al., en el EsquemA1 enseñan la preparación de los derivados de la fórmula estructural anterior que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmulA1-5
con "un ácido de heterocíclico P1-WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P1-WCOOM2, donde M2 es Li, Na o K), donde P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo, 2-(trimetilsililo) etoximetilo (SEM), tales como cuando W es imidazol, triazol, pirrol, o bencimidazol), o cuando P1 no está presente como cuando W es furano. El acoplamiento se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos estándar para la formación del enlace de amida (véase, por ejemplo, M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) o por reacción con cloruros de ácido P1 -WCOCl o ésteres activados P1 -WCO2Rq(donde Rq es un grupo de salida tal como pentafluorofenilo o N-succinimida)".
[0004] Illig, C., et al., En el Esquema 9, enseña, además, un procedimiento para la preparación de ácidos carboxílicos protegidos de la fórmula P1-WCOOH o las sales correspondientes de la formule P1-WCOOM2, más particularmente para Compuestos en los que W es imidazolilo. En el procedimiento descrito por Illig, C., et al., un imidazolilo opcionalmente sustituido está protegido en la posición 1 de nitrógeno, con un grupo protector adecuadamente seleccionado tal como MOM o SEM, según métodos conocidos.
[0005] El imidazol protegido es entonces "halogenado con un reactivo adecuado tal como N-bromosuccinimida o Nyodo-succinimida bajo cualequiera de las condiciones de electrófilos en un disolvente tal como DCM o CH3CN o bajo condiciones de radicales en presencia de un iniciador tal como azobis (isobutironitrilo) (AIBN) en un disolvente tal como CCl4 "para producir el compuesto correspondiente, en el que la posición 2 en el imidazol está sustituido con el átomo de halógeno correspondiente. El "Intercambio de halógeno-magnesio en dichos compuestos" produce la correspondiente especie de organomagnesio, el cual después se hace reaccionar con un electrófilo adecuado", para producir el éster protegido correspondiente. Alternativamente, el imidazol protegido se "desprotona con una base adecuada tal como un alquil-litio seguido de reacción con un electrófilo", para obtener similarmente el
correspondiente ácido carboxílico protegido de ésteRde fórmula.
[0006] El éster protegido puede entonces ser "hidrolizado" a los correspondientes "ácidos carboxílicos" de la fórmula P1-WCOOH "o sales de carboxilato" de fórmula P1-WCOOM2 (en la que "M2 es Li, Na o K,) Utilizando una disolución 5 acuosa de hidróxido metálico (MOH), en un disolvente adecuado.
[0007] WALL., M.J., et al, "Ciano-Sustituido 2-CarboxIimidazoles: Síntesis de 4-ciano-1-{[2-(trimetilsililo)etoxi]metilo}1H-imidazol-2-sal de potasio de carboxilato", Synthesis, 2008, 3377-3379, No. 21 describen la síntesis de 4-ciano-1{[2-(trimetilsililo)etoxi]metilo}-1H2-carboxilato de etilo en donde el grupo carboxilato se introduce a través del
10 intercambio de bromo-magnesio en un cianoimidazol protegido por SEM seguido de reacción con cianoformiato de etilo. La síntesis incluye el equilibrado de una mezcla regioisómera de imidazoles protegidos por SEM para dar un producto único. El proceso descrito por Wall et al. utiliza temperaturas bajas y reactivos caros, que no son preferidos para la fabricación a gran escala del proceso.
[0008] BARNARD, C.F.J., "Carbonylation of Aryl Halides: Extending the Scope of the Reaction", Org. Proc. Res.
15 Dev., 2008, págs. 566-574, vol. 12, describe la carbonilación de haluros de arilo. Barnard et al., describen condiciones de carbonación que utilizan una base inorgánica y una temperatura superior A100ºC, las cuales no son preferidas para la fabricación a gran escala.
[0009] ALBANEZE-WALKER, J., et al., "Improved Carbonylation of Heterocyclic Chlorides and Electronically Challenging Aryl Bromides", Org. Letón. 2004, pp2097-2100, Vol. 6, Nº 13, describen la carbonilación de haluros
20 heterocíclicos. El procedimiento descrito por Albenese-Walker et al. También se usa una temperatura de reacción de 100ºC, lo cual no se prefiere para la fabricación a gran escala.
[0010] Sigue habiendo, no obstante, una necesidad de un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se describe aquí; siendo el procedimiento adecuado para la fabricación a gran escala.
25 RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0011] La presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)
donde A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo:
donde
50 se selecciona del grupo que consiste en
10 en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SC(1-4) alquilo, -SOC(1-4) alquilo, -SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, -CO2Rd, -CONReRf, -CCRg, y -CN;
y en el que Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C(1-3)alquilo; Re se selecciona del grupo que
15 consiste en H y C(1-3)alquilo; Rf se selecciona del grupo que consiste en H y C(1-3)alquilo; y Rg se selecciona del grupo que consiste en H, -CH2OH y -CH2CH2OH; Y sus sales farmacéuticamente aceptables; que comprende
30
35 40
la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) o una mezcla de sus correspondientes resioisómeros SEM protegidos, con gas monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono; en presencia de una base orgánica terciaria; en presencia de un sistema de acoplamiento; en un alcohol de la fórmula A1 OH; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C; Para dar el compuesto correspondiente de fórmula (I). [0012] En una realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I)
45
50 55
Donde A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo; donde
Se selecciona del grupo que consta de
y
en el que cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3,
,
OCH2CH3-SC(1-4)alquilo, -SOC(1-4) alquilo, -SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, -CO2Rd, -CONReRf, -CCRg, y -CN; y en el que Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y-C(1-3)alquilo; Re se selecciona del grupo que consiste en H y C(1-3)alquilo; Rf se selecciona del grupo que consiste en H y C(1-3)alquilo; y Rg se selecciona del
25 grupo que consiste en H, -CH2OH y -CH2CH2OH;
Y sus sales farmacéuticamente aceptables; que comprende
Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con SEMCI; en presencia de una base orgánica o inorgánica; En un disolvente orgánico; para dar el correspondiente compuesto de fórmula (VI) o una mezcla de los correspondientes regioisómeros protegidos;
55 haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) o una mezcla de regioisómeros protegidos por SEM correspondientes con una fuente de bromo; en un disolvente orgánico; para dar el correspondiente compuesto de fórmula (VIII) o una mezcla de regioisómeros protegidos por SEM correspondientes;
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) o una mezcla de regioisómeros protegidos por SEM correspondientes con gas monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono; en presencia de una base orgánica terciaria; en presencia de un sistema de acoplamiento; en un alcohol de la fórmula A1OH; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C; para dar el compuesto correspondiente de fórmula (I).
[0013] En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S)
A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables; que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII-S) con gas monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono; En presencia de una base orgánica terciaria; en presencia de un sistema de acoplamiento; en un alcohol de la fórmula A1OH; A una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-S).
[0014] En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S)
A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables; que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VS) con SEMCI; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; para producir una mezcla del compuesto correspondiente de fórmula (VI-S) y el correspondiente compuesto de fórmula (VII-S);
hacer reaccionar la mezcla del compuesto de fórmula (VI-S) y el compuesto de fórmula (VII-S) con una fuente de bromo; en un disolvente orgánico; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-S);
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII-S) con gas monóxido de carbono o fuente de monóxido de
45 carbono; En presencia de una base orgánica terciaria; En presencia de un sistema de acoplamiento; en un alcohol de la fórmula A1 OH; A una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C; Para dar el correspondiente compuesto de fórmula (I-S).
[0015] También se describe aquí un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en 50 este documento.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0016] La presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) 55
en la que A1 y
30 Son como se define aquí. Los compuestos de fórmula (I) son útiles como intermedios en la síntesis de, por ejemplo, inhibidores de la c-fms-quinasa de la siguiente fórmula estructural
45 Como se describe en ILLIG, C., et al., Publicación de Patente de EE.UU. 2009/0105296 A1, publicada el 23 de abril de 2009.
[0017] En una realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de
50 fórmula (I) en la que A1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo e isopropilo. En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que A1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo. En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que A1 es metilo. En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que A1 es
55 etilo.
[0018] En una realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
se selecciona del grupo que consiste en
Y mezclas de los correspondientes regioisómeros protegidos con SEM del mismo.
[0019] En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
Se selecciona del grupo que consiste en
Y mezclas de los correspondientes regioisómeros protegidos por SEM.
[0020] En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
se selecciona del grupo que consiste en
y mezclas de los correspondientes regioisómeros protegidos con SEM.
30 [0021] En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
es
50
o mezcla de los correspondientes regioisómeros protegidos con SEM de los mismos.
55
[0022] En otra realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
o mezcla de los correspondientes regioisómeros protegidos con SEM.
[0023] Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a radicales cadena tanto lineales como ramificados de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
[0024] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "mezcla de regioisómeros correspondientes protegidos por SEM "se refiere a una mezcla que comprende dos o más isómeros constitucionales;., en el que cada isómero constitucional individuo se define por la unión del grupo protector de SEM a uno de los átomos de nitrógeno de la estructura de anillo W1. Por ejemplo, para el compuesto de Fórmula (VIII)
cuando
La mezcla de regioisómeros protegidos por SEM correspondientes se referirá a cualquier mezcla de los dos isómeros constitucionales siguientes:
[0025] Como se usa en este documento, la notación "*" denotará la presencia de un centro estereogénico.
[0026] Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, en consecuencia
pueden existir como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir 55 adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están
incluidos dentro del alcance de la presente invención. Preferentemente, en el que el compuesto está presente como
un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente
80%, más preferiblemente, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 90%, más
preferiblemente todavía, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 95%, más preferiblemente
todavía, a un exceso enantiomérico superior o igual a aproximadamente 98%, lo más preferiblemente, a un exceso
enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 99%. De manera similar, en el que el compuesto está presente
como diastereoisómero, el diastereómero está presente a un exceso diastereomérico mayor o igual que
aproximadamente 80%, más preferiblemente, a un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente 90%,
más preferiblemente todavía, a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 95%, más 65 preferiblemente todavía, a un exceso diastereomérico superior o igual a aproximadamente 98%, lo más
preferiblemente, a un exceso diastereomérico mayor o igual a aproximadamente 99%.
[0027] Por otra parte, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales están destinadas a ser incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos también están destinados a ser incluidos dentro del alcance de esta invención.
[0028] Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenilo-C1-6alquiloaminocarboniloC1-C6alquilo" se refiere a un grupo de la fórmula
[0029] Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
AIBN = Azobisisobutironitrilo
BINPA = 2,2 '-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
DCE = Dicloroetano
DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina
DMF = N, N-dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
GC = Cromatografía de gases
MEK = Metilo etilo cetona
Mesilo = Metilsulfonilo
MTBE = Metilo terc-butilo éter
NBS = N-Bromosuccinimida
NORIT A-SUPRA = Carbón activado en polvo disponible de NORIT America Inc.
Pd(OAc)2 = Acetato de paladio (II)
(Ph3P)PdCl2 o Pd (PPh3)2Cl2 = Cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
Ph = Fenilo
SEM = 2-(trimetilsililo)etoximetilo
SEMCI o SEM-Cl = Cloruro de 2-(trimetilsililo)etoximetilo
TEA = Trietilamina
THF = Tetrahidrofurano
Tosilo = p-toluenosulfonilo
XantPhos = 4,5-Bis (difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[0030] Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significará que el compuesto está presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla sólida con otro compuesto, sistema de disolvente o medio biológico. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara en forma aislada. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S), en el que el compuesto de fórmula (I-S) se prepara en una forma aislada. También se describe en la presente memoria un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procedimientos como se describe aquí, en el que el producto se prepara en una forma aislada.
[0031] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "forma sustancialmente pura" significará que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5,0 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2,0 por ciento en moles, más preferiblemente, menos que aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara como una forma sustancialmente pura. En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S), en el que el compuesto de fórmula (I-S) se prepara como una forma sustancialmente pura. También se describe aquí un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procedimientos como se describe en la presente memoria, en el que el producto se prepara como una forma sustancialmente pura.
[0032] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente libre de una forma de sal correspondiente" cuando se utiliza para describir el compuesto de fórmula (I) significará
que el por ciento en moles de la forma de sal correspondiente en la base aislada de fórmula (I) es menor que aproximadamente 5,0 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2,0 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), en el que el compuesto de fórmula (I) se prepara en una forma que está sustancialmente libre de la forma de sal correspondiente. En una realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-S), en donde el compuesto de fórmula (I-S) se prepara en una forma que está sustancialmente libre de la forma de sal correspondiente. También se describe aquí un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procedimientos como se describe en la presente documento, en el que el producto se prepara en una forma que es sustancialmente libre de la forma de sal correspondiente.
[0033] Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, deberán incluir el manejo y cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente un ser humano) con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, condición o trastorno.
[0034] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "prevención" incluye (a) reducción de la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducción de la gravedad de uno o más síntomas;
(c)
el retraso o la evitación del desarrollo de síntomas adicionales; y/o (d) el retraso o la evitación del desarrollo de la enfermedad o condición.
[0035] Un experto en la técnica reconocerá que la presente invención está dirigida a métodos de prevención, un sujeto en necesidad de los mismos (es decir, un sujeto con necesidad de prevención) deberá incluir cualquier sujeto
o paciente (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que haya experimentado o exhibido al menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección a prevenir. Además, un sujeto que lo necesite puede ser adicionalmente un sujeto (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que no ha mostrado ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección a prevenir, pero que ha sido considerado por un médico, u por otra profesión médica un sujeto en riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o condición. Por ejemplo, se puede considerar que el sujeto corre el riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afección (y, por tanto, necesidad de prevención o tratamiento preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto, incluyendo, pero sin limitarse a, antecedentes familiares, disposición, trastornos o condiciones coexistentes (comórbidas), pruebas genéticas y similares.
[0036] El término "sujeto" como se utiliza aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o exhibido al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o prevenir.
[0037] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
[0038] Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. [0039] Tal como se establece más ampliamente en esta descripción escrita, los términos tales como "reaccionar" se usan en el presente documento en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma en realidad recitada de tal entidad química, y (b) cualquiera de las formas de tal entidad química en el medio en el que se está considerando el compuesto cuando se nombra.
[0040] Un experto en la técnica reconocerá que, cuando no se especifique lo contrario, el paso de reacción se lleva a cabo en condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la técnica reconocerá además que, en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tal como se presentan en la presente memoria, en las que se diga un reactivo o clase/tipo de reactivo (por ejemplo base, disolvente, etc.) en más de una etapa de un proceso, se seleccionan independientemente para cada etapa de reacción y pueden ser iguales o diferentes entre sí. Por ejemplo, cuando dos etapas de un procedimiento recitan una base orgánica o inorgánica como reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser igual o diferente que la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa. Además, un experto en la técnica reconocerá que cuando una etapa de reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una diversidad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes o sistemas disolventes adecuados. Un experto en la técnica reconocerá además que cuando dos etapas de reacción o proceso consecutivas se ejecutan sin aislamiento del producto intermedio (es decir, el producto de la primera de las dos etapas consecutivas de reacción o proceso), entonces las etapas primera y segunda de reacción
o proceso se pueden hacer funcionar en el mismo disolvente o sistema disolvente; o alternativamente se pueden
hacer funcionar en diferentes disolventes o sistemas disolventes después del intercambio de disolventes, que pueden completarse según métodos conocidos.
[0041] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "alrededor" se usa explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento se refiere al valor dado real, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la destreza ordinaria en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.
[0042] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en el presente documento se recitan como un intervalo de aproximadamente una cantidad X a aproximadamente cantidad Y. Se entiende que cuando un intervalo es recitado, el rango no se limita a los límites superior e inferior, sino que incluye el intervalo completo desde aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier cantidad o intervalo entremedio.
[0043] Ejemplos de disolventes adecuados, bases, temperaturas de reacción, y otros parámetros y componentes de la reacción están dentro de las descripciones detalladas que siguen en el presente documento. Un experto en la técnica reconocerá que la enumeración de dichos ejemplos no pretende, y no debe ser interpretada, como limitante de ninguna manera de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación. Un experto en la técnica reconocerá además que cuando una etapa de reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una diversidad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla del solventes adecuados o sistemas disolventes.
[0044] Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "disolvente aprótico" significará cualquier disolvente que no cede un protón. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no limiten a DMF, 1,4-dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, acetona y similares.
[0045] Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo saliente" significará un átomo o grupo cargado o no cargado, que sale durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y similares.
[0046] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; y TW Greene y PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una etapa subsiguiente conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
[0047] Como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que podría ser fácilmente extraído tras la reacción. Los grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos-grupos de la fórmula -C(O)OR en donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; Amidas de la fórmula -C(O)-R' en la que R' es, por ejemplo, metilo, fenilo, trifluorometilo y similares; derivados de sulfonilo N--grupos de la fórmula SO2-R", en el que R" es, por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-il-, 2,3,6-trimetilo-4metoxibenceno, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como TW Greene y PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0048] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden por ejemplo resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-ácido tartárico y/o (+)-di-p-toluoilL-ácido tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
[0049] Además, HPLC quiral contra un estándar se puede utilizar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (%ee). El exceso enantiomérico se puede calcular como sigue:
[ (Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles) ] X 100%
donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S de la mezcla tales que Rmoles+Smoles = 1. El exceso
enantiomérico se puede calcular alternativamente a partir de las rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada como sigue:
ee = ([α-obs] / [α-max]) X 100
5 [0050] Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución
10 del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, Ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos
15 orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Así, sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartarato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dicetrato, edisilato, estolato, esilato, fuarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
20 mandelato, mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio Nmetilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato , teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0051] Los ácidos representativos que pueden utilizarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables
25 incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, 2,2-ácido dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico (+)-(1S) -canfor-10-ácido sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido caprílico, ácido caprolítico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, 2-hidroxi-ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glucoheptonico, D-ácido glucónico, D-ácido glucorónico, L-ácido glutámico, α-oxo
30 ácido glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, (+)-L-ácido láctico, (+)-DLácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, (-)-L-ácido málico, ácido malónico, (+)-DL-ácido mandélico, ácido metanosulfónico, naftaleno-2-ácido sulfánico, naftaleno-1,5-ácido disulfónico, 1-hidroxi-2-ácido naftoico, ácido nicotinco, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, Lácido piroglutámico, ácido salicílico, 4-amino-ácido salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido
35 sulfúrico, ácido tánico, (+)-L-ácido tartárico, ácido tiociánico, p-ácido toluenosulfónico y ácido undecilénico.
[0052] Bases representativos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: bases incluyendo amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N
40 metilo-Glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietilo) morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietilo)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Procesos de la presente invención
45 [0053] La presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), en donde
se selecciona del grupo que consiste en
y
como se indica en el Esquema 1, a continuación.
45 Esquema 1
[0054] Por consiguiente, una fórmula de compuesto adecuadamente sustituida (V), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con SEMCI, un compuesto conocido, en el que el SEMCI está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (en relación a los moles del compuesto de fórmula (V)), más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,01 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad mayor que 1,0 equivalentes molares;
55 en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada seleccionada, tal como K2 CO3, Na2 CO3 , TEA, piridina, y similares, preferiblemente K2CO3 ; en el que la base inorgánica es, de preferencia en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (en relación a los moles del compuesto de fórmula (V)), más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes molares;
en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como acetona, 2-butanona, DCE, y similares, preferiblemente acetona; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, más preferiblemente a aproximadamente 45°C;
65 para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI) o una mezcla de los correspondientes regioisómeros protegidos por SEM del compuesto de fórmula (VI). Preferiblemente, la mezcla de regioisómeros protegidos por
SEM de fórmula (VI) no están separados. [0055] Un experto en la técnica reconocerá que cuando
15 es
haciendo reaccionar después el compuesto de fórmula (V) con SEMCI, como se describe anteriormente, producirá el compuesto correspondiente protegido por SEM de fórmula (VI-R1)
[0056] Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que cuando
se selecciona del grupo que consiste en
65 haciendo reaccionar después el compuesto de fórmula (V) con SEMCI, como se describió anteriormente, dará lugar a una mezcla que comprende dos o tres de los correspondientes regioisómeros protegidos por SEM, como se define
aquí. Más particularmente, en donde
15 la reacción del compuesto de fórmula (V) con SEMCI puede producir una mezcla que comprende los siguientes dos regioisómeros protegidos por SEM:
donde
la reacción del compuesto de fórmula (V) con SEMCI puede producir una mezcla que comprende los siguientes dos regioisómeros protegidos SEM:
donde
65 la reacción del compuesto de fórmula (V) con SEMCI puede producir una mezcla que comprende las siguientes dos regioisómeros protegidos por SEM:
y en donde
la reacción del compuesto de fórmula (V) con SEMCI puede producir una mezcla que comprende cualquiera de dos
o tres de los siguientes regioisómeros protegidos SEM:
[0057] El compuesto de fórmula (VI) o correspondiente mezcla de regioisómeros del compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con una fuente adecuada seleccionada de bromo, tal como NBS, Br2(g), 1,3-dibromo-5, 5-dimetilohidantoína, y similares, preferiblemente NBS; en el que la fuente de bromo está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, más
55 preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares;
opcionalmente en presencia de un iniciador seleccionado adecuadamente tal como AIBN, y similares; en el que el iniciador está presente preferiblemente en una cantidad catalítica, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 1,0% en moles (es decir, 0,01 equivalentes molares); en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DCE, CCl4 , y similares, preferiblemente DCE; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 45°C a aproximadamente 100°C, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 55°C a aproximadamente 80°C, más preferiblemente a una temperatura a aproximadamente 60°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII).
[0058] El compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con gas monóxido de carbono o una fuente seleccionada adecuadamente de monóxido de carbono tal como un metal de carbonilo adecuadamente seleccionado, tal como hexacarbonilo de tungsteno, hexacarbonilo de molibdinio, y similares, opcionalmente en una atmósfera de monóxido de carbono; en el que el compuesto de fórmula (VIIII) se hace reaccionar preferiblemente con el gas de monóxido de carbono en una atmósfera de monóxido de carbono, preferiblemente a una presión en el intervalo de aproximadamente 275790 Pa (40 psi) a aproximadamente 620528 Pa (90 psi), más preferiblemente a una presión de aproximadamente 413.685 Pa (60 psi), por ejemplo, a una presión en el intervalo de aproximadamente 3,0 bar a aproximadamente 4,0 bar;
en presencia de una base orgánica terciaria tal como TEA, DIPEA, y similares, preferiblemente TEA; en el que la base orgánica está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 15,0 equivalentes molares (en relación a los moles del compuesto de fórmula (VIII)), más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 5 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,0 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3,0 equivalentes molares; (donde un experto en la técnica reconocerá que aunque el uso de una amina no terciaria puede dar el producto deseado, el uso de una amina no terciaria también dará lugar a la competencia durante la reacción y por lo tanto rendimientos más bajos del producto deseado);
en presencia de un sistema de acoplamiento adecuadamente seleccionado, tal como un sistema de acoplamiento catalizador pre-hecho, como BINAP-PdCl2, (Ph3P)2PdCl2 y similares, o un sistema de acoplamiento catalizador in situ, tal como mezclas de un compuesto de paladio seleccionado adecuadamente tal como PdCl2(CH3CN)2, Pd(OAc)2, y similares, y un ligando seleccionado adecuadamente tal como BINAP, Xantphos, y similares, preferiblemente una mezcla de Pd(OAc)2 y Xantphos; por ejemplo, una mezcla 1:1 (molar) de un compuesto de paladio y un ligando, preferiblemente un 1:1 (mezcla molar) de Pd(OAc)2 y Xantphos;
en el que el sistema de acoplamiento, o cada componente de sistema de acoplamiento de catalizador in situ, está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de alrededor de 2,0 mol% a aproximadamente 6,0% en moles (en relación a los moles del compuesto de fórmula (VIII)) , más preferiblemente, en una cantidad en el intervalo de forma aproximadamente 2,0 mol% a aproximadamente 3,5% en moles, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles; (en el que la elección de Xantphos resulta en, por ejemplo, rendimientos mejorados);
(En un ejemplo, el sistema de acoplamiento es una mezcla in situ de un compuesto de paladio y un ligando, en el que el sistema de acoplamiento está presente en una cantidad de aproximadamente 5,0% en moles. En otro ejemplo, el sistema de acoplamiento es una mezcla in situ de un compuesto de paladio y un ligando, en el que el compuesto de paladio está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles y el ligando está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles).
en un alcohol seleccionado adecuadamente (disolvente) de la fórmula A1OH, en la que A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo, preferiblemente, A1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo, más preferiblemente A1 es etilo; en el que el alcohol de la fórmula A1 OH está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,5 molar a aproximadamente 5,0 molar, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 molar a aproximadamente 4,0 molar;
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, más preferiblemente a aproximadamente 80°C; (en el que los resultados de temperatura más baja en, por ejemplo, menos de-SEM de formación de subproductos) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I). [0059] En una realización, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (ES), como se indica en el Esquema 2, a continuación.
[0060] Por consiguiente, un compuesto de fórmula sustituido adecuadamente (VS), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con SEMCI, un compuesto conocido, en el que el SEMCI está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares (en relación a los moles del compuesto de fórmula (VS)), más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,01 a aproximadamente 1,5 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad mayor que 1,0 equivalentes molares;
en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada seleccionada, tal como K2 CO3 , Na2 CO3 , TEA, piridina, y similares, preferiblemente K2 CO3 ; en el que la base inorgánica es, de preferencia en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 equivalentes molares (en relación a los moles del compuesto de fórmula (VS)), más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2,0 equivalentes molares;
en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como acetona, 2-butanona, DCE, y similares, preferiblemente acetona; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 60°C, más preferiblemente a aproximadamente 45°C; para producir una mezcla de regioisómeros, el compuesto correspondiente de fórmula (VI-S) y el compuesto de fórmula (VII-S). Preferiblemente, la mezcla de regioisómeros de fórmula (VI-S) y de fórmula (VII-S) no están separados.
[0061] La mezcla de regioisómeros de fórmula (VI-S) y de fórmula (VII-S) se hace reaccionar con una fuente adecuada seleccionada de bromo, tal como NBS, Br2(g), 1,3-dibromo-5,5 dimetilo-hidantoína, y similares, preferiblemente NBS; en el que la fuente de bromo está preferiblemente presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 2,0 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,2,5 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,2 equivalentes molares; opcionalmente en presencia de un iniciador seleccionado adecuadamente tal como AIBN, y similares; en el que el iniciador está presente preferiblemente en una cantidad catalítica, por ejemplo en una cantidad de aproximadamente 1,0 por ciento en moles (0,01 equivalentes molares);
en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DCE, CCl4, y similares, preferiblemente DCE; preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 45°C a aproximadamente 100°C, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 55°C a aproximadamente 80°C, más preferiblemente a una temperatura a aproximadamente 60°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-S).
[0062] El compuesto de fórmula (VIII-S) se hace reaccionar con gas monóxido de carbono (o una fuente seleccionada adecuadamente de monóxido de carbono tal como un metal de carbonilo adecuadamente
seleccionado, tal como hexacarbonilo de tungsteno, hexacarbonilo de molibdinio, y similares, opcionalmente bajo un atmósfera de monóxido de carbono); en el que el compuesto de fórmula (VIIII) se hace reaccionar preferiblemente con el gas de monóxido de carbono en una atmósfera de monóxido de carbono, preferiblemente a una presión en el intervalo de aproximadamente 275790 Pa (40 psi) a aproximadamente 620528 Pa (90 psi), más preferiblemente a una presión de aproximadamente 413685 Pa (60 psi) (por ejemplo, a una presión en el intervalo de aproximadamente 3,0 bar a aproximadamente 4,0 bar);
en presencia de una base orgánica terciaria tal como TEA, DIPEA, y similares, preferiblemente TEA; en el que la base orgánica está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 15,0 equivalentes molares (en relación a los moles del compuesto de fórmula (VIII-S)), más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 5,0 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4,0 equivalentes molares, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3,0 equivalentes molares; (donde un experto en la técnica reconocerá que aunque el uso de una amina no terciaria puede dar el producto deseado, el uso de una amina no terciaria también dará lugar a la competencia durante la reacción y por lo tanto rendimientos más bajos del producto deseado);
en presencia de un sistema de acoplamiento adecuadamente seleccionado, tal como un sistema de acoplamiento catalizador pre-hecho, como BINAP-PdCl2, (Ph3P)2PdCl2 y similares, o un sistema in situ de acoplamiento catalizador, tal como mezclas de un compuesto de paladio seleccionado adecuadamente tal como PdCl2(CH3CN)2, Pd(OAc)2, y similares, y un ligando seleccionado adecuadamente tal como BINAP, Xantphos, y similares, preferiblemente una mezcla de Pd(OAc)2 y Xantphos; por ejemplo, una mezcla 1:1 (molar) de un compuesto de paladio y un ligando, preferiblemente una mezcla 1:1 (molar) de Pd(OAc)2y Xantphos;
en el que el sistema de acoplamiento, o cada componente del sistema in situ de acoplamiento de catalizador, está presente preferiblemente en una cantidad en el intervalo de alrededor de 2,0 % en moles a aproximadamente 6,0% en moles (en relación a los moles del compuesto de fórmula (VIII)), más preferiblemente en una cantidad en el intervalo de forma aproximadamente 2,0 mol% a aproximadamente 3,5% en moles, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles; (donde la elección de Xantphos resulta en, por ejemplo, rendimientos mejorados);
(En un ejemplo, el sistema de acoplamiento es una mezcla in situ de un compuesto de paladio y un ligando, en el que el sistema de acoplamiento está presente en una cantidad de aproximadamente 5,0% en moles. En otro ejemplo, el sistema de acoplamiento es una mezcla in situ de un compuesto de paladio y un ligando, en el que el compuesto de paladio está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles y el ligando está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles).
en un alcohol seleccionado adecuadamente (disolvente) de la fórmula A1OH, en la que A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo, preferiblemente, A1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo, más preferiblemente, A1 es etilo; en el que el alcohol de la fórmula A1 OH está presente preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5,0 molar, más preferiblemente en una cantidad de 2,0 a alrededor de 4,0 molar;
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°C a aproximadamente 120°C, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C, más preferiblemente a aproximadamente 80°C; (donde la temperatura resulta en, por ejemplo, menos formación de subproductos de-SEM); para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-S).
Ejemplos
[0063] Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no pretenden y no deben interpretarse para limitar en modo alguno la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen después.
[0064] En los ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis se listan como aislados como residuo. Se entenderá por alguien de experiencia ordinaria en la técnica que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares. Un experto en la técnica reconocerá además que en los ejemplos que siguen, el término "capa-trapo" se refiere a la emulsión que puede formar entre las capas orgánica y acuosa durante la realización de la separación.
Ejemplo de síntesis 1
Etilo, 4-ciano-1-((2-(trimetilsililo)etoxi) metilo) -1H-imidazol-2-carboxilato de metilo
[0065]
[0066] Un reactor de acero inoxidable MULTIMAX de 60 ml se cargó con 2-bromo-1-((2-(etoxi metilo trimetilsililo)-1Himidazol-4-carbonitrilo ((2,41 g, 7,97 mmol, 1 equiv), etanol (32,0 ml, 25,32 g, 549,64 mmol) TEA (3,30 ml, 2,40 g, 23,68 mmol), BINAP racémico (0,12 g, 0,20 mmol) y diclorobis (acetonitrilo) paladio (II) (0,05 g, 0,20 mmol). El reactor se cerró, se lavó abundantemente con nitrógeno tres veces, se calentó a 70°C y se presurizó a una presión interna por debajo de 0,5 bar. El monóxido de carbono se introdujo en el reactor a una presión de 4 bar, con agitación a 400 rpm. La reacción se dejó proceder con el monitoreo GC. Después de 4 horas a 70°C, la temperatura se aumentó a 80°C, la agitación se incrementó a 600 rmp, mientras que la presión de CO se mantuvo a 4 bar. La reacción se dejó proceder durante una adición de 3 días en estas condiciones. Después se dejó que la mezcla resultante se enfriara a temperatura ambiente dando como resultado una solución de color rojo con la precipitación negra en la parte inferior del reactor. La mezcla de producto resultante se filtró, se lavó con etanol y el reactor se enjuagó con etanol; para un volumen total de 63 mL.
[0067] Se añadió agua a una parte de la mezcla de productos (25 ml) (15 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de isopropilo (20 ml). Se añadió agua adicional (15 ml) para dar una buena separación, lavándose la capa orgánica dos veces más con agua (15 ml). Se dejó la capa orgánica combinada resultante (una solución de color rojo) durante la noche, con la solidificación de mezcla.
[0068] La parte restante (33 ml) de la mezcla de producto se evaporó en un evaporador rotatorio y el residuo resultante se disolvió en acetato de isopropilo (20 ml) y agua (20 ml). Las capas resultantes se separaron, la capa orgánica se lavó dos veces con agua (20 ml), y la mezcla resultante se evaporó en un evaporador rotatorio para dar un residuo oleoso de color rojo.
Ejemplo de Síntesis 2
Etilo, 4-ciano-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de metilo
[0069]
[0070] Un reactor de acero inoxidable MULTIMAX 500 ml se cargó con 2-bromo-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1Himidazol-4-carbonitrilo (25,80 g, 75,12 mol, 1 equiv), etanol (300,00 ml, 237,39g, 5.152,92 mmol) TEA (32,00 ml, 23,23 g, 229,58 mmol), Xantphos (1,10 g, 1,90 mmol) y Pd(OAc)2(0,41 g, 1,83 mmol). El reactor se cerró, se purgó con dos veces con monóxido de carbono, se calentó a 80°C y se presurizó a una presión interna por debajo de 1,0 bar. El monóxido de carbono se introdujo en el reactor a una presión de 4 bar, con agitación a 500 rpm. La reacción se dejó proceder con el monitoreo GC. Después de 2 horas, la velocidad de agitación se aumentó a 750 rpm y la reacción se dejó proceder en estas condiciones durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla resultante (que contenía un residuo de color amarillo) se transfirió a un matraz en forma de pera. El disolvente se evaporó para producir un residuo seco.
[0071] El residuo seco se recogió en tolueno, se añadió agua (150 ml) (225 ml), la mezcla se agitó durante unos minutos y la capa-trapo se separó por filtración. Las capas resultantes se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (150 ml), la capa de trapo se descartó con la capa acuosa, y se lavó una segunda vez con agua (150 ml). Después, la capa orgánica se transfirió a un matraz de fondo redondo de 4 bocas y aproximadamente 50 ml de disolvente se separa por destilación. Después, la mezcla se secó azeotrópicamente a 100°C, observándose que
algún material se precipitaba y se adhería a las paredes de vidrio del matraz.
[0072] Para el resto de la mezcla de reacción se añadió tiol de gel de sílice (8 g) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante unas pocas horas, deteniéndose a continuación sin agitar durante la noche. Después se filtró la mezcla resultante. A la mezcla resultante se añadió de nuevo tiol de gel de sílice (6 g) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla resultante se filtró, los sólidos se lavaron con tolueno y la capa orgánica se evaporó en un rotavapor para dar el compuesto del título como un residuo.
Cristalización
[0073] Para el resto del residuo (17,7 g) se añadió MTBE (18 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. Se observó una solución que se obtiene a 40°C, mientras que en temperatura de reflujo se añadió el hexano (85 ml). La mezcla resultante se enfrió a 35°C y se sembró, observándose precipitación inmediata. Después, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron, se lavaron con una mezcla de hexano 5:1: MTBE (60 ml total) y se secaron durante 2 horas a 45°C para producir el compuesto del título como un sólido
Ejemplo de Síntesis 3
Etilo, 4-ciano-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-1H-imidazol-2-carboxilato de metilo
[0075] Un reactor 5L se cargó con 2-bromo-1-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo) -1H-imidazol-4-carbonitrilo (337,6 g, 1116,96 mmol), etanol (2,4 L), TEA (472 ml), Pd(OAc)2 (6,32 g, 28,21 mmol) y Xantphos (16,24 g, 28,05 mmol). El reactor se preparó para agitarse, purgado 10 veces con nitrógeno, a continuación, con monóxido de carbono 3 veces a una presión de aproximadamente 5 bar. A continuación, el reactor se cargó con 1,0 bar de monóxido de carbono y se calienta a 80°C. A continuación, la carga de monóxido de carbono se incrementó hasta aproximadamente 4 a 5 bar y la mezcla de reacción se agitó a 900 r/min durante 20 horas, después se enfrió a temperatura ambiente.
[0076] El disolvente se evaporó en un evaporador rotatorio para dar un residuo sólido de color rojo. Al residuo se añadió tolueno (1100 ml) y agua (1100 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min, después se filtró. Los sólidos se lavaron con tolueno (50 ml). Las capas de la mezcla resultante se separaron, la capa orgánica se lavó dos veces más con agua (1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron azeotrópicamente a aproximadamente 110°C, retirándose aproximadamente 100 ml de disolvente.
[0077] La mezcla resultante se enfrió a 90°C. A esta temperatura se añadieron 33,4 gramos NORIT A-SUPRA (33,4 g) y la mezcla resultante se agitó durante dos horas más a 90°C. La mezcla resultante se enfrió después a temperatura ambiente, y se filtró, lavándose los sólidos dos veces con tolueno (50 ml). La mezcla resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo y se añadió tiol de gel de sílice (82 g). La mezcla resultante se calentó a 90°C, y se agitó durante 4 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró, y los sólidos se lavaron dos veces con tolueno (50 ml). La mezcla resultante de nuevo se transfirió a un matraz de fondo redondo y se añadió tiol de gel de sílice (82 g). La mezcla resultante se calentó a 90°C, y se agitó durante 20 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró, y los sólidos se lavaron dos veces con tolueno (50 ml). La mezcla resultante de nuevo se transfirió a un matraz de fondo redondo y se añadió tiol de gel de sílice (82 g). La mezcla resultante se calentó a 90°C, y se agitó durante 4 horas a esta temperatura. La mezcla resultante se enfrió después a temperatura ambiente, se filtró, y los sólidos se lavaron dos veces con tolueno (50 ml).
[0078] La mezcla resultante se evaporó a continuación en un evaporador rotatorio a 50°C para producir un residuo sólido amarillo. Al residuo se le añadió etanol + 2% MEK (880 ml) y la mezcla resultante se calentó a 4°C, resultando en una solución homogénea de color naranja. Después se añadió agua (44 ml). A continuación se añadieron semillas del producto deseado y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 2 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche y después se filtró. Los sólidos se lavaron dos veces con una mezcla de etanol: agua (150 ml: 100 ml, 125 ml), después se secaron durante la noche a 50°C para dar el
compuesto del título como un sólido.

Claims (3)

  1. Reivindicaciones
    1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)
    en el que A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo; donde
    se selecciona del grupo que consiste en
    55 en el que cada R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SC(1-4) alquilo, -SOC(1-4) alquilo, -SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, -CO2Rd , -CONReRf , -CCRg , y -CN; y en el que Rd se selecciona de el grupo que consiste en hidrógeno y -C(1-3)alquilo; Re se selecciona entre el grupo que consiste en H y -C(1-3)alquilo; Rf se selecciona del grupo que consiste en H y -C(1-3)alquilo; y Rg se selecciona del grupo que consiste en H, -CH2OH y -CH2CH2OH;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende
    la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con gas monóxido de carbono o fuente de monóxido de
    15 carbono; en presencia de una base orgánica terciaria; en presencia de sistema de acoplamiento; en un alcohol de la fórmula A1OH; a una temperatura en el intervalo de 60°C a 120°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).
  2. 2.
    Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A1 se selecciona del grupo que consiste en metilo y etilo; y en donde
  3. 3.
    Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
    A1 se selecciona del grupo que consiste en C1-3alquilo;
    45 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprende
    hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII-S) con gas monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono; en presencia de una base orgánica terciaria; en presencia de sistema de acoplamiento; en un alcohol de la fórmula A1 OH; a una temperatura en el intervalo de 60°C a 120°C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-S).
    4 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que el monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono es un metal carbonilo seleccionado del grupo que consiste de hexacarbonilo de tungsteno y hexacarbonilo de molibdinio.
    65 5 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que el monóxido de carbono o fuente de monóxido
    de carbono es gas de monóxido de carbono, o más específicamente en el que el gas de monóxido de carbono está presente a una presión en el intervalo de 275790 Pa (40 psi) a 620528 Pa (90 psi), o más específicamente en el que el gas de monóxido de carbono está presente a una presión en el intervalo de 275790 Pa (40 psi) a 413685 Pa (60 psi), o más específicamente, en el que se hace reaccionar el gas de monóxido de carbono a una presión de aproximadamente 413.685 Pa (60 psi).
    6 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que base orgánica terciaria se selecciona del grupo que consiste en TEA y DIPEA, o más específicamente en el que la base orgánica terciaria es TEA, o más específicamente en el que el TEA está presente en una cantidad en el intervalo de 1,05 a 5,0 equivalentes molares, o más específicamente en el que el TEA está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0 a 4,0 equivalentes molares, o más específicamente en el que el TEA está presente en una cantidad de aproximadamente 3,0 equivalentes molares.
    7 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que el sistema de acoplamiento es un sistema de acoplamiento catalizador pre-hecho, o más específicamente en el que el sistema de acoplamiento pre-hecho se selecciona del grupo que consiste en BINAP-PdCl2 y (Ph3P)2PdCl2.
    8 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que el sistema de acoplamiento es una mezcla de un compuesto de paladio y un ligando.
    9 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto de paladio se selecciona entre el grupo que consiste de PdCl2(CH3CN)2 y Pd(OAc)2.
    o más específicamente en el que el compuesto de paladio es Pd(OAc)2, o más específicamente en el que el Pd(OAc)2 está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 6,0% en moles, o más específicamente en el que el Pd(OAc)2 está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 3,5 % en moles, o más específicamente en el que el Pd(OAc)2 está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles.
    10 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el ligando se selecciona del grupo que consiste de BINAP y Xantphos, o más específicamente en el que el ligando es Xantphos, o más específicamente en el que el Xantphos está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 6,0% en moles, o más específicamente en el que el Xantphos está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 3,5% en moles, o más específicamente en el que el Xantphos está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles.
    11 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto de paladio es Pd(OAc)2 y el ligando es Xantphos, o más específicamente en el que el Pd(OAc)2está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 3,5% en moles; y en el que el Xantphos está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 3,5% en moles.
    12 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, donde el sistema de acoplamiento es una mezcla 1:1 de un compuesto de paladio y un ligando; en el que el compuesto de paladio es Pd(OAc)2; y en el que el ligando es Xantphos; y en el que el sistema de acoplamiento está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 6,0% en moles.
    13 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el sistema de acoplamiento es una mezcla de un compuesto de paladio y un ligando; en el que el compuesto de paladio es Pd(OAc)2; en el que el Pd(OAc)2 está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 3,5% en moles; en el que el ligando es Xantphos; y en el que el Xantphos está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0% en moles a 3,5% en moles, o más específicamente en el que el Pd(OAc)2 está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles y Xantphos está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles.
    14 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que el alcohol de la fórmula A1 OH se selecciona del grupo que consiste en metanol y etanol, o más específicamente en el que el alcohol de la fórmula A1OH es el etanol, o más específicamente en el que el alcohol de fórmula A1 OH está presente en una cantidad en el intervalo de 1,5 molar a 5,0 molar, o más específicamente en el que el alcohol de la fórmula A1OH está presente en una cantidad en el intervalo de 2,0 molar a 4,0 molar.
    15 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con el monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono a una temperatura en el intervalo de 70°C a 90°C, o más específicamente en el que el compuesto de fórmula (VIII) se hace reaccionar con el monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono a una temperatura de aproximadamente 80°C.
    16 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además
    hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) o mezcla de regioisómeros correspondientes protegidos por SEM del mismo con una fuente de bromo; en un disolvente orgánico; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII).
    15 17 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además
    hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con SEMCI; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI) o una mezcla de los correspondientes regioisómeros protegidos por SEM.
    30 18 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el gas monóxido de carbono o fuente de monóxido de carbono es gas de monóxido de carbono; en el que el gas de monóxido de carbono está presente en una cantidad de aproximadamente 413685 Pa (60 psi); en el que la base orgánica terciaria es TEA; en el que el TEA está presente en una cantidad de aproximadamente 3,0 equivalentes molares; en el que el sistema de
    35 acoplamiento es una mezcla 1:1 de Pd(OAc)2 y Xantphos; en el que el Pd(OAc)2 está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles; en el que el Xantphos está presente en una cantidad de aproximadamente 2,5% en moles; en el que el alcohol de la fórmula A1 OH se selecciona del grupo que consiste en metanol y etanol; y en el que el compuesto de fórmula (VIII-S) se hace reaccionar a una temperatura de alrededor de 80°C.
    40 19 Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además
    60
    la reacción de una mezcla del compuesto de fórmula (VI-S) y el compuesto de fórmula (VII-S) con una fuente de bromo; en un disolvente orgánico; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VIII-S).
    65
    20. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, que comprende además
    20 25
    la reacción de un compuesto de fórmula (VS) con SEMCI; en presencia de una base orgánica o inorgánica; en un disolvente orgánico; para dar una mezcla del compuesto correspondiente de fórmula (VI-S) y el compuesto correspondiente de fórmula (VII-S).
    30
    35
    40
    45
    50
    55
ES13748442.4T 2012-08-07 2013-08-05 Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos Active ES2608628T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261680412P 2012-08-07 2012-08-07
US201261680412P 2012-08-07
PCT/US2013/053595 WO2014025675A1 (en) 2012-08-07 2013-08-05 Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2608628T3 true ES2608628T3 (es) 2017-04-12

Family

ID=48985861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13748442.4T Active ES2608628T3 (es) 2012-08-07 2013-08-05 Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9303046B2 (es)
EP (1) EP2882757B1 (es)
JP (1) JP6359537B2 (es)
CN (1) CN104870454B (es)
AR (1) AR092071A1 (es)
AU (1) AU2013299922B2 (es)
ES (1) ES2608628T3 (es)
HK (2) HK1209753A1 (es)
IN (1) IN2015DN00659A (es)
JO (1) JO3185B1 (es)
TW (1) TWI608009B (es)
UY (1) UY34973A (es)
WO (1) WO2014025675A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014025675A1 (en) * 2012-08-07 2014-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
AU2018208422B2 (en) 2017-01-10 2021-11-11 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclene derivatives as pest control agents

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466420A (en) 1947-11-26 1949-04-05 Eastman Kodak Co Ketene condensation products with aldehydes
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
US4551540A (en) 1983-01-17 1985-11-05 Borg-Warner Chemicals, Inc. Substituted 2,5-dimethylpyrroles
US5190541A (en) 1990-10-17 1993-03-02 Boston Scientific Corporation Surgical instrument and method
AU3737893A (en) 1992-03-05 1993-10-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells
US5474765A (en) 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JPH10507185A (ja) 1994-10-14 1998-07-14 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ２−（イミダゾール−４−イル）カルバペネム誘導体、その中間体および抗菌剤としての使用
JPH10506560A (ja) 1995-04-19 1998-06-30 シュナイダー（ユーエスエー）インク 薬品を放出する被覆されたステント
US6117432A (en) 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DK1162201T3 (da) 1995-12-08 2006-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesylproteintransferaseinhiberende (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinonderivater
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5702390A (en) 1996-03-12 1997-12-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioplar cutting and coagulation instrument
AU711936B2 (en) 1996-08-09 1999-10-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Stereoselective deoxygenation reaction
ATE252104T1 (de) 1996-12-20 2003-11-15 Tovarischestvo S Ogranichennoi Verfahren und gerät zur herstellung von 1ss, 10ss-epoxy-13-dimethylamino-guaia-3(4)-en-6,12- lid- hydrochlorid
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
IL130363A (en) 1997-04-25 2002-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolines that inhibit frenzyl transferase, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW491872B (en) 1997-05-27 2002-06-21 Ciba Sc Holding Ag Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin
US6100254A (en) 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
HU228537B1 (en) 1998-03-05 2013-03-28 Formula One Man Ltd Data communication system
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
WO2000001691A1 (en) 1998-07-01 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
AU747427B2 (en) 1998-07-10 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AP2001002079A0 (en) 1998-08-27 2001-03-31 Pfizer Prod Inc Alkynyl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents.
DE69923849T2 (de) 1998-08-27 2006-01-12 Pfizer Products Inc., Groton Quinolin-2-on-derivate verwendbar als antikrebsmittel
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
AU765437B2 (en) 1998-12-23 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2-annelated quinoline derivatives
EP1140938B1 (en) 1999-01-11 2003-08-27 Princeton University High affinity inhibitors for target validation and uses thereof
AU779089B2 (en) 1999-04-15 2005-01-06 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
MXPA01010891A (es) 1999-04-28 2002-11-07 Univ Texas Composiciones y metodos para el tratamiento contra el cancer mediante la inhibicion selectiva del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf).
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
JP2003519143A (ja) 1999-12-28 2003-06-17 ファーマコピーア，インコーポレーティッド ピリミジン及びトリアジン系キナーゼ阻害剤
FR2803592A1 (fr) 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US6558385B1 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Tissuelink Medical, Inc. Fluid-assisted medical device
US6692491B1 (en) 2000-03-24 2004-02-17 Scimed Life Systems, Inc. Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
WO2002032861A2 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6958243B2 (en) * 2000-12-14 2005-10-25 Biotage Ab Organic reactions with CO generating materials
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
WO2003037347A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
AU2002360753B2 (en) 2001-12-27 2008-08-21 Theravance, Inc. Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1546117A2 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
WO2004022525A1 (en) 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
EP1549614A4 (en) 2002-10-03 2008-04-16 Targegen Inc VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
KR20050075005A (ko) 2002-11-13 2005-07-19 카이론 코포레이션 암을 치료하는 방법 및 관련 방법
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
WO2004058749A1 (en) 2002-12-18 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
AU2004228565A1 (en) 2003-04-09 2004-10-21 Japan Tobacco Inc. Heteroaromatic pentacyclic compound and medicinal use thereof
US20050113566A1 (en) 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7427683B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
EP1631560A2 (en) 2003-04-25 2006-03-08 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
EP1667955A2 (en) 2003-07-28 2006-06-14 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of the estrogen receptor
CA2542909C (en) 2003-10-23 2012-07-10 Ab Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
GB0326601D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
KR20060129413A (ko) 2004-01-30 2006-12-15 에이비 사이언스 티로신 키나제 억제제로서의2-(3-치환된-아릴)아미노-4-아릴-티아졸
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
EA013250B1 (ru) 2004-10-22 2010-04-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Ингибиторы c-fms киназы
AU2005299501B2 (en) * 2004-10-22 2011-03-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281769A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281771A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
CN101340909B (zh) 2005-10-18 2012-01-11 詹森药业有限公司 抑制flt3激酶的方法
JP5331681B2 (ja) 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
ES2581600T3 (es) 2006-04-20 2016-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibidores de quinasa c-fms
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
NZ572073A (en) 2006-04-20 2011-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
JP2010513495A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 シェーリング コーポレイション 新規なｊｎｋ阻害剤
WO2008138184A1 (fr) * 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2215482A2 (en) 2007-10-31 2010-08-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Biomarker for assessing response to fms treatment
US20120040951A1 (en) * 2008-12-30 2012-02-16 Claudio Chuaqui Heteroaryl compounds useful as raf kinase inhibitors
JP2011026305A (ja) * 2009-06-24 2011-02-10 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾールカルボニル化合物を含有する医薬組成物
JP5540101B2 (ja) * 2009-09-28 2014-07-02 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ベンゾオキサゼピンｐｉ３ｋ阻害剤化合物及び使用方法
WO2011090935A1 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS
WO2014025675A1 (en) * 2012-08-07 2014-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20160168170A1 (en) 2016-06-16
AR092071A1 (es) 2015-03-18
CN104870454B (zh) 2020-03-03
TW201427986A (zh) 2014-07-16
WO2014025675A1 (en) 2014-02-13
HK1210617A1 (en) 2016-04-29
UY34973A (es) 2014-02-28
US20140046072A1 (en) 2014-02-13
JO3185B1 (ar) 2018-03-08
US9303046B2 (en) 2016-04-05
HK1209753A1 (en) 2016-04-08
TWI608009B (zh) 2017-12-11
AU2013299922B2 (en) 2018-06-21
EP2882757A1 (en) 2015-06-17
AU2013299922A8 (en) 2015-03-12
AU2013299922A1 (en) 2015-02-12
EP2882757B1 (en) 2016-10-05
IN2015DN00659A (es) 2015-06-26
JP2015525796A (ja) 2015-09-07
JP6359537B2 (ja) 2018-07-18
CN104870454A (zh) 2015-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5026636B2 (ja) ベンズイミダゾール血管損傷薬剤
US5985896A (en) Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
CN102459227B (zh) Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-苯基-环己烷拮抗剂
ES2350959T3 (es) Moduladores de bencimidazol de vr1.
US5747491A (en) Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
CN101247853B (zh) 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物
BRPI0707185B1 (pt) Compostos de Imidazóis substituídos, composição farmacêutica, veterinária ou agrícola compreendendo ditos compostos e uso dos mesmos para o tratamento de infestação parasítica
NZ232659A (en) Substituted benzimidazoles, pharmaceutical compositions and intermediates
JPH09507484A (ja) 置換モルホリン誘導体およびその治療剤としての使用
RU2346938C2 (ru) Производные бензимидазола, содержащие их композиции, их получение и применение
JP6916799B2 (ja) ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
KR100226954B1 (ko) 피페리디닐 벤즈이미다졸 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN102459226A (zh) Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-杂原子连接的-环己烷拮抗剂
ES2608628T3 (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de ester heterociclicos
ES2538135T3 (es) Proceso para la preparación de derivados sustituidos de pirimidina
ES2355580T3 (es) Derivados de 2-oxoimidazol sustituidos con n-dihidroxialquilo.
CN103012381B (zh) 苯基呋喃类化合物、其制备方法及在制备抗心律失常药物中的应用
TW202340183A (zh) 化合物、血管收縮素ii第一型受體拮抗劑及醫藥組合物
ES2359242T3 (es) Indazoles que presentan una actividad analgésica.
CN102212030A (zh) 取代四氢咔唑类抗真菌化合物及其制备方法
CN106083929B (zh) 一种具有杀线虫活性的四唑磷酸酯化合物及合成方法
JP2018527355A (ja) 疼痛のための治療化合物及びその合成
EP2032530A1 (en) Pyrrolidine compounds as renin inhibitors
WO2006138187A1 (en) Enhanced tissue penetration prodrugs
CN102443032B (zh) 制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用