JP5331681B2 - ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 - Google Patents

Description

関連出願に対する相互参照

本出願は、２００６年４月２０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／ ７９３，６６７（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。

本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。

蛋白質キナーゼは、アデノシンの５’−三燐酸塩（ＡＴＰ）から末端の燐酸塩が蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移る転移に触媒作用を及ぼすことによってシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的因果関係を評価するための価値有るツールである。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含するいろいろな病気の発症に重要な役割を果たしていることが立証されている。

蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止に及ぶ範囲の多様な機能を果たす。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０種類のサブファミリーに分配され、それらは細胞外リガンド結合領域および細胞内触媒作用領域を有することに加えて固有のチロシンキナーゼ活性を有する。

上皮細胞増殖因子（“ＥＧＦ”）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（これにはＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体が含まれる）は、細胞外結合領域、膜領域および細胞内細胞質触媒作用領域を含有する。受容体の結合によって多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスが開始し、その結果として最終的に腫瘍遺伝子転写がもたらされる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌が前記ファミリーの受容体に関係している。

インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造および機能的に関係しているが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。

血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞反応を媒介し、それにはＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。このような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き病気に関係している。

線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の形成、手足の成長およびいろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。

卵巣癌を包含するいろいろな腫瘍が内皮細胞の効力のあるマイトジェンである血管内皮増殖因子（“ＶＥＧＦ”）を多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（
Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞内で同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。

細胞内蛋白質チロシンキナーゼはまた非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されかつ１１種類のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内に存在する。

糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼病、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が蛋白質チロシンキナーゼの活性が異常であることに関連して発症する疾患の例である。このように、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７がそのような阻害剤を合成しようとして最近行われた試みを示すものである。
米国特許第６，３８３，７９０号 米国特許第６，３４６，６２５号 米国特許第６，２３５，７４６号 米国特許第６，１００，２５４号 ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０１／４７８９７ ＰＣＴ国際出願ＷＯ ００／２７８２０ ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０２／０６８４０６

発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式Ｉ：

［式中、
Ｗは、

であり、かつ各Ｒ^４は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ^≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇは、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルおよびＣ_{（１−４）}アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、

であり、
Ｒ^ｚは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり、かつ両方のＲ^ｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲ^ｚが一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２またはＣＯ_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＯＲ^ａ、−ＮＡ^１Ａ^２、ＮＡ^１ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＮＡ^１ＣＯＣ_{（１−４）}アルキル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２であるか、またはＲ^３とＲ^９が一緒になってオキソ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＣＨ_２Ｏ−を形成してい
てもよく；
Ｒ^１０は、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯＲ^ａ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＯＮＡ^１Ａ^２、−ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＯＲ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルおよび［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ^１は、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａであり；
Ａ^２は、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＣＯＲ^ａ、ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；
あるいは、Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂｂは、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。

本明細書および本出願の全体に渡って変項、例えばＲ^ａなどが式Ｉの態様の中に２回以上現れる場合にはいつでも、そのような置換基の各々を独立して定義する。本明細書および本出願の全体に渡って用語 “Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“Ｐｒ”および“Ｂｕ”はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびブチルを指す。

発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ：

［式中、
Ｗは、

であり、かつ
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ^≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇは、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルおよびＣ_{（１−４）}アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換されているシクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換されているピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチル ピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、

であり、
Ｒ^ｚは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり、かつ両方のＲ^ｚがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲ^ｚが一緒になって−（ＣＨ_２）_ｎ−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２またはＣＯ_２Ｒ^ａであり；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＯＲ^ａ、−ＮＡ^１Ａ^２、ＮＡ^１ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＮＡ^１ＣＯＣ_{（１−４）}アルキル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２であるか、またはＲ^３とＲ^９が一緒になってオキソ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２Ｃ（Ｒ^ａ）_２ＣＨ_２Ｏ−を形成していてもよく；
Ｒ^１０は、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＯＲ^ａ、−ＣＮ、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯＲ^ａ、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＮＡ^１Ａ^２、−ＣＯＮＡ^１Ａ^２、−ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＯＲ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルおよび［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ^１は、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａであり；
Ａ^２は、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＣＯＲ^ａ、ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を包含）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３を包含）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣＨ_３を包含）または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３を包含）であるか；
あるいは、Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂｂは、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。

本発明の好適な態様は、
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

であり；かつ
Ｒ^１０がＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２または
−ＮＲ^ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２であり；
Ａ^１がＨまたは−ＣＨ_３であり；
Ａ^２がＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_３であるか；
あるいは、Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

から選択される複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ^ａがＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａがＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^ｚがＨ、−ＣＨ_３であるか、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−として一緒になっていてもよく；Ｒ^３がＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２または−ＣＯ_２Ｈで
あり；
Ｒ^９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２であるか、またはＲ^９がＲ^３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成していてもよい；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は：
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

であり；かつ
Ｒ^１０がＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２または−ＮＲ^ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２であり；
Ａ^１がＨまたは−ＣＨ_３であり；
Ａ^２がＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_３であるか；
あるいは、Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

および
から選択される複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ^ｂｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＣＨ_３であり；
Ｒ^ｚがＨ、−ＣＨ_３であるか、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−として一緒になっていてもよく；Ｒ^３がＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２または−ＣＯ_２Ｈであり；
Ｒ^９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２であるか、またはＲ^９がＲ^３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成していてもよい；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は
Ｗが

であり、
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

であり；かつ
Ｒ^１０がＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＡ^１Ａ^２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２または−ＮＲ^ａＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２ｌであり；
Ａ^１がＨまたは−ＣＨ_３であり；
Ａ^２がＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_３であるか；
あるいは、Ａ^１とＡ^２がこれらが結合している窒素と一緒になって下記：

から選択される複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ^ｂｂがＨ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＣＨ_３であり；
ＲｚがＨ、−ＣＨ_３であるか、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−として一緒になっていてもよく；Ｒ^３がＨ、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯＮＨ_２または−ＣＯ_２Ｈであり；
Ｒ^９がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２であるか、またはＲ^９がＲ^３と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−を形成していてもよい；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

であり；かつ
Ｒ^１０が−ＣＮまたは−ＯＨであり；
Ｒ^３が−ＣＯＣＨ_３または−ＣＯ_２Ｈである；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

更に別の態様は、実施例１から４５の化合物およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩およびこれらの任意組み合わせである。

更に別の態様は、下記：

およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。

更に別の態様は、下記：

およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物である。

本発明は、また、哺乳動物に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。

本発明は、式Ｉで表されるあらゆる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態物ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち作用薬に比べて優れた送達能力および治療価値を有する作用薬誘導体であり得る。プロドラッグは生体内の酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。

Ｉ．定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。

用語“ヒドロキシアルキル”は、１個の水素原子がＯＨ基に置き換わっている炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指す。

用語“ヒドロキシアルキルアミノ”は、炭素鎖に由来する１個の水素原子がアミノ基に置き換わっておりかつ窒素が分子の残りとの結合点であるヒドロキシアルキル基を指す。

用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。

用語“アミノアルキル”は、アルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子に第一級もしくは第二級アミノ基が少なくとも１個結合しておりかつアルキル基が分子の残りとの結合点である基を指す。

用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。

用語“ジアルキルアミノ”は、アルキル置換基を２個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。

用語“複素芳香”または“ヘテロアリール”は、環のいずれかがＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよくかつ窒素および硫黄原子が許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい５員から７員の単環式または８員から１０員の二環式芳香環系を指す。例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。

用語“ヘテロ原子”は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を指しかつその窒素および硫黄原子は許容されるいずれかの酸化状態で存在していてもよい。

用語“アルコキシ”は、酸素原子と結合している特に明記しない限り炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。

用語“アリール”は、炭素を環中に６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。例にはベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。

用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ_１−６アルキル基を指す。例にはベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。

用語“スルホニル”は、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ［ここで、Ｒ_ａは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。“スルホニル化剤”は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ａ基を分子に付加させる作用剤である。

用語“スピロ置換シクロアルケニル”は、１個の炭素原子を共有しかつ環の中の少なくとも一方が部分不飽和である１対のシクロアルキル環、例えば：

などを指す。

用語“スピロ置換ヘテロシクリル”は、１個の炭素原子を共有しているヘテロシクリルとシクロアルキル環、例えば：

などを指す。

ＩＩ．治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。

本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまたＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤でもある。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせる。

本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与する。

本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容される組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病が含まれる。本発明は、また、骨髄線維症を包含する特定の前癌病変を治療する方法も提供する。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。

本発明は、更に、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を包含する癌に起因する転移を治療および防止する方法も提供する。

本発明は、更に、骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移（これらに限定するものでないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する癌の場合にしばしば起こる如き）を包含］を治療する方法も提供する。

本発明は、また、痛み、特に腫瘍の転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛ばかりでなく内臓、炎症および神経原性疼痛を治療する方法も提供する。

本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管、炎症および自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。炎症
性要素を伴う病気の例には、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症が含まれる。それらを本発明の化合物で有効に治療することができる。有効に治療可能な他の病気には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症および心臓肥大が含まれる。

また、自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎なども本発明の化合物で治療可能である。

本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の軽減、予防、治療または症状の発症もしくは進行の遅延を包含）を引き出す量を意味する。

本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。

また、本発明の化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当技術分野の技術者に明らかである。従って、当技術分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、かつ最適な投薬量は使用する個々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするか、または低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。

前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に許容される担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に構築可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。

前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。

本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路
による投与が含まれる。投与を経口経路で交互または同時に実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、本活性化合物の水溶性形態物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。

本発明は、また、製薬学的組成物の製造方法も包含し、この方法は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含んで成る。加うるに、本発明は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することで作られた製薬学的組成物も包含する。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。

多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。

本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
調製方法

スキーム１に、以下に示すスキームで用いるに有用な中間体であるＲ^ｂがＸである式Ｉで表される化合物（Ｘが出発材料として入手可能であるか、または以下に示すスキームに示すようにして調製可能である場合）またはＲ^ｂが脱離基（好適にはブロモ、クロロまたはフルオロ）である式１−６で表される化合物を生じさせるに適した一般的な方法を例示する。このスキームの方法を例示する目的で、ＪがＣＨである化合物に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、ＪがＮである場合には反応条件を若干修飾しかつ好適な反応体が必要であり得ることを理解するであろう。

式１−１で表されるアミンは商業的に入手可能であり得るか、または式１−０で表されるニトロ化合物に還元を標準的合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。Ｒ^ｂがハロゲンでありかつ式１−１で表されるアミンとして入手することができない場合には、ニトロの還元を鉄または亜鉛を用いて適切な溶媒、例えば酢酸など中で実施するか、または鉄と塩化アンモニウムを用いてエタノールと水中で実施してもよい。

Ｒ^２がシクロアルキルである式１−２で表される化合物は、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｂ（ＯＨ）_２またはホウ素酸エステルの場合、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）または錫反応体（スティル反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｓｎ（アルキル）_３の場合、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８−５２４（１９８６）を参照）を用いた金属触媒使用カップリング反応を受けさせることで得ることができる。Ｒ^ｂがＢｒの場合、ヨードの導入をそれが前記金属触媒使用カップリング反応中に臭素よりも優先的に反応するように実施してもよい（ＪがＣＨの場合の化合物は商業的に入手可能である）。１−１の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中に用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、標準的方法に従って、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、塩基水溶液、例えばＮａ_２ＣＯ_３水溶液および適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。

Ｒ^２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式１−２で表される化合物は、ニトロ基で活性化されている式１−３で表される化合物が有する脱離基Ｌ^１（好適にはフルオロまたはクロロ）にシクロアルキルアミン（Ｒ^２Ｈ；例えばピペリジン）による求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ_３などの存在下で受けさせることで化合物１−４を生じさせた後にそのニトロ基に還元を上述したようにして受けさせることで得ることができる。

次に、式１−２で表される化合物が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ^１−ＷＣＯＯＭ^２、ここで、Ｍ^２はＬｉ、ＮａまたはＫである）［ここで、Ｐ^１は、Ｗが例えばイミダゾール、トリアゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾールなどの場合には任意の保護基（例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であるか、、またはＰ^１は、Ｗが例えばフランなどの場合には存在しない］のカップリングを実施してもよい（Ｗ用の保護基のリストに関してはＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。前記カップリングをアミド結合形成に適した標準的手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４））に従ってか、または酸クロライドＰ^１−ＷＣＯＣｌまたは活性エステルＰ^１−ＷＣＯ_２Ｒ^ｑ（ここで、Ｒ^ｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）との反応で実施することで式１−５で表される化合物を生じさせることができる。Ｐ^１−ＷＣＯＯＨまたはＰ^１−ＷＣＯＯＭ^２とのカップリングに好適な反応条件は、Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ^１は存在させない）の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロール（任意の保護基Ｐ^１は存在させない）の場合に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾール（任意のＰ^１を存在させる）の場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）およびＤＩＥＡを溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなど中で用いる条件である。

式１−５で表される化合物中のＷに上述した如き任意の保護基Ｐ^１を含有させた場合には、それをその時点で除去することで式１−６で表される化合物を生じさせることができる。例えば、Ｗが窒素がＳＥＭ基で保護されているイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去は酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などまたはフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのいずれかを用いて実施可能である（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照）。

最後に、式Ｉで表される化合物（即ち、Ｒ^ｂがＸである式１−６）にさらなる誘導体化を受けさせてもよいと理解する。さらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：式Ｉで表される化合物がシアノ基を含有する場合には、その基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせてもよく、式Ｉで表される化合物がエステルを含有する場合には、そのエステルに加水分解を受けさせて酸を生じさせそしてその酸をアミド結合形成に関して上述した方法でアミドに変化させてもよい。アミドをＣｕｒｔｉｕｓまたはＳｃｈｍｉｄｔ反応（論評に関してはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４４（３３）、５１８８−５２４０、（２００５）を参照）でアミンに変化させてもよいか、またはシアノ基に還元を受けさせることでアミンを得ることも可能である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２、９９５−６、（１９８８）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８（８）、２０９７−１０１、（１９９０））。酸に還元を受けさせることでアルコールを生じさせることができ、そしてアルコールに酸化を受けさせることでアルデヒドおよびケトンを生じさせることができる。カルボン酸に還元をシアノ基の存在下で受けさせるに好適な条件には、ホウ水素化ナトリウムおよびクロロ蟻酸エチルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で用いる条件が含まれ；そしてアルコールの酸化をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペエオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）反応体を用いて実施してもよい（Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４６、１１１−１２４（２００４））。アルデヒドおよびケトンを第一級もしくは第二級アミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）の存在下で反応させることによる還元アミノ化でアミンを得ることができる。オレフィンに接触水添による還元を受けさせることができる。式Ｉで表される化合物が非環式もしくは環式のスルフィドを含有する場合、前記スルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などを用いた酸化でか、またはＮａＩＯ_４を用いた処理（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）で得ることができ、そしてスルホンは、ＭＣＰＢＡを２当量用いることでか、または４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／４７９１９を参照）で得ることができる。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドの存在下でＨ_２Ｏ_２をそれぞれ１当量および２当量用いることで実施することも可能である（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１０３９−１０５１（２００２）を参照）。

スキーム２に、Ｘが

でありかつＲ^３，Ｒ^９およびＲ^ｚがＨ、Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＯＲ^ａであり；Ｒ^１０がＣＯ_２Ｒ^ａ、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＡ^１Ａ^２およびＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２である式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。

このスキームにおける合成方策を例示する目的で、このスキームで用いるＲ^ｚがＨである基質に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件
に対する修飾をほとんど行わないか、または若干行うことでその化学を記述するＸおよびＲ^ｚの全部に適用することができることを認識するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。

式Ｉ中のＲ^２がシクロアルキル（シクロアルケニルを包含）の場合、最初にエステル２−１（Ｒ^ａがＣ_{（１−４）}アルキルである）に適切な塩基、例えばリチウムヘキサメチルジジリルアミド（ＬＨＭＤＳ）または好適にはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などを用いた処理を受けさせた後に４−ハロニトロフェニル化合物１−０（スキーム１で調製したまま）が有する脱離基Ｒ^ｂ（好適にはフルオロまたはクロロ）に前記の結果として得たアニオン中間体による求核芳香置換を受けさせることで入手可能な化合物２−２を用いて手順を開始する。

ニトロ化合物２−２に還元を標準的な合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで２−３を得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。

化合物２−４は、アミノ化合物２−４にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素エステル（鈴木反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｂ（ＯＨ）_２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応体、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｓｎ（アルキル）_３の場合）を用いた金属触媒使用カップリング反応をスキーム１に記述したようにして受けさせることで得ることができる。

式Ｉ中のＲ^２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）の場合に化合物２−４を生じさせる代替方法は、Ｒ^ｂが好適にはクロロまたはフルオロである出発材料１−４をスキーム１に記述したようにして用いて開始する方法である。化合物２−５は、１−４および２−１を用いて化合物１−０から化合物２−２を生じさせる変換に関して記述した方法と同じ方法を用いることで得ることができる。次に、化合物２−５のニトロ基に還元を化合物１−０から化合物１−１を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した如き標準的合成方法を用いて受けさせることで化合物２−４を得ることができる。

Ｒ^１０がエステルである（Ｒ^ａがＣ_{（１−４）}アルキルである）式Ｉで表される化合物は、最初に２−４とカルボン酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨのカップリングを起こさせた後に任意の保護基Ｐ^１の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した手順と同じ手順に従って実施することで得ることができる。

Ｒ^１０がエステルである（Ｒ^ａがＣ_{（１−４）}アルキルである）式Ｉで表される化合物に更に加水分解を適切な金属水化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることでＲ^１０が酸である（Ｒ^ａがＨである）式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。

Ｒ^１０がアミドである（Ｒ^１０がＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６である）式Ｉで表される化合物は、Ｒ^１０が酸である（Ｒ^ａがＨである）式Ｉで表される化合物に最初にクロロ蟻酸アルキル、例えばクロロ蟻酸エチルなどを用いた処理を受けさせた後に中間体である活性アシルカーボネートの捕捉を適切な第一級もしくは第二級アミン（ＨＮＡ^１Ａ^２）を用いて実施することで得ることができる。同様に、Ｒ^１０がヒドロキシメチル基である式Ｉで表される化合物も、同じ中間体である活性アシルカーボネートと適切な還元剤、例えばＮａＢＨ
_４などを反応（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６２（４）、６４７−６５１；（２００６）を参照）させることで得ることができる。

Ｒ^１０がヒドロキシメチルである（Ｒ^１０がＣＨ_２ＯＨである）式Ｉで表される化合物に酸化反応、例えばＳｗｅｒｎ酸化（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０２、１３９０（１９８０））または好適にはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナン酸化（例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２９、９９５（１９８８）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５５、１６３６（１９９０）を参照）などによるさらなる変換を受けさせることでアルデヒド２−６を生じさせることができる。

アルデヒド２−６を適切な第一級および第二級アミン（ＨＮＡ^１Ａ^２）と適切な還元用反応体、例えばＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ_３ＣＮまたは好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの存在下でスキーム１に記述した如き標準的還元アミノ化手順に従って反応させることでＲ^１０がアミノメチル基である（Ｒ^１０がＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２である）式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。

このスキームに示した化合物が有する官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることができると理解する。

スキーム３に、Ｘが

でありかつＲ^３，Ｒ^９およびＲ^ｚがＨ、Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＯＲ^ａであり；Ｒ^１０が−ＣＮまたはヘテロアリールである式Ｉで表される化合物を生じさせるに適した一般的方法を例示する。

このスキームに示す合成方策を例示する目的で、このスキームで用いるＲ^ｚがＨである基質に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件に対する修飾をほとんど行わないか、または若干行うことでその化学を記述するＸおよびＲ
^ｚの全部に適用することができることを認識するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義したが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。

エステル２−２（Ｒ^ａがＣ_{（１−４）}アルキルである）に加水分解を適切な金属水酸化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸２−２（Ｒ^ａがＨである）を生じさせることができる。その酸２−２からニトリル３−１を生じさせる変換は、一般に前記酸を活性化させることで開始してそれをアミドまたはヒドロキサメートに変化させた後に脱水を行う標準的手順（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３（１０）、２８２８−４１；（１９９０）を参照）でか、または好適にはスルホンアミドおよび塩化チオニルを用いた処理を適切な溶媒、例えばスルホランなど中で行うことで１段階（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２３（１４）、１５０５−０８；（１９８２）を参照）で実施可能である。化合物３−２は、３−１に標準的還元手順、好適にはスキーム１に記述した如き接触水添を受けさせることで得ることができる。

化合物３−３（Ｌ^２がハロゲンである）は、アミン３−２にオルソ−ハロゲン化、好適には臭素化を受けさせることで得ることができる。３−２の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中で用いる条件である。

この時点で、３−３中のシアノ基に１，３双極子を用いた［２＋３］付加環化またはジエンまたはヘテロジエンを用いた［２＋４］付加環化をスキーム３ａに例示するようにして受けさせることで３−４中の不飽和複素環に変化させることができる。表１に示す文献に示されている条件を用いて製造可能ないろいろな複素環を表１に示す。

存在する不飽和複素環がハロゲン化に反応しない場合に３−４を生じさせる代替経路は、ニトリル３−２に処理をこの直ぐ上に記述したようにして受けさせることで最初に不飽和複素環を生じさせた後にハロゲン化を実施してＬ^２を３−４に導入することを伴う。化合物３−５は、３−４とホウ素酸もしくはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｂ（ＯＨ）_２またはホウ素酸エステルの場合）または錫反応体（スティル反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｓｎ（アルキル）_３の場合）の金属触媒使用カップリング反応で得ることができる。この金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応はスキーム１に記述した如き標準的方法に従って実施可能である。

式Ｉ中のＲ^２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）の場合に化合物３−５を生じさせる代替方法は、スキーム２で調製したままの出発材料２−４を用いて開始する方法である。エステル２−４（Ｒ^ａがＣ_{（１−４）}アルキルである）に加水分解を適切な金属水酸化物反応体、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて受けさせることで酸２−４（Ｒ^ａがＨである）を生じさせることができる。この酸２−４からニトリル３−６を生じさせる変換は、２−２から３−１を生じさせる変換で記述した如き手順に従って実施可能である。化合物３−６から化合物３−５を生じさせる変換は、３−３から３−４を生じさせる変換で記述した如き方法に従って実施可能である。

Ｒ^１０がニトリルである（Ｒ^１０がＣＮである）式Ｉで表される化合物は、最初に３−６とカルボン酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨのカップリングを起こさせた後に任意の保護基Ｐ^１の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述した如き手順に従って実施することで得ることができる。

同様に、Ｒ^１０が不飽和複素環である式Ｉで表される化合物も３−５から２段階、即ち
カルボン酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨとのカップリングを実施した後に任意の保護基の除去を１−２から１−６を生じさせる変換に関してスキーム１に記述したようにして実施することで得ることができる。

このスキームに示した化合物が有する官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることができると理解する。

スキーム４に、Ｘが

である式Ｉで表される化合物の合成を記述する。この方法を例示する目的で、このスキームではＸが

でありかつＲ^ｚ、Ｒ^３およびＲ^９がＨであり；そしてＪがＣＨである基質に関して反応体
および条件を定義する。当技術分野の技術者は、反応体および条件を若干修飾することでその化学をこの上に示したＸ、Ｒ^ｚ、Ｒ^３、Ｒ^９およびＪの全部に適用して用いることができることを認識するであろう。

Ｒ^ｂがハロゲン、好適にはＢｒである化合物１−６である出発材料をスキーム１に記述したようにして得る。そのハロ化合物１−６からアルコール４−１を生じさせる変換は最初に脱プロトンを適切な塩基、例えばイソプロピルマグネシウムクロライド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）などを用いて起こさせた後にリチウム−ハロゲンの交換を適切なリチウム反応体、例えばｎ−ブチルリチウムまたは好適にはｔ−ブチルリチウムなどを用いて起こさせそして次に有機リチウム中間体の捕捉を適切なケトンを用いて行うことで実施可能である。化合物４−１は式Ｉで表される化合物でありかつＲ^１０のいろいろな基を有する他の化合物を合成する時に用いるに有用な中間体としても使用可能である。

また、化合物４−１中の第三ヒドロキシル基から化合物Ｉ（Ｒ^１０がＮＡ^１Ａ^２である）中のアミノ基を生じさせる変換も４−１に塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）の如き反応体を用いた活性化を受けさせた後に結果として生じた中間体１種または２種以上の捕捉を第一級または第二級アミン（Ａ^２Ａ^１ＮＨ）を用いて行うことで実施可能である。

Ｒ^１０がアルコキシ（ＯＲ^７）である式Ｉで表される化合物は、ヒドロキシル化合物４−１に酸性反応体、例えば硫酸または好適にはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いた処理を受けさせた後にその結果として生じた第三カチオンの捕捉をアルコールＲ^７ＯＨ（ここで、Ｒ^７はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａでありかつＡ^１もＡ^２もＲ^ａもＨではない）を用いて行うことで得ることができる。

また、ヒドロキシル化合物４−１とスルホンアミドＲ^８ＳＯ_２ＮＲ^ａＨをルイス酸（Ｌ．Ａ．）、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ_３ ^・ＯＥｔ_２）などの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で反応させることでも化合物Ｉ（Ｒ^１０がＮＨＳＯ_２Ｒ^８でありかつＲ^８がＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２またはＲ^ａでありかつＡ^１もＡ^２もＲ^ａもＨではない）を生じさせることができる。

Ｒ^１０がスルフィドである（Ｒ^１０がＳＲ^８である）式Ｉで表される化合物は、化合物４−１に酸性反応体、例えばＴＦＡまたはルイス酸、例えばＢＦ_３ ^・ＯＥｔ_２などを用いた処理を受けさせた後に結果として生じた第三カチオンの捕捉をチオールＲ^８ＳＨ（ここで、Ｒ^８はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^１Ａ^２またはＲ^ａである）を用いて行うことで得ることができる。

Ｒ^１０がスルフィドである（Ｒ^１０がＳＲ^８である）式Ｉで表される化合物に更に酸化をスキーム１に記述した如きスルフィド酸化手順に従って受けさせることで相当するスルホキサイド（Ｒ^１０がＳＯＲ^８である式Ｉ）またはスルホン（Ｒ^１０がＳＯ_２Ｒ^８である式Ｉ）を生じさせることができる。

Ｒ^１０がスルホンである式Ｉで表される化合物をまた化合物４−１を金属のスルフィン酸塩Ｒ^８ＳＯ_２Ｍ（ここで、ＭはＮａまたはＫである）と反応（例えばＢ．Ｋｏｕｔｅｋ他、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６（４）、３０５−８（１９７６）を参照）させることで直接得ることも可能である。

このスキームに示した官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示したようにして受けさせることも可能であると理解する。例えば、化合物４−２中のアミノ基をいろいろな親電子剤と反応させることができる。前記アミノ基をスキーム１に記述したようにしてカルボン酸と標準的アミド結合形成手順に従って反応させるか、または酸クロライドま
たは活性エステルと反応させることでアミド化合物を生じさせることができる。それをまた適切なカルボニル化剤、例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾールまたは好適にはトリホスゲンと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させることも可能である。そのようにして生じさせた中間体を第一級もしくは第二級アミンで捕捉することで相当する尿素化合物を得ることができる。同様に、化合物４−２中のアミノ基を適切なオクザリル化剤、例えば塩化オクザリルなどと塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡなどの存在下で反応させた後にそのようにして生じた中間体の捕捉を第一級もしくは第二級アミンを用いて行うことでオクザルアミド化合物を得ることができる。その上、前記アミノ基を適切なアルデヒドまたはケトンと適切な還元剤、例えばＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ_３ＣＮまたは好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３などの存在下でスキーム１に記述した如き標準的還元アミノ化手順に従って反応させることでＲ^１０がＮＡ^１Ａ^２である式Ｉで表される化合物を生じさせることも可能である。

スキーム５に、Ｘが

でありかつＲ^１０がＨまたはＯＨである式Ｉで表される化合物の合成を記述する。この方法を例示する目的で、Ｘがシクロヘキサン環を含有して成る化合物をスキーム５に示すが、しかしながら、当技術分野の技術者は、その化学をこの上に示したＸの全部に適用することができることを理解するであろう。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、ＪがＮの時にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。

式５−１で表される化合物の調製は式４−１で表される化合物（スキーム４に記述してようにして調製）を用いて実施可能である。Ｒ^２がアルケンを含有する場合、式４−１で表される化合物に脱酸素をスタニルラジカル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２２、１５８８−９、（１９８５）およびＰｒｅｐ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍ．、１５１、（１９９７））または過塩素酸リチウムトリエチルシラン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５、６１−６４、（１９９４）を参照）を用いて受けさせることができる。Ｒ^２がアルケンを含有しない場合、式４−１で表される化合物に脱酸素を２段階手順、即ち最初に脱水を酸、例えばＴＦＡなどを用いて起こさせることでアルケンを生じさせた後に還元を標準的方法、例えば接触水添などで実施してアルカンを生じさせることで受けさせることも可能である（スキーム１を参照）。式５−１で表される化合物もまた式Ｉで表される化合物である。

式５−２で表される化合物の調製をＲ^３がＣＯ_２Ｒ^ａであり（Ｒ^ａがＣ_{（１−４）}アルキルであり）そしてＲ^９がＨである式５−１で表される化合物にエステル加水分解を好適には金属水酸化物溶液、例えば水酸化カリウムなどを用いて受けさせることで実施する。式５−２で表される酸から式５−３で表されるアミドを生じさせる変換はスキーム１に記述した方法を用いて実施可能である。式５−２および５−３で表される化合物もまた式Ｉで表される化合物である。

Ｒ^３とＲ^９が一緒になってケタールを形成している式５−１で表される化合物に脱保護を受けさせることで式５−４で表されるケトンを生じさせる（スキーム１で引用したＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎを参照）。次に、そのケトンに還元を受けさせることで式Ｉで表されるアルコールを生じさせてもよいか、またはそれをアミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）などの存在下で反応させることで式５−５で表されるアミンを生じさせることができ、これもまた式Ｉで表される化合物である。次に、前記式Ｉで表されるアミンにさらなる誘導体化をスキーム１に記述した方法に従って受けさせてもよい。

最後に、この上に式５−１で表される化合物に関して例示した化学（エステルに加水分解を受けさせた後にアミドを生じさせそしてケタール保護基を除去することでケトンを生じさせた後にアルコールおよびアミンを生じさせる変換）をまた式４−１で表される化合物にも適用することでＲ^１０がＯＨである式Ｉで表される化合物を生じさせる。ケタール保護基の除去を酸に敏感な官能性の存在下で行う場合には、ＬｉＢＦ_４を湿った状態のＣＨ_３ＣＮ中で用いてもよい（Ｌｉｐｓｈｕｔｚ、Ｂ．およびＨａｒｖｅｙ、Ｄ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２、２６７（１９８２）を参照）。

スキーム６にＸが

でありそしてＲ^１０がＨである式５−１で表される化合物を生じさせる代替経路を例示するが、その化合物をスキーム５で用いかつこれもまた式Ｉで表される化合物である。この方法をシクロヘキサンに関して例示するが、当技術分野の技術者は、その化学をこの上に示したＸの全部に適用することを理解するであろう。この上のスキーム１で述べたように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、ＪがＮの時にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができると理解する。

６−１で表されるホウ素酸（ＭがＢ（ＯＨ）_２である）（またはエステル）と式６−２で表されるビニルトリフレートの鈴木カップリングを実施した後にアルケンに還元を受けさせることで式１−１で表される化合物を生じさせる。あるいは、その順を逆にして、式６−３で表されるホウ素酸（またはエステル）とＲ^ｂが脱離基（好適にはＢｒ、Ｉ）である式１−０で表される化合物を反応させた後に還元を実施することで１−１を生じさせることも可能である。好適な鈴木反応方法および還元に関してはスキーム１を参照のこと。式６−２で表されるビニルトリフレートは、ケトンにエノラート生成を適切な塩基、例えばＬＤＡなどを用いて受けさせた後にそれをＮ−フェニルビス−トリフルオロメタンスルホンアミドと反応（論評に関してはＡｃｃ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ．、２１、４７、（１９９８））させることで容易に得ることができる。

次に、式１−０で表される化合物から式５−１で表される化合物を生じさせる変換を式１−０で表される化合物から式１−６で表される化合物を生じさせる変換に関してスキーム１に示した方法に従って実施する。

Ｒ^２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式５−１で表される化合物の合成を式１−３（Ｒ^ｂがブロモまたはヨードである）で表される化合物を用いて出発する。化合物１−３と式６−３で表されるホウ素酸（またはエステル）の鈴木カップリングを実施した後にＬ^２（好適にはフルオロまたはクロロ）をＲ^２Ｈで追い出すことで式６−４で表される化合物を生じさせる（好適な方法に関してはスキーム１を参照）。あるいは、また、この手順を逆にする（Ｌ^２を追い出した後に鈴木カップリングを実施する）ことでも式６−４で表される化合物を生じさせることができる。ニトロとアルケンの両方に還元を受けさせることで式１−２で表される化合物を生じさせた後、それから式５−１で表される化合物を生じさせる変換をスキーム１に示した化合物１−２から式１−６で表される化合物を生じさせる変換で記述したようにして実施する。

スキーム７に、Ｘが

である式１−０で表される有用な中間体の合成を記述する。この方法を例示する目的でＸは

である。当技術分野の技術者は、その化学を記述するあらゆるＸに反応体および条件を若干のみ修飾して適用することができることを理解するであろう。加うるに、この上のスキーム１に記述したように、ＪがＣＨである基質に関して反応体および条件を定義するが、また、ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて利用することができるとも理解する。

商業的に入手可能な出発材料７−１を適切な溶媒、例えばＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＥまたは好適にはＤＭＦなど中で少なくとも２当量の適切な塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサイド、ＮａＯＥｔ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳまたは好適にはＮａＨなどおよび２個の脱離基Ｌ^４を含有する反応体、例えば

などと反応させることで化合物１−０を得ることができる。前記脱離基を有する反応体は商業的に入手可能であるか、または容易に調製可能である。適切な脱離基Ｌ^４は、メシレート、トシレート、トリフレートおよびハロゲン、例えばＢｒ、ＣｌおよびＩなどである。

スキーム８に、Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルでありそしてＲ^ｄがＨ、アルキル、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ_２である式８−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。

Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルでありそしてＲ^ｃがＨ、Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＮである式８−１で表されるイミダゾールは商業的に入手可能であるか、またはＲ^ｃが−ＣＮの場合には商業的に入手可能なアルデヒド（Ｒ^ｃがＣＨＯである８−１）とヒドロキシルアミンを反応させた後に脱水を適切な反応体、例えばオキシ塩化燐または無水酢酸などを用いて起こさせることで容易に得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）。式８−１で表されるイミダゾールに適切な基（Ｐ^１）、例えばメトキシメチルアミン（ＭＯＭ）または好適にはＳＥＭ基などによる保護を受けさせることで式８−２で表される化合物を生じさせる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。

Ｒ^ｃが−ＣＮである式８−２で表されるイミダゾールにハロゲン化を適切な反応体、例えばＮ−ブロモスクシニミドまたはＮ−ヨードスクシニミドなどを用いて親電子条件下で溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ_３ＣＮなど中で受けさせるか、または開始剤、例えばアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下のラジカル条件下で溶媒、例えばＣＣｌ_４など中で受けさせることでＬ^８が脱離基（好適にはブロモまたはヨード）である式８−３で表される化合物を生じさせる。式８−３で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせた後、それを適切な親電子剤と反応させることで式８−４で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で−７８℃から０℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、４６１８、（２０００）を参照のこと。

Ｒ^ｃが−ＣＮではない式８−２で表されるイミダゾールの場合、それに脱プロトンを適切な塩基、例えばアルキルリチウムなどを用いて受けさせた後にそれを親電子剤とこの上に有機マグネシウム種に関して記述したようにして反応させることでそれを式８−４で表されるイミダゾールに直接変化させることができる。好適な条件は、前記イミダゾールにｎ−ブチルリチウムを用いた処理を−７８℃のＴＨＦ中で受けさせた後に結果として生じた有機リチウム種の反応をクロロ蟻酸エチルで消滅させる条件である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２９、３４１１−３４１４、（１９８８）を参照）。

次に、前記式８−４で表されるエステルから式８−５で表されるカルボン酸（ＭがＨである）またはカルボン酸塩（ＭがＬｉ、ＮａまたはＫである）を生じさせる加水分解を１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好適には水酸化カリウム水溶液を用いて適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で起こさせることができる。Ｒ^ｄが−ＣＯＮＨ_２である式８−５で表される化合物の合成を最初にＲ^ｃが−ＣＮである式８−４で表される化合物に適切なアルコキサイド、例えばカリウムエトキサイドなどを用いた処理を受けさせることでシアノ基をイミデート基に変化（Ｐｉｎｎｅｒ反応）させた後にエステルとイミデート基の両方に加水分解を２当量の金属水酸化物水溶液を用いて受けさせることで達成する。

スキーム９に、Ｒ^ｅがクロロまたはブロモでありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式９−３または９−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。

式９−１で表される化合物の調製を最初に商業的に入手可能なイミダゾールカルボン酸エチルに保護をスキーム８に概略を示した方法に従って好適にはＳＥＭ基を用いて受けさせることで実施する。

式９−２で表される化合物の調製を式９−１で表される化合物と１当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを２５℃の適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。式９−４で表される化合物の調製を式９−１で表される化合物と２当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦなど中で３０℃から８０℃の範囲の温度で反応させることで実施する。次に、式９−３および９−５で表されるイミダゾールを個々のエステルに加水分解をスキーム８に記述したようにして受けさせることで得る。

スキーム１０に、Ｒ^ｆが−ＳＣＨ_３、−ＳＯＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＨ_３であり、ＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式１０−３で表されるイミダゾールを生じさせる方法を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体と
して用いる。

イミダゾール１０−１（ＷＯ１９９６０１１９３２）に保護をスキーム８に記述した方法に従って好適にはＳＥＭ保護基を用いて受けさせることで式１０−２で表される化合物を生じさせる。エステルに加水分解をスキーム８に示した手順に従って受けさせることでＲ^ｆが−ＳＣＨ_３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。式１０−２で表される２−メチルチオイミダゾールに１当量の適切な酸化剤を用いた酸化を受けさせた後にエステルに加水分解をスキーム８に示した手順に従って受けさせることでＲ^ｆが−ＳＯＣＨ_３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。２当量の適切な酸化剤を用いた酸化を実施した後にエステルの加水分解をスキーム８に示した手順に従って実施することでＲ^ｆが−ＳＯ_２ＣＨ_３である式１０−３で表される化合物を生じさせる。この酸化に好適な反応体はＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。スルフィドからスルホキサイドおよびスルホンを生じさせる変換に関してはスキーム１を参照のこと。

以下の実施例は単に例示の目的で示すものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。

［実施例１］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド

ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ_４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１７Ｎ_３ＯＳｉ、２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２２４．１．
ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ_４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ ｘ ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ_４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１６ＢｒＮ_３ＯＳｉ、３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０２．１／３０４．１．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル

２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却しそしてシアノ蟻酸エチル（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にした後、１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた希釈を実施した後、食塩水（２ ｘ ２０ｍＬ）による洗浄を実施した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４０ｇ（７４％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９６．１．
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ、１．２ミリモル）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１１Ｈ_１６ＫＮ_３Ｏ_３Ｓｉ、２６６．１（Ｍ−Ｋ）、測定値：２６６．０．
ｅ）４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン

フラスコに４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（１．１０ｇ、３．７０ミリモル）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（０．６３０ｇ、４．０７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２４ｇ、５モル％）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１６ｍＬ）およびトルエン（３２ｍＬ）を仕込んで８０℃に６時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ ｘ １００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて精製することで０．６８０ｇ（６６％）の表題の化合物を明黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮ、２８０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２８０．１．
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニルアミン（０．６４０ｇ、２．２９ミリモル）（この上に示した段階で調製）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（０．７００ｇ、２．３０ミリモル）（この実施例の段階（ｄ）で調製）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．８００ｍＬ、４．６０ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（１．２９ｇ、２．７６ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で１０時間撹拌した。その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥから１：１ ＤＣＭ／ヘキサンで溶離させることで１．０４ｇ（８６％）の表題の化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３３ＢｒＮ_４Ｏ_２Ｓｉ、５２９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２９．１．
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（０．９５ｇ、１．８０ミリモル）（この上に示した段階で調製）を１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．４ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＴＦＡを加えた後、その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を濃縮した後、Ｅｔ_２Ｏと一緒に磨り潰すことで０．６８ｇ（９５％）の白色固体を得た：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ １１．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１９Ｈ_１９ＢｒＮ_４Ｏ、３９９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９９．０．
ｈ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（１５９ｍｇ、０．３９７ミリモル、実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＡｒ下に置いて−７８℃に冷却した後、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１９９μＬ、０．３９７ミリモル）で処理した。その混合物を室温に温めて室温で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（７０１μＬ、１．１９ミリモル）で処理し、その温度で１０分間撹拌した後、シクロヘキサノン（４１１μＬ、３．９７ミリモル）で処理した。その混合物を室温に温め、１．５時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５−５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで７５．０ｍｇ（４５％）の表題の化合物を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ １２．１１−１１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８２−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．５５（ｍ、１０Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３０ＮＯ_２、４１９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１９．１．

［実施例２］
４−［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸

ａ）４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（６５ｍｇ、０．１６ミリモル）（実施例１の段階（ｇ）で調製）を５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた−４０℃の懸濁液にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（０．２０ｍＬ、０．４０ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を加えた後、その溶液を０℃に温めて１０分間撹拌した。次に、その溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、０．４２ミリモル、ペンタン中１．７Ｍ）を２分かけて滴下した後、直ちに４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．１３ｍＬ、０．８０ミリモル）を加えた。−７８℃で５分後に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を用いて反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ １０ｍＬ）を用いた抽出を実施した後、Ｎａ_２ＳＯ_４を用いた乾燥を実施した。表題の化合物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。

ｂ）４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸
４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）（この上に示した段階で調製）を１ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に２Ｎ ＫＯＨ（０．１６ｍＬ、０．３２ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で２時間撹拌した。その混合物を５ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、ｐＨを２Ｍ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏで２に調整した後、表題の化合物をＣ１８カラム使用ＲＰ−ＨＰＬＣにかけて０．１％ ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中３０％から５０％のＣＨ_３ＣＮに１０分かけて至らせる線形勾配で溶離させて精製することで１４ｍｇ（１９％、段階（ａ）および（ｂ））の白色固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．７７（ｍ、１０Ｈ）、１．５８（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_４、４６１．２（Ｍ−Ｈ）、測定値：４６１．３．

［実施例３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）およびシクロペンタノンを用いて実施例１の段階（ｈ）に記述したようにして実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_４Ｏ_２、４０５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４０５．１．

［実施例４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

ａ）１−（４−アミノ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル

１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５００ｍｇ、２．６５ミリモル、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７１、２０３１−５；１９４９）を７ｍＬのＥｔＯＨ−２．５ｍＬのＥｔＯＡｃに入れることで生じさせた溶液に５％ Ｐｄ−Ｃを３５０ｍｇ加えた。その混合物を１気圧のＨ_２下で一晩撹拌した。その反応物を濾過し、真空下で濃縮した後、調製用薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３）で精製することで表題の化合物を油として得た（９６ｍｇ、２３％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃａｌｄ．Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２、１５９．０、測定値：１５９．２．
ｂ）１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル

１−（４−アミノ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（９６ｍｇ、０．６０ミリモル）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＮＢＳ（１０８ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ ｘ ２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮することで１１４ｍｇ（８０％）の１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。この粗生成物をさらなる精製無しに用いた。

表題の化合物の調製を１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（この段階で調製したまま）および４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルホウ素酸を用いて実施例１の段階（ｅ）に記述した条件を用いることで実施した。^１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ，）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．２３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｓ、６Ｈ）．
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｆ）に記述した条件を用いることで実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、１．４１−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．

ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に記述した条件を用いることで実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０１Ｈｚ）、１．４７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ、３８６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３８６．１．
以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施した。

［実施例１４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル｝−アミド

ａ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル

ＮａＨ（７１１ｍｇ、２９．６ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーに（４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（２．００ｇ、１２．３ミリモル）を分割してゆっくり添加することによる処理を受けさせた後、撹拌を室温でＨ_２の発生が止むまで５分間実施した。ジブロモペンタン（２．０２ｍＬ、１４．８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を前記スラリーに１０分かけて加えた。その混合物を室温で更に５分間撹拌し、室温のオイルバスの中に置き、７０℃になるまでゆっくり温めた後、７０℃で１時間撹拌した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した後、水（３ ｘ １００ｍＬ）そして食塩水（２ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０−ｇ Ｖａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（１．４６ｇ、５１％）を黄褐色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．２１−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７４（ｍ、８Ｈ）．
ｂ）１−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル

１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（０．５００ｇ、２．１７ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）と水（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮＨ_４Ｃｌ（１．１６ｇ、２１．７ミリモル）およびＦｅ粉末（６０６ｍｇ、１０．９ミリモル）で処理した後、５０℃に２時間加熱した。その混合物を冷却してセライトに通して濾過した後、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の間で分離させることで層分離を起こさせた。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物（４８８ｍｇ、１００％）をオレンジ色の固体として得た。この化合物を精製無しに次の段階で用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_２、２０１．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２０１．３．
ｃ）１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル

表題の化合物の調製を１−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）にＮＢＳを用いた臭素化を実施例４の段階（ｂ）に示した手順に従うがＣＨ_３ＣＮの代わりにＣＨ_２Ｃｌ_２を用いることで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．１６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、８Ｈ）．
ｄ）１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボニトリル

１−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１３６ｍｇ、０．４８７ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（９０．０ｍｇ、０．５８５ミリモル）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．９５ｍＬ、３．９０ミリモル、２Ｍの水溶液）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５．６ｍｇ、０．０４８７ミリモル）で処理した後、８０℃に一晩加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分離させた。その水層にＥｔＯＡｃ（２ ｘ ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０−１５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（４５．９ｍｇ、３０％）を無色のガラス状固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_２、３０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０９．２．

ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を１−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ
、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_２Ｓｉ、５５８．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５５７．８．

ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−シアノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（６６．０ｍｇ、０．１１８ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＥｔＯＨ（３滴）およびＴＦＡ（０．８ｍＬ）を用いた処理を２時間受けさせた。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％のＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中２０％から８０％のＣＨ_３ＣＮに２５分かけて至らせることによって精製することで表題の化合物（２５．７ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７３−５．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ、４２８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４２８．２．

［実施例１５］
１−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸

ａ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル

表題の化合物の調製を４−（ニトロ−フェニル）−アセトニトリルおよび１，４−ジブロモ−ブタンを用いて実施例１４の段階（ａ）に示した手順に従うことで実施した。
ｂ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸

１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボニトリル（この上に示した段階で調製したまま）を濃Ｈ_２ＳＯ_４に入れることで生じさせた溶液を１００℃に２時間加熱する。その混合物を水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施する。その有機層を（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。
ｃ）１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル

１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液を圧力瓶に入れて２滴の濃硫酸を用いた処理を受けさせた後、その混合物の中にイソブチレンガスを入れて凝縮させる。その混合物を室温で２４時間撹拌し、−７８℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応を消滅させる。その混合物を室温に温めた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施する。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて適切な溶媒を用いて精製することで表題の化合物を得る。

ｄ）１−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロペンタンカルボン酸
表題の化合物の調製を１−（４−ニトロ−フェニル）−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例４の段階（ａ）そして実施例１の段階（ｅ）−（ｇ）に示した手順に従うことで実施する。

以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：

［実施例１８］
４−［４−［（５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸

ａ）４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

表題の化合物の調製を４−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを用いて実施例２の段階（ａ）に示した手順を用いることで調製したまま）に脱酸素をＤｏｌａｎ、Ｓ．他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．、Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１５８８−９（１９８５）の手順に従って受けさせることで実施する。

ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−アミドの塩酸塩
表題の化合物の調製を４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２の段階（ｂ）に示した手順に従うことで実施する。

［実施例１９］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を４，４−ジメトキシシクロヘキサノン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．、１１０７−８（１９７５）および同書、３１、３２３７−４０（１９９０））を用いて実施例１の段階（ｈ）の手順に従うことで実施する。

［実施例２０］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４，４−ジメトキシ−シクロ
ヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例１９で調製したまま）を用いて実施例１８の段階（ａ）の手順を用いることで実施する。

［実施例２１］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例１９で調製したまま）にＬｉＢＦ_４を用いた処理を湿ったＣＨ_３ＣＮ中でＬｉｐｓｈｕｔｚ、Ｂ．およびＨａｒｖｅｙ、Ｄ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１２、２６７（１９８２）の手順を用いて受けさせることで実施する。

［実施例２２］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例２１で調製したまま）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中の溶液）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いて文献の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−６２（１９９６））に従うことで実施する。

［実施例２３］
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド

ａ）４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン

濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）を０℃に冷却し、４−フェニル−シクロヘキサノン（４．２２ｇ、２４．２ミリモル）で処理した後、その混合物の温度を２０℃未満に維持しながら発煙硝酸（１．６ｍＬ）を非常に注意深く滴下した。この硝酸の滴下が完了した後の混合物を室温に温めて５時間撹拌した。その混合物を氷（２００ｍＬ）の上に注いだ後、ＥｔＯＡｃ（３ ｘ １５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。７０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置）使用シリカゲルクロマトグラフィーで１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで表題の化合物（０．５１２ｇ、１０％）を淡黄色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１６（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ）、２．５８−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ、２Ｈ）．
ｂ）４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサノン

４−（４−ニトロ−フェニル）−シクロヘキサノン（０．５１２ｇ、２．３４ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を３０ｍｍのＣａｔＣａｒｔ^ＴＭ ５％ Ｐｄ／Ｃカートリッジが備わっているＨ−キューブ装置を用いて下記の条件下で受けさせた：４０℃、４０バールのＨ_２、流量１ｍＬ／分。溶媒を真空で蒸発させた。その残留物を２０−ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＰＥカラム（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ装置）使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製することで表題の化合物（０．１４０ｇ、３２％）を無色のガラス状固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ、１９０．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：１９０．２．
ｃ）４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサノン

表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−フェニル）−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）にＮＢＳを用いた臭素化を実施例４の段階（ｂ）に示した手順に従うがＣＨ_３ＣＮの代わりにＣＨ_２Ｃｌ_２を用いることで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１４ＮＯＢｒ、２６８．０／２７０．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２６８．３／２７０．２．
ｄ）４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサノン

表題の化合物の調製を４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｅ）に示した手順に従
うことで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２７ＮＯ、２９８．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９８．２．
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を４−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ、５４７．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５４７．０．

ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８１−５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４．０Ｈｚ）、２．５６−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．９１（２Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_３１Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_３、４１７．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４１７．２．

［実施例２４］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４−ジエチルアミノ−シクロヘキシル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（４−オキソ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例２３で調製したまま）およびジエチルアミンおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を用いて文献の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−６２（１９９６））に従うことで実施する。

以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：

［実施例３５］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−シクロペンチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド

ａ）６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン

６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１０．２ｇ、０．０５８０モル）とＡｇ_２ＳＯ_４（１８．１ｇ、０．０５８０モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＩ_２（７．５９ｇ、０．０５８０モル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その時点でヘキサン（２００ｍＬ）を加えて、その結果として得た混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ）そして水（１ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を真空下で濃縮した後、その残留物を熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した後、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理した。濾過を行うことで１１．２ｇ（６５％）の６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミンを白色結晶性材料として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．

ｂ）６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン

６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．００ｇ、３．３５ミリモル）をトルエン（２７ｍＬ）とＥｔＯＨ（１３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２．０ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１３．４ｍＬ、２６．８ミリモル）および４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（５６７ｍｇ、３．６８ミリモル）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置いてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７１ｍｇ、０．２３４ミリモル）で処理した後、８０℃に５時間加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１ ｘ １００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＶａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５０−ｇカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６６８ｍｇ（７１％）の６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミンを黄褐色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．

ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

表題の化合物の調製を６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、６０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、９１．０ｍｇ、０．２９０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１５７ｍｇ、０．３３０ミリモル）およびＤＩＥＡ（９１．０μＬ、０．５２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した従うことで実施した（８４ｍｇ、７８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）．

ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例１の段階（ｇ）に示した手順に従うことで実施した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０４−５．９９（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ、４００．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４００．０．

ｅ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−アミド

表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）およびシクロペンタノンを用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施する。

ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−シクロペンチル］−フェニル｝−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）、Ｎ−エチルピペラジンおよびチオニルクロライドを用いてＤＣＭ溶媒中で実施例４３に示した手順に従うことで実施する。

［実施例３６］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−シクロペンチル］−ピリジン−３−イル｝−アミド

表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−フェニル］−アミド（実施例３で調製したまま）および２−ピロリジン−１−イル−エタノールを用いてＳＯＣｌ_２の代わりに１０当量のトリフルオロ酢酸を用いかつ密封型管内で５０℃に８時間加熱する以外は実施例４３の手順に従うことで実施する。

以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：

以下の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：

［実施例４３］
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−［１−（２−メトキシ−エチルアミノ）−シクロヘキシル］−フェニル｝−アミド

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（実施例１で製造したまま、４２．０ｍｇ、０．１００ミリモル）を１．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた−１５℃の懸濁液にＳＯＣｌ_２（２２．０μＬ、０．３００ミリモル）をＡｒ下で加えた。撹拌を室温で１時間行った後の混合物を−１５℃に冷却した。次に、その反応物に２−メトキシエチルアミン（７０．０μＬ、０．８００ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ_２Ｏ（２ ｘ １０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４を用いた乾燥そして真空下の濃縮を実施した後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１−５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで表題の化合物（２１．７ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（１：１ ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．３４−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＡＰＣＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_２、４７４．３（Ｍ−Ｈ）、測定値：４７４．５．

（実施例４４および４５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−シス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４４）および４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−トランス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４５）

ａ）４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デコ−８−イル）−モルホリンの塩酸塩

１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（５．００ｇ、３２．０ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液をモルホリン（２．７９ｍＬ、３２．０ミリモル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９．５０ｇ、４４．８ミリモル）および酢酸（１．８４ｍＬ、３２．０ミリモル）で４時間処理した。その混合物の反応をＮａＯＨ（７５ｍＬ、２Ｎの水溶液）で消滅させた後、エーテル（３ ｘ １５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして水（１ ｘ １００ｍＬ）そして食塩水（１ ｘ １００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで体積を約１００ｍＬにした。撹拌を行いながらＨＣｌ（９ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を滴下した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、エーテルで濯いだ後、空気で乾燥させることで表題の化合物（６．７９ｇ、８０％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ４．１３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．６１（ｍ、２Ｈ）．
ｂ）４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン

４−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デコ−８−イル）−モルホリンの塩酸塩（６．７９ｇ、２５．７ミリモル、この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液をＨＣｌ（３８．６ｍＬ、７７．２ミリモル、２Ｍの水溶液）で処理した後、８０℃に４時間加熱した。その混合物を冷却して飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理することでｐＨ７にした後、エーテル（３ ｘ ２５０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物（２．２２ｇ、４７％）を無色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ３．７８−３．７２（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ、２Ｈ）．

ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−シス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４４）および４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（シス−１−ヒドロキシ−トランス−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−フェニル］−アミド（４５）
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１の段階（ｇ）で調製したまま）および４−モルホリン−４−イル−シクロヘキサノン（この上に示した段階で調製したまま）を用いて実施例２２に記述した如き手順に従うことで実施した。
４４：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０７（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２９Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_３、５０４．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０４．２．
４５：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．０９（ｓ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２９Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_３、５０４．３（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０４．３．

ＩＶ．結果
蛍光偏光競合免疫測定法
式Ｉで表される選択した化合物が示すｃ−ｆｍｓ阻害能力を測定する目的で自己燐酸化蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。用いた検定用緩衝液は１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（体積／体積）のＴｗｅｅｎ−２０であった。検定を実施する直前に化合物をジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を４％含有させておいた検定用緩衝液で希釈した。各穴に化合物を５μＬ加えた後、検定用緩衝液にｃ−ｆｍｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ ＰＲＤ）を３３ｎＭとＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ）を１６．７ｍＭ入れることで生じさせた混合物を３μＬ添加した。検定用緩衝液中５ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を２μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。検定液中の最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、２％のＤＭＳＯであった。各プレート毎に対照反応を実施し、正および負対照の穴には当該化合物の代わりに検定用緩衝液（ＤＭＳＯ中４％になるように作成）を用いることに加えて正対照の穴には５０ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を１．２μＬ入れた。

前記プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ用いて反応を消滅させた（この時点で正対照の穴にはＥＤＴＡを添加しなかった、上を参照）。インキュベーションを５分間実施した後、各穴に抗−ホスホチロシン抗体（１０Ｘ）とＰＴＫ緑色トレーサー（１０Ｘ、渦流）とＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物を１０μＬ入れた（全部Ｐａｎ Ｖｅｒａから入手、カタログ番号Ｐ２８３７）。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読み取った。その装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起フィルター；５３０ｎｍの発光フィルター；Ｚ高：穴の中央部；Ｇファクター：０．９３。そのような条件下で正対照および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約３００および１５０であり、それらを用いてｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害および０％阻害を定義した。報告するＩＣ_５０値は独立した３測定の平均である。

ＣＳＦ−１誘発骨髄由来マクロファージ検定
ＦＣＳを１０％と組換え型マウスＣＳＦ−１を５０ｎｇ／ｍｌ補充しておいたアルファ−ＭＥＭを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。６日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、ＦＣＳ含有量が１０％のアルファ−ＭＥＭに入れて細胞数が１ｍｌ当たり０．０５百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を９６穴培養プレートに穴１個当たり１００ｕｌになるように分配する。穴にＣＳＦ−１を１５ｎｇ／ｍｌとインドメタシンを３ｕＭと試験化合物の一連の希釈液を３Ｘの量で入れておいた培地を５０ｕｌ添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を３７度において５％のＣＯ２下で３０時間培養する。最後の６時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）の１：５００希釈液を入れておいた培地を追加的に３０ｕｌ用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で前記プレートを１０００ＲＰＭで１分間回転させた後、ピペットで培地を１３０ｕｌ除去しそして１５０ｕｌの定着用溶液を代わりに入れて室温に１時間置く。次に、その定着剤を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気で乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれたＢｒＤＵを特異的ＥＬＩＳＡで量化する。

表２に、本発明の代表的な化合物が示した検定結果を示す。

この上の明細書に本発明の原理を例示の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

この上の明細書に開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。

Claims (10)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｗは、
   

   

   であり、かつ各Ｒ⁴は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＳＣ_(1-4)アルキル、ＳＯＣ_(1-4)アルキル、ＳＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−Ｃ_(1-3)アルキル、−ＣＯ₂Ｒ^d、ＣＯＮＲ^eＲ^f、Ｃ≡ＣＲ^gまたはＣＮであり；かつ
   Ｒ^dは、Ｈまたは−Ｃ_(1-3)アルキルであり；
   Ｒ^eは、Ｈまたは−Ｃ_(1-3)アルキルであり；
   Ｒ^fは、Ｈまたは−Ｃ_(1-3)アルキルであり；そして
   Ｒ^gは、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；
   Ｒ²は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-3)アルキルおよびＣ_(1-4)アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
   Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ₃であり；
   Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
   Ｘは、
   

   

   であり、
   Ｒ^zは、Ｈまたは−Ｃ_(1-4)アルキルであり、かつ両方のＲ^zがシンまたはアンチ立体化学のいずれかを有していてもよいか；あるいは、シン関係にある両方のＲ^zが一緒になって−（ＣＨ₂）_n−を形成していてもよく、かつｎは２または３であり；
   Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_(1-4)アルキル、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＯＣＨ₃、ＣＯＮＨ₂またはＣＯ₂Ｒ^aであり；
   Ｒ⁹は、Ｈ、Ｃ_(1-4)アルキル、ＯＲ^a、−ＮＡ¹Ａ²、ＮＡ¹ＳＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、ＮＡ¹ＣＯＣ_(1-4)アルキル、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂であるか、またはＲ³とＲ⁹が一緒になってオキソ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｒ^a）₂ＣＨ₂Ｏ−を形成していてもよく；
   Ｒ¹⁰は、Ｈ、−Ｃ_(1-4)アルキル、−ＯＲ^a、−ＣＮ、−ＮＡ¹Ａ²、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＲ^a、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＮＡ¹Ａ²、−ＣＯＮＡ¹Ａ²、−ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＯＣ_(1-4)アルキルＯＲ^a、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、−ＯＣ_(1-4)アルキルＮＡ¹Ａ²、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、−ＳＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルおよび［１，３，４］チアジアゾリルであり；
   Ａ¹は、Ｈ、−Ｃ_(1-4)アルキルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^aであり；
   Ａ²は、Ｈ、−Ｃ_(1-4)アルキル、ＣＯＲ^a、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯＣ_(1-4)アルキルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_(1-4)アルキルであるか；
   あるいは、Ａ¹とＡ²がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：
   

   

   から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
   Ｒ^aは、ＨまたはＣ_(1-4)アルキルであり；
   Ｒ^aaは、ＨまたはＣ_(1-4)アルキルであり；そして
   Ｒ^bbは、Ｈ、−Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1-4)アルキルまたは−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1-4)アルキルである］
   で表される新規な化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
2. Ｗが
   

   

   であり；
   Ｒ²が
   

   

   であり；
   ＺがＨであり；
   Ｘが
   

   

   であり；かつ
   Ｒ¹⁰がＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＮＡ¹Ａ²、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²または−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²であり；
   Ａ¹がＨまたは−ＣＨ₃であり；
   Ａ²がＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＯＣＨ₃または−ＣＨ₃であるか；
   あるいは、Ａ¹とＡ²がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：
   

   

   から選択される複素環式環を形成していてもよく；かつ
   Ｒ^aがＨまたは−Ｃ_(1-4)アルキルであり；
   Ｒ^aaがＨまたは−Ｃ_(1-4)アルキルであり；
   Ｒ^bbがＨ、−Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；
   Ｒ^zがＨ、−ＣＨ₃であるか、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−として一緒になっていてもよく；
   Ｒ³がＨ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯ₂Ｈであり；そして
   Ｒ⁹がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂であるか、またはＲ⁹がＲ³と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−を形成していてもよい；
   請求項１記載の化合物。
3. Ｗが
   

   

   であり；
   Ｒ²が
   

   

   であり；
   Ｘが
   

   

   であり；かつ
   Ｒ¹⁰がＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＮＡ¹Ａ²、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²または−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²であり；
   Ａ¹がＨまたは−ＣＨ₃であり；
   Ａ²がＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＯＣＨ₃または−ＣＨ₃であるか；
   あるいは、Ａ¹とＡ²がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：
   

   

   から選択される複素環式環を形成していてもよく；
   Ｒ^bbがＨ、−Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；
   Ｒ^zがＨ、−ＣＨ₃であるか、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−として一緒になっていてもよく；
   Ｒ³がＨ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯ₂Ｈであり；そして
   Ｒ⁹がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂であるか、またはＲ⁹がＲ³と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−を形成していてもよい；
   請求項２記載の化合物。
4. Ｗが
   

   

   であり；
   Ｒ²が
   

   

   であり；
   Ｘが
   

   

   であり；かつ
   Ｒ¹⁰がＨ、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ₂、−ＮＡ¹Ａ²、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²または−ＮＲ^aＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ¹Ａ²ｌであり；
   Ａ¹がＨまたは−ＣＨ₃であり；
   Ａ²がＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＯＣＨ₃または−ＣＨ₃であるか；
   あるいは、Ａ¹とＡ²がこれらの結合している窒素と一緒になって下記：
   

   

   から選択される複素環式環を形成していてもよく；
   Ｒ^bbがＨ、−Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈまたは−ＣＯＣＨ₃であり；
   ＲｚがＨ、−ＣＨ₃であるか、または−ＣＨ₂ＣＨ₂−として一緒になっていてもよく；Ｒ³がＨ、−ＣＯＣＨ₃、−ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯＮＨ₂または−ＣＯ₂Ｈであり；そして
   Ｒ⁹がＨ、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−エチル−ピペラジニル、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂であるか、またはＲ⁹がＲ³と一緒になってオキソまたは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−を形成していてもよい；
   請求項３記載の化合物。
5. Ｗが
   

   

   であり；
   Ｒ²が
   

   

   であり；
   Ｘが
   

   

   であり；かつ
   Ｒ¹⁰が−ＣＮまたは−ＯＨであり；そして
   Ｒ³が−ＣＯＣＨ₃または−ＣＯ₂Ｈである；
   請求項４記載の化合物。
6. 下記：
   

   

   から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
7. 下記：
   

   

   およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される請求項１記載の化合物。
8. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
9. 請求項１記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含んでなる全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症並びにブドウ膜炎から成る群より選択される自己免疫病を治療するための製薬学的製剤。
10. 下記：
    

    

    

    

    

    

    

    並びにこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される化合物。