ES2564781T3 - Inhibidores de la c-fms quinasa - Google Patents
Inhibidores de la c-fms quinasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2564781T3 ES2564781T3 ES07760842.0T ES07760842T ES2564781T3 ES 2564781 T3 ES2564781 T3 ES 2564781T3 ES 07760842 T ES07760842 T ES 07760842T ES 2564781 T3 ES2564781 T3 ES 2564781T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- fifty
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Compuesto der Fórmula I**Fórmula** o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: W es**Fórmula** en el que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1-4), SOalquiloC(1-4), SO2alquiloC(1-4), -alquiloC(1-3), CO2Rd, CONRaRf , C>=CRe, o CN; en el que Rd es H, o -alquiloC(1-3); Re es H o -alquiloC(1-3); Rf es H o -alquiloC(1-3); y R6 es H, -CH2OH o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido o fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3) y alquiloC(1-4); Z es H, F o CH3; J es CH o N; X es**Fórmula** R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloC(1-4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloC(1-4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1-4)ORa, -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4), -N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CH2SO2alquiloC(1-4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH3CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH3CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo; A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2OR4; A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SalquiloC(1-4), CH2CH2SOalquiloC(1-4) o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4); como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado de entre los siguientes:**Fórmula** en el que Ra es H o alquiloC(1-4); Raa es H o alquiloC(1-4); y Rbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4) o CH2C(O)alquiloC(1-4); en el que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 átomos de carbono; y en el que el cicloalquenilo espiro-sustituido es un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y al menos uno de los anillos está parcialmente insaturado.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
INHIBIDORES DE LA C-FMS QUINASA Descripcion
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La invencion se refiere a nuevos compuestos que actuan como inhibidores de tirosina proteinquinasas. Mas concretamente, la invencion se refiere a nuevos compuestos que actuan como inhibidores de la c-fms quinasa.
Las proteinquinasas son enzimas que actuan como componentes clave de las vlas de transduccion de senales al catalizar la transferencia del fosfato terminal de la adenosina 5'-trifosfato (ATP) al grupo hidroxi de los restos tirosina, serina y treonina de las protelnas. Como consecuencia, los sustratos e inhibidores de proteinquinasas son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiologicas de la activacion de las proteinquinasas. Se ha demostrado que la sobreexpresion o la expresion inapropiada de las proteinquinasas normales o mutantes en los mamlferos desempenan papeles importantes en el desarrollo de muchas enfermedades, incluidas el cancer y la diabetes.
Las proteinquinasas pueden dividirse en dos clases: las que fosforilan preferentemente restos tirosina (tirosina proteinquinasas) y las que fosforilan preferentemente restos serina y/o treonina (serina/treonina proteinquinasas). Las tirosina proteinquinasas realizan diversas funciones que van desde la estimulacion del crecimiento y la diferenciacion celular a la detencion de la proliferacion celular. Pueden clasificarse como tirosina proteinquinasas receptoras o como tirosina proteinquinasas intracelulares. Las tirosina proteinquinasas receptoras, que poseen un dominio extracelular de union a ligando y un dominio intracelular catalltico con actividad tirosina quinasa intrlnseca, se distribuyen entre 20 subfamilias.
Las tirosina quinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento epidermico ("EGF"), que incluyen los receptores HER-1, HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio extracelular de union, un dominio transmembrana y un dominio catalltico citoplasmatico intracelular. La union del receptor conduce al inicio de multiples procesos de fosforilacion intracelulares dependientes de tirosina quinasa, que en ultima instancia dan como resultado la transcripcion de oncogenes. Los canceres de mama, colorrectal y de prostata se han relacionado con esta familia de receptores.
El receptor de insulina ("IR") y el receptor del factor de crecimiento insulinoide I ("IGF-1R") estan relacionados estructural y funcionalmente pero ejercen efectos biologicos distintos. La sobreexpresion de IGF-1R se ha asociado con el cancer de mama.
Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") median respuestas celulares que incluyen la proliferacion, la migracion y la supervivencia e incluyen PDGFR, el receptor del factor de celulas madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han relacionado con enfermedades tales como la aterosclerosis, la fibrosis y la vitreorretinopatla proliferativa.
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos ("FGR") consisten en cuatro receptores que son responsables de la production de vasos sangulneos, del desarrollo de las extremidades, y del crecimiento y la diferenciacion de numerosos tipos de celulas.
El factor de crecimiento del endotelio vascular ("VEGF"), un potente mitogeno de las celulas endoteliales, es producido en cantidades elevadas por muchos tumores, incluidos los carcinomas de ovario. Los receptores conocidos para VEGF se conocen como VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Se ha identificado un grupo relacionado de receptores, las tie-1 y tie-2 quinasas, en las celulas hematopoyeticas y del endotelio vascular. Los receptores de VEGF se han relacionado con la vasculogenesis y la angiogenesis.
Las tirosina proteinquinasas intracelulares tambien se conocen como tirosina proteinquinasas no receptoras. Se han identificado mas de 24 de tales quinasas y se han clasificado en 11 subfamilias. Las serina/treonina proteinquinasas, al igual que las tirosina proteinquinasas celulares, son predominantemente intracelulares.
La diabetes, la angiogenesis, la psoriasis, la restenosis, las enfermedades oculares, la esquizofrenia, la artritis reumatoide, la enfermedad cardiovascular y el cancer son ejemplos de afecciones patogenicas que se han relacionado con una actividad tirosina proteinquinasa anormal. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de tirosina proteinquinasas de molecula pequena selectivos y potentes. Las patentes de EE.UU. n° 6.383.790; 6.346.625; 6.235.746; 6.100.254 y las solicitudes internacionales PCT WO 2004/096795, WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativas de los recientes intentos de sintetizar tales inhibidores.
RESUMEN DE LA INVENCION
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La divulgacion aborda la necesidad actual de inhibidores de tirosina proteinquinasas selectivos y potentes, proporcionando potentes inhibidores de c-fms quinasa. La invencion se refiere a los nuevos compuestos de Formula 1:
o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que: W es
en los que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1.4), SOalquiloC(1.4), SO2alquiloC(i-4), -alquiloC0.3), CO2Rd, CONReRf , CECRg, o CN; en los que Rd es H o -alquiloC(1-3);
Re es H o -alquiloC(1-3);
Rf es H o -alquiloC(1-3); y
Rg es H, -CH2OH o -CH2CH2OH;
R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, o, fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3), y alquiloC(1-4);
Z es H, F o CH3;
J es CH o N;
X es
R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloC0-4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloC0-4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1-4)ORa, -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4),
-N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4),
-CH2CH2SO2alquiloC(1-4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo; tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo;
A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2ORa;
A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SalquiloC0-4), -CH2CH2SOalquiloC0-4) o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4); como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
en los que Ra es H o alquiloC(1.4);
Raa es H o alquiloC(1-4); y
Rbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4) o CH2C(O)alquiloC(1-4) en los que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 atomos de carbono; y en los que el cicloalquenilo espiro-sustituido es un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono y al menos uno de los anillos esta parcialmente insaturado.
En el presente documento y a lo largo de toda la presente solicitud, siempre que una variable, por ejemplo Ra, aparezca mas de una vez en una forma de realizacion de Formula I, cada una de tales sustituciones se define de forma independiente. En el presente documento y a lo largo de toda la presente solicitud, los terminos "Me", "Et", "Pr" y "Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo, respectivamente.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La divulgacion se refiere a nuevos compuestos de Formula I:
o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que: W es
en los que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1-4), SOalquiloC(1-4), SO2alquiloC(1-4), -alquiloC0.3), CO2Rd, CONReRf , CECRg o CN; en los que Rd es H o -alquiloC(1-3);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Re es H o -alquiloC(i-3);
Rf es H o -alquiloC(1-3); y
R8 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;
R2 es cicloalquilo (incluidos ciclohexenilo y cicloheptenilo), cicloalquenilo espiro-sustituido (incluidos espiro[2.5]oct-5- enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo y espiro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (incluido piperidinilo), pi peridi nilo espiro-sustituido (incluidos 3-aza-espiro[5.5]undecanilo y 8-aza-espiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3) y alquiloC(1-4) (dichos cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil ciclohexenilo, 4,4-dietil ciclohexenilo, 4-metil ciclohexenilo, 4-etil ciclohexenilo, 4-n-propil ciclohexenilo, 4-iso-propil ciclohexenilo y 4-terc-butil ciclohexenilo; dichos piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil piperidinilo, 4-etil piperidinilo, 4-(1-hidroxiet-2-il)piperidinilo y 4,4-dimetil piperidinilo);
Z es H, F o CH3;
J es CH o N;
X es
R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloC(1-4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloC(1-4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1-4)ORa -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4),
-N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4),
-CH2CH2SO2alquiloC(1-4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo;
A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2ORa;
A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (incluido -CH2CH2OCH3), -CH2CH2SalquiloC0.4) (incluido -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SOalquiloC(1-4) (incluido -CH2CH2SOCH3), o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4) (incluido
-CH2CH2SO2CH3); como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
en los que Ra es H o alquiloC(1-4);
Raa es H o alquiloC(1-4); y
Rbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4); o CH2C(O)alquiloC0.4); y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realizacion preferente de la invencion:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
, o
R2 es
Z es H;
J es CH o N; X es
R5 es H, -alquiloC(i-6), fenilo, -CH2CH2NA3A4, -CH2CH2SO2CH3, piridilo, imidazolilo, -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en los que:
A3 es -CH3;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A4 es -COCH3 o -CH3;
como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heterociclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
y
Ra es H o -alquiloC(1-4);
Rbb es -alquiloC(1-4) o -COCH3;
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otra forma de realizacion de la invencion W es
, o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Z es H;
J es CH, o N; X es
A3 es -CH3;
A4 es -COCH3 o -CH3;
como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heterociclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
Ra es H o -alquiloC(i-4);
Rbb es -alquiloCfM) o -COCH3;
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otra forma de realizacion de la invencion:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R2 es
o
Z es H;
J es CH o N; X
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otra forma de realizacion de la invencion:
W es
R2 es
Z es H;
J es CH o N; X es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otra forma de realizacion de la invencion: W es
, o
R2 es
Z es H;
J es CH o N; X es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R5 es -alquiloC(i-3), -CH2NA3A4 o -CH2OR4; en los que:
A3 es -CH3;
A4 es -COCH3 o -CH3;
como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
Ra es H o -alquiloC(i-4);
Rbb es -alquiloC(1-4) o -COCH3;
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realizacion de la divulgacion consiste en los numeros de ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos.
La divulgacion tambien se refiere a al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de inhibicion de la actividad tirosina proteinquinasa en un mamlfero, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula I. Una tirosina quinasa preferente es c-fms.
Se considera que la divulgacion incluye formas enantiomericas, diastereoisomericas y tautomericas de todos los compuestos de Formula I, as! como sus mezclas racemicas.
I. Definiciones
El termino "alquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 12 atomos de carbono, preferentemente de hasta 6 atomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 atomos de carbono. Opcionalmente puede haber hasta cuatro sustituyentes alquilo en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1, 1 -dimetil ciclobutilo, 1,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetil ciclohexenilo.
El termino "alquilamino" se refiere a un grupo amino con un sustituyente alquilo, en el que el grupo amino es el punto de fijacion al remanente de la molecula.
El termino "alcoxi" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 atomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, unidos a un atomo de oxlgeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
La expresion "cicloalquenilo espiro-sustituido" se refiere a un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono y en los que al menos uno de los anillos esta parcialmente insaturado, por ejemplo:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La expresion "heterociclilo espiro-sustituido" se refiere a un anillo heterociclilo y cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono, por ejemplo:
II. Usos terapeuticos
Los compuestos de Formula I representan nuevos y potentes inhibidores de las tirosina proteinquinasas, tales como c-fms, y pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de trastornos derivados de las acciones de estas quinasas.
La divulgacion tambien proporciona al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de inhibicion de una tirosina proteinquinasa que comprenden poner en contacto la tirosina proteinquinasa con una cantidad inhibidora eficaz de al menos un compuesto de Formula I. Una tirosina quinasa preferente es c-fms. Los compuestos de la presente invencion son tambien inhibidores de la actividad tirosina quinasa de FLT3. En una forma de realizacion de inhibicion de una tirosina proteinquinasa, al menos uno de los compuestos de Formula I se combina con un inhibidor de tirosina quinasa conocido.
En diversas formas de realizacion de la invencion, las tirosina proteinquinasas inhibidas por los compuestos de Formula I se encuentran en las celulas, en un mamlfero o in vitro. En el caso de los mamlferos, que incluye a los seres humanos, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma farmaceuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de Formula I.
La divulgacion proporciona adicionalmente al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento de un cancer en mamlferos, incluidos los seres humanos, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composition farmaceuticamente aceptable de al menos un compuesto de Formula I. Los canceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocltica aguda, cancer de ovario, cancer de utero, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer de estomago y leucemia de celulas pilosas. La invencion tambien proporciona metodos para el tratamiento de determinadas lesiones precancerosas, incluida la mielofibrosis. En una forma de realizacion de la invencion, se administra una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula I en combination con una cantidad eficaz de un agente quimioterapeutico.
La divulgacion proporciona adicionalmente al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento y de prevencion de metastasis derivadas de canceres que incluyen, pero no se limitan a, cancer de ovario, cancer de utero, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer de estomago y leucemia de celulas pilosas.
La divulgacion proporciona adicionalmente al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget y otras enfermedades en las que la resorcion osea interviene en la morbilidad, incluidas la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la osteoartritis, un fallo protesico, el sarcoma osteolltico, el mieloma y la metastasis tumoral en el hueso como ocurre frecuentemente en los canceres, incluidos, pero no limitados al cancer de mama, el cancer de prostata y el cancer de colon.
La divulgacion tambien proporciona al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento del dolor, en particular el dolor esqueletico debido a metastasis tumorales u osteoartritis, as! como el dolor visceral, inflamatorio y neurogenico.
La divulgacion tambien proporciona al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, y autoinmunitarias en mamlferos, incluidos los seres humanos, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen la glomerulonefritis, la enfermedad inflamatoria intestinal, un fallo protesico, la sarcoidosis, la enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, la fibrosis pulmonar idiopatica, el asma, la pancreatitis, la infection por VIH, la psoriasis, la diabetes, la angiogenesis relacionada con tumores, la degeneration macular relacionada con la edad, la retinopatla diabetica, la restenosis, la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer. Estas pueden tratarse de manera eficaz con los compuestos de la presente invencion. Otras enfermedades que pueden tratarse de manera eficaz incluyen. Enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso sistemico, la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la psoriasis, el slndrome de Sjogren, la esclerosis multiple o la uveitis, tambien pueden tratarse con los compuestos de la presente invencion.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que induce la respuesta biologica o medica en un sistema tisular, animal o ser humano, que busca un investigador, veterinario, medico u otro especialista, que incluye el alivio, la prevencion, el tratamiento o el retardo de la aparicion o progresion de los slntomas de la enfermedad o trastorno que se esta tratado.
Cuando se emplean como inhibidores de tirosina proteinquinasas, los compuestos de la invencion pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificacion de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferentemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis diarias unicas o divididas. La dosificacion administrada se vera influida por factores tales como la via de administracion, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
Tambien es evidente para un experto en la materia que la dosis terapeuticamente eficaz para los compuestos de la presente invencion o una composicion farmaceutica de los mismos variara segun el efecto deseado. Por lo tanto, un experto en la materia puede determinar facilmente las dosificaciones optimas a administrar y estas variaran en funcion del compuesto concreto utilizado, el modo de administracion, la potencia de la preparacion y la evolucion del estado patologico. Ademas, los factores asociados con el sujeto concreto a tratar, incluidos la edad, el peso, la dieta del sujeto y el tiempo de administracion, daran como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapeutico apropiado. Por lo tanto, las dosificaciones anteriormente indicadas son ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales que justifiquen intervalos de dosificacion mayores o menores, y tales pertenecen al alcance de la presente invencion.
Los compuestos de Formula I pueden formularse en composiciones farmaceuticas que comprenden cualquier vehlculo farmaceuticamente aceptable conocido. Los vehlculos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier disolvente, medio de dispersion, recubrimiento, antibacteriano y antifungico, y agente isotonico adecuados. Los excipientes ejemplares que tambien pueden ser componentes de la formulacion incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes y lubricantes.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula I incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de acidos o bases inorganicos u organicos. Los ejemplos de tales sales de adicion de acido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases organicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoacidos tales como arginina. Ademas, los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquilo.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden administrarse por cualquier medio que logre su fin previsto. Los ejemplos incluyen la administracion por via parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdermica, bucal u ocular. Como alternativa o simultaneamente, la administracion puede ser por via oral. Las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles, soluciones acidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa en agua, soluciones isotonicas de carbohidratos y complejos de inclusion de ciclodextrina.
La presente invencion tambien abarca un metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica que comprende mezclar un vehlculo farmaceuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invencion. Ademas, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas formuladas mezclando un vehlculo farmaceuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invencion. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "composicion" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos
Ademas, los compuestos de la presente divulgacion pueden tener una o mas formas cristalinas polimorfas o amorfas, y como tales se entiende que quedan incluidas en el alcance de la invencion. Ademas, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "solvato" se refiere a una asociacion flsica de los compuestos de la presente invencion con una o mas moleculas de disolvente. Esta asociacion flsica implica grados variables de union ionica y covalente, incluidos los enlace de hidrogeno. En determinados casos, el solvato sera susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente en la red cristalina del solido cristalino. El termino "solvato" pretende abarcar solvatos tanto en fase de solucion como aislables.
Por lo tanto, en los metodos de tratamiento de la presente invencion, el termino "administrar" incluira los medios para tratar, mejorar o prevenir un slndrome, enfermedad o trastorno descrito en el presente documento con los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
compuestos de la presente invencion o un solvato de los mismos, que obviamente quedara incluido dentro del alcance de la invencion aunque no se describa especificamente.
Metodos de preparation
El Esquema 1 ilustra la metodologia general para la preparacion de compuestos de Formula I en los que Rb es X (cuando X esta disponible en el material de partida o se prepara como se muestra en los esquemas posteriores) o compuestos de Formula 1-6 en los que Rb es un grupo saliente (preferentemente bromo, cloro o fluoro) que son productos intermedios utiles utilizados en esquemas posteriores. Para ilustrar la metodologia de este esquema, se definen los reactivos y las condiciones para los compuestos en los que J es CH. Los expertos en la materia reconoceran que cuando J es N, pueden ser necesarias pequenas modificaciones de las condiciones de reaccion y de los reactivos preferentes.
Las aminas de Formula 1-1 pueden estar disponibles en el mercado o pueden obtenerse a partir de compuestos nitro de Formula 1-0 por reduccion utilizando una metodologia de sintesis convencional (vease Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferentes son la hidrogenacion catalitica utilizando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol. En los casos en que Rb sea un halogeno y no este disponible como aminas de Formula 1-1, pueden realizarse nitrorreducciones utilizando hierro o zinc en un disolvente adecuado tal como acido acetico, o utilizando hierro y cloruro de amonio en etanol y agua.
Los compuestos de Formula 1-2 en los que R2 es cicloalquilo pueden obtenerse mediante ortohalogenacion, preferentemente bromacion, de los compuestos amino de Formula 1-1, seguida de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales con acidos boronicos o esteres de boronato (reacciones de Suzuki, en las que R2M es R2B(OH)2 o un ester boronico, vease N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki en Metal- Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) o reactivos de estano (reacciones de Stille, en las que R2M es R2Sn(alquilo)3, vease J.K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 25:508-524 (1986)) en el compuesto halo intermedio. Cuando Rb es Br, puede introducirse un yodo de manera que reaccione de manera preferente en comparacion con el bromo en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales (cuando J es CH, este compuesto esta disponible en el mercado). Las condiciones preferentes para la bromacion de 1-1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Pueden realizarse acoplamientos catalizados por metales, preferentemente reacciones de Suzuki, segun la metodologia convencional, preferentemente en presencia de un catalizador de paladio tal como
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como solucion acuosa de Na2CO3, y un disolvente adecuado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, dimetoxietano (DME) o DMF.
Los compuestos de Formula 1-2 en los que R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) pueden obtenerse por sustitucion aromatica nucleofila de grupos salientes L1 (preferentemente fluoro o cloro) a partir de compuestos de Formula 1-3 que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (R2H; por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, N,N-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3 para dar los compuestos 1-4, seguido de reduccion del grupo nitro como se ha descrito anteriormente.
A continuacion, el grupo amino en los compuestos de Formula 1-2 puede acoplarse con un acido heteroclclico P1- WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P1-WCOOM2, donde M2 es Li, Na o K) en el que P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) tal como cuando W es imidazol, triazol, pirrol o bencimidazol) o en el que P1 no esta presente como cuando W es furano. (Para obtener una lista de grupos protectores para W, vease Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1991)). El acoplamiento puede llevarse a cabo segun los procedimientos convencionales para la formacion del enlace amida (para una revision, vease: M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) o mediante reaccion con cloruros de acido P1-WCOCl o esteres activados P1-WCO2Rq (donde Rq es un grupo saliente tal como pentafluorofenilo o N-succinimida) para formar los compuestos de Formula 1-5. Las condiciones de reaccion preferentes para el acoplamiento con P1- WCOOH o P1-WCOOM2 son: cuando W es un furano (el grupo protector opcional P1 no esta presente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como catalizador para formar el cloruro de acido WCOCl y, a continuacion, acoplamiento en presencia de una trialquilamina tal como W,W-diisopropiletilamina (DIEA); cuando W es un pirrol (el grupo protector opcional P1 no esta presente), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1- hidroxibenzotriazol (HOBt); y cuando W es un imidazol, pirrol o bencimidazol (P1 opcional presente) las condiciones preferentes son hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) y DIEA en un disolvente tal como DCM o DMF.
Cuando W en los compuestos de Formula 1-5 contiene un grupo protector opcional P1 como se ha mencionado anteriormente, este puede eliminarse en este momento para dar los compuestos de Formula 1-6. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido en el nitrogeno con un grupo SEM, el grupo SEM puede eliminarse, ya sea con reactivos acidos tal como acido trifluoroacetico (TFA) o con fuentes de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (vease Greene y Wuts, anteriormente indicado).
Por ultimo, se entiende que en los compuestos de Formula I (es decir, Formula 1-6, en los que Rb es X) pueden derivatizarse adicionalmente. Los ejemplos de derivatizacion adicional, incluyen, pero no se limitan a: cuando los compuestos de Formula I contienen un grupo ciano, este grupo puede hidrolizarse a amidas o acidos en condiciones acidas o basicas; cuando los compuestos de Formula I contienen un ester, el ester puede hidrolizarse al acido, y el acido puede convertirse en amidas mediante los metodos descritos anteriormente para la formacion del enlace amida. Las amidas pueden convertirse en aminas mediante una reaccion de Curtius o Schmidt (para una revision vease Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)) o pueden obtenerse aminas por reduccion de grupos ciano (Synthesis, 12, 995-6, (1988) y Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101, (1990)). Los acidos pueden reducirse a alcoholes, y los alcoholes pueden oxidarse a aldehldos y cetonas. Las condiciones preferentes para la reduccion de un acido carboxllico en presencia de un grupo ciano incluyen borohidruro sodico y cloroformiato de etilo en tetrahidrofurano (THF); y la oxidacion del alcohol puede realizarse utilizando el reactivo de peryodinano de Dess- Martin (Adv. Syn. Catalysts, 346, 111-124 (2004)). Los aldehldos y las cetonas pueden hacerse reaccionar con aminas primarias o secundarias en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sodico (vease J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) para dar aminas mediante aminacion reductora. Las olefinas pueden reducirse mediante hidrogenacion catalltica. Cuando los compuestos de Formula I contienen un sulfuro, ya sea clclico o aclclico, el sulfuro puede oxidarse adicionalmente a los sulfoxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfoxidos pueden obtenerse mediante oxidacion utilizando un oxidante apropiado tal como un equivalente de acido meta- cloroperbenzoico (MCPBA) o mediante tratamiento con NaIO4 (vease, por ejemplo, J. Med. Chem., 46:4676-86 (2003)) y las sulfonas pueden obtenerse utilizando dos equivalentes de MCPBA o mediante tratamiento con N-oxido de 4-metilmorfolina y tetroxido de osmio catalltico (vease, por ejemplo, la solicitud PCT WO 01/47919). Asimismo, los sulfoxidos y las sulfonas pueden prepararse utilizando un equivalente y dos equivalentes de H2O2 respectivamente, en presencia de isopropoxido de titanio (IV) (vease, por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El Esquema 2 ilustra la slntesis de compuestos de Formula I en los que X es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
y G es O (donde n es 1-2) o NRa (donde n es 1).
Para ilustrar la estrategia de sintesis en este esquema, se definen los reactivos y las condiciones para el sustrato en el que J es CH. Se entiende que pueden utilizarse metodos de sintesis similares con pequenas modificaciones cuando J sea N.
Se obtiene el material de partida, el compuesto 1-5 (Rb es Br), como se describe en el Esquema 1. Su grupo protector opcional P1, de haberlo, puede eliminarse en este momento como se describe en el Esquema 1 para dar el compuesto 1-6, que tambien puede hacer las veces de material de partida en esta secuencia de sintesis.
El bromuro 1-5 puede someterse a un acoplamiento de Stille con un reactivo de alcoxivinilestano (donde R6 es H, alquiloC1-5, OalquiloC(1-4), NA3A4, CH2NA3A4, CO2alquiloC(1-4), CH2SO2alquiloC(1-4)) como se muestra (vease, por ejemplo, J. Org Chem, 48:1559-1560 (1983)) para dar el compuesto 2-1. El grupo vinil alquil eter (alquiloC(1-4)OC=CH(R6)-) en el compuesto 2-1 puede hidrolizarse mediante reactivos acidos, tales como acido trifluoroacetico o acido acetico, para proporcionar la cetona 2-2 (donde =CH-R6 se convierte en -R5). El grupo protector opcional P1, si es estable a las condiciones de hidrolisis, tambien puede eliminarse en este momento para dar 2-4 como se describe en el Esquema 1.
Como alternativa, puede obtenerse 2-4 directamente a partir de 1-6 mediante reaccion de un producto intermedio organolitio (como se deriva en el Esquema 4 para la conversion de 1-6 en 4-1) con un electrofilo apropiado R5COL3 tal como un cloruro de acido (donde L3 es Cl; vease, por ejemplo, J. Med Chem, 48, 3930-34 (2005)) o una amida de Weinreb (donde L3 es N(OMe)Me; vease, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(2): 455-8 (2004)).
La cetona 2-4 puede convertirse en un cetal de anillo de 5 o 6 miembros de Formula I en la que G es O y n es 1-2 (vease Protective Groups in Organic Synthesis, T.H. Greene y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, NY (1991)) o en un aminal de anillo de 5 miembros de Formula 1 en la que G es NRa y n es 1 (vease Bergmann, E.D., Chem. Rev., 309-352 (1953) y Gosain, R., et al., Tetrahedron Lett., 40, 6673-6 (1999)). Los cetales de anillo de 5 o 6 miembros (G es O) se sintetizan a partir de 1,2-etanodiol (donde n es 1) o 1,3-propanodiol (donde n es 2), utilizando un catalizador acido apropiado, preferentemente acido para-toluenosulfonico, en un disolvente anhidro, preferentemente benceno o tolueno.
De manera similar, el compuesto opcionalmente protegido 2-2, cuando P1 se elige de manera que sea estable a las condiciones de formacion de cetal y aminal, tambien puede convertirse en los cetales o aminales 2-3 como se acaba de describir y, a continuacion, desprotegerse como se describe en el Esquema 1 para proporcionar el compuesto de Formula I.
Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos de este esquema pueden derivatizarse adicionalmente como se esboza en el Esquema 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El esquema 3 ilustra una via hacia la preparation de 2-imidazolcarboxilatos de Formula 3-5 en los que Ra es H o alquiloC(i-4), y Rd es H, alquilo, -CN, o -CONH2 que se utilizan como productos intermedios en la slntesis de compuestos de Formula I en los que W es imidazol.
Los imidazoles de Formula 3-1 en los que Ra es H o alquiloC(i-4), y Rc es H, alquiloC(i-4) o -CN estan disponibles en el mercado o, en caso de que Rc sea -CN, estan facilmente disponibles a partir de aldehldos disponibles en el mercado (3-1 donde Rc es CHO) mediante reaction con hidroxilaminas, seguida de deshidratacion con un reactivo adecuado tal como oxicloruro de fosforo o anhldrido acetico (Synthesis, 677, 2003). Los imidazoles de Formula 3-1 se protegen con un grupo adecuado (P1) tal como un metoximetilamina (MOM), o preferentemente un grupo SEM para dar los compuestos de Formula 3-2 (vease Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)).
Los imidazoles de Formula 3-2, en los que Rc es -CN, se halogenan con un reactivo adecuado, tal como N- bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, ya sea en condiciones electrofilas en un disolvente tal como DCM o CH3CN o en condiciones de radicales en presencia de un iniciador tal como azobis(isobutironitrilo) (AIBN) en un disolvente tal como CCl4 para dar los compuestos de Formula 3-3, en los que L8 es un grupo saliente (preferentemente bromo o yodo). El intercambio halogeno-magnesio en los compuestos de Formula 3-3 proporciona la especie organomagnesio, que a continuation se hace reaccionar con un electrofilo adecuado para proporcionar los compuestos de Formula 3-4. Las condiciones preferentes para el intercambio halogeno-magnesio son el uso de un reactivo de alquilmagnesio, preferentemente cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente adecuado tal como THF a temperaturas entre -78°C y 0°C. Los electrofilos preferentes son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para los ejemplos de intercambio halogeno-magnesio en cianoimidazoles vease J. Org. Chem. 65, 4618, (2000).
Para los imidazoles de Formula 3-2, en los que Rc no es -CN, estos pueden convertirse directamente en imidazoles de Formula 3-4 mediante desprotonacion con una base adecuada tal como un alquil-litio seguida de la reaccion con un electrofilo como se ha descrito anteriormente para la especie organomagnesio. Las condiciones preferentes son el tratamiento del imidazol con n-butil-litio en THF a -78°C e inactivation rapida de la especie organolitio resultante con cloroformiato de etilo (para los ejemplos, vease Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988)).
A continuacion, los esteres de Formula 3-4 pueden hidrolizarse a acidos carboxllicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na o K) de Formula 3-5 utilizando un equivalente de una solution de hidroxido de metal acuoso (MOH), preferentemente hidroxido potasico en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol. La slntesis de compuestos de Formula 3-5, en los que Rd es -CONH2 se lleva a cabo tratando primero los compuestos de Formula 3-4 en los que Rc es -CN con un alcoxido apropiado tal como etoxido de potasio para convertir el grupo ciano en un grupo imidato (reaccion de Pinner) seguido de hidrolisis tanto de los grupos ester como imidato con dos equivalentes de una solucion acuosa de hidroxido de metal.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El Esquema 4 ilustra una via hacia los 2-imidazolcarboxilatos de Formula 4-3 o 4-5, en los que Re es cloro o bromo y M es H, Li, K o Na que se utilizan como productos intermedios en la slntesis de los compuestos de Formula I en los que W es imidazol.
Los compuestos de Formula 4-1 se preparan primero mediante la proteccion de imidazolcarboxilato de etilo disponible en el mercado segun los metodos esbozados en el Esquema 8, preferentemente con un grupo SEM.
Los compuestos de Formula 4-2 se preparan mediante reaccion de los compuestos de Formula 4-1 con un equivalente de un reactivo de halogenacion apropiado, tal como NBS o NCS en un disolvente adecuado tal como CH3CN, DCM o DMF a 25°C. Los compuestos de Formula 4-4 se preparan mediante reaccion de los compuestos de Formula 4-1 con dos equivalentes de un reactivo de halogenacion apropiado, tal como NBS o NCS en un disolvente adecuado tal como CH3CN o DMF a temperaturas entre 30°C y 80°C. A continuacion, se obtienen los imidazoles de Formula 4-3 y 4-5 a partir de los respectivos esteres mediante hidrolisis como se describe en el Esquema 3.
El Esquema 5 ilustra un metodo de preparacion de imidazoles de Formula 5-3, en los que Rf es -SCH3, -SOCH3 o -SO2CH3, M es H, Li, K o Na que se utilizan como productos intermedios en la slntesis de compuestos de Formula I en los que W es imidazol.
El imidazol 5-1 (WO 1996011932) se protege segun los metodos descritos en el Esquema 3, preferentemente con un grupo protector SEM para dar los compuestos de Formula 5-2. La hidrolisis del ester segun el procedimiento del Esquema 3 da los compuestos de Formula 5-3, en los que Rf es -SCH3. La oxidacion de los 2-metiltioimidazoles de Formula 5-2 con un equivalente de un oxidante apropiado, seguida de la hidrolisis del ester segun el procedimiento del Esquema 3 proporciona los compuestos de Formula 5-3, en los que Rf es -SOCH3. La oxidacion con dos equivalentes de un oxidante apropiado, seguida de la hidrolisis del ester segun el procedimiento del Esquema 3 proporciona los compuestos de Formula 5-3 en los que Rf es -SO2CH3. El reactivo preferente para la oxidacion es MCPBA en DCM. Las referencias para la conversion de sulfuros en sulfoxidos y sulfonas se dan en el Esquema 1.
Ejemplo 1
[2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
a) 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se agito un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0,50 g, 5,2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (SEMC1) (0,95 ml, 5,3 mmol), K2CO3 (1,40 g, 10,4 mmol) y acetona (5 ml), durante 10 horas a TA. La mezcla se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y la capa organica se seco sobre MgSO4. El producto bruto se eluyo a partir de un cartucho de extraction en fase solida (SPE) (sllice) de 20 g con EtOAc al 30%/hexano para dar 0,80 g (70%) del compuesto del tltulo como un aceite incoloro. Espectro de masas (CI (CH4), m/z): Calc. para C10H17N3OSi, 224,1 (M+H), encontrado 224,1.
b) 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
SEM
A una solution de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0,70 g, 3,1 mmol) (preparado como en la etapa anterior) en CCL (10 ml) se anadio N-bromosuccinimida (NBS) (0,61 g, 3,4 mmol) y azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (cat.), y la mezcla se calento a 60°C durante 4 horas. La reaction se diluyo con EtOAc (30 ml), se lavo con NaHCO3 (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), la capa organica se seco sobre Na2SO4 y, a continuation, se concentro. El compuesto del tltulo se eluyo a partir de un cartucho SPE (sllice) de 20 g con EtOAc al 30%/hexano para dar 0,73 g (77%) de un solido amarillo. Espectro de masas (CI (CH4), m/z): Calc. para C10H16BrN3OSi, 302,0/304,0 (M+H), encontrado 302,1/304,1.
c) Ester etilico del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilico
A una solucion de 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,55 g, 1,8 mmol) (preparado como en la etapa anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml) a -40°C se anadio, gota a gota, una solucion de i-PrMgCl 2 M en THF (1 ml). La reaccion se dejo en agitation durante 10 minutos a -40°C y, a continuacion, se enfrio a -78°C, y se anadio cianoformiato de etilo (0,30 g, 3,0 mmol). Se dejo que la reaccion alcanzara la TA y se agito durante 1 hora. La reaccion se interrumpio con solucion acuosa saturada de NH4Cl, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con salmuera (2 x 20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y, a continuacion, se concentro. El compuesto del tltulo se eluyo a partir de un cartucho SPE (sllice) de 20 g con EtOAc al 30%/hexano para dar 0,40 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para Ci3H2iN3OsSi, 296,1 (M+H), encontrado 296,1.
d) Sal de potasio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato
A una solucion de ester etilico del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilico (0,40 g, 1,3 mmol) (preparado como en la etapa anterior) en etanol (3 ml) se anadio una solucion de KOH 6 M (0,2 ml, 1,2 mmol) y la reaccion se agito durante 10 minutos y, a continuacion, se concentro para dar 0,40 g (100%) del
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
compuesto del tltuio como un solido amarillo. 1H-RNM (CD3OD; 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para CnH^KNaOaSi, 266,1 (M-K), encontrado 266,0.
e) 4-Bromo-2-ciclohex-1-enn-fenilamina
A una mezcla de 4-bromo-2-yodo-fenilamina (2,00 g, 6,71 mmol), 2-ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (1,40 g, 6,71 mmol) y Pd(PPh3)4 (388 mg, 0,336 mmol) en 40 ml de 1,4-dioxano, se anadio una solucion acuosa de Na2CO3 2,0 M (26,8 ml, 53,7 mmol). Despues de agitar a 80°C durante 5 horas en atmosfera de Ar, la reaccion se enfrio a RT. La mezcla se trato con EtOAc (100 ml), se lavo con H2O (3 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (EtOAc al 10%-20%/hexano) para dar 1,47 g (87%) del compuesto del tltulo como un aceite marron claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H14BrN, 252,0 (M+H), encontrado 252,0.
f) (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2- carboxilico
A una mezcla de 4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenilamina (preparada como en la etapa anterior, 1,23 g, 4,88 mmol), 4- ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado como en el Ejemplo 1, etapa (d), 1,49 g, 4,88 mmol) y PyBroP (2,27 g, 4,88 mmol) en 25 ml de DMF, se anadio N,N-diisopropiletilamina (diEa) (2,55 ml, 14,6 mmol). Despues de agitar a TA durante 16 horas, la mezcla se trato con 100 ml de EtOAc y se lavo con H2O (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se seco (Na2SO4). El disolvente organico se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida sobre ael de sllice (EtOAc al 5%-10%/hexano) para dar 2,21 g (90%) del compuesto del tltulo como un solido blanco. rH-RNM (CDCl3; 400 MHz): 5 9,70 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,19-2,33 (m, 4H), 1,75-1,88 (m, 4H), 0,97 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,00 (s, 9H).
g) (4-acetil-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2- carboxilico
Se agito una mezcla de (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 100 mg, 0,199 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (86,3 mg, 0,239 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (10,5 mg, 0,0149 mmol) en 2 ml de 1,4-dioxano, a 90°C durante 2 horas en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
atmosfera de Ar. Despues de enfriar a TA, la reaccion se trato con EtOAc (40 ml) y se lavo con solucion acuosa de acido citrico al 15% (2 x 10 ml), H2O (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (EtOAc al 10%- 20%/hexano) para dar 80,1 mg (86%) del compuesto del titulo como un aceite marron claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H32N4O3Si, 465,2 (M+H), encontrado 465,1.
h) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilico
Se calento a reflujo una solucion de (4-acetil-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxnico (preparada como en la etapa anterior, 135 mg, 0,290 mmol), etanodiol (363 mg, 5,80 mmol) y acido p-toluenosulfonico catalitico (PTSA) en 21 ml de benceno, en condiciones de Dean-Stark durante 4 horas. La reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml), se lavo con agua (3 x 20 ml), se seco (Na2SO4), y se concentro a vacio. La purification del residuo mediante TLC preparativa (MeOH al 10%-CHCl3) proporciono 100 mg (68%) del compuesto del titulo como un solido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H36N4O4Si, 509,2 (M+H), encontrado 509,0.
i) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
A una solucion de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxnico (preparada como en la etapa anterior, 45 mg, 0,088 mmol) en 3 ml de THF se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (69 mg, 0,264 mmol). La reaccion se agito durante 14 horas a temperatura ambiente, momento en el que la temperatura se elevo a 60°C durante 15 minutos y, a continuation, se diluyo con EtOAc (25 ml) y se lavo con agua (3 x 25 ml). La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vacio. La purificacion del residuo mediante TLC preparativa (MeOH al 10%-CHCl3) proporciono 31 mg (93%) del compuesto del titulo como un solido blanco. 1H-RMN (CDCla; 400 MHz): 5 9,76 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,21 (s, 1H, J = 2,0 Hz), 5,77 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,20- 2,15 (m, 4H), 1,75 - 1,66 (m, 4H), 1,56 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22N4O3, 379,1 (M+H), encontrado 379,1.
Ejemplo 2
[2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
a) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se prepare el compuesto del tltulo a partir de (4-acetil-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en el Ejemplo 1, etapa (h), 0,58 mmol), 1,3- propanodiol (882 mg, 11,6 mmol) y PTSA catalltico segun el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (h) (147 mg, 49%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H38N4O4Si, 523,2 (M+H), encontrado 523,3.
b) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
Se prepare el compuesto del tltulo a partir de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4- ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 145 mg, 0,276 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (216 mg, 0,820 mmol) segun el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (i) (69,4 mg, 64%). 1H-RNM (CDCl3; 400 MHz): 5 9,61 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,92-3,79 (m, 4H), 2,34-2,26 (m, 4H), 2,13 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,28 (m, 1H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H24N4O3, 393,1 (M+H), encontrado 393,1.
Ejemplo 3
[2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2-metil-oxazolidin-2-il)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxilico
a) 6-Bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina
A una solucion en agitacion de 6-bromo-piridin-3-ilamina (10,2 g, 0,0580 mol) y Ag2SO4 (18,1 g, 0,0580 mol) en EtOH (150 ml) se anadio I2 (7,59 g, 0,0580 mol) y la reaccion se dejo en agitacion durante la noche. En este
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
momento se anadio hexano (200 ml) y la mezcla resultante se filtro a traves de Celite. El disolvente se elimino a vaclo, se disolvio en CHCb (200 ml), se lavo con solucion acuosa saturada de Na2S2O3 (100 ml), agua (1 x 100 ml), y se seco (Na2SO4). El disolvente se concentro a vaclo y el residuo se disolvio en EtOAc caliente (100 ml), se filtro y se trato con hexanos (100 ml). La filtracion dio 11,2 g (65%) de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina como un material cristalino blanco. 1H-RMN (CDCb; 400 MHz): 5 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,06 (br s, 2H).
b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetU-ciclohex-1-enil)piridin-3-Uamina
Una solucion de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina (preparada como en la etapa anterior, 1,00 g, 3,35 mmol) en tolueno (27 ml) y EtOH (13,5 ml) se trato con solucion acuosa de Na2CO3 2,0 M (13,4 ml, 26,8 mmol) y acido 4,4- dimetil-ciclohex-1-enilboronico (567 mg, 3,68 mmol). La mezcla se desgasifico mediante sonicacion, se coloco en atmosfera de Ar, se trato con Pd(PPh3)4 (271 mg, 0,234 mmol), y se calento a 80°C durante 5 horas. La mezcla enfriada se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vaclo. La cromatografla de gel de sllice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut de 50 g con EtOAc al 10%-hexano proporciono 668 mg (71%) de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-ilamina como un solido de color canela. 1H-RNM (CDCb; 400 MHz): 5 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,95 (m, 1H), 3,86 (br s, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,51 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,99 (s, 6H).
c) [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilico
Se preparo el compuesto del tltulo a partir de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-ilamina (preparada como en la etapa anterior, 60 mg, 0,21 mmol), 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado como en el Ejemplo 1, etapa (d), 91,0 mg, 0,290 mmol), PyBroP (157 mg, 0,330 mmol) y DIEA (91,0 pl, 0,520 mmol) segun el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (f) (84 mg, 78%). 1H-RNM (CDCb; 400 Mhz): 5 9,91 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,62 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,12 (s, 6H), 0,98 (m, 2H).
d) [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(1-etoxi-vinil)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil- etoxim etil)-1 H-im idazol-2-carboxilico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A un matraz de fondo redondo que contenla [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 4- ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 32 mg, 0,060 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol), y tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano (30 mg, 0,080 mmol) se anadio DMF (0,7 ml) y la solucion resultante se dejo que agitacion a 100°C durante la noche. La reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml), se lavo con agua (2 x 25 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo. La purificacion del residuo mediante TLC preparativa (EtOAc al 20%-hexanos) proporciono 12 mg (43%) del compuesto del tltulo como un aceite. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H3gN5OaSi, 522,2 (M+H), encontrado 522,3.
b) [6-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
Se preparo el compuesto del tltulo a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(1-etoxi-vinil)-piridin-3-il]-amida del acido 5-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 12 mg,
0. 023 mmol)) como una solucion en 10 ml de DCM con 0,4 ml de EtOH y 10 ml de TFA; la mezcla se agito durante 1 hora a TA. La mezcla se concentro y se trituro con Et2O para dar (4,4 mg, 52%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H21N5O2, 364,1 (M+H), encontrado 364,1.
c) [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2-metil-oxazolidin-2-il)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxilico
Se preparo el compuesto del tltulo a partir [6-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 5-ciano- 1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior) y 2-aminoetanol segun el procedimiento del Ejemplo
1, etapa (h).
Los siguientes ejemplos se producen segun los procedimientos de los ejemplos anteriores con los correspondientes reactivos como se indica en la siguiente tabla:
- N° de ejemplo
- Nombre Estructura Referencia del procedimiento Reactivos
- 4
- [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(2-metil-oxazolidin-2-il)- fenil]-amida del acido 4-ciano-1 H-im idazol-2- carboxilico CN T h iK ClXJ 3 H vr Ejemplo 1, etapas (e-i) $ B(OH)j Combi-Blocks h=n^oh
- 5
- [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(2,3-dimetil-oxazolidin-2-il)- fenil]-amida del acido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxilico " ' CN T i_i N-A. H it A rVvY \—NMe Ejemplo 1, etapas (e-i) $ B(OH)2 Combi-Blocks H
IV. Resultados
Inmunoensavo competitivo por polarizacion de fluorescencia
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se utilizo un inmunoensayo competitive por polarizacion de fluorescencia y autofosforilacion, para determinar la potencia para la inhibicion de c-fms presentada por los compuestos de Formula I seleccionados. El ensayo se realizo en microplacas de 96 pocillos de color negro (LJL BioSystems). El tampon de ensayo utilizado fue acido 4-(2- hidroxietil)piperazina-1-etanosulfonico (HEPES) 100 mM, pH 7,5, 1,4-ditio-DL-treitol (DTT) 1 mM, Tween 20 al 0,01% (v/v). Los compuestos se diluyeron en tampon de ensayo que contenla dimetilsulfoxido (DMSO) al 4% justo antes del ensayo. Se anadieron a cada pocillo 5 pl de compuesto, seguido de la adicion de 3 pl de una mezcla que contenla c-fms 33 nM (Johnson & Johnson PRD) y MgCl2 16,7 mM (Sigma) en tampon de ensayo. La reaccion de la quinasa se inicio anadiendo 2 pl de ATP 5 mM (Sigma) en tampon de ensayo. Las concentraciones finales en el ensayo fueron de c-fms 10 nM, ATP 1 mM, MgCl2 5 mM, DMSO al 2%. Las reacciones de control se llevaron a cabo en cada placa: en los pocillos de control positivo y negativo, el compuesto se sustituyo por el tampon de ensayo (preparado al 4% en DMSO); ademas, los pocillos de control positivo recibieron 1,2 pl de acido etilenediaminatetraacetico (EDTA) 50 mM.
Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Al final de la incubacion, la reaccion se interrumpio con 1,2 pl de EDTA 50 mM (no se anadio EDTA a los pocillos de control positivo en este momento; vease lo anteriormente indicado). Tras una incubacion de 5 minutos, cada pocillo recibio 10 pl de una mezcla 1:1:3 de anticuerpo anti-fosfotirosina, 10X, indicador verde PTK, 10X (agitado en vortex), tampon de dilucion FP, respectivamente (todos de PanVera, n° de cat. P2837). Se cubrio la placa, se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente y se leyo la polarizacion de fluorescencia en el Analyst. Los ajustes del instrumento fueron: filtro de excitacion de 485 nm; filtro de emision de 530 nm; altura Z: mitad del pocillo; factor G: 0,93. En estas condiciones, los valores de polarizacion de fluorescencia para los controles positivo y negativo fueron de aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se utilizaron para definir el 100% y el 0% de inhibicion de la reaccion de c-fms. Los valores de CI50 presentados son los promedios de tres mediciones independientes.
Ensayo de macrofagos procedentes de medula osea de raton activados por CSF-1
Los macrofagos se obtienen cultivando medula osea de raton en alfa-MEM complementado con FCS al 10% y 50 ng/ml de CSF-1 recombinante de raton en placas bacteriologicas. El sexto dla, los macrofagos se separan de las placas, se lavan y se resuspenden a 0,05 millones de celulas/ml en alfa-MEM que contiene FCS al 10%. Se distribuyen cien ul de la suspension de celulas por pocillo en placas de cultivo de 96 pocillos. Los pocillos se complementan adicionalmente anadiendo 50 ul de medio que contiene 15 ng/ml de CSF-1, 3 uM de indometacina, y 3X de una serie de diluciones de los compuestos de ensayo. Las celulas se cultivan durante 30 horas a 37 grados y CO2 al 5%. Durante las ultimas seis horas, los cultivos se complementan con un 30 ul mas de medio que contiene una dilucion 1:500 de bromodesoxiuridina (BrDU). Al final del periodo de cultivo, las placas se centrifugan a 1.000 RPM durante 1 minuto y se aspiran 130 ul de medio con una pipeta y se sustituyen con 150 ul de solucion de fijacion durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuacion, se elimina el fijador de las placas y las placas se dejan secar al aire. Se cuantifica la incorporacion de BrDU en las celulas fijadas y secas mediante un ELISA especlfico.
La Tabla 2 presenta los resultados de los ensayos para los compuestos representativos de la invention.
TABLA 2
- N° de ejemplo
- c-fms 1 nM; CI-50 del ensayo Pi del peptido (pM) CI-50 de la proliferation de BMDM activada por CSF (raton) (pM)
- 1
- 0,0034 0,048
- 2
- 0,0039 0,044
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Compuesto der Formula I
imagen1 o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: W esimagen2 en el que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1.4), SOalquiloC(1.4), SO2alquiloC(1.4), -alquiloC(1-3), CO2Rd, CONRaRf , C=CRe, o CN; en el que Rd es H, o -alquiloC(1-3);Re es H o -alquiloC(1-3);Rf es H o -alquiloC(1-3); yR6 es H, -CH2OH o -CH2CH2OH;R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido o fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3) y alquiloC(1-4);Z es H, F o CH3;J es CH o N;X esimagen3 R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloCa.4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloCa.4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1.4)ORa -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4),-N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4),-CH2CH2SO2alquiloCa.4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH3CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH3CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo;A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2OR4;A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SalquiloC(1-4), CH2CH2SOalquiloC(1-4) o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4);como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:5101520253035404550556065imagen4 en el que Ra es H o alquiloC(1.4);Raa es H o alquiloC(1-4); yRbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4) o CH2C(O)alquiloC0.4); en el que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 atomos de carbono; y en el que el cicloalquenilo espiro-sustituido es un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono y al menos uno de los anillos esta parcialmente insaturado. - 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que;W es, oR2 es
imagen5 imagen6 imagen7 5101520253035404550556065X esimagen8 R5 es H, -alquiloC(i-6), fenilo, -CH2CH2NA3A4, -CH2CH2SO2CH3, piridilo, imidazolilo, -CH2NA3A4 o -ChhOR3; en el que:A3 es -CH3;A4 es -COCH3 o -CH3;como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:imagen9 yimagen10 R4 es H o -alquiloC(1-4);Rbb es -alquiloCfM) o -COCH3;as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 3. Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que:R2 esX es
imagen11 imagen12 5101520253035404550556065R5 es -alquiloC(i-3), -CH2NA3A4 o -CH2OR1; en el que:A3 es -CH3;A4 es -COCH3 o -CH3;como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:yimagen13 imagen14 Ra es H o -alquiloC(i-4);Rbb es -alquiloC(3-4) o -COCH3;as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 4. Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que;W esR2 esoX es
imagen15 5101520253035404550556065as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que:W esR2 esX es
imagen16 imagen17 imagen18 as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 6. Compuesto de Formula I
imagen19 o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: W esimagen20 5101520253035404550556065, oimagen21 R2 esZ es H;J es CH o N; X esimagen22 imagen23 R5 es -alquiloC(i-3), -CH2NA3A4 o -CH2OR4; en el que:A3 es -CH3;A4 es -COCH3 o -CH3;como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:imagen24 yimagen25 **R4 es H o -alquiloC(1-4);Rbb es -alquiloC(i-4) o -COCH3. - 7. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:510152025303540455055
imagen26 y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 8. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la reivindicacion 1 y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
- 9. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de la inflamacion en un mamlfero.
- 10. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de un cancer o una enfermedad cardiovascular en un mamlfero.
- 11. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio, incluidas la glomerulonefritis, la enfermedad inflamatoria intestinal, un fallo protesico, la sarcoidosis, la enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, la fibrosis pulmonar idiopatica, el asma, la pancreatitis, la infeccion por VIH, la psoriasis, la diabetes, la angiogenesis relacionada con tumores, la degeneracion macular relacionada con la edad, la retinopatla diabetica, la restenosis, la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer en un mamlfero.
- 12. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento del dolor, incluido el dolor esqueletico debido a metastasis tumorales u osteoartritis, o el dolor visceral, inflamatorio y neurogenico en un mamlfero.
- 13. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las que la resorcion osea interviene en la morbilidad, incluidas la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la osteoartritis, un fallo protesico, el sarcoma osteolltico, el mieloma, y las metastasis tumorales en hueso.
- 14. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento y de prevention de las metastasis de cancer de ovario, cancer de utero, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de estomago y leucemia de celulas pilosas.
- 15. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso sistemico, la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la psoriasis, el slndrome de Sjogren, la esclerosis multiple o la uveitis.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79366706P | 2006-04-20 | 2006-04-20 | |
US793667P | 2006-04-20 | ||
PCT/US2007/066870 WO2007124321A1 (en) | 2006-04-20 | 2007-04-18 | Inhibitors of c-fms kinase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2564781T3 true ES2564781T3 (es) | 2016-03-29 |
Family
ID=38472852
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07760846.1T Active ES2566772T3 (es) | 2006-04-20 | 2007-04-18 | Inhibidores de la quinasa c-fms |
ES07760842.0T Active ES2564781T3 (es) | 2006-04-20 | 2007-04-18 | Inhibidores de la c-fms quinasa |
ES07760840.4T Active ES2565238T3 (es) | 2006-04-20 | 2007-04-18 | Inhibidores de la c-fms quinasa |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07760846.1T Active ES2566772T3 (es) | 2006-04-20 | 2007-04-18 | Inhibidores de la quinasa c-fms |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES07760840.4T Active ES2565238T3 (es) | 2006-04-20 | 2007-04-18 | Inhibidores de la c-fms quinasa |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8859602B2 (es) |
EP (3) | EP2016070B1 (es) |
JP (3) | JP5331679B2 (es) |
KR (3) | KR101491564B1 (es) |
CN (1) | CN101472914B (es) |
AR (3) | AR060610A1 (es) |
AU (3) | AU2007240440B2 (es) |
BR (1) | BRPI0710548B8 (es) |
CA (3) | CA2650057C (es) |
ES (3) | ES2566772T3 (es) |
HK (1) | HK1133878A1 (es) |
IL (1) | IL194845A (es) |
MX (3) | MX2008013530A (es) |
NO (1) | NO20084896L (es) |
NZ (3) | NZ572070A (es) |
PE (1) | PE20080074A1 (es) |
RU (1) | RU2475483C2 (es) |
SG (1) | SG171593A1 (es) |
TW (3) | TW200815415A (es) |
UA (1) | UA93085C2 (es) |
UY (1) | UY30297A1 (es) |
WO (3) | WO2007124319A1 (es) |
ZA (1) | ZA200809873B (es) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060281788A1 (en) * | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
WO2007081879A2 (en) * | 2006-01-05 | 2007-07-19 | Novartis Ag | Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
JP5595727B2 (ja) * | 2006-04-20 | 2014-09-24 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | C−kitキナーゼ阻害法 |
ATE510832T1 (de) | 2006-04-20 | 2011-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer |
NZ572201A (en) * | 2006-04-20 | 2011-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of c-fms kinase |
KR101491564B1 (ko) | 2006-04-20 | 2015-02-09 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | C-fms 키나제의 저해제 |
JO3240B1 (ar) * | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
HUE045270T2 (hu) | 2010-01-05 | 2019-12-30 | Inst Nat Sante Rech Med | FLT3 receptor anatgonisták fájdalom rendellenességek kezelésére |
US10106798B2 (en) | 2010-01-05 | 2018-10-23 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders |
BR112013028095B1 (pt) | 2011-05-05 | 2020-03-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uso de inibidores de csf-1r para o tratamento de tumores cerebrais |
US8940742B2 (en) * | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
IN2015DN00659A (es) | 2012-08-07 | 2015-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
SG11201602445SA (en) | 2013-10-04 | 2016-04-28 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2015210833B2 (en) * | 2014-02-03 | 2019-01-03 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
WO2015143012A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
CN108349985A (zh) | 2015-09-14 | 2018-07-31 | 无限药品股份有限公司 | 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法 |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2021144360A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses |
CN112441941B (zh) * | 2020-12-03 | 2022-08-02 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法 |
Family Cites Families (138)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2466420A (en) | 1947-11-26 | 1949-04-05 | Eastman Kodak Co | Ketene condensation products with aldehydes |
US3226394A (en) | 1964-06-16 | 1965-12-28 | Shulton Inc | Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof |
CH504416A (de) | 1966-12-05 | 1971-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen |
US4551540A (en) | 1983-01-17 | 1985-11-05 | Borg-Warner Chemicals, Inc. | Substituted 2,5-dimethylpyrroles |
JPH0264704A (ja) | 1988-08-30 | 1990-03-05 | Honda Motor Co Ltd | 自動化設備の制御システム |
EP0358459B1 (en) * | 1988-09-08 | 1996-06-19 | Sony Corporation | Picture processing apparatus |
JPH0299250A (ja) | 1988-09-30 | 1990-04-11 | Kobe Steel Ltd | タンディッシュのスラグ除去方法 |
JP2833106B2 (ja) | 1990-02-21 | 1998-12-09 | 株式会社島津製作所 | 液体クロマトグラフ |
JPH03255915A (ja) | 1990-03-07 | 1991-11-14 | Nkk Corp | 流量検出装置 |
US5190541A (en) | 1990-10-17 | 1993-03-02 | Boston Scientific Corporation | Surgical instrument and method |
JPH04184937A (ja) | 1990-11-20 | 1992-07-01 | Oki Electric Ind Co Ltd | 半導体集積回路装置の製造方法 |
JPH04212503A (ja) | 1990-12-05 | 1992-08-04 | Mitsubishi Electric Corp | トリプレート線路共振器 |
JPH0821207B2 (ja) | 1992-02-03 | 1996-03-04 | 日本コロムビア株式会社 | ディスク装置 |
CA2131528C (en) | 1992-03-05 | 2004-07-13 | Philip E. Thorpe | Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors |
US5474765A (en) | 1992-03-23 | 1995-12-12 | Ut Sw Medical Ctr At Dallas | Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells |
JPH05293265A (ja) | 1992-04-17 | 1993-11-09 | Juki Corp | 千鳥縫いミシンの針振り駆動変更装置 |
JPH0815587B2 (ja) | 1992-05-01 | 1996-02-21 | 東亜工業株式会社 | 振動ふるい |
JPH05346639A (ja) | 1992-06-15 | 1993-12-27 | Konica Corp | 写真処理廃液の再利用方法 |
JPH0684710A (ja) | 1992-09-03 | 1994-03-25 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 電解コンデンサ |
US5686472A (en) | 1992-10-29 | 1997-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JP3243861B2 (ja) | 1992-12-10 | 2002-01-07 | ソニー株式会社 | 画像情報変換装置 |
KR100360206B1 (ko) * | 1992-12-10 | 2003-02-11 | 소니 가부시끼 가이샤 | 화상신호변환장치 |
JPH06189231A (ja) | 1992-12-16 | 1994-07-08 | Toshiba Corp | 液晶表示装置 |
JP3522818B2 (ja) | 1993-02-26 | 2004-04-26 | 富士写真フイルム株式会社 | 写真用支持体 |
US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
JP3192537B2 (ja) | 1993-11-18 | 2001-07-30 | キヤノン株式会社 | 走査光学装置 |
JP3197737B2 (ja) | 1994-02-15 | 2001-08-13 | 三洋電機株式会社 | コインメカニズムの取付け装置 |
JPH07310319A (ja) | 1994-05-19 | 1995-11-28 | Katsuyuki Hasegawa | 杭打ち装置及び杭打ちアタッチメント |
JP3592748B2 (ja) | 1994-07-01 | 2004-11-24 | 三菱重工業株式会社 | 蒸気、ガスタービン複合プラントの廃熱による蒸気生成システム |
JPH08107715A (ja) | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Iseki & Co Ltd | コンバインの拡縮式グレンタンク装置 |
JPH10507185A (ja) | 1994-10-14 | 1998-07-14 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 2−(イミダゾール−4−イル)カルバペネム誘導体、その中間体および抗菌剤としての使用 |
JP3357754B2 (ja) | 1994-10-18 | 2002-12-16 | 三洋電機株式会社 | 疑似ステレオ画像生成方法及び疑似ステレオ画像生成装置 |
JPH08287118A (ja) | 1995-02-16 | 1996-11-01 | Fujitsu Ltd | 部品標準化方式 |
JPH07322944A (ja) | 1995-04-10 | 1995-12-12 | Sanyo Electric Co Ltd | 透視板 |
BR9608021A (pt) | 1995-04-19 | 1999-03-02 | Schneider Inc | Dispositivo expansível revestido de libertação de droga |
US6117432A (en) | 1995-04-20 | 2000-09-12 | Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) | Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence |
JP3415333B2 (ja) | 1995-07-13 | 2003-06-09 | トヨタ自動車株式会社 | 水素吸蔵合金 |
TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EA000710B1 (ru) | 1995-12-08 | 2000-02-28 | Жансен Фармасетика Н.В. | (имидазол-5-ил)метил-2-хинолиноновые производные, ингибирующие фарнезилпротеин-трансферазу |
US5874442A (en) | 1995-12-22 | 1999-02-23 | Schering-Plough Corporation | Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease |
US6011029A (en) | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
US5702390A (en) | 1996-03-12 | 1997-12-30 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Bioplar cutting and coagulation instrument |
EP0923557A4 (en) | 1996-08-09 | 1999-12-08 | Merck & Co Inc | STEREOSELECTIVE DEOXY GENERATION REACTION |
CN1095845C (zh) | 1996-12-20 | 2002-12-11 | "塔比法尔"有限责任公司 | 制取冻干的1β,10β-环氧-13-二甲基氨基-愈创-3(4)-烯-6,12-内酯盐酸盐的方法和装置 |
UA59384C2 (uk) | 1996-12-20 | 2003-09-15 | Пфайзер, Інк. | Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі |
TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
CZ296959B6 (cs) | 1997-04-25 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Chinazolon, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem |
TW491872B (en) | 1997-05-27 | 2002-06-21 | Ciba Sc Holding Ag | Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin |
US6100254A (en) * | 1997-10-10 | 2000-08-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Inhibitors of protein tyrosine kinases |
PL192621B1 (pl) | 1998-03-05 | 2006-11-30 | Formula One Administration Ltd | Sposób i system transmisji danych, zwłaszcza sygnału wizyjnego |
US6303654B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-10-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acyclic monoterpenoid derivatives |
AU5086499A (en) | 1998-07-01 | 2000-01-24 | Merck & Co., Inc. | Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors |
CA2336848A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6284098B1 (en) * | 1998-07-20 | 2001-09-04 | Wwj, Llc | Lignocellulose fiber filler for thermoplastic composite compositions |
ES2237125T3 (es) | 1998-08-27 | 2005-07-16 | Pfizer Products Inc. | Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos. |
EA200100135A1 (ru) | 1998-08-27 | 2001-08-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Алкинилзамещенные производные хинолин-2-она, полезные в качестве противораковых агентов |
GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
DK1140935T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-09-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2-anellerede quinolinderivater |
WO2000042042A2 (en) * | 1999-01-11 | 2000-07-20 | Princeton University | High affinity inhibitors for target validation and uses thereof |
EP3222619A1 (en) | 1999-04-15 | 2017-09-27 | Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
CN1308347C (zh) | 1999-04-28 | 2007-04-04 | 德克萨斯大学董事会 | 用于通过选择性抑制vegf来治疗癌症的组合物和方法 |
JP3766231B2 (ja) | 1999-05-10 | 2006-04-12 | Necビューテクノロジー株式会社 | 液晶表示装置 |
US6346625B1 (en) | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
EP1173017B1 (en) | 1999-08-05 | 2008-11-12 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Image interpolating method |
JP2001078113A (ja) | 1999-09-06 | 2001-03-23 | Sony Corp | 映像機器および映像表示方法 |
US6852752B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-02-08 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Urea compounds, compositions and methods of use and preparation |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
WO2001047921A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-05 | Pharmacopeia, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
FR2803592A1 (fr) | 2000-01-06 | 2001-07-13 | Aventis Cropscience Sa | Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant. |
GB0005357D0 (en) | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US6558385B1 (en) | 2000-09-22 | 2003-05-06 | Tissuelink Medical, Inc. | Fluid-assisted medical device |
US6692491B1 (en) | 2000-03-24 | 2004-02-17 | Scimed Life Systems, Inc. | Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures |
US6776796B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-08-17 | Cordis Corportation | Antiinflammatory drug and delivery device |
JP4150947B2 (ja) | 2000-08-23 | 2008-09-17 | ソニー株式会社 | 画像処理装置および方法、並びに記録媒体 |
ES2247187T3 (es) | 2000-10-17 | 2006-03-01 | MERCK & CO., INC. | Sales oralmente activas conactividad tirosina quinasa. |
US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
AR035885A1 (es) | 2001-05-14 | 2004-07-21 | Novartis Ag | Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica |
US7101884B2 (en) | 2001-09-14 | 2006-09-05 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2003024931A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TWI259081B (en) | 2001-10-26 | 2006-08-01 | Sugen Inc | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds |
IL161156A0 (en) | 2001-10-30 | 2004-08-31 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
AU2002360753B2 (en) | 2001-12-27 | 2008-08-21 | Theravance, Inc. | Indolinone derivatives useful as protein kinase inhibitors |
JP4218249B2 (ja) * | 2002-03-07 | 2009-02-04 | 株式会社日立製作所 | 表示装置 |
IL165264A0 (en) | 2002-05-23 | 2005-12-18 | Cytopia Pty Ltd | Protein kinase inhibitors |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20050042478A (ko) | 2002-08-14 | 2005-05-09 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 프로테인 키나아제 억제제 및 이의 용도 |
EP1539754A4 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF |
WO2004022525A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Neurosearch A/S | Amide derivatives and their use as chloride channel blockers |
WO2004030635A2 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
US20080207617A1 (en) | 2002-10-29 | 2008-08-28 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same |
AU2003290699B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-08-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Methods of treating cancer and related methods |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
ES2377827T3 (es) | 2002-11-18 | 2012-04-02 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Dispositivos médicos que emplean polímeros novedosos |
NZ540152A (en) | 2002-11-19 | 2008-03-28 | Univ Pennsylvania | Genetic constructs and compositions comprising RRE and CTE and uses thereof |
DE60326646D1 (de) | 2002-12-18 | 2009-04-23 | Vertex Pharma | Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen |
MXPA05010945A (es) | 2003-04-09 | 2005-11-25 | Japan Tobacco Inc | Compuesto pentaciclico heteroaromatico y uso medicinal del mismo. |
EP1631560A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-03-08 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | C-fms kinase inhibitors |
US7790724B2 (en) | 2003-04-25 | 2010-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | c-fms kinase inhibitors |
US7427683B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | c-fms kinase inhibitors |
US20050113566A1 (en) | 2003-04-25 | 2005-05-26 | Player Mark R. | Inhibitors of C-FMS kinase |
EP1667955A2 (en) | 2003-07-28 | 2006-06-14 | SmithKline Beecham Corporation | Cycloalkylidene compounds as modulators of the estrogen receptor |
PL1684750T3 (pl) | 2003-10-23 | 2010-10-29 | Ab Science | 2-Aminoarylooksazole jako inhibitory kinazy tyrozynowej |
GB0326601D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005073225A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Ab Science | 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors |
JP4628770B2 (ja) * | 2004-02-09 | 2011-02-09 | 株式会社日立製作所 | 照明装置を備えた画像表示装置及び画像表示方法 |
JP2006084710A (ja) * | 2004-09-15 | 2006-03-30 | Toshiba Matsushita Display Technology Co Ltd | 表示制御回路、表示制御方法、および液晶表示装置 |
US20060132383A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-06-22 | Idc, Llc | System and method for illuminating interferometric modulator display |
US7645755B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-01-12 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
AU2005299501B2 (en) | 2004-10-22 | 2011-03-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aromatic amides as inhibitors of c-fms kinase |
US7662837B2 (en) | 2004-10-22 | 2010-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibitors of c-fms kinase |
DK1807077T3 (en) | 2004-10-22 | 2017-01-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | INHIBITORS OF C-FMS KINASE |
JP4904783B2 (ja) | 2005-03-24 | 2012-03-28 | ソニー株式会社 | 表示装置及び表示方法 |
US20060281700A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
US20060281769A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
US20060281755A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US20060281771A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators |
EA200801118A1 (ru) | 2005-10-18 | 2008-10-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Способ ингибирования flt3 киназы |
MX2008005717A (es) | 2005-11-03 | 2008-10-15 | Vertex Pharma | Aminopirimidinas utiles como inhibidores de la cinasa. |
WO2007059299A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
JP4950480B2 (ja) | 2005-11-22 | 2012-06-13 | 東芝モバイルディスプレイ株式会社 | 液晶表示装置 |
KR100815916B1 (ko) | 2006-02-09 | 2008-03-21 | 엘지.필립스 엘시디 주식회사 | 액정 표시장치의 구동장치 및 구동방법 |
NZ572201A (en) * | 2006-04-20 | 2011-09-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibitors of c-fms kinase |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
KR101491564B1 (ko) | 2006-04-20 | 2015-02-09 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | C-fms 키나제의 저해제 |
ATE510832T1 (de) | 2006-04-20 | 2011-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclische verbindungen als c-fms- kinasehemmer |
JP2008096956A (ja) | 2006-09-15 | 2008-04-24 | Olympus Corp | 画像表示方法および画像表示装置 |
JP4479709B2 (ja) | 2006-10-27 | 2010-06-09 | セイコーエプソン株式会社 | 画像表示装置、画像表示方法、画像表示プログラム、及び画像表示プログラムを記録した記録媒体、並びに電子機器 |
TWI354960B (en) * | 2006-11-07 | 2011-12-21 | Realtek Semiconductor Corp | Method for controlling display device |
JP4285532B2 (ja) | 2006-12-01 | 2009-06-24 | ソニー株式会社 | バックライト制御装置、バックライト制御方法、および液晶表示装置 |
JP5117762B2 (ja) | 2007-05-18 | 2013-01-16 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 液晶表示装置 |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
WO2009058968A2 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biomarker for assessing response to fms treatment |
EP2290435B1 (en) | 2008-06-27 | 2019-05-22 | Sharp Kabushiki Kaisha | Liquid crystal display device, method for controlling liquid crystal display device, and recording medium |
-
2007
- 2007-04-18 KR KR1020087028189A patent/KR101491564B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-18 WO PCT/US2007/066868 patent/WO2007124319A1/en active Application Filing
- 2007-04-18 ES ES07760846.1T patent/ES2566772T3/es active Active
- 2007-04-18 KR KR1020087028212A patent/KR101367646B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-18 NZ NZ572070A patent/NZ572070A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-18 EP EP07760840.4A patent/EP2016070B1/en active Active
- 2007-04-18 BR BRPI0710548A patent/BRPI0710548B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-18 CA CA2650057A patent/CA2650057C/en active Active
- 2007-04-18 UA UAA200813399A patent/UA93085C2/ru unknown
- 2007-04-18 US US11/736,644 patent/US8859602B2/en active Active
- 2007-04-18 KR KR1020087028261A patent/KR101406877B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-18 SG SG201102830-5A patent/SG171593A1/en unknown
- 2007-04-18 MX MX2008013530A patent/MX2008013530A/es active IP Right Grant
- 2007-04-18 NZ NZ572072A patent/NZ572072A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-18 PE PE2007000480A patent/PE20080074A1/es active IP Right Grant
- 2007-04-18 US US11/736,653 patent/US8815867B2/en active Active
- 2007-04-18 EP EP07760846.1A patent/EP2016058B1/en active Active
- 2007-04-18 CN CN200780023190.7A patent/CN101472914B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-18 AU AU2007240440A patent/AU2007240440B2/en not_active Ceased
- 2007-04-18 WO PCT/US2007/066875 patent/WO2007124322A1/en active Application Filing
- 2007-04-18 AU AU2007240443A patent/AU2007240443B2/en not_active Ceased
- 2007-04-18 AU AU2007240442A patent/AU2007240442B2/en not_active Ceased
- 2007-04-18 ES ES07760842.0T patent/ES2564781T3/es active Active
- 2007-04-18 EP EP07760842.0A patent/EP2016074B1/en active Active
- 2007-04-18 WO PCT/US2007/066870 patent/WO2007124321A1/en active Application Filing
- 2007-04-18 MX MX2008013529A patent/MX2008013529A/es active IP Right Grant
- 2007-04-18 JP JP2009506741A patent/JP5331679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-18 JP JP2009506744A patent/JP5331681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-18 US US11/736,650 patent/US8722718B2/en active Active
- 2007-04-18 CA CA2649924A patent/CA2649924C/en active Active
- 2007-04-18 ES ES07760840.4T patent/ES2565238T3/es active Active
- 2007-04-18 JP JP2009506742A patent/JP5331680B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-18 MX MX2008013531A patent/MX2008013531A/es active IP Right Grant
- 2007-04-18 CA CA2649739A patent/CA2649739C/en active Active
- 2007-04-18 NZ NZ572071A patent/NZ572071A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-18 RU RU2008145763/04A patent/RU2475483C2/ru active
- 2007-04-19 AR ARP070101691A patent/AR060610A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-19 AR ARP070101693A patent/AR060612A1/es unknown
- 2007-04-19 UY UY30297A patent/UY30297A1/es active IP Right Grant
- 2007-04-19 TW TW096113732A patent/TW200815415A/zh unknown
- 2007-04-19 AR ARP070101692A patent/AR060611A1/es unknown
- 2007-04-19 TW TW096113731A patent/TW200806659A/zh unknown
- 2007-04-19 TW TW096113730A patent/TWI411612B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-22 IL IL194845A patent/IL194845A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-11-19 ZA ZA2008/09873A patent/ZA200809873B/en unknown
- 2008-11-20 NO NO20084896A patent/NO20084896L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-12-28 HK HK09112210.0A patent/HK1133878A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-14 US US14/210,920 patent/US9266866B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-21 US US14/336,014 patent/US9403804B2/en active Active
- 2014-09-09 US US14/480,944 patent/US9394289B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-01-14 US US14/995,644 patent/US20160122334A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2564781T3 (es) | Inhibidores de la c-fms quinasa | |
ES2581600T3 (es) | Inhibidores de quinasa c-fms | |
EP3325490B1 (en) | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists | |
WO2017216726A1 (en) | Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1 | |
WO2016199943A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
JP2018515558A (ja) | 新規なヘテロ環化合物、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物 | |
WO2014075318A1 (zh) | 嘧啶类化合物及其应用 |