ES2237125T3 - Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos. - Google Patents

Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos.

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ES2237125T3
ES2237125T3 ES99933080T ES99933080T ES2237125T3 ES 2237125 T3 ES2237125 T3 ES 2237125T3 ES 99933080 T ES99933080 T ES 99933080T ES 99933080 T ES99933080 T ES 99933080T ES 2237125 T3 ES2237125 T3 ES 2237125T3
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Joseph Peter Lyssikatos
Susan Deborah La Greca
Bingwei Vera Yang
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en el que la línea de trazos indica que el enlace entre los carbonos 3 y 4 del anillo de la quinolin-2-ona es un enlace sencillo o doble; R1 se selecciona de H, alquilo C1-C10, y -(CR13R14)t( cicloalquilo C3-C10), en el que t es un número entero de 0 a 5 y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente condensado con un grupo arilo C6-C10, un grupo cíclico saturado C5-C8 o con un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los grupos R1 anteriormente citados, salvo H pero incluidos cualquiera de los anillos condensados opcionales citados anteriormente, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos alquilo (C1-C10); R2 es H o alquilo (C1-C10); R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente de H, halo, -OR12, C(O)R12 y -CH=NOR12.

Description

Derivados de quinolin-2-ona útiles como agentes anticancerígenos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a una serie de derivados de quinolin-2-ona que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, como cánceres, en mamíferos. Esta invención se refiere también a un procedimiento para usar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteicos de las vías de transducción de señales que conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a una transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células de desarrollarse en agar blando y por el crecimiento celular en forma de focos densos que carecen de la inhibición por contacto mostrada por células no transformadas. La mutación y/o sobreexpresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer humano.
Para adquirir potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína Ras debe experimentar farnesilación del resto cisteína situado en un tetrapéptido del extremo carboxilo terminal. Por tanto, se han sugerido inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, la farnesil proteína transferasa, como agentes para combatir tumores en los que Ras contribuye a la transformación. Frecuentemente se encuentran formas mutadas, oncogénicas de Ras en muchos cánceres humanos, principalmente en más del 50% de carcinomas de páncreas y colon (Kohl et al., Science, vol. 260, 1834 a 1837, 1993). Los compuestos de la presente invención presentan actividad como inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa y, por lo tanto, se cree que son útiles como agentes anticancerígenos y antitumorales. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser activos contra cualquier tumor que prolifere debido a la farnesil proteína transferasa.
Las solicitudes de patentes internacionales n^{os}. WO 97/16443 y WO 97/21701 describen ambas la preparación de derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolina que tienen propiedades de inhibición de la farnesil transferasa, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y su uso en medicina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1
1
o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en los que la línea de trazos indica que el enlace entre los carbonos 3 y 4 del anillo de la quinolin-2-ona es un enlace sencillo o doble;
R^{1} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{10}, y -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), enel que t es un número entero de 0 a 5 y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente condensado con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o con un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los grupos R^{1} anteriormente citados, salvo H pero incluidos cualquiera de los anillos condensados opcionales citados anteriormente, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos alquilo (C_{1}-C_{10});
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{10});
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, halo, -OR^{12}, C(O)R^{12} y -CH=NOR^{12};
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno;
R^{8} es H, -OR^{12} o -NR^{12}R^{13};
R^{9} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo), en los que t es un número entero de 0 a 5 y el citado radical imidazolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo C_{1}-C_{10};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H y halo;
R^{12} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), en los que t es un número entero de 0 a 5 y dicho grupo arilo está opcionalmente fusionado a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los sustituyentes R^{12} anteriormente citados, salvo H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de H o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y R^{14} son como -(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno de ellos se define independientemente para cada iteración de t en exceso de 1; y
R^{15} se selecciona de los sustituyentes indicados en la definición de R^{12}, excepto en que R^{15} no es H;
con la condición de que cuando R^{1} no es -(CR^{13}R^{14})_{t}-(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), en el que t es un número entero de 0 a 5 y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido como se proporciona en la definición de R^{1}, entonces al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es -CH=NOR^{12}.
Compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{3} es -CH=NOR^{12}. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en los que R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilmetilo; R^{2} es H; y R^{8} es -OR^{12}o-NR^{12}R^{13}. Incluso más preferidos son aquellos compuestos en los que R^{9} es imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}; R^{8} es hidroxi o amino; R^{1} es ciclopropilmetilo; y R^{4}, R^{5}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H y halo.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es ciclopropilmetilo. Los compuestos más preferidos incluyen aquellos en los que R^{2} es H; y R^{8} es -OR^{12}, o -NR^{12}R^{13}.
Otros compuestos preferidos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciclopropilmetilo; R^{2} es H; R^{9} es imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}; y cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de H y halógeno.
Compuestos preferidos específicos incluyen los siguientes:
O-metil oxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído;
O-etil oxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído;
4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-
ona;
6-[amino-(4-cloro-fenil)-3-(metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-
ona;
y las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente citados, así como los estereoisómeros de los compuestos anteriormente citados.
Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se define anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para inhibir la farnesil proteína transferasa. En una realización de este procedimiento, el crecimiento celular anómalo es cáncer, incluido, aunque sin limitarse a cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje de la médula espinal, glioma de las células pluripotenciales del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriormente citados. En otra realización del citado procedimiento, el citado crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluidas, aunque sin limitarse a, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.
Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se define anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo.
Esta invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento de una infección en un mamífero, incluido un ser humano, que está facilitada por la farnesil proteína transferasa, como hepatitis causada por el virus delta o malaria, que comprende administrar al citado mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 definido anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para inhibir la farnesil proteína transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de la citada composición, el citado crecimiento celular anómalo es cáncer, incluido, aunque sin limitarse a, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza y garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje de la médula espinal, glioma de las células pluripotenciales del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriormente citados. En otra realización de la citada composición farmacéutica, el citado crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluidas, aunque sin limitarse a, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se define anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, que sea eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluido un ser humano, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula 1, como se define anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección en un mamífero, incluido un ser humano, que está facilitada por la farnesil proteína transferasa, como malaria o hepatitis causada por el virus delta, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 definido anteriormente, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
"Crecimiento celular anómalo", tal como se usa en la presente, se refiere, salvo que se indique lo contrario, al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las que el oncogén Ras es activado como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas o malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación aberrante del oncogén Ras; y (4) cualquier tumor que prolifere debido a la farnesil proteína transferasa.
El término "tratar", tal como se usa en la presente, significa, salvo que se indique lo contrario, invertir, aliviar o inhibir el progreso o evitar el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en la presente, se refiere, salvo que se indique lo contrario, al acto de tratar, siendo "tratar" como se ha definido anteriormente.
El término "halógeno", tal como se usa en la presente, significa, salvo que se indique lo contrario, fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son fluoro, cloro y bromo.
El término "alquilo", tal como se usa en la presente, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales monovalentes de hidrocarburos saturados, que tienen radicales lineales o ramificados.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales alquilo cíclicos, siendo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, incluye, salvo que se indique lo contrario, radicales alquilo que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono, siendo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos O-alquilo, siendo alquilo como se ha definido anteriormente.
El término "arilo", tal como se usa en la presente, incluye, salvo que se indique lo contrario, un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo.
La expresión "heterocíclico de 4-10 eslabones", tal como se usa en la presente, incluye, salvo que se indique lo contrario, grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, generalmente 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene 4-10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener por lo menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 eslabones es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de grupo heterocíclico de 5 eslabones es tiazolilo y un ejemplo de grupo heterocíclico de 10 eslabones es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxalanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indozinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos antes mencionados, derivados de los compuestos arriba relacionados, pueden estar unidos por un carbono o por un nitrógeno, cuando sea posible dicha unión. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el nitrógeno) o pirrol-3-ilo (unido por un carbono).
Cuando R^{13} y R^{14} son (CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno de ellos se define independientemente para cada iteración de t en exceso de 1. Esto significa, por ejemplo, que cuando t es 2, se incluyen radicales alquileno del tipo -CH_{2}-CH(CH_{3})- y otros grupos ramificados asimétricamente.
La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en el presente documento, incluye, salvo que se indique lo contrario, sales de los grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales sódicas, potásicas y cálcicas de grupos ácidos carboxílicos y las sales clorhidrato de grupos amino. Otras sales farmacéuticamente aceptables de grupos amino son las sales bromhidrato, sulfato, sulfato ácido, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, acetato, succinato, citrato, tartrato, lactato, mandelato, metanosulfonato (mesilato) y p-toluenosulfonato (tosilato). La preparación de dichas sales se describe más adelante.
La presente invención incluye también compuestos marcados con isótopos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son idénticos a los representados en la fórmula 1, pero con la salvedad de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentran usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención, por ejemplo, aquellos que incorporan isótopos radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de fármacos y/o de distribución en tejidos substratos. Por su facilidad de preparación y detectabilidad se prefieren isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir, ^{14}C. Además, la sustitución con isótopos más pesados, como deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semivida in vivo incrementada o una dosificación requerida reducida y, así, se pueden preferir en algunas circunstancias. Generalmente los compuestos de fórmula 1 de esta invención marcados con isótopos y los profármacos de los mismos se pueden preparar realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones indicados más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.
Ciertos compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en formas enantiómeras diferentes. Se consideran dentro del alcance de la presente invención todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1 y mezclas de los mismos. Con respecto a los compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato, de una o más formas enantiómeras, de una o más formas diastereoisómeras y de mezclas de las mismas. En particular, el carbono al que están unidos los grupos R^{8} y R^{9} representa un centro quiral potencial; la presente invención comprende todos los estereoisómeros basados en este centro quiral. Los compuestos de fórmula 1 también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y de mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de fórmula 1 también pueden incluir radicales oxima, como cuando R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} son -CH=NOR^{12}, que existen en configuración E o Z. La presente invención incluye mezclas racémicas de compuestos de fórmula 1 que incluyen dichos radicales oxima o isómeros específicos E o Z de dichos compuestos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar como se describe a continuación.
Con referencia al siguiente Esquema 1, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar hidrolizando un éter intermedio de fórmula 2, en la que R es alquilo C_{1}-C_{6}, de acuerdo con procedimientos familiares para los expertos en la técnica, como agitando el intermedio de fórmula 2 en una disolución acuosa de un ácido. Un ácido apropiado es, por ejemplo, ácido clorhídrico. La quinolinona resultante de fórmula 1 en la que R^{1} es hidrógeno se puede transformar en una quinolinona en la que R^{1} tiene un significado definido anteriormente distinto de hidrógeno, mediante procedimientos de N-alquilación familiares para los expertos en la técnica.
Esquema 1
2
Con referencia al siguiente Esquema 2, los compuestos de fórmula 1(b), que son compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es hidroxi, se pueden preparar haciendo reaccionar una cetona intermedia de fórmula 3 con un intermedio de fórmula H-R^{9}, siendo R^{9} como se ha definido anteriormente y en la que, en el radical imidazolilo del citado grupo R^{9}, un átomo de nitrógeno libre puede estar protegido con un grupo protector opcional, tal como un grupo sulfonilo (por ejemplo, un grupo dimetilaminosulfonilo), que se puede retirar después de la reacción de adición. La citada reacción requiere la presencia de una base fuerte adecuada, como sec-butil-litio, en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano, y la presencia de un derivado de silano apropiado, como cloro-terc-butildimetilsilano. El grupo sililo se puede retirar con una fuente de fluoruro, como fluoruro de tetrabutilamonio. También se pueden aplicar otros procedimientos con grupos protectores análogos a derivados de silano.
Esquema 2
3
Con referencia al siguiente Esquema 3, los compuestos de fórmula 1(b-1), los cuales son compuestos de fórmula 1 en la que la línea de trazos es un enlace y R^{1} es hidrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 21 con un intermedio de fórmula H-R^{9} en la que R^{9} es como se ha descrito anteriormente. El intermedio resultante de fórmula 22 experimenta la apertura del anillo del radical isoxazol agitándolo con un ácido, como TiCl_{3}, en presencia de agua. El tratamiento posterior del intermedio resultante de fórmula 23 con un reactivo adecuado, como R^{2}CH_{2}COCl o R^{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, en los que R^{2} es como se ha definido anteriormente, da directamente un compuesto de fórmula 1(b-1) o un intermedio que se puede convertir en un compuesto de fórmula 1(b-1) por tratamiento con una base, como terc-butóxido potásico.
Esquema 3
4
5
Los intermedios de fórmula 21 se pueden preparar tratando un intermedio de fórmula 16, citado más adelante con respecto al Esquema 9, en condiciones ácidas.
Con referencia al siguiente Esquema 4, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es un radical de fórmula
-NR^{12}R^{13}, siendo R^{12} y R^{13} como se han descrito anteriormente (los citados compuestos se representan a continuación por la fórmula 1(g)), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 13 en la que W es un grupo saliente apropiado, como halógeno, con un reactivo de fórmula 14. La citada reacción se puede llevar a cabo agitando los reaccionantes en un disolvente apropiado, como tetrahidrofurano.
Esquema 4
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6
Los compuestos de fórmula 1(g), u otras realizaciones de fórmula 1, en la que la línea de trazos representa un enlace, se pueden convertir en compuestos en los que la línea de trazos representa un enlace mediante procedimientos de hidrogenación familiares para los expertos en la técnica. Los compuestos en los que la línea de trazos no representa un enlace se pueden convertir en compuestos en los que la línea de trazos representa un enlace mediante procedimientos de oxidación familiares para los expertos en la técnica.
Con referencia al siguiente Esquema 5, los compuestos de fórmula 1 en la que R^{8} es hidroxi (representándose los citados compuestos por la fórmula 1(b)) se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(c) en la que R^{12} tiene el significado descrito anteriormente excepto en que no es hidrógeno, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia, que incluyen reacciones de O-alquilación u O-acilación; tal como haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1(b) con un reactivo alquilante, como R^{12}-W, siendo R^{12} como se ha descrito anteriormente, en condiciones apropiadas, como en un disolvente aprótico dipolar, tal como DMF, en presencia de una base, como hidruro sódico. W es un grupo saliente adecuado, como un grupo halógeno o un grupo sulfonilo.
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Esquema 5
7
Como alternativa al procedimiento de reacción mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula 1(c) también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1(b) con un reactivo de fórmula R^{12}-OH, siendo R^{12} como se ha descrito anteriormente, en medio ácido.
Los compuestos de fórmula 1(b) también se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(g), siendo R^{12} hidrógeno y R^{13} se ha reemplazado por un (alquil C_{1}-C_{6})carbonilo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula 1(b) en medio ácido, como ácido sulfúrico, con (alquil C_{1}-C_{6})CN en una reacción del tipo Ritter. Además, los compuestos de fórmula 1(b) también se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(g), en los que R^{12} y R^{13} son hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1(b) con acetato amónico y tratamiento posterior con NH_{3} (acuoso).
Con referencia al siguiente Esquema 6, los compuestos de fórmula 1(b), citados anteriormente, también se pueden convertir en compuestos de fórmula 1(d), en los que R^{8} es hidrógeno, sometiendo un compuesto de fórmula 1(b) a condiciones reductoras apropiadas, como agitando en ácido trifluoroacético en presencia de un agente reductor apropiado, como borohidruro sódico, o, alternativamente, agitando el compuesto de fórmula 1(b) en ácido acético en presencia de formamida. También, el compuesto de fórmula 1(d) en la que R^{8} es hidrógeno se puede convertir en un compuesto de fórmula 1(e) en la que R^{12} es alquilo C_{1}-C_{10} haciendo reaccionar el compuesto de fórmula 1(d) con un reactivo de fórmula 5, en la que W es un grupo lábil apropiado, en un disolvente apropiado, tal como diglima, en presencia de una base, tal como terc-butóxido potásico.
Esquema 6
8
Con referencia al siguiente Esquema 7, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula 6 con el anhídrido de un ácido carboxílico, tal como anhídrido acético, formando así el correspondiente éster en la posición 2 del radical quinolina. El citado éster de quinolina se puede hidrolizar in situ a la correspondiente quinolinona usando una base, como carbonato potásico.
Esquema 7
9
Como alternativa, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar haciendo reaccionar una nitrona de fórmula 6 con un reactivo electrófilo que contiene sulfonilo, como cloruro de p-toluenosulfonilo, en presencia de una base, como carbonato potásico acuoso. La reacción implica inicialmente la formación de un derivado de 2-hidroxiquinolina que posteriormente se tautomeriza dando el derivado deseado de quinolinona. La aplicación de condiciones de catálisis de transferencia de fase, que son familiares para los expertos en la técnica, puede aumentar la velocidad de la reac-
ción.
Los compuestos de fórmula 1 también se pueden preparar por una transposición intramolecular fotoquímica de los compuestos de fórmula 6 citados anteriormente. La citada transposición se puede realizar disolviendo los reactivos en un disolvente inerte a la reacción e irradiando a una longitud de onda de 366 nm. Es ventajoso usar soluciones desgasificadas y realizar la reacción bajo una atmósfera inerte, como una atmósfera de argón o nitrógeno gaseosos exenta de oxígeno, para minimizar reacciones secundarias no deseadas o la reducción del rendimiento
cuántico.
Los sustituyentes de los compuestos de fórmula 1 se pueden convertir en otros sustituyentes que caen dentro del alcance de la fórmula 1 por medio de reacciones de transformaciones de grupos funcionales, familiares para los expertos en la técnica. Una serie de dichas transformaciones se ha descrito anteriormente. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos a los correspondientes ácidos carboxílicos y alcoholes; hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos y aminas; hidrólisis de nitrilos a las correspondientes amidas; los grupos amino sobre radicales imidazol o fenilo pueden ser reemplazados por hidrógeno mediante reacciones de diazotación familiares para los expertos en la técnica y la sustitución subsiguiente del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden convertir en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces pueden ser hidrogenados al correspondiente enlace sencillo.
Con referencia al siguiente Esquema 8, los intermedios de fórmula 3 citados anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado de quinolinona de fórmula 8 con un intermedio de fórmula 9 o con un derivado funcional de éste, en condiciones apropiadas, como en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo, ácido polifosfórico) en un disolvente apropiado. El intermedio de fórmula 8 se puede formar por ciclación de un intermedio de fórmula 7 agitando en presencia de un ácido fuerte, como ácido polifosfórico. Opcionalmente, la citada reacción de ciclación puede ir seguida de una etapa de oxidación, que se puede realizar agitando el intermedio formado después de la ciclación en un disolvente apropiado, como un disolvente aromático halogenado (por ejemplo, bromobenceno), en presencia de un agente oxidante, como bromo o yodo. En esta etapa, el sustituyente R^{1} puede ser cambiado a un radical diferente mediante una reacción de transformación funcional, familiar para los expertos en la
técnica.
Esquema 8
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10 
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Con referencia al siguiente Esquema 9, los intermedios de fórmula 3(a-1), que son intermedios de fórmula 3 en la que la línea de trazos es un enlace y R^{1} y R^{2} son hidrógeno, se pueden preparar partiendo de un intermedio de fórmula 17, que se prepara convenientemente protegiendo la correspondiente cetona. El citado intermedio de fórmula 17 se agita con un intermedio de fórmula 18 en presencia de una base, como hidróxido sódico, en un disolvente apropiado, como un alcohol (por ejemplo, metanol). El intermedio resultante de fórmula 16 experimentará una hidrólisis del cetal y la apertura del anillo del radical isoxazol agitando el intermedio de fórmula 16 con un ácido, como TiCl_{3}, en presencia de agua. Posteriormente, se puede usar anhídrido acético para preparar un intermedio de fórmula 15, que sufrirá el cierre del anillo en presencia de una base, como terc-butóxido potásico.
Los intermedios de fórmula 3(a-1) se pueden convertir en intermedios de fórmula 3(a), que son intermedios de fórmula 3 en la que la línea de trazos representa un enlace, R^{2} es hidrógeno y R^{1} es como se ha definido anteriormente, distinto de hidrógeno, usando procedimientos de N-alquilación familiares para los expertos en la técnica.
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Esquema 9
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11
Con referencia al siguiente Esquema 10, un procedimiento alternativo de preparar intermedios de fórmula 3(a-1) en la que R^{1} es hidrógeno empieza con un intermedio de fórmula 16 que se puede convertir en un intermedio de fórmula 19 usando condiciones de hidrogenación catalítica, tales como usar hidrógeno gaseoso y paladio sobre carbón en un disolvente inerte a la reacción, tal como tetrahidrofurano (THF). Los intermedios de fórmula 19 se pueden convertir en un intermedio de fórmula 20 sometiendo el intermedio de fórmula 19 a una reacción de acetilación, como tratar con el anhídrido de un ácido carboxílico (por ejemplo, anhídrido acético) en un disolvente inerte a la reacción, como tolueno, y tratamiento posterior con una base, como terc-butóxido potásico, en un disolvente inerte a la reacción, como 1,2-dimetoxietano. Se puede obtener el intermedio de fórmula 3(a-1) sometiendo el intermedio de fórmula 20 a condiciones ácidas.
Esquema 10
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12
Con referencia al siguiente Esquema 11, el intermedio de fórmula 2, citado anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula 10 en la que W es un grupo saliente apropiado, como halógeno, con una cetona intermedia de fórmula 11. Esta reacción se hace convirtiendo el intermedio de fórmula 10 en un compuesto organometálico, agitándolo con una base fuerte, como butil-litio, y añadiendo posteriormente la cetona intermedia de fórmula 11. Aunque la reacción da en primer lugar un hidroxiderivado (R^{8} es hidroxi), el citado hidroxiderivado se puede convertir en otros intermedios en los que R^{8} tiene otra definición realizando transformaciones de grupos funcionales, familiares para los expertos en la técnica.
Esquema 11
13
Con referencia al siguiente Esquema 12, las nitronas intermedias de fórmula 6 se pueden preparar N-oxidando un derivado quinolínico de fórmula 12 con un agente oxidante apropiado, como ácido m-cloroperoxibenzoico o H_{2}O_{2}, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano.
Esquema 12
14
La citada N-oxidación también se puede realizar sobre un precursor de una quinolina de fórmula 12.
Con referencia al siguiente Esquema 13, el compuesto de fórmula 26 se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula 25 con un intermedio de fórmula 27, donde R^{12} es H o fenilo. La reacción requiere la presencia de una base adecuada como terc-butil litio (cuando R^{12}= H) o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (cuando R^{12}= fenilo), en un disolvente apropiado como THF. El grupo -SR^{12} se puede retirar por reducción del compuesto de fórmula 26 con níquel RANEY^{TM} o por oxidación con ácido nítrico o peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético.
Esquema 13
15
Los compuestos de fórmula 1 y algunos de los intermedios descritos anteriormente pueden tener uno o más centros estereogénicos en su estructura. Dichos centros estereogénicos pueden estar presentes en configuración R o S. Los radicales oxima, tal como cuando R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} o R^{7} es -CH=NOR^{12}, pueden existir en las configuraciones E o Z.
Los compuestos de fórmula 1 preparados en los procedimientos anteriores son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución familiares para los expertos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula 1 se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Posteriormente, las citadas formas de sales diastereoisómeras se separan, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de aquellas formas por un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula 1 implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Las citadas formas isómeras estereoquímicamente puras también se pueden derivar de las correspondientes formas isómeras estereoquímicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, el citado compuesto se sintetizará por procedimientos de preparación estereospecíficos. Estos procedimientos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una gran variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente de la mezcla de la reacción el compuesto de fórmula 1 en forma de sal no aceptable farmacéuticamente y después convertir simplemente esta última en el compuesto en forma de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente esta base libre en una sal por adición de un ácido, farmacéuticamente aceptable. Las sales, por adición de ácidos, de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Al evaporar el disolvente, se puede obtener fácilmente la sal sólida deseada. La deseada sal por adición de un ácido también se puede precipitar de una disolución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la disolución un ácido mineral u orgánico apropiado. Las sales catiónicas de los compuestos de fórmula 1 se preparan de modo similar, excepto en que se usa la reacción de un grupo carboxi con un reactivo de sal catiónica apropiado, como una sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, N,N'-dibenciletilenodiamina, N-metilglucamina (meglumina), etanolamina, trometamina o dietanolamina.
Los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (denominados en lo sucesivo conjuntamente "los compuestos terapéuticos") pueden ser administrados por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche), parenteral o tópica. Se prefiere la administración oral. En general, los compuestos de fórmula 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables se administran lo más deseable en dosis que varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, en una única dosis o en dosis divididas (es decir, en varias dosis). Los compuestos terapéuticos se administrarán normalmente en dosis diarias que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y día, en una única dosis o en dosis divididas. Pueden producirse variaciones, dependiendo del peso y estado de la persona a tratar y de la vía particular de administración elegida. En algunos casos, niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que adecuados mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.
Los compuestos terapéuticos pueden ser administrados solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las dos vías indicadas anteriormente y dicha administración se puede realizar en una única dosis o en varias dosis. Más particularmente, los nuevos compuestos terapéuticos de esta invención pueden ser administrados en una amplia gama de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables, en forma de comprimidos, cápsulas, tabletas, grageas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, elixires, jarabes y formas similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles, diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser edulcoradas y/o aromatizadas adecuadamente.
Para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato bicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes, tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, para la fabricación de los comprimidos, a menudo son muy útiles agentes lubricantes, como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. Como carga en cápsulas de gelatina, también se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar; a este respecto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, también se puede combinar el ingrediente activo con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tinciones y, si se desea, también con agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de un compuesto terapéutico en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Si fuera necesario, las soluciones acuosas deben ser tamponadas adecuadamente y primero el diluyente líquido debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para inyecciones intravenosas. Las soluciones oleosas son adecuadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos expertos en la materia.
Además, también es posible administrar tópicamente los compuestos terapéuticos y esto se puede hacer preferiblemente por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, pomadas y formulaciones similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
Los compuestos terapéuticos también pueden ser administrados a un mamífero distinto de un ser humano. La dosis a administrar a un mamífero dependerá de la especie animal y de la enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapéuticos pueden ser administrados a animales en forma de una cápsula, inyección intravenosa rápida, comprimido o inmersión en líquido. Los compuestos terapéuticos también pueden ser administrados a animales mediante inyección o como un implante. Dichas formulaciones se preparan en una manera convencional de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. Como una alternativa los compuestos terapéuticos pueden ser administrados con el alimento del animal y, para este fin, se puede preparar un aditivo alimentario concentrado o suplemento para mezclar con la comida normal del animal.
Los compuestos de fórmula 1 presentan actividad como inhibidores de la farnesilación de Ras y son útiles en el tratamiento del cáncer y en la inhibición del crecimiento celular anómalo en mamíferos, incluido un ser humano. La actividad de los compuestos de fórmula 1 como inhibidores de la farnesilación de Ras puede ser determinada por su capacidad, con respecto a un control, de inhibir in vitro la Ras farnesil transferasa. A continuación se describe este procedimiento.
Para seleccionar compuestos en un formato de ensayo de 96 pocillos se usa una preparación en bruto de farnesil transferasa humana (FTasa) que comprende la fracción citosólica de tejido homogeneizado de cerebro. La fracción citosólica se prepara homogeneizando aproximadamente 40 gramos de tejido reciente en 100 ml de un tampón compuesto de sacarosa/MgCl_{2}/EDTA (usando un homogeneizador Dounce; 10-15 golpes), centrifugando los homogeneizados a 1.000 gramos durante 10 minutos a 4G, volviendo a centrifugar el sobrenadante resultante a 17.000 gramos durante 15 minutos a 4G y recogiendo después el sobrenadante resultante. Se diluye este sobrenadante hasta contener una concentración final de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,5), DTT 5 mM, KCl 0,2M, ZnCl_{2} 20 mM y PMSF 1 mM, y se vuelve a centrifugar a 178.000 gramos durante 90 minutos a 4G. El sobrenadante, denominado "FTasa bruta" se ensayó para determinar la concentración de proteínas, se dividió en partes alícuotas y se guardó a -70ºC.
El ensayo usado para medir la inhibición in vitro de FTasa humana es una modificación del procedimiento descrito por Amersham LifeScience para usar el kit (TRKQ 7010) de ensayo de proximidad por centelleo (SPA) de [3H]-farnesil transferasa. Se determina la actividad de la enzima FTasa en un volumen de 100 ml que contiene ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N-(2-etanosulfónico) (HEPES) 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 30 mM, KCl 20 \muM, Na_{2}HPO_{4} 5 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, 0,01% de Triton X-100, 5% de dimetil sulfóxido (DMSO), 20 mg de FTasa en bruto, [3H]-farnesil pirofosfato 0,12 mM ([3H]-FPP; 36.000 dpm/pmol, Amersham LifeScience) y péptido Ras biotinilado 0,2 mM, KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), que está biotinilado en el extremo N-terminal en su grupo amino alfa y fue sintetizado y purificado mediante HPLC en el laboratorio. Se inicia la reacción por adición de la enzima y se termina por adición de EDTA (suministrado como reactivo de interrupción en el estuche TRKQ 7010) después de incubar a 37ºC durante 45 minutos. Se captura Bt-KTKCVIS prenilada y no prenilada añadiendo 10 ml de esférulas de SPA recubiertas de estreptavidina (TRKQ 7010) por pocillo e incubando la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se determina la cantidad de radiactividad ligada a las esférulas de SPA usando un contador en placa MicroBeta 1450. En estas condiciones de ensayo, la actividad de la enzima es lineal con respecto a las concentraciones del grupo aceptor prenilo, Bt-KTKCVIS, y de FTasa en bruto, pero es saturante con respecto a la del donante prenilo, FPP. El tiempo de la reacción de ensayo también está en el intervalo lineal.
Los compuestos a ensayar se disuelven de modo rutinario en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Se determina la inhibición de la actividad de la farnesil transferasa calculando el porcentaje de incorporación de farnesilo tritiado en presencia del compuesto a ensayar frente a su incorporación en pocillos de control (ausencia de inhibidor). Los valores IC_{50}, es decir, la concentración requerida para producir la mitad de la farnesilación máxima de Bt-KTKCVIS se determinan a partir de las dosis-respuestas obtenidas.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. En los siguientes ejemplos, "Et" es etilo, "Me" es metilo y "Ac" es acetilo.
Ejemplo 1 3-{6-[(4-Cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzalde- hído 1A. 5-[2-(4-Cloro-fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-3-(3-yodo-fenil)-benzo[c]isoxazol
Se suspendió 2-(4-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)-1,3-dioxolano (38,7 g, 127 mmol) en 190 ml de metanol (MeOH) bajo una atmósfera de N_{2} seco. A esta disolución se añadió (3-yodofenil)acetonitrilo (46,3 g, 190 mmol) y 25,4 g (625 mmol) de hidróxido sódico (NaOH). La disolución se calentó entonces hasta reflujo y se hizo reaccionar a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el MeOH a vacío. El aceite rojo resultante se repartió entre diclorometano (DCM) y NaOH acuoso 0,1N. La capa de DCM se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 0,1N y seguidamente salmuera. La capa de DCM se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío proporcionando un aceite rojo oscuro. El aceite se agitó en MeOH y el compuesto del epígrafe precipitó en forma de sólido amarillo. El sólido amarillo se lavó con MeOH y se secó a vacío proporcionando 52,4 g del compuesto del epígrafe que se usó sin purificación adicional.
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1B. [6-Amino-3-(4-cloro-benzoil)-ciclohexa-2,4-dienil]-(3-yodo-fenil)-metanona
Se disolvió 5-[2-(4-cloro-fenil)-[1,3]dioxolan-2-il]-3-(3-yodo-fenil)-benzo[c]isoxazol (65,4 g, 130 mmol) en una disolución de tetrahidrofurano (THF) (500 ml) y DCM (100 ml). A esta disolución se añadieron 500 ml de cloruro de titanio(III) (disolución al 10% en peso en HCl al 20-30% en peso) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadieron 100 ml adicionales de cloruro de titanio (III) (disolución al 10% en peso en HCl al 20-30% en peso) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió seguidamente en agua helada y la disolución heterogénea resultante se extrajo con DCM. La capa de DCM se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La capa de DCM se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite naranja (60 g). El aceite se usó sin purificación adicional.
1C. 6-(4-Cloro-benzoil)-4-(3-(yodo-fenil)-1H-quinolin-2-ona
Se disolvió [6-amino-3-(4-cloro-benzoil)-ciclohexa-2,4-dienil]-(3-yodo-fenil)-metanona (60 g, 130 mmol) en tolueno anhidro (450 ml) bajo una atmósfera de N_{2} seco. A esta disolución se añadieron 180 ml de trietilamina (NEt_{3}), 50 ml de anhídrido acético (Ac_{2}O) y 1,60 g (13,0 mmol) de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). La mezcla de reacción se calentó entonces hasta reflujo y se agitó a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración con succión. El sólido se lavó con éter etílico (Et_{2}O) y se secó a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (63 g) que se usó sin purificación adicional.
1D. 6-(4-Cloro-benzoil)-4-(3-(yodo-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona
Se disolvió 6-(4-cloro-benzoil)-4-(3-(yodo-fenil)-1H-quinolin-2-ona (63 g, 130 mmol) en THF (500 ml) bajo una atmósfera de N_{2}seco. A esta disolución, se añadió NaOH acuoso 10N (550 ml), cloruro de benciltrietilamonio (13,8 g, 60,5 mmol) y yoduro de metilo (13,5 ml, 212,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, después de lo cual se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se lavó sucesivamente con agua (4 veces) y luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío proporcionando 51,2 g de un sólido amarillo como el compuesto del epígrafe que se usó sin purificación adicional.
1E. 6-(4-Cloro-benzoil)-1-metil-4-(3-vinil-fenil)-1H-quinolin-2-ona
Se añadió diclorobis(benzonitrilo)paladio(II) (108 mg, 0,28 mmol) bajo una atmósfera de N_{2} seco a una disolución de 1,4-bis(difenilfosfina)butano (120 mg, 0,28 mmol) en tolueno (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después de lo cual la disolución se diluyó con tolueno (85 ml). A esta disolución se añadió 6-(4-cloro-benzoil)-4-(3-(yodo-fenil)-1-metil-1H-quinolin-2-ona (14,0 g, 28,0 mmol) y tributil(vinil)estaño (9,1 ml, 32,9 mmol). La reacción se calentó hasta reflujo y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida eluyendo con DCM hasta que eluyeron las impurezas de estaño. El producto eluyó con DCM/MeOH (99:1) proporcionando 9,61 g del compuesto del epígrafe.
1F. 6-[(4-Cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-4-(3-vinil-fenil)-1H-quinolin-2-ona
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametilpiridina (4,5 ml, 26,5 mmol) en una disolución de THF anhidro (100 ml) y 1,2-dimetoxietano anhidro (50 ml) bajo una atmósfera de N_{2} seco y la disolución se enfrió hasta -78ºC. A esta disolución se añadió n-butil litio 2,5M en hexanos (9,6 ml, 24,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A esta disolución se añadió 1-metil-2-feniltio-1H-imidazol (4,58 g, 24,1 mmol) y la disolución se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió entonces 6-(4-cloro-benzoil)-1-metil-4-(3-vinil-fenil)-1H-quinolin-2-ona (9,64 g, 24,1 mmol) y la disolución se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La reacción se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado y la disolución se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se lavó dos veces más con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío proporcionando un aceite amarillo. El aceite se sometió a cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexanos (1:1) a EtOAc/hexanos (4:1), proporcionando 8,66 g del compuesto del epígrafe como una espuma.
1G. 3-{6-[(4-Cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-ben- zaldehído
Se disolvió 6-(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-2-fenilsulfanil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-4-(3-vinil-fenil)-
1H-quinolin-2-ona (8,66 g, 14,7 mmol) en una disolución de THF (40 ml) y agua (35 ml). A esta disolución se añadieron N-óxido de 4-metilmorfolina (4,12 g, 35,2 mmol) y 9,2 ml de tetraóxido de osmio (disolución al 2,5% en peso en 2-metil-2-propanol). Se añadió acetona a la mezcla hasta que llegó a ser homogénea y la mezcla de reacción se agitó seguidamente durante toda la noche a temperatura ambiente. Se formó un precipitado blanco (5,0 g) y se recogió por filtración con succión. El precipitado blanco se suspendió en etanol y se añadió níquel RANEY^{TM} (10 g) a la mezcla de reacción. La reacción se calentó hasta reflujo y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La reacción se filtró a través de CELITE^{TM} y se lavó el CELITE^{TM} con cantidades abundantes de etanol. Los filtrados del etanol se combinaron y se concentraron a vacío proporcionando 2,59 g de un sólido blanco. El sólido blanco se suspendió en THF (50 ml). A esta disolución se añadió una disolución de peryodato sódico (2,13 g, 10 mmol) en agua (25 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se repartió entonces entre NaOH 0,01N y DCM. El DCM se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido céreo. El compuesto se usó sin purificación adicional.
C.I. m/z 484 [M+1]; RMN de ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 9,98 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53-7,68 (m, 4H), 7,14-7,27 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).
Ejemplo 2 O-benciloxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído
Se disolvió 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído (202 mg, 0,418 mmol) en una disolución de DCM (2,0 ml) y MeOH (2,0 ml) bajo una atmósfera de N_{2} seco. A esta disolución se añadió clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (66,8 mg, 418 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía radial eluyendo con MeOH/EtOAc/NH_{4}OH (5:95:0,1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite.
C.I. m/z 589 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,02 (s, 1H), 7,58 (dd, J=1,7, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,05-7,33 (m, 13H), 6,48 (s, 1H), 6,12 (s ancho, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 3 O-metiloxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 excepto en que se usó el clorhidrato de O-metilhidroxilamina en lugar del clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, proporcionando el compuesto del epígrafe.
C.I. m/z 513 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,00 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,46 (s ancho, 1H), 7,14-7,38 (m, 9H), 6,61 (s, 1H), 6,25 (s ancho, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
Ejemplo 4 O-etiloxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 excepto en que se usó el clorhidrato de O-etilhidroxilamina en lugar del clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, proporcionando el compuesto del epígrafe.
C.I. m/z 527 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,96 (s, 1H), 7,57 (d, J=2,1, 8,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,41 (s ancho, 1H), 7,07-7,33 (m, 9H), 6,52 (s, 1H), 6,13 (s ancho, 1H), 4,19 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 5 O-terc-butiloxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 excepto en que se usó el clorhidrato de O-terc-butilhidroxilamina en lugar del clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, proporcionando el compuesto del epígrafe.
C.I. m/z 555 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,38 (s ancho, 1H), 7,15-7,32 (m, 7H), 7,03 (s, ancho, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 6 O-aliloxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 excepto en que se usó el clorhidrato de O-alilhidroxilamina en lugar del clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, proporcionando el compuesto del epígrafe.
C.I. m/z 539 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,98 (s, 1H), 7,58 (dd, J=1,5 Hz, 8,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (s, ancho, 1H), 7,00-7,32 (m, 9H), 6,43 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,99 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,60 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,28 (s, 3H).
Ejemplo 7 Oxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}- benzaldehído
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 excepto en que se usó el clorhidrato de hidroxilamina en lugar del clorhidrato de O-bencilhidroxilamina, proporcionando el compuesto del epígrafe.
C.I. m/z 499 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,41 (s ancho, 1H), 7,36 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 7H), 7,04 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplo 8 4-(3-Cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona 8A. 6-(4-Cloro-benzoil)-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
Se trató una disolución de 6-(4-cloro-benzoil)-4-(3-cloro-fenil)-1H-quinolin-2-ona (3,10 g, 7,87 mmol), preparada siguiendo los procedimientos descritos en la publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 97/21701 (publicada el 19 de junio de 1997), en DMF (28 ml) con carbonato de cesio (2,56 g, 7,87 mmol) y (bromometil)ciclopropano (2,13 g, 15,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con diclorometano (25 ml) y se lavó con HCl 1N (2 x 10 ml) y salmuera (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío proporcionando un residuo negro. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, acetato de etilo:éter de petróleo 1:9 - 3:7) proporcionó la 6-(4-cloro-benzoil)-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (2,39 g, 68%) en forma de una espuma blanquecina.
C.I. m/z 448 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 8,01 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,44-7,34 (m, 5H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,29 (d, J=6,9 Hz, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H), 0,60-0,51 (m, 4H).
8B. 4-(3-Cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
Se trató una disolución de 2-(terc-butil-dimetil-silanil)-1-metil-1H-imidazol (1,61 g, 8,2 mmol) en THF (40 ml) a -78ºC con sec-butil-litio (1,3M en ciclohexano, 7,9 ml, 10,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC, se agitó durante 3 horas y se enfrió hasta -78ºC. Se introdujo mediante una cánula en la mezcla de reacción una disolución de 6-(4-cloro-benzoil)-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (2,87 g, 6,4 mmol) en THF (20 ml), se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se extinguió con cloruro amónico (12 ml), se diluyó con éter (200 ml) y se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar 6-[[2-(terc-butil-dimetil-silanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (4,35 g) como una espuma amarilla. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se trató una disolución de 6-[[2-(terc-butil-dimetil-silanil)-3-metil-3H-imidazol-4-il]-(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (4,24 g, en bruto) en THF (100 ml) con cloruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl 1N (100 ml), NaHCO_{3} acuoso (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar una espuma verde claro. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc:éter de petróleo:NH_{4}OH 1:1:0,01) dio la 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)- hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (2,3 g, 68%) como un sólido amarillo claro.
C.I. m/z 530 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,60 (dd, J=9,13, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=2,1, 1,0 Hz, 1H), 7,36-7,15 (m, 8H), 7,03 (d, J=7,7 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,27-1,22 (m, 1H), 0,59-0,50 (m, 4H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}): d=162,0, 149,0, 142,5, 139,9, 136,0, 134,5, 133,7, 130,0, 129,9, 128,9, 128,7, 128,4, 128,2, 126,9, 125,7, 121,7, 114,8, 46,1, 33,5, 9,9, 4,1.
Ejemplo 9 6-[Amino-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
Se trató con cloruro de tionilo (15 ml) una disolución de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (2,3 g, 4,35 mmol) en diclorometano (60 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, se calentó hasta 45ºC y se agitó durante una hora adicional. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío para dar el clorhidrato de 6-[cloro-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4- (3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (2,15 g, 85%) en forma de un polvo amarillo brillante).
Se trató una disolución de clorhidrato de 6-[cloro-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (2,15 g, 3,7 mmol) en THF (40 ml) con amonio, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a vacío. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo/agua (1:1, 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío proporcionando una espuma amarilla en bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice, EtOAc:MeOH:NEt_{3} 9:1:0,01) dio la 6-[amino-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (1,54 g, 79%) como una espuma amarilla.
C.I. m/z 529 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta =7,58-7,52 (m, 2H), 7,40-7,39 (m, 2H), 7,38 (dd, J=2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,33-7,21 (m, 3H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,28 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,24 (s, 2H), 1,30-1,22 (m, 1H), 0,62-0,52 (m, 4H).
Separación de los enantiómeros de la 6-[amino-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
Se separó la 6-[amino-(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (0,68 g) en sus enantiómeros y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre CHIRAL-
CEL^{TM} OD (fabricada por Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japón) (20 \mum; eluyente: hexano/isopropanol/
dietilamina (60/40/0,1, 25ºC). Bajo estas condiciones, se obtuvieron 0,21 g del enantiómero A que eluye más rápidamente y 0,20 g del enantiómero B que se mueve más lentamente. Ambos enantiómeros eran ópticamente puros en más del 97%.
Ejemplo 10 4-(3-Cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirrolidin-1-il-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
Se siguió el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 13 excepto en que se usó pirrolidina en lugar de 1,2,3-triazol para dar 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirrolidin-1-il-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona (35,3 g, 35%) como un sólido amarillo.
C.I. m/z 583 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,56-7,30 (m, 6H), 7,25-7,20 (m, 6H), 6,86 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,26 (d, J=6,9 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 4H), 1,61-1,49 (m, 4H), 1,31-1,24 (m, 1H), 0,62-0,52
(m, 4H).
Ejemplo 11 Clorhidrato de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
Se siguió el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 13 salvo porque se usó N-metilpiperazina en lugar de 1,2,3-triazol para proporcionar la 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona (17,5 mg) como un sólido amarillo.
C.I. m/z 612 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,50-7,20 (m, 12H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,25 (d, J=6,6 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 2,86-2,03 (m, 8H), 2,19 (s, 3H), 1,37-1,24 (m, 1H), 0,61-0,52 (m, 4H).
Ejemplo 12 4-(3-Cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
Se siguió el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 13 salvo porque se usó piperidina en lugar de 1,2,3-triazol para dar la 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il-metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona (31,3 mg, 31%) como una espuma amarilla.
C.I. m/z 597 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,87-7,24 (m ancho, 12H), 6,78 (s ancho, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,24 (s ancho, 2H), 3,45 (s, ancho, 3H), 1,70-1,18 (m, 9H), 0,93-0,88 (m, 2H), 0,58-0,55 (m, 4H).
Ejemplo 13 4-(3-Cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2- ona
Se siguió el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 13 excepto en que se usó pirazol en lugar de 1,2,3-triazol para dar la 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-pirazol-1-il-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (29,6 mg, 30%) como un aceite amarillo.
C.I. m/z 580 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,62 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,30 (dd, J=2,9, 1,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,29-1,23 (m, 1H), 0,59-0,50 (m, 4H).
Ejemplo 14 Clorhidrato de 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-morfolin-4-il-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
Se siguió el mismo procedimiento que se usó en el 13 excepto en que se usó morfolina en lugar de 1,2,3-triazol para dar la 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-morfolin-4-il-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (53,1 mg) como un sólido amarillo.
C.I. m/z 599 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,60-7,10 (m, 12H), 6,89 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,27 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,68 (s ancho, 4H), 3,42 (s ancho, 3H), 2,39 (s ancho, 4H), 1,29 (s ancho, 1H), 0,60-0,55 (m, 4H).
Ejemplo 15 4-(3-Cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-ciclopropilamino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona
Se siguió el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 13 excepto en que se usó ciclopropilamina en lugar de 1,2,3-triazol para dar la 4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-ciclopropilamino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-ona (20,4 mg, 38%) como un sólido amarillo.
C.I. m/z 569 [M+1]; RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 7,64 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,28-7,15 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,25 (d, J=6,8 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,90-1,89 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 1H), 0,58-0,52 (m, 4H), 0,31-0,14 (m, 4H).

Claims (36)

1. Un compuesto de fórmula 1
16
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;
en el que la línea de trazos indica que el enlace entre los carbonos 3 y 4 del anillo de la quinolin-2-ona es un enlace sencillo o doble;
R^{1} se selecciona de H, alquilo C_{1}-C_{10}, y -(CR^{13}R^{14})_{t}(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), en el que t es un número entero de 0 a 5 y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente condensado con un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o con un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los grupos R^{1} anteriormente citados, salvo H pero incluidos cualquiera de los anillos condensados opcionales citados anteriormente, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos alquilo (C_{1}-C_{10});
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{10});
R^{3}, R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de H, halo, -OR^{12}, C(O)R^{12} y -CH=NOR^{12};
R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno;
R^{8} es H, -OR^{12} o -NR^{12}R^{13};
R^{9} es -(CR^{13}R^{14})_{t}(imidazolilo), en los que t es un número entero de 0 a 5 y el citado radical imidazolilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo C_{1}-C_{10};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H y halo;
R^{12} se selecciona independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} y -(CR^{13}R^{14})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), en los que t es un número entero de 0 a 5 y dicho grupo arilo está opcionalmente fusionado a un grupo arilo C_{6}-C_{10}, un grupo cíclico saturado C_{5}-C_{8} o un grupo heterocíclico de 4-10 eslabones; y los grupos R^{12} anteriormente citados, salvo H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -C(O)R^{13}, -C(O)OR^{13}, -OC(O)R^{13}, -NR^{13}C(O)R^{14}, -C(O)NR^{13}R^{14}, -NR^{13}R^{14}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{13} y R^{14} se seleccionan independientemente de H o alquilo C_{1}-C_{6} y cuando R^{13} y R^{14} son como -(CR^{13}R^{14})_{t}, cada uno de ellos se define independientemente para cada iteración de t en exceso de 1; y
R^{15} se selecciona de los sustituyentes indicados en la definición de R^{12}, excepto en que R^{15} no es H;
con la condición de que cuando R^{1} no es -(CR^{13}R^{14})_{t}-(cicloalquilo C_{3}-C_{10}), en el que t es un número entero de 0 a 5 y dicho grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido como se proporciona en la definición de R^{1}, entonces al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es -CH=NOR^{12}.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es -CH=NOR^{12}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o ciclopropilmetilo; R^{2} es H; y R^{8} es -OR^{12} o -NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13} son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es ciclopropilmetilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{2} es H; y R^{8} es -OR^{12} o -NR^{12}R^{13},en el que R^{12} y R^{13} son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R^{1} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciclopropilmetilo; R^{2} es H; R^{9} es imidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}; y cada uno de R^{4}, R^{5}, R^{10} y R^{11} se selecciona independientemente de H y halógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:
O-metiloxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído;
O-etiloxima de 3-{6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-il}-benzaldehído;
4-(3-cloro-fenil)-6-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-
ona;
6-[amino-(4-cloro-fenil)-3-(metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-1H-quinolin-2-
ona;
y las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.
8. Un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un medicamento.
9. El uso de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección para la cual está indicada la inhibición de la farnesil proteína transferasa.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha afección es el crecimiento celular anormal
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho crecimiento celular anormal es cáncer.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que comprende cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la columna vertebral, glioma de las células pluripotenciales del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de dos o más de los cánceres anteriores.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicha enfermedad proliferativa benigna es soriasis, hipertrofia benigna de próstata, o reestenosis.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que dicha afección es una infección facilitada por farnesil proteína transferasa.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicha infección es virus delta de la hepatitis o malaria.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición de acuerdo con la reivindicación 17 para el tratamiento de una afección para la cual está indicada la inhibición de farnesil proteína transferasa.
19. Una composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicha afección es crecimiento celular anormal.
20. Una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho crecimiento celular anormal es cáncer.
21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en la que dicho cáncer se selecciona del grupo que comprende cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la columna vertebral, glioma de las células pluripotenciales del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna.
23. Una composición de acuerdo con la reivindicación 22, en la que dicha enfermedad proliferativa benigna es soriasis, hipertrofia de próstata benigna, o reestenosis.
24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicha afección es una infección facilitada por farnesil proteína transferasa.
25. Una composición de acuerdo con la reivindicación 24, en la que dicha infección es virus de la hepatitis delta o malaria.
26. El uso de un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento combinado con un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
27. Uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho crecimiento celular anormal es cáncer.
28. Uso de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que comprende cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la columna vertebral, glioma de las células pluripotenciales del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de dos o más de los cánceres anteriores.
29. Uso de acuerdo con la reivindicación 26, en el que dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna.
30. Uso de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicha enfermedad proliferativa benigna es soriasis, hipertrofia de próstata benigna, o reestenosis.
31. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un agente antitumoral seleccionado del grupo constituido por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasas, modificadores de respuestas biológicas, antihormonas y antiandrógenos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Una composición de acuerdo con la reivindicación 31 para eltratamiento de crecimiento celular anormal.
33. Una composición de acuerdo con la reivindicación 32, en la que dicho crecimiento celular anormal es cáncer.
34. Una composición de acuerdo con la reivindicación 33, en la que dicho cáncer se selecciona del grupo que comprende cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cérvix, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la columna vertebral, glioma de las células pluripotenciales del cerebro, adenoma de la pituitaria o una combinación de dos o más de los cánceres anteriores.
35. Una composición de acuerdo con la reivindicación 32, en la que dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna.
36. Una composición de acuerdo con la reivindicación 35, en el que dicha enfermedad proliferativa benigna es soriasis, hipertrofia de próstata benigna, o reestenosis.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2001062234A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Dosing regimen
JO2361B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl
US7067531B2 (en) 2000-09-25 2006-06-27 Angibaud Patrick Rene Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives
WO2002024682A1 (en) * 2000-09-25 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors
AU2001293829A1 (en) * 2000-09-25 2002-04-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives
ATE409189T1 (de) * 2000-09-25 2008-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase-hemmende 6- heterocyclylmethyl-chinolin und chinazol-derivate
DE60134762D1 (de) * 2000-10-02 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
AU2002214056A1 (en) 2000-11-21 2002-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives
US20020115640A1 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 Claiborne Akiyo K. Farnesyltransferase inhibitors
US7211595B2 (en) 2000-11-30 2007-05-01 Abbott Laboratories Farnesyltransferase inhibitors
US7129356B2 (en) 2000-12-27 2006-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives
AU2002236813A1 (en) * 2001-01-22 2002-07-30 Schering Corporation Treatment of malaria with farnesyl protein transferase inhibitors
JP4257698B2 (ja) 2001-03-12 2009-04-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ イミダゾール化合物の製造方法
AU2002257114A1 (en) * 2001-04-06 2002-10-21 Schering Corporation Treatment of malaria with farsenyl protein transferase inhibitors
US6706699B2 (en) * 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
US6713462B2 (en) 2001-06-21 2004-03-30 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolinones and uses thereof
ES2323265T3 (es) 2001-12-19 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa.
AU2003223970B2 (en) 2002-03-22 2008-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors
US7517517B2 (en) * 2002-03-29 2009-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
CA2481480C (en) 2002-04-15 2011-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles
PT1585743E (pt) * 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
EP1691812A4 (en) 2003-11-20 2010-01-13 Childrens Hosp Medical Center GTPASE INHIBITORS AND METHOD OF USE
JP2007530654A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 ファイザー・プロダクツ・インク シグナル伝達阻害剤の組合せ
WO2006021886A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
DK1784396T3 (da) * 2004-08-26 2011-02-14 Pfizer Pyrazol-substituerede aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
BRPI0513915A (pt) * 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
PT1815247E (pt) 2004-11-05 2013-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv Uso terapêutico de inibidores de farnesiltransferase e métodos para monitorizar a eficácia do mesmo
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US7826982B2 (en) 2005-07-29 2010-11-02 Children's Hospital Medical Center Method of identifying inhibitors using a 3-D structure of RAC-1 GTPASE
PL2960253T3 (pl) 2005-09-07 2018-11-30 Amgen Fremont Inc. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
PT2021335E (pt) 2006-04-20 2011-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
ES2565238T3 (es) 2006-04-20 2016-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibidores de la c-fms quinasa
NZ574580A (en) 2006-08-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Her2 tumor therapy with an anti-vegf antibody
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013166043A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Children's Hospital Medical Center Rejuvenation of precursor cells
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
US9303046B2 (en) 2012-08-07 2016-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
US9180185B2 (en) 2013-01-11 2015-11-10 Hoffman-La Roche Inc. Combination therapy of anti-HER3 antibodies
US10028503B2 (en) 2014-06-18 2018-07-24 Children's Hospital Medical Center Platelet storage methods and compositions for same
WO2016187544A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and preventing cancer
PT3277842T (pt) 2015-08-17 2019-09-05 Kura Oncology Inc Métodos de tratamento de doentes com cancro usando inibidores da farnesiltransferase
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US20190119758A1 (en) 2016-04-22 2019-04-25 Kura Oncology, Inc. Methods of selecting cancer patients for treatment with farnesyltransferase inhibitors
EP3838275A1 (en) 2016-11-03 2021-06-23 Kura Oncology, Inc. Farnesyltransferase inhibitors for use in methods of treating cancer
US9956215B1 (en) 2017-02-21 2018-05-01 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TWI693074B (zh) 2017-02-21 2020-05-11 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症之方法
US10806730B2 (en) 2017-08-07 2020-10-20 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
CN111182899A (zh) 2017-08-07 2020-05-19 库拉肿瘤学公司 使用法尼基转移酶抑制剂治疗癌症的方法
WO2019113269A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer patients with farnesyltransferase inhibitors
WO2020092720A2 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
AU2019403379A1 (en) 2018-12-21 2021-07-15 Kura Oncology, Inc. Therapies for squamous cell carcinomas
US20220142983A1 (en) 2019-03-01 2022-05-12 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
TW202108170A (zh) 2019-03-15 2021-03-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 以法呢基轉移酶(farnesyltransferase)抑制劑治療癌症患者之方法
CA3134825A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating squamous cell carcinomas with farnesyltransferase inhibitors
WO2020205387A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 Kura Oncology, Inc. Methods of treating cancer with farnesyltransferase inhibitors
WO2020223583A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Kura Oncology, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia with farnesyltransferase inhibitors
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
SI1162201T1 (sl) * 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze
TW591030B (en) * 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
JP4209472B2 (ja) * 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
JP3495706B2 (ja) * 1998-08-27 2004-02-09 ファイザー・プロダクツ・インク 抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP3494409B2 (ja) 2004-02-09
JP2002523503A (ja) 2002-07-30
ATE289602T1 (de) 2005-03-15
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MA26679A1 (fr) 2004-12-20
BR9913315A (pt) 2001-05-22
CA2341739A1 (en) 2000-03-09
DE69923849D1 (de) 2005-03-31
GT199900139A (es) 2001-02-10
EP1107962B1 (en) 2005-02-23

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