JP3494409B2 - 抗がん剤として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体 - Google Patents

抗がん剤として有用なアルキニル置換キノリン−２−オン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の背景 本発明は、ほ乳類におけるがんなどの過増殖性疾患の治
療に有用な一連のキノリン−２−オン誘導体関する。本
発明はまた、そのような化合物をほ乳類、特にヒトにお
ける過増殖性疾患の治療に使用する方法、およびそのよ
うな化合物を含有する医薬組成物に関する。がん遺伝子
は、しばしば情報伝達経路のタンパク質成分をコード
し、細胞成長を刺激して有糸分裂を誘発する。培養細胞
中にがん遺伝子が発現すると、細胞形質転換が起こる。
この転換は、軟寒天中で細胞が成長能力を有すること
と、非転換細胞でみられる接触阻止を喪失した、高密度
のフォーカスとして細胞が成長することを特徴とする。
ある種のがん遺伝子の突然変異および／または過剰発現
は、しばしばヒトのがんに関連づけられる。
【０００２】Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の前駆体が転換可
能になるためには、カルボキシル末端テトラペプチド中
のシステイン残基がファルネシル化されなければならな
い。したがって、この修飾を触媒する酵素の阻害剤であ
るファルネシルタンパク質トランスフェラーゼが、Ｒａ
ｓが形質転換を引き起こす腫瘍に対する薬剤として示唆
されてきた。突然変異を起こした腫瘍形成型Ｒａｓ（on
cogenic forms of Ras）は、多くのヒトにおけるがんで
しばしば認められており、もっとも顕著な結腸がんおよ
び脾臓がんでは、５０％を超える割合でみられている
（Ｋｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．
２６０，１８３４−１８３７，１９９３年）。本発明の
化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
酵素の阻害剤として活性を示すので、抗がん剤および抗
腫瘍剤として有用と考えられる。さらに、本発明の化合
物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼが増
殖させるあらゆる腫瘍に対し活性を示すことができる。発明の概要 本発明は式１の化合物
【０００３】
【化２】 および薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグおよび
溶媒和物｛式中：破線は、キノリン−２−オン環のＣ−
３とＣ−４の間の結合が単結合または二重結合であるこ
とを示し；Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＲ
１３Ｒ１４）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）
ｑＣ（Ｏ）ＯＲ１５、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑＯＲ１
２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑＳＯ２Ｒ１５、−（ＣＲ１
３Ｒ１４）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（Ｃ
Ｒ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−
（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）から選択さ
れ［式中、ｔは０〜５の整数、ｑは１〜５の整数］、前
記シクロアルキル、アリールおよび複素環Ｒ１基は、Ｃ
６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ８飽和環状基、または
４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そして前記Ｒ１
基（Ｈを除くが、上記の縮合していてもよい任意の環を
含む）は、１〜４個のＲ６基で置換されていてもよく；
Ｒ２はハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、またはＲ１
２の定義で提供する置換基から選択される基であり；Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれＨ、Ｃ
１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、アジド、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ
（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ
１２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝ＮＯＲ１
２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２（ｊは０〜２の整数）、−（Ｃ
Ｒ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ
１３Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）、および−（ＣＲ
１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）から独
立して選択され、ここで前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、
およびＲ７基においてｔは０〜５の整数であり；前記基
のシクロアルキル部分、アリール部分および複素環部分
は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ８飽和環状基、
または４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そして前
記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールお
よび複素環基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１３Ｓ
Ｏ２Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１
２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ
１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＲ１
２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、お
よび−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）（ｔ
は０〜５の整数）から独立して選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよく、；Ｒ８はＨ、−ＯＲ１
２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、シ
アノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ１２、−（ＣＲ１３
Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整
数）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記複素環部
分およびアルキル部分は１〜３個のＲ６置換基で置換さ
れていてもよく；Ｒ９は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（イミ
ダゾリル）（ｔは０〜５の整数）であり、前記イミダゾ
リル部分は１〜２個のＲ６置換基で置換されていてもよ
く；Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれＲ６の定義で提供
する置換基から独立して選択され；Ｒ１２は、それぞれ
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ
（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１
４）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１３
Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）
から独立して選択され；前記シクロアルキル、アリール
および複素環Ｒ１２基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ
５〜Ｃ８飽和環状基、または４〜１０員複素環基に縮合
してもよく；そしてＨを除く前記Ｒ１２基は、ハロ、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロ
キシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルお
よびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜
３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ１３およびＲ
１４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル
であり、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑまたは（ＣＲ１３Ｒ１
４）ｔである場合、Ｒ１３およびＲ１４は、１より大き
いｑまたはｔの各反復についてそれぞれ独立して定義さ
れ；Ｒ１５はＲ１２の定義で提供する置換基から選択さ
れ、ただしＲ１５はＨではなく；そして、Ｒ１が−（Ｃ
Ｒ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）（ｔ
は０〜５の整数であり、上記Ｒ１の定義で提供するよう
に置換されていてもよい）でない場合、Ｒ８が、１〜２
個のＲ６基で置換されていてもよいトリアゾリルである
か、またはＲ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１種が、
−ＣＨ＝ＮＯＲ１２もしくは−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２（ｊは
０〜２の整数で、Ｒ１２は上記の定義通り）である｝に
関する。
【０００５】他の好ましい式１の化合物は、Ｒ1がシク
ロプロピルメチルである化合物などである。より好まし
い化合物は、Ｒ2がＨであり；そしてＲ8が−ＮＲ
12Ｒ13、−ＯＲ12、またはトリアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、およびピペリジニルから選択される複
素環基で、該複素環基がＲ6基で置換されていてもよい
化合物などである。
【０００６】他の好ましい式１の化合物は、Ｒ8が、Ｒ6
基で置換されていてもよいトリアゾリルである化合物な
どである。より好ましい化合物は、Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、またはシクロプロピルメチルであり；Ｒ2が
Ｈであり；Ｒ9が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されていて
もよいイミダゾリルであり；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ10なら
びにＲ11が、それぞれ独立してＨおよびハロから選択さ
れる化合物などである。
【０００７】具体的な好ましい化合物には以下のものが
ある：３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロ
キシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−メ
チル−オキシム；３−｛６−［（４−クロロ−フェニ
ル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアル
デヒド Ｏ−エチル−オキシム；４−（３−クロロ−フ
ェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキ
シ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン；６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）
−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メ
チル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプ
ロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；４−（３−
クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）
−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチル］−１
−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；
そして前記化合物ならびに前記化合物の立体異性体の薬
剤的に許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物。
【０００８】本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における
異常細胞成長の治療方法であって、ファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の、先に定義
した式１の化合物または薬剤的に受容しうるその塩もし
くは溶媒和物を、該ほ乳類に投与することを含む、異常
細胞成長の治療方法に関する。この方法の一実施形態に
おける異常細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮
膚がん、頭部もしくは頚部のがん、皮膚もしくは眼内の
黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のが
ん、胃がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜
のがん、子宮頚部のがん、膣がん、外陰部のがん、ホジ
キン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺
がん、上皮小体のがん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道
がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血
病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管
のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）
の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸の腫瘍、脳幹
神経膠腫、下垂体腺腫などのがん、または前記がんの１
種もしくは複数種の組合わせであるが、これに限定され
ない。前記方法の他の実施形態において、前記異常細胞
成長は乾せん、良性前立腺肥大または再狭窄などの良性
増殖性疾患を含むが、これらに限定されない。
【０００９】本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における
異常細胞成長の治療方法であって、異常細胞成長の治療
に有効な量の、先に定義した式１の化合物または薬剤的
に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、該ほ乳類に投
与することを含む、異常細胞成長の治療方法に関する。
【００１０】本発明はまた、ほ乳類における異常細胞成
長の治療方法であって、治療的に有効な量の式１の化合
物または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物
を、分裂阻害物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、介在
性抗生物質、成長因子阻害物質、細胞周期阻害物質、酵
素、トポイソメラーゼ阻害物質、生体応答修飾物質、抗
ホルモン、および抗アントロゲンからなる群より選択さ
れる抗腫瘍剤と組み合わせて、該ほ乳類に投与すること
を含む、異常細胞成長の治療方法に関する。
【００１１】また本発明は、ヒトを含むほ乳類における
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼにより促進
される感染（デルタ肝炎ウィルスまたはマラリアなど）
の治療方法であって、治療的に有効な量の式１の化合物
または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、
該ほ乳類に投与することを含む、治療方法に関する。
【００１２】本発明はまた、ファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼの阻害に有効な量の、先に定義した式
１の化合物または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶
媒和物を、薬剤的に受容しうる担体と共に含む、ほ乳類
（ヒトを含む）における異常細胞成長を治療するための
医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前
記異常細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚が
ん、頭部もしくは頚部のがん、皮膚もしくは眼内の黒色
腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃
がん、結腸がん、乳がん、卵管のがん、子宮内膜のが
ん、子宮頚部のがん、膣がん、外陰部のがん、ホジキン
病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺が
ん、上皮小体のがん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道が
ん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血
病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管
のがん、腎細胞がん、腎盂がん、中枢神経系（ＣＮＳ）
の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸の腫瘍、脳幹
神経膠腫、下垂体腺腫などのがん、または前記がんの１
種もしくは複数種の組合わせであるが、これに限定され
ない。前記医薬組成物の他の実施形態において、前記異
常細胞成長は乾せん、良性前立腺肥大または再狭窄など
の良性増殖性疾患を含むが、これらに限定されない。
【００１３】本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における
異常細胞成長を治療するための医薬組成物であって、異
常細胞成長の治療に有効な量の、先に定義した式１の化
合物または薬剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物
を、薬剤的に受容しうる担体と共に含む、医薬組成物に
関する。
【００１４】本発明はまた、ヒトを含むほ乳類における
異常細胞成長を治療するための医薬組成物であって、治
療的に有効な量の、先に定義した式１の化合物または薬
剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、薬剤的に
受容しうる担体、ならびに分裂阻害物質、アルキル化
剤、代謝拮抗物質、介在性抗生物質、成長因子阻害物
質、細胞周期阻害物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害物
質、生体応答修飾物質、抗ホルモン、および抗アントロ
ゲンからなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて
含む、医薬組成物に関する。
【００１５】また本発明は、ヒトを含むほ乳類における
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼにより促進
される感染（マラリアまたはデルタ肝炎ウィルスなど）
を治療するための医薬組成物であって、異常細胞成長の
治療に有効な量の、先に定義した式１の化合物または薬
剤的に受容しうるその塩もしくは溶媒和物を、薬剤的に
受容しうる担体と共に含む、医薬組成物に関する。
【００１６】本明細書で用いる“異常細胞成長”は、特
記しない限り、正常な調節機構から外れた細胞成長（例
えば接触阻止の喪失）をさす。これには、（１）活性化
Ｒａｓがん遺伝子を発現させる腫瘍細胞（腫瘍）；
（２）他の遺伝子の発がん性突然変異の結果Ｒａｓタン
パク質が活性化する腫瘍細胞；（３）異常なＲａｓ活性
化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞；なら
びに（４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
により増殖する任意の腫瘍、の異常成長が含まれる。
【００１７】本明細書で用いる“治療する”という用語
は、特記しない限り、そのような用語が適用される障害
または状態、あるいはそのような障害または状態の１つ
または複数の症状を逆転（reversing）、緩和、進行阻
害、もしくは予防することを意味する。本明細書で用い
る“治療”という用語は、特記しない限り、直上で定義
した“治療する”のように治療する行為をさす。
【００１８】本明細書で用いる“ハロ”という用語は、
特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨー
ドを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロお
よびブロモである。
【００１９】本明細書で用いる“アルキル”という用語
は、特記しない限り、直鎖状または分岐状部分を有する
一価の飽和炭化水素ラジカルを含む。本明細書で用いる
“シクロアルキル”という用語は、特記しない限り、環
状アルキル部分（アルキルは先に定義した通り）を含
む。
【００２０】本明細書で用いる“アルケニル”という用
語は、特記しない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二
重結合を有するアルキル部分（アルキルは先に定義した
通り）を含む。
【００２１】本明細書で用いる“アルコキシ”という用
語は、特記しない限り、Ｏ−アルキル基（アルキルは先
に定義した通り）を含む。本明細書で用いる“アリー
ル”という用語は、特記しない限り、芳香族炭化水素か
ら１個の水素を取り除くことにより誘導される有機ラジ
カル（フェニルまたはナフチルなど）を含む。
【００２２】本明細書で用いる“４〜１０員複素環”と
いう用語は、特記しない限り、それぞれＯ、ＳおよびＮ
から選択される１個または複数個のヘテロ原子、通常１
〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複
素環基を含み、各複素環基はその環系に４〜１０個の原
子を有する。非芳香族複素環基はその環系に原子を４個
しか含まない基を含むが、芳香族複素環基はその環系に
少なくとも５個の原子を有する必要がある。複素環基
は、ベンゾ縮合環系および１個または複数個のオキソ部
分で置換された環系を含む。４員複素環基の例は、アゼ
チジニル（アゼチジンから誘導する）である。５員複素
環基の例はチアゾリル、１０員複素環基の例はキノリニ
ルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペ
ラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、
ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサ
ゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，
６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピ
ロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラ
ニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾ
リニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニ
ル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジ
ニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ
［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキ
ノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニ
ル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イ
ソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニ
ル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニ
ル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタ
ラジニル、ピリダジニル、トリアジニアル、イソインド
リル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾ
チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、キナゾリニル、キノキサニル、ナフチリジニル、お
よびフロピリジニルである。先にあげた化合物から誘導
される前記基は、可能な場合はＣ−結合（C-attached）
またはＮ−結合（N-attached）することができる。例え
ば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル
（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）で
あってもよい。
【００２３】Ｒ13およびＲ14が（ＣＲ13Ｒ14）qまたは
（ＣＲ13Ｒ14）tである場合、これらはそれぞれ１より
大きいｑまたはｔの各反復について独立して定義され
る。これは、例えばｑまたはｔが２の場合、−ＣＨ2Ｃ
Ｈ（ＣＨ3）−型のアルキレン部分、および他の非対称
的に分岐した基が含まれることを意味する。
【００２４】本明細書で用いる“薬剤的に受容しうる塩
（１以上）”という用語は、特記しない限り、式１の化
合物中に存在することができる酸性または塩基性基の塩
を含む。例えば、薬剤的に受容しうる塩は、カルボン酸
基のナトリウム塩、カルシウム塩およびカリウム塩なら
びにアミノ基の塩酸塩を含む。他の薬剤的に受容しうる
アミノ基の塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、
リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、マンデル酸
塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ−トル
エンスルホン酸塩（トシレート）である。このような塩
の調製方法を以下に記載する。
【００２５】主題の発明はまた、式１に引用した化合物
と同一の同位体標識化合物および薬剤的に受容しうるそ
の塩を含むが、これは実際は、１個または複数個の原子
が、天然に通常みられる原子質量または質量数とは異な
る原子質量または質量数を有する原子で置換されたもの
である。本発明の化合物に組込むことができる同位体の
例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩
素の同位体（それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18
Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌなど）を含む。上
記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有す
る本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに薬剤的
に受容しうる該化合物または該プロドラッグの塩は、本
発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体標識化合
物、例えば3Ｈおよび14Ｃなどの放射性同位体を組込ん
だ化合物は、薬剤および／または物質（substrate）の
組織内分布アッセイに有用である。トリチウム化した同
位体（すなわち3Ｈ）および炭素−１４同位体（すなわ
ち14Ｃ）は、調製が容易で、かつ検出感度が高いので、
特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち
2Ｈ）などの重い同位体での置換は、代謝安定性の向上
によりある種の治療上の利点（例えばｉｎ ｖｉｖｏで
の半減期の延長または必要投与量の減少）をもたらすこ
とができるので、状況によっては好ましい可能性があ
る。本発明による式１の同位体標識化合物およびそのプ
ロドラッグは、一般的に以下のスキームならびに／また
は実施例および調製方法に開示する手順を、非同位体標
識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用
いて実施することにより調製することができる。
【００２６】本発明はまた、式１の化合物のプロドラッ
グを含有する医薬組成物および該プロドラッグを投与す
ることによる細菌感染の治療方法を包含する。遊離アミ
ノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する
式１の化合物は、プロドラッグに転化することができ
る。プロドラッグは、１個のアミノ酸残基、または２個
もしくはそれより多く（例えば２、３または４個）のア
ミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル
結合により式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまた
はカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミ
ノ酸残基は、一般的に３文字の記号で表される天然に生
じる２０種のアミノ酸、ならびに４−ヒドロキシプロリ
ン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−
メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−ア
ミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、
オルニチンおよびメチオニンスルホンなどであるが、こ
れに限定されない。
【００２７】また、他のタイプのプロドラッグも含まれ
る。例えば、遊離カルボキシル基を、アミドまたはアル
キルエステルとして誘導することができる。アミドおよ
びエステル部分には、エーテル、アミンおよびカルボン
酸官能基（functionalities）などの基が含まれていて
もよいが、これに限定されない。遊離ヒドロキシ基は、
ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノア
セテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボ
ニルなどの基を用いて誘導することができるが、これに
限定されない（Ｄ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ， Ｒ．Ｂｏｎ
ｇ， Ｂ．Ｈ．Ｓｔｅｗａｒｔ， Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９
６年）１９，１１５に概説）。ヒドロキシおよびアミノ
基のカルバメートプロドラッグ（carbamate prodrugs）
もまた、カルボネートプロドラッグおよびヒドロキシ基
の硫酸エステルと同様に含まれる。また、アシル基が所
望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基など
の基（これに限定されない）で置換されたアルキルエス
テルであってもよい場合、またはアシル基が上記のアミ
ノ酸エステルである場合、（アシロキシ）メチルおよび
（アシロキシ）エチルエステルとしてのヒドロキシ基の
誘導体化（Derivatization）も包含される。このタイプ
のプロドラッグについては、Ｒ．Ｐ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ
ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ（１９９６年）３９，１０に記載されてい
る。
【００２８】式１のある種の化合物は不斉中心を有する
ことができ、したがって異なるエナンチオマー形態で存
在する。式１の化合物の光学異性体および立体異性体な
らびにその混合物はすべて、本発明の範囲内にあると考
える。式１の化合物に関し、本発明は、ラセミ化合物、
１種もしくは複数種のエナンチオマー形態、１種もしく
は複数種のジアステレオマー形態、またはこれらの混合
物の使用を含む。特に、Ｒ8およびＲ9基が結合する炭素
は潜在的なキラル中心であり、本発明はこのキラル中心
に基づく立体異性体すべてを包含する。式１の化合物は
また、互変異性体として存在することができる。本発明
は、このような互変異性体およびその混合物すべての使
用に関する。式１のある種の化合物はまたオキシム部分
を含んでいてもよく、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7が
−ＣＨ＝ＮＯＲ12である場合、これらはＥまたはＺ配置
で存在する。本発明は、このようなオキシム部分を含有
する式１の化合物、またはそのような化合物の特異的な
ＥもしくはＺ異性体のラセミ混合物を含む。発明の詳細な説明 式１の化合物は、以下に記載するように調製することが
できる。
【００２９】以下のスキーム１において、式１の化合物
は、式２の中間体エーテル（式中、ＲはＣ1〜Ｃ6アルキ
ル）を当分野の技術者に知られる方法（式２の中間体を
水性酸溶液中で撹拌するなど）に従い加水分解すること
により調製することができる。適切な酸は、例えば塩酸
である。得られるＲ1が水素である式１のキノリノン
は、当分野の技術者に知られるＮ−アルキル化法によ
り、Ｒ1が先に定義した通りであるが水素ではないキノ
リノンに変換することができる。
【００３０】
【化３】 以下のスキーム２において、式１（ｂ）の化合物（Ｒ8
がヒドロキシである式１の化合物）は、式３の中間体ケ
トンを式Ｈ−Ｒ9の中間体（Ｒ9は先に定義した通り）と
反応させることにより調製することができる。ここで、
前記Ｒ9基のイミダゾリル部分の遊離窒素原子は、付加
反応後に取り除くことができるスルホニル基など所望の
保護基（例えばジメチルアミノスルホニル基）で保護さ
れていてもよい。前記反応は、適した溶媒（テトラヒド
ロフランなど）中の適切な強塩基（ｓｅｃ−ブチルリチ
ウムなど）の存在、および適したシラン誘導体（クロロ
−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランなど）の存在を必要
とする。シリル基は、テトラブチルアンモニウムフルオ
リドなどのフッ化物源を用いて取り除くことができる。
シラン誘導体に類似した保護基を用いる他の手順も、適
用することができる。
【００３１】
【化４】 以下のスキーム３において、式１（ｂ−１）の化合物
（点線が結合で、Ｒ1が水素である式１の化合物）は、
式２１の中間体を式Ｈ−Ｒ9の中間体（Ｒ9は先に定義し
た通り）と反応させることにより調製することができ
る。得られる式２２の化合物を水存在下でＴｉＣｌ3な
どの酸と撹拌すると、イソオキサゾール部分が開環す
る。その後、得られる式２３の中間体をＲ2ＣＨ2ＣＯＣ
ｌまたはＲ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5などの適切な試薬（Ｒ2
は先に定義した通り）で処理すると、式１（ｂ−１）の
化合物が直接生成するか、またはカリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドなどの塩基で処理することにより式１（ｂ−
１）の化合物に転化することができる中間体が得られ
る。
【００３２】
【化５】 式２１の中間体は、以下のスキーム９に示す式１６の中
間体を酸性条件下で処理することにより調製することが
できる。
【００３３】以下のスキーム４において、Ｒ8が式−Ｎ
Ｒ12Ｒ13のラジカルで、Ｒ12およびＲ13が先に記載した
通りである式１の化合物は（該化合物を以下の式１
（ｇ）に示す）、式１３の中間体（Ｗは、ハロなど適切
な脱離基）を式１４の試薬と反応させることにより調製
することができる。前記反応は、反応物をテトラヒドロ
フランなど適切な溶媒中で撹拌することにより実施する
ことができる。
【００３４】
【化６】 式１（ｇ）の化合物、または式１の他の実施形態（点線
は結合を示す）は、当分野の技術者に知られた水素化法
により、点線が結合でない化合物に転化することができ
る。点線が結合を示さない化合物は、当分野の技術者に
知られた酸化法により、点線が結合を示す化合物に転化
することができる。
【００３５】以下のスキーム５において、Ｒ8がヒドロ
キシである式１の化合物（該化合物は式１（ｂ）で示さ
れている）は、Ｏ−アルキル化またはＯ−アシル化反応
など当分野の技術者に周知の方法により、式１（ｃ）の
化合物（Ｒ12は先に記載した通りであるが、水素ではな
い）に転化することができる；例えば、適切な条件下
（水素化ナトリウムなどの塩基存在下での両性非プロト
ン溶媒（ＤＭＦなど）中など）で、式１（ｂ）の化合物
をＲ12−Ｗなどのアルキル化試薬（Ｒ12は先に記載した
通り）と反応させる。Ｗは、ハロ基またはスルホニル基
などの適切な脱離基である。
【００３６】
【化７】 上記反応手順の代わりに、式１（ｃ）の化合物は、式１
（ｂ）の化合物を式Ｒ12−ＯＨの試薬（Ｒ12は先に記載
した通り）と酸性溶媒中で反応させることにより調製す
ることもできる。
【００３７】式１（ｂ）の化合物は、酸性溶媒（硫酸な
ど）中で式１（ｂ）の化合物をＣ1〜Ｃ6アルキル−ＣＮ
とリッター型反応で反応させることにより、式１（ｇ）
の化合物（Ｒ12は水素で、Ｒ13はＣ1〜Ｃ6アルキルカル
ボニルで置換されている）に転化することもできる。さ
らに、式１（ｂ）の化合物は、式１（ｂ）の化合物を酢
酸アンモニウムと反応させ、続いてＮＨ3（ａｑ）で処
理することにより、式１（ｇ）の化合物（Ｒ12およびＲ
13は水素）に転化することもできる。
【００３８】以下のスキーム６において、式１（ｂ）の
化合物（上記参照）は、適切な還元条件に式１（ｂ）の
化合物を暴露することにより、式１（ｄ）の化合物（Ｒ
8は水素）に転化することもできる。該還元条件は、例
えば、適した還元剤（ホウ水素化ナトリウムなど）存在
下のトリフルオロ酢酸中で撹拌するか、あるいはホルム
アミド存在下の酢酸中で式１（ｂ）の化合物を撹拌する
ことなどである。さらに、Ｒ8が水素である式１（ｄ）
の化合物は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基
の存在下、適切な溶媒（ジグリムなど）中で式１（ｄ）
の化合物を式５の試薬（Ｗは適切な脱離基）と反応させ
ることにより、式１（ｅ）の化合物（Ｒ12はＣ1〜Ｃ10
アルキル）に転化することができる。
【００３９】
【化８】 以下のスキーム７において、式１の化合物は、式６のニ
トロンをカルボン酸無水物（無水酢酸など）と反応さ
せ、相当するエステルをキノリン部分の２位に形成させ
ることにより調製することができる。該キノリンエステ
ルは、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ｉｎ ｓｉｔ
ｕで相当するキノリノンに加水分解することができる。
【００４０】
【化９】 あるいは、式１の化合物は、炭酸カリウム水溶液などの
塩基の存在下で式６のニトロンをスルホニル含有求電子
試薬（ｐ−トルエンスルホニルクロリドなど）と反応さ
せることにより調製することができる。該反応では、最
初に２−ヒドロキシ−キノリン誘導体を形成させ、続い
てこれを目的のキノリン誘導体に互変異性化させる。当
分野の技術者に知られる相間移動触媒作用の条件を適用
すると、反応速度を速くすることができる。
【００４１】式１の化合物はまた、式６の化合物（上記
参照）の分子内光化学転移により調製することができ
る。該転移は、反応に不活性な溶媒中に試薬を溶解し、
３６６ｎｍの波長で放射線を照射することにより実施す
ることができる。望ましくない副反応をできるだけ少な
くし、または量子収率の低下を最小限に抑えるために
は、脱ガス溶液を使用し、不活性雰囲気下（酸素を含ま
ないアルゴンまたは窒素ガスなど）で反応を行うと有利
である。
【００４２】式１の化合物の置換基は、当分野の技術者
に知られる反応または官能基変換を介して、式１の範囲
に含まれる他の置換基に転化することができる。そのよ
うな変換の多くは、すでに先に記載している。他の例
は、カルボキシルエステルの、相当するカルボン酸また
はアルコールへの加水分解；アミドの、相当するカルボ
ン酸またはアミンへの加水分解；ニトリルの、相当する
アミドへの加水分解；イミダゾールまたはフェニル部分
のアミノ基は、当分野の技術者に知られるジアゾテート
化（diazotation）反応により水素で置換することがで
き、その後、ジアゾ基を水素で置換することができ；ア
ルコールは、エステルおよびエーテルに転化することが
でき；第１級アミンは、第２級または第３級アミンに転
化することができ；二重結合は、相当する単結合に水素
化することができる。
【００４３】スキーム８において、式３の中間体（上記
参照）は、式８のキノリノン誘導体を式９の中間体また
はその官能性誘導体と、適切な条件下（適切な溶媒中の
強酸（例えばポリリン酸）存在下など）で反応させるこ
とにより調製することができる。式８の中間体は、ポリ
リン酸などの強酸存在下で式７の中間体を撹拌してこれ
を環化させることにより形成することができる。所望に
より、前記環化反応に続いて酸化段階があってもよい。
この酸化段階は、環化後に形成される中間体を、臭素ま
たはヨウ素などの酸化剤の存在下、ハロゲン化芳香族溶
媒などの適切な溶媒中（例えばブロモベンゼン）で撹拌
することにより行うことができる。この段階で、当分野
の技術者に知られる官能基変換反応により、Ｒ1置換基
を異なる部分に変換することができる。
【００４４】
【化１０】 以下のスキーム９において、式３（ａ−１）の中間体
（点線が結合で、Ｒ1およびＲ2が水素である式３の中間
体）は、式１７の中間体（相当するケトンを保護するこ
とにより好都合に調製される）から出発して調製するこ
とができる。該式１７の中間体を、水酸化ナトリウムな
どの塩基の存在下、アルコールなどの適切な溶媒（例え
ばメタノール）中で式１８の中間体と撹拌する。得られ
る式１６の中間体では、式１６の中間体を水存在下でＴ
ｉＣｌ3などの酸と撹拌することにより、ケタールが加
水分解し、イソオキサゾール部分が開環する。その後、
無水酢酸を用いて式１５の中間体を調製することがで
き、該式１５の中間体は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ドなどの塩基の存在下で閉環する。
【００４５】式３（ａ−１）の中間体は、当分野の技術
者に知られるＮ−アルキル化の手順を用いて、式３
（ａ）の中間体（点線が結合を示し、Ｒ2が水素であ
り、Ｒ1が先に定義した通りであるが水素ではない、式
３の中間体）に転化することができる。
【００４６】
【化１１】
【００４７】以下のスキーム１０において、式３（ａ−
１）の中間体（Ｒ1が水素である）の代替調製方法は、
式１６の中間体から開始する。この式１６の中間体は、
接触水素化条件（例えば、水素ガスおよび炭素に担持し
たパラジウムを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のよう
な反応に不活性な溶媒中で使用する）を用いて、式１９
の中間体に転化することができる。式１９の中間体は、
式１９の中間体をアセチル化反応させることにより、式
２０の中間体に転化することができる。アセチル化反応
では、例えば式１９の中間体を反応に不活性な溶媒（ト
ルエンなど）中でカルボン酸無水物（例えば無水酢酸）
で処理した後、反応に不活性な溶媒（１，２−ジメトキ
シエタンなど）中で塩基（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド）を用いた処理を行う。式３（ａ−１）の中間体は、
式２０の中間体を酸性条件に暴露することにより得るこ
とができる。
【００４８】
【化１２】 以下のスキーム１１において、式２の中間体（上記参
照）は、式１０の中間体（Ｗは、ハロなど適切な脱離
基）を式１１の中間体ケトンと反応させることにより調
製することができる。この反応は、式１０の中間体をブ
チルリチウムなどの強塩基と撹拌した後、これに式１１
の中間体ケトンを加えることにより、式１０の中間体を
有機金属化合物に転化して実施される。この反応は第１
段階でヒドロキシ誘導体（Ｒ8はヒドロキシ）を生じる
が、該ヒドロキシ誘導体は、当分野の技術者に知られる
官能基変換を行うことにより、他の中間体（Ｒ8は他の
定義を有する）に転化することができる。
【００４９】
【化１３】 以下のスキーム１２において、式６の中間体ニトロン
は、適切な溶媒（ジクロロメタンなど）中で式１２のキ
ノリン誘導体を適切な酸化剤（ｍ−クロロ−ペルオキシ
安息香酸またはＨ2Ｏ2など）を用いてＮ−酸化すること
により調製することができる。
【００５０】
【化１４】 前記Ｎ−酸化はまた、式１２のキノリン前駆体で実施す
ることもできる。
【００５１】式１２の中間体は、ｉｎ ｖｉｖｏで、式
６の中間体を経て式１の化合物に代謝されることもでき
る。したがって、式１２および式６の中間体は、式１の
化合物のプロドラッグとして作用することができる。こ
のようなプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【００５２】以下のスキーム１３において、式２６の化
合物は、式２５の化合物を式２７の中間体（Ｒ12はＨま
たはフェニル）と反応させることにより調製することが
できる。この反応では、適した溶媒（ＴＨＦなど）中の
適切な塩基（ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（Ｒ12＝Ｈの場
合）またはリチウム２，２，６，６，−テトラメチルピ
ペリジン（Ｒ12＝フェニルの場合）など）の存在が必要
である。−ＳＲ12基は、ＲＡＮＥＹTMニッケルを用いて
還元的に、または酢酸中で硝酸もしくは過酸化水素水溶
液を用いて酸化的に、式２６の化合物から取り除くこと
ができる。
【００５３】
【化１５】 式１の化合物およびいくつかの上記中間体は、その構造
中に１個または複数個のステレオジェン中心を有してい
てもよい。そのようなステレオジェン中心は、Ｒまたは
Ｓ配置で存在することができる。オキシム部分は、例え
ばＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6またはＲ7が−ＣＨ＝ＮＯＲ12で
ある場合、ＥまたはＺ配置で存在することができる。
【００５４】上記方法で調製した式１の化合物は、通常
エナンチオマーのラセミ混合物であり、当分野の技術者
に知られる分割手順の後、互いに分離することができ
る。式１のラセミ化合物は、適したキラルな酸と反応さ
せることにより、相当するジアステレオマー塩形態に転
化することができる。その後、該ジアステレオマー塩形
態を例えば選択的結晶化または分別結晶化により分離
し、これからアルカリを用いてエナンチオマーを遊離さ
せる。式１の化合物のエナンチオマー形態を分離する別
の方法は、キラルな固定相を用いる液体クロマトグラフ
ィーに関連する。前記の純粋な立体化学的異性体形態は
また、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質
の相当する純粋な立体化学的異性体形態から誘導するこ
ともできる。特殊な立体異性体を所望する場合、前記化
合物を立体特異的分離方法で合成することが好ましい。
これらの方法は、鏡像的に純粋な出発物質を用いると有
利である。
【００５５】塩基性の性質を有する式１の化合物は、さ
まざまな無機酸および有機酸と多様な塩を形成すること
ができる。そのような塩を動物に投与する場合、これら
は薬剤的に受容しうる塩でなければならない。しかし実
際は、最初に式１の化合物を薬剤的に受容できない塩と
して反応混合物から単離した後、これを単にアルカリ試
薬で処理して遊離塩基性化合物に戻し、続いてこの遊離
塩基性化合物を薬剤的に受容しうる酸付加塩に転化する
のが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付
加塩は、該塩基性化合物を、実質的に等量の選択した鉱
酸または有機酸と水性溶媒または適切な有機溶媒（メタ
ノールまたはエタノールなど）中で処理することにより
容易に調製する。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が
容易に得られる。また所望の酸付加塩は、有機溶媒中の
遊離塩基溶液から、適切な鉱酸または有機酸を該溶液に
加えることにより、沈殿させることもできる。式１の化
合物のカチオン塩も、カルボキシ基と適切なカチオン塩
試薬（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アンモニウム、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン、Ｎ−メチルグルカミン（N-methylglucamine）
（メグルミン（meglumine））、エタノールアミン、ト
ロメタミン（tromethamine）またはジエタノールアミン
など）とを反応させる点を除き、同様に調製する。
【００５６】式１の化合物ならびにその薬剤的に受容し
うる塩および溶媒和物（以後、これらを合わせて“治療
的化合物”とよぶ）は、経口、経皮（例えばパッチを用
いて）、非経口または局所投与することができる。経口
投与が好ましい。一般的に、式１の化合物ならびにその
薬剤的に受容しうる塩および溶媒和物は、１日あたり約
１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与することがもっ
とも望ましく、１日あたり約１〜約１００ｍｇを１回で
または分割して（すなわち複数回）投与することが好ま
しい。通常、治療的化合物は、１日に体重１ｋｇあたり
約０．０１〜約１０ｍｇの１日量を、１回でまたは分割
して投与する。治療を受ける人の体重および状態、なら
びにどのような投与経路を選択するかによって、変化し
てもよい。場合によっては前記投与量範囲の下限を下回
る投与量が非常に適しているが、別の場合では、該投与
量範囲をさらに上回る投与量を、有害な副作用を起こす
ことなく用いることができる。そのような高用量の場合
は、最初にこれを複数回分の少量に分割し、１日を通し
て投与する。
【００５７】本治療的化合物は、単独で、または薬剤的
に受容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、上記
２つの経路のいずれかにより投与することができ、この
ような投与は１回または複数回で実施することができ
る。より詳細には、本発明の新規治療的化合物は、多様
な剤型で投与することができる。すなわち、これらは、
錠剤、カプセル、菓子錠剤、トローチ、ハードキャンデ
ィー、粉末、スプレー、クリーム、軟薬（salves）、坐
剤、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト、ローション、軟
膏、エリキシル剤、シロップなどの形状で、さまざまな
薬剤的に受容しうる不活性担体と組み合わせることがで
きる。そのような担体は、固体状希釈剤すなわち増量
剤、無菌水溶液およびさまざまな非毒性有機溶媒などで
ある。さらに、経口用医薬化合物には、適切な甘味およ
び／または香味を付けることもできる。
【００５８】経口投与の場合、微結晶セルロース、クエ
ン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム
およびグリシンなどのさまざまな賦形剤を含む錠剤を、
デンプン（および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ
またはタピオカのデンプン）、アルギン酸およびある種
の複合ケイ酸塩のようなさまざまな崩壊剤（disintegra
nts）、ならびにポリビニルピロリドン、スクロース、
ゼラチンおよびアカシアなどの顆粒化用バインダーと共
に使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの潤
滑剤は、錠剤化において非常に有用であることが多い。
同様なタイプの固体組成物を、ゼラチンカプセルに増量
剤として用いてもよい；このための好ましい材料は、ラ
クトースすなわち乳糖と、高分子量ポリエチレングリコ
ールなどである。水性懸濁液および／またはエリキシル
剤が経口投与用に望ましい場合、活性成分を、希釈剤
（水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
およびこれらを組み合わせたものなど）の他、さまざま
な甘味剤または香味剤、着色剤または染料、ならびに所
望の場合は乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせ
てもよい。
【００５９】非経口投与の場合、治療的化合物は、ゴマ
油もしくは落花生油のいずれかもしくは水性プロピレン
グリコール中に溶解して使用してもよい。水溶液は必要
に応じて適切に緩衝する必要があり、液状希釈剤は最初
に等張にしておかなければならない。これらの水溶液は
静脈内注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉
内または皮下注射用に適している。これらの溶液はすべ
て、当分野の技術者に周知の標準的製薬技術により、無
菌条件下で容易に調製することができる。
【００６０】さらに治療的化合物を局所的に投与するこ
とも可能であり、この場合は標準的製剤方法に従ってク
リーム、ジェリー剤、ゲル剤、ペースト、軟膏などとし
て投与することが好ましい。
【００６１】本治療的化合物はまた、ヒト以外のほ乳類
に投与してもよい。ほ乳類への投与量は、動物種および
治療する疾患または障害により異なる。該治療的化合物
は、カプセル、大形丸剤、錠剤または液状飲薬の形状で
動物に投与することができる。該治療化合物はまた、注
射により、または移植片として、動物に投与してもよ
い。このような製剤は、標準的獣医学的方法に従った従
来法で調製する。あるいは、治療的化合物は動物用飼料
と共に投与することができ、この場合は、濃縮した飼料
添加物またはプレミックスを調製して、一般的な動物用
飼料と混合してもよい。
【００６２】式１の化合物は、Ｒａｓファルネシル化阻
害剤として活性を示し、がんの治療およびヒトを含むほ
乳類における異常細胞成長の阻害に有用である。Ｒａｓ
ファルネシル化阻害剤としての式１の化合物の活性は、
該化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＲａｓファルネシ
ルトランスフェラーゼを阻害する能力を対照と比較する
ことにより決定することができる。この方法を以下に記
載する。
【００６３】ホモジネートした脳組織の細胞質ゾル成分
を含むヒトファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａｓ
ｅ）の粗製標本を用いて、９６ウェルアッセイフォーマ
ットで化合物のスクリーニングを行う。細胞質ゾル成分
は、約４０ｇの新鮮な組織を１００ｍｌのショ糖／Ｍｇ
Ｃｌ2／ＥＤＴＡ緩衝液中でホモジネートし（Ｄｏｕｎ
ｃｅホモジナイザー使用；１０〜１５ストローク）、該
ホモジネートを１０００ｇ、４Ｇで１０分間遠心分離
し、上澄み液を１７０００ｇ、４Ｇで１５分間再び遠心
分離した後、得られる上澄み液を捕集することにより調
製する。この上澄み液を、最終濃度で５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＮ ＤＴＴ、０．２Ｍ
ＫＣｌ、２０ｍＭ ＺｎＣｌ2、１ｍＭ ＰＭＳＦを
含むように希釈し、１７８０００ｇ、４Ｇで９０分間再
び遠心分離する。上澄み液（“粗製ＦＴａｓｅ”とよ
ぶ）のタンパク濃度をアッセイし、分取して、−７０℃
で保存した。
【００６４】ヒトＦＴａｓｅのｉｎ ｖｉｔｒｏにおけ
る阻害を測定するために用いるアッセイは、Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅが記載する同社のファ
ルネシルトランスフェラーゼ（３Ｈ）シンチレーション
プロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）キット（ＴＲＫＱ
７０１０）の使用方法の変法である。ＦＴａｓｅ酵素活
性は、５０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラ
ジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、
ｐＨ ７．５、３０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２０μＭ ＫＣ
ｌ、５ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、５ｍＭ ジチオトレイトー
ル（ＤＴＴ）、０．０１％ トリトン Ｘ−１００、５
％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２０ｍｇの粗
製ＦＴａｓｅ、０．１２ｍＭ ［３Ｈ］−ファルネシル
ピロホスフェート（［３Ｈ］−ＦＰＰ、３６０００ｄｐ
ｍ／ｐｍｏｌ、ＡｍｅｒｓｈａｍＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃ
ｅ）、および０．２ｍＭのビオチニル化Ｒａｓペプチド
ＫＴＫＣＶＩＳ（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ）（そのαアミ
ノ基のＮ−末端をビオチニル化したもので、室内で合
成、ＨＰＬＣにより精製した）を含む１００ｍｌの容量
で測定する。反応を酵素の添加により開始し、ＥＤＴＡ
（ＴＲＫＱ ７０１０キットに停止剤として付いてい
る）の添加により終了した後、３７℃で４５分間インキ
ュベートする。ステプタビジン（steptavidin）でコー
ティングしたＳＰＡビーズ（ＴＲＫＱ ７０１０）を各
ウェルに１０ｍｌずつ加え、反応混合物を室温で３０分
間インキュベートすることにより、プレニル化および非
プレニル化Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳを捕捉する。ＳＰＡビ
ーズに結合する放射能の量を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ １
４５０プレートカウンターを用いて測定する。これらの
アッセイ条件下において、酵素活性はプレニル基受容体
（Ｂｔ−ＫＴＫＣＶＩＳ）および粗製ＦＴａｓｅの濃度
に対し直線関係を示すが、プレニル供与体（ＦＰＰ）と
は飽和関係にある。アッセイの反応時間もまた、直線範
囲にある。
【００６５】試験化合物は、規則的に１００％ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。ファルネシルト
ランスフェラーゼ活性の阻害は、試験化合物存在下での
トリチウム化ファルネシルの組込みと、その対照ウェル
中（阻害剤を含まない）での組込みとの比率を計算する
ことにより決定する。ＩＣ50値（すなわちＢｔ−ＫＴＫ
ＣＶＩＳのファルネシル化を最大値の半分にするために
要する濃度）を、得られる用量−反応関係から決定す
る。
【００６６】以下の実施例で、本発明をさらに例示す
る。以下の実施例において、“Ｅｔ”はエチルをさし、
“Ｍｅ”はメチルをさし、“Ａｃ”はアセチルをさす。実施例１ ６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾ
ール−１−イル−メチル］−４−（３−エトキシ−フェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１
９９７年６月１９日公開）に記載された手順に従い調製
した６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−４−（３−エトキシ−フェニル）−１−メチル−
１Ｈ−キノリン−２−オン（４４５ｍｇ、０．８９０ｍ
Ｍｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下でジクロロメタン（ＤＣ
Ｍ）（５．０ｍｌ）とＳＯＣｌ2（５．０ｍｌ）の溶液
に溶解した。反応混合物を４５℃に加熱し、この温度で
一晩撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、残渣を乾燥
Ｎ2雰囲気下で無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解した。
この混合物に炭酸カリウム（６７４ｍｇ、４．８８ｍＭ
ｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（１６８ｍｇ、
２．４４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を８０℃に６時間
加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃと
０．０１Ｎ ＮａＯＨ水溶液に分配した。ＥｔＯＡｃ層
を取り、０．０１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でさらに２回洗浄
した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮すると、
黄褐色フォームが４４０ｍｇ得られた。該フォームを、
フラッシュシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ4ＯＨ（２／９８／０．１）で溶
出）にかけると、標題化合物が２６４ｍｇ得られた。
【００６７】
【化１６】 実施例２ ６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾ
ール−１−イル−メチル］−４−（３−メトキシ−フェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１
９９７年６月１９日公開）に記載された手順に従い調製
した６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−４−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−
１Ｈ−キノリン−２−オンを、６−［（４−クロロ−フ
ェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）−メチル］−４−（３−エトキシ−フ
ェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代
わりに使用した点を除き、実施例１に記載した手順と同
様の手順を用いて標題化合物を得た。
【００６８】
【化１７】 実施例３ ６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾ
ール−１−イル−メチル］−４−（３−クロロ−フェニ
ル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１
９９７年６月１９日公開）に記載された手順に従い調製
した６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１
Ｈ−キノリン−２−オンを、６−［（４−クロロ−フェ
ニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−メチル］−４−（３−エトキシ−フェ
ニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンの代わ
りに使用した点を除き、実施例１に記載した手順と同様
の手順を用いて標題化合物を得た。
【００６９】
【化１８】 実施例４ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド ４Ａ． ５−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，
３］ジオキソラン−２−イル］−３−（３−ヨード−フ
ェニル）−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール ２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン（３８．７ｇ、１２７ｍＭ
ｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で１９０ｍｌのメタノール
（ＭｅＯＨ）に懸濁させた。この溶液に、（３−ヨード
フェニル）アセトニトリル（４６．３ｇ、１９０ｍＭｏ
ｌ）および２５．４ｇ（６２５ｍＭｏｌ）の水酸化ナト
リウム（ＮａＯＨ）を加えた。その後、該溶液を加熱還
流し、この温度で２時間反応させた。該反応混合物を室
温に冷却し、減圧下でＭｅＯＨを除去した。得られた赤
色オイルをジクロロメタン（ＤＣＭ）と０．１Ｎ Ｎａ
ＯＨ水溶液に分配した。ＤＣＭ層を０．１Ｎ ＮａＯＨ
水溶液で洗浄した後、続いてブラインで洗浄した。該Ｄ
ＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮すると、
暗赤色オイルが得られた。該オイルをＭｅＯＨ中で撹拌
すると、標題化合物が黄色固体として沈殿した。該黄色
固体をＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥すると、標題化合物
が５２．４ｇ得られ、これをさらに精製することなく使
用した。 ４Ｂ． ［６−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイ
ル）−シクロヘキサ−２，４−ジエニル］−（３−ヨー
ド−フェニル）−メタノン ５−［２−（４−クロロ−フェニル）−［１，３］ジオ
キソラン−２−イル］−３−（３−ヨード−フェニル）
−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール（６５．４ｇ、１３０
ｍＭｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００
ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）の溶液に溶解した。この
溶液に５００ｍｌの塩化チタン（ＩＩＩ）（２０〜３０
ｗｔ％塩酸（ＨＣｌ）中の１０ｗｔ％溶液）を加え、反
応混合物を１時間撹拌した。さらに１００ｍｌの塩化チ
タン（ＩＩＩ）（２０〜３０ｗｔ％ ＨＣｌ中の１０ｗ
ｔ％溶液）を反応混合物に加え、該反応混合物を２．５
時間撹拌した。その後、該反応混合物を冷水に注ぎ入
れ、得られた不均一溶液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層
をＮａＨＣＯ3飽和水溶液とブラインで連続的に洗浄し
た。該ＤＣＭ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮
すると、標題化合物が橙色オイル（６０ｇ）として得ら
れた。該オイルをさらに精製することなく使用した。 ４Ｃ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−
ヨード−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ［６−アミノ−３−（４−クロロ−ベンゾイル）−シク
ロヘキサ−２，４−ジエニル］−（３−ヨード−フェニ
ル）−メタン−オン（６０ｇ、１３０ｍＭｏｌ）を、乾
燥Ｎ2雰囲気下で無水トルエン（４５０ｍｌ）に溶解し
た。この溶液に、１８０ｍｌのトリエチルアミン（ＮＥ
ｔ3）、５０ｍｌの無水酢酸（Ａｃ2Ｏ）および１．６０
ｇ（１３．０ｍＭｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン
（ＤＭＡＰ）を加えた。その後、反応混合物を加熱還流
し、この温度で２０時間撹拌した。該反応混合物を室温
に冷却し、沈殿物を吸引濾過により捕集した。該固体を
エチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）で洗浄し、減圧乾燥する
と、標題化合物（６３ｇ）が得られ、これをさらに精製
することなく使用した。 ４Ｄ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−
ヨード−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨード−
フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（６３ｇ、１３
０ｍＭｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下でＴＨＦ（５００ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液
（５５０ｍｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リド（１３．８ｇ、６０．５ｍＭｏｌ）およびヨウ化メ
チル（１３．５ｍｌ、２１２．０ｍＭｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で１５時間撹拌した後、これをＤＣＭ
と水に分配した。ＤＣＭ層を水で洗浄した後（４回）、
続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過、減圧濃縮すると、５１．２ｇの黄色固体が標
題化合物として得られ、これをさらに精製することなく
使用した。 ４Ｅ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−１−メチル
−４−（３−ビニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２
−オン トルエン（１５ｍｌ）中の１，４−ビス（ジフェニルホ
スフィン）ブタン（１２０ｍｇ、０．２８ｍＭｏｌ）溶
液に、乾燥Ｎ2雰囲気下でジクロロビス（ベンゾニトリ
ル）パラジウム（ＩＩ）（１０８ｍｇ、０．２８ｍＭｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した
後、該溶液をトルエン（８５ｍｌ）で希釈した。この溶
液に、６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−ヨ
ード−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−キノリン−２−
オン（１４．０ｇ、２８．０ｍＭｏｌ）およびトリブチ
ル（ビニル）スズ（９．１ｍｌ、３２．９ｍＭｏｌ）を
加えた。反応物を加熱還流し、この温度で１時間撹拌し
た。該反応混合物を減圧濃縮し、スズ不純物が溶出する
まで、フラッシュシリカゲルを用いたクロマトグラフィ
ーにかけた（ＤＣＭで溶出）。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ（９９：１）で溶出すると、標題化合物が９．６１ｇ
得られた。 ４Ｆ． ６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ
−（３−メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−
（３−ビニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．５ｍ
ｌ、２６．５ｍＭｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下で無水Ｔ
ＨＦ（１００ｍｌ）と無水１，２−ジメトキシエタン
（５０ｍｌ）の溶液に溶解した後、該溶液を−７８℃に
冷却した。この溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブ
チルリチウム（９．６ｍｌ、２４．１ｍＭｏｌ）を加
え、該混合物を２０分間撹拌した。この溶液に、１−メ
チル−２−フェニルチオ−１−Ｈ−イミダゾール（４．
５８ｇ、２４．１ｍＭｏｌ）を加え、該溶液を−７８℃
で４５分間撹拌した。その後、６−（４−クロロ−ベン
ゾイル）−１−メチル−４−（３−ビニル−フェニル）
−１Ｈ−キノリン−２−オン（９．６４ｇ、２４．１ｍ
Ｍｏｌ）を加え、該溶液を徐々に室温まで加温し、一晩
撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で冷却し、該
溶液を水とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで
さらに２回洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、濾過、減圧濃縮すると、黄色オイルが
得られた。該オイルを、フラッシュシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーにかけると（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１：１）〜ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）の勾配で
溶出）、８．６６ｇの標題化合物がフォームとして得ら
れた。 ４Ｇ． ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒド
ロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−メチル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−キノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド ６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−
メチル−２−フェニルスルファニル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−メチル］−１−メチル−４−（３−ビ
ニル−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．６
６ｇ、１４．７ｍＭｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）と水
（３５ｍｌ）の溶液に溶解した。この溶液に、４−メチ
ルモルホリン−Ｎ−オキシド（４．１２ｇ、３５．２ｍ
Ｍｏｌ）および９．２ｍｌの四酸化オスミウム（２−メ
チル−２−プロパノール中の２．５ｗｔ％溶液）を加え
た。該混合物にこれが均質化するまでアセトンを加えた
後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。白色沈殿物
（５．０ｇ）が一晩で形成し、これを吸引濾過により捕
集した。該白色沈殿物をエタノールに懸濁させ、反応混
合物にＲＡＮＥＹTMニッケル（１０ｇ）を加えた。反応
物を加熱還流し、この温度で２時間撹拌した。該反応物
をＣＥＬＩＴＥTMを通して濾過し、該ＣＥＬＩＴＥTMを
大量のエタノールで洗浄した。エタノール濾液を合わ
せ、減圧濃縮すると、白色固体が２．５９ｇ得られた。
該白色固体をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁させた。この溶
液に、水（２５ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．
１３ｇ、１０ｍＭｏｌ）溶液を加え、反応物を室温で２
時間撹拌した。その後、該溶液を０．０１Ｎ ＮａＯＨ
とＤＣＭに分配した。ＤＣＭ層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過、減圧濃縮すると、標題化合物がワックス状固体と
して得られた。該化合物を、さらに精製することなく使
用した。
【００７０】
【化１９】 実施例５ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−ベンジル
−オキシム ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド（２０２ｍｇ、
０．４１８ｍＭｏｌ）を、乾燥Ｎ2雰囲気下でＤＣＭ
（２．０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）の溶液に溶解
した。この溶液にＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒド
ロクロリド（６６．８ｍｇ、４１８ｍＭｏｌ）を加え、
反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃
縮し、ラジアルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ／ＮＨ4ＯＨ（５：９５：０．１）で溶出）により
精製すると、標題化合物がオイルとして得られた。
【００７１】
【化２０】 実施例６ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−メチル−
オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わ
りにＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使
用した点を除き、実施例５に記載した手順と同様の手順
を用いて標題化合物を得た。
【００７２】
【化２１】 実施例７ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−エチル−
オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わ
りにＯ−エチルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使
用した点を除き、実施例５に記載した手順と同様の手順
を用いて標題化合物を得た。
【００７３】
【化２２】 実施例８ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−ｔｅｒｔ
−ブチル−オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わ
りにＯ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシルアミンヒドロク
ロリドを使用した点を除き、実施例５に記載した手順と
同様の手順を用いて標題化合物を得た。
【００７４】
【化２３】 実施例９ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−アリル−
オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わ
りにＯ−アリルヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使
用した点を除き、実施例５に記載した手順と同様の手順
を用いて標題化合物を得た。
【００７５】
【化２４】 実施例１０ ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド オキシム Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリドの代わ
りにヒドロキシルアミンヒドロクロリドを使用した点を
除き、実施例５に記載した手順と同様の手順を用いて標
題化合物を得た。
【００７６】
【化２５】 実施例１１ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメ
チル−１Ｈ−キノリン−２−オン １１Ａ． ６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３
−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／２１７０１（１
９９７年６月１９日公開）に記載された方法に従い調製
した６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−クロ
ロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（３．１０
ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍｌ）中の溶液
を、炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）お
よび（ブロモメチル）シクロプロパン（２．１３ｇ、１
５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２
時間撹拌し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、１
Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）およびブライン（２０ｍ
ｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ
4）、濾過、減圧濃縮すると、黒色残渣が得られた。フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル：石油エーテル＝１：９〜３：７）により精製する
と、６−（４−クロロ−ベンゾイル）−４−（３−クロ
ロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン（２．３９ｇ、６８％）が、灰色がか
った白色のフォームとして得られた。
【００７７】
【化２６】 １１Ｂ． ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４
−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロ
プロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ
チル−シラニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（１．６１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）溶液を、ｓｅｃ−ブチ
ルリチウム（シクロヘキサン中に１．３Ｍ、７．９ｍ
ｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を用いて−７８℃で処理した。
反応混合物を０℃に加温し、３時間撹拌し、−７８℃に
冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−（４−クロロ−
ベンゾイル）−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シ
クロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．
８７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液を該反応混合物にカニュ
ーレを用いて加え、徐々に室温に加温し、一晩撹拌し
た。反応混合物を塩化アンモニウム（１２ｍｌ）で冷却
し、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２００
ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機
層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮すると、６−
［［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−
クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−（３
−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（４．３５ｇ）が黄色フォーム
として得られた。該粗生成物（crude material）を、さ
らに精製することなく次の段階で使用した。
【００７８】ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−［［２−
（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニル）−３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−（４−クロロ−
フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−（３−クロロ
−フェニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノ
リン−２−オン（粗生成物、４．２４ｇ）溶液を、テト
ラブチルアンモニウムクロリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１
０．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２
時間撹拌し、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エ
チル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わ
せて、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ3水溶
液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、減圧濃縮すると、淡緑
色フォームが得られた。フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル：ＮＨ4Ｏ
Ｈ＝１：１：０．０１）により精製すると、４−（３−
クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）
−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ
−キノリン−２−オン（２．３ｇ、６８％）が淡黄色固
体として得られた。
【００７９】
【化２７】 実施例１２ ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−
（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル
−１Ｈ−キノリン−２−オン ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の４−（３−クロロ−フ
ェニル）−６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキ
シ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−
メチル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン
−２−オン（２．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）溶液を、０
℃で塩化チオニル（１５ｍｌ）と処理した。反応混合物
を室温に加温し、１時間撹拌し、４５℃に加熱し、さら
に数時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、減圧濃縮
すると、６−［クロロ−（４−クロロ−フェニル）−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロ
ピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；ヒドロクロリ
ド（２．１５ｇ、８５％）が明黄色粉末として得られ
た。 ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−［クロロ−（４−ク
ロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニ
ル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン；ヒドロクロリド（２．１５ｇ、３．７ｍｍｏ
ｌ）溶液をアンモニウムで処理し、室温で２時間撹拌
し、減圧濃縮した。反応混合物を酢酸エチル／Ｈ2Ｏ
（１：１、２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１
００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過、
減圧濃縮すると、黄色フォーム状の粗生成物が得られ
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Ｅ
ｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＥｔ3＝９：１：０．０１）に
より精製すると、６−［アミノ−（４−クロロ−フェニ
ル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）
−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−シク
ロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．５
４ｇ、７９％）が黄色フォームとして得られた。
【００８０】
【化２８】 ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−
（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル
−１Ｈ−キノリン−２−オンのエナンチオマーの分離 ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−
（３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル
−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．６８ｇ）をそのエナ
ンチオマーに分離し、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬTMＯＤ（ダイ
セル化学工業株式会社（日本、大阪）製）を用いた高性
能液体クロマトグラフィーにより精製した（２０μｍ；
溶出液：ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン
＝６０／４０／０．１；２５℃）。これらの条件におい
て、溶出速度の速いエナンチオマーＡが０．２１ｇ、移
動速度の遅いエナンチオマーＢが０．２０ｇ得られた。
エナンチオマーの光学純度は、ともに９７％を超えてい
た。実施例１３ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−メチ
ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オンおよび４−（３−クロロ−フェニル）−６−
［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール
−１−イル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン ＤＭＦ（７ｍｌ）中の６−［クロロ−（４−クロロ−フ
ェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
（０．０９４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液を、Ｋ2ＣＯ3
（０．２４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１，２，３−
トリアゾール（０．０６１ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）と
処理した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱し、Ｈ2
Ｏ（２ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）で抽出し
た。有機相をブライン（２ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮すると、黄色オイルが得られ
た。ラジオクロマトグラフィーにより精製すると（シリ
カ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９８：１．
８：０．２）、４−（３−クロロ−フェニル）−６−
［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−［１，２，３］トリアゾール
−２−イル−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（３４ｍｇ、３４％）および４
−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−フ
ェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−メチ
ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン（９．５ｍｇ、９％）が黄色オイルとして得られ
た。
【００８１】
【化２９】 実施例１４ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチ
ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン １，２，３−トリアゾールの代わりに１，２，４−トリ
アゾールを使用した点を除き、実施例１３で用いた手順
と同様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル）−
６−［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾ
ール−１−イル−メチル］−１−シクロプロピルメチル
−１Ｈ−キノリン−２−オン（８．２ｍｇ、８％）を黄
色固体として得た。
【００８２】
【化３０】 ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチ
ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オンのエナンチオマーの分離 ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチ
ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オンをそのエナンチオマーに分離し、ＣＨＩＲＡＬＰ
ＡＫTMＡＤ（ダイセル化学工業株式会社（日本、大阪）
製）を用いた高性能液体クロマトグラフィーにより精製
した（２０μｍ；溶出液：ヘキサン／イソプロパノール
／ジエチルアミン＝７５／２５／０．１；２５℃）。エ
ナンチオマーの光学純度は、ともに９７％を超えてい
た。実施例１５ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−１−メチル
−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにピロリジンを使用
した点を除き、実施例１３で用いた手順と同様の手順に
従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−ク
ロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メチル］−１−
メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３５．３ｍｇ、３
５％）を黄色固体として得た。
【００８３】
【化３１】 実施例１６ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチ
ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン；ヒドロクロリド １，２，３−トリアゾールの代わりにＮ−メチルピペラ
ジンを使用した点を除き、実施例１３で用いた手順と同
様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−
［（４−クロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）−（４−メチル−ピペラジン−
１−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメチル−１
Ｈ−キノリン−２−オン（１７．５ｍｇ）を黄色固体と
して得た。
【００８４】
【化３２】 実施例１７ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−ピペリジン−１−イル−メチル］−１−メチル
−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにピペリジンを使用
した点を除き、実施例１３で用いた手順と同様の手順に
従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−ク
ロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−ピペリジン−１−イル）−メチル］−１
−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（３１．３ｍｇ、
３１％）を黄色フォームとして得た。
【００８５】
【化３３】 実施例１８ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−ピラゾール−１−イル−メチル］−１−シクロ
プロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにピラゾールを使用
した点を除き、実施例１３で用いた手順と同様の手順に
従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−ク
ロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−ピラゾール−１−イル−メチル］−１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（２
９．６ｍｇ、３０％）を黄色オイルとして得た。
【００８６】
【化３４】 実施例１９ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−１−シクロ
プロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン；ヒドロク
ロリド １，２，３−トリアゾールの代わりにモルホリンを使用
した点を除き、実施例１３で用いた手順と同様の手順に
従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−ク
ロロ−フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール
−４−イル）−モルホリン−４−イル−メチル］−１−
シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン（５
３．１ｍｇ）を黄色固体として得た。
【００８７】
【化３５】 実施例２０ ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
フェニル）−シクロプロピルアミノ−（３−メチル−３
Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロ
プロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２−オン １，２，３−トリアゾールの代わりにシクロプロピルア
ミンを使用した点を除き、実施例１３で用いた手順と同
様の手順に従って４−（３−クロロ−フェニル）−６−
［（４−クロロ−フェニル）−シクロプロピルアミノ−
（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン（２０．４ｍｇ、３８％）を黄色固体として得
た。
【００８８】
【化３６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 1/18 1/18 9/00 9/00 11/00 11/00 13/00 13/00 15/00 15/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/08 19/08 25/00 １０１ 25/00 １０１ 27/00 27/00 31/20 31/20 33/06 33/06 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 (72)発明者 ヤン，ビンウェイ・ヴェラ アメリカ合衆国コネチカット州06385, ウォーターフォード，リンカーン・ロー ド 27 (56)参考文献 国際公開97／021701（ＷＯ，Ａ１) 国際公開97／016443（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/14 C07D 401/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１の化合物 【化１】 または薬剤的に受容しうるその塩、プロドラッグもしく
    は溶媒和物： ［式中、破線は、キノリン−２−オン環のＣ−３とＣ−
    ４の間の結合が単結合または二重結合であることを示
    し； Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−（ＣＲ１３Ｒ１
    ４）ｑＣ（Ｏ）Ｒ１２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑＣ
    （Ｏ）ＯＲ１５、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑＯＲ１２、−
    （ＣＲ１３Ｒ１４）ｑＳＯ２Ｒ１５、−（ＣＲ１３Ｒ１
    ４）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−（ＣＲ１３
    Ｒ１４）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ
    １３Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）から選択され［式
    中、ｔは０〜５の整数、ｑは１〜５の整数］、前記シク
    ロアルキル、アリールおよび複素環Ｒ１基は、Ｃ６〜Ｃ
    １０アリール基、Ｃ５〜Ｃ８飽和環状基、または４〜１
    ０員複素環基に縮合してもよく；そして前記Ｒ１基（Ｈ
    を除くが、上記の縮合していてもよい任意の環を含む）
    は、１〜４個のＲ６基で置換されていてもよく； Ｒ２はハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、またはＲ１
    ２の定義で提供する置換基から選択される基であり； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれＨ、
    Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、ハ
    ロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
    ロメトキシ、アジド、−ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−
    ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２
    ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ＝Ｎ
    ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１２（ｊは０〜２の整数）、
    −（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−
    （ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）、および−
    （ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）
    から独立して選択され、ここで前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
    Ｒ６、およびＲ７基においてｔは０〜５の整数であり；
    前記基のシクロアルキル部分、アリール部分および複素
    環部分は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ８飽和環
    状基、または４〜１０員複素環基に縮合してもよく；そ
    して前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリ
    ールおよび複素環基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ
    １３ＳＯ２Ｒ１５、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ
    （Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１
    ２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）
    Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｒ１
    ３、−ＯＲ１２、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０
    アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０ア
    リール）、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（４〜１０員
    複素環）（ｔは０〜５の整数）から独立して選択される
    １〜３個の置換基で置換されていてもよく； Ｒ８はＨ、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２
    Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＳＲ
    １２、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（４〜１０員複素環）
    （ｔは０〜５の整数）、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであ
    り、前記複素環部分およびアルキル部分は１〜３個のＲ
    ６置換基で置換されていてもよく； Ｒ９は−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（イミダゾリル）（ｔは
    ０〜５の整数）であり、前記イミダゾリル部分は１〜２
    個のＲ６置換基で置換されていてもよく； Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれＲ６の定義で提供する
    置換基から独立して選択され； Ｒ１２は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜
    Ｃ１０アルケニル、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ３〜Ｃ
    １０シクロアルキル）、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ６
    〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ
    （４〜１０員複素環）（ｔは０〜５の整数）から独立し
    て選択され、；前記シクロアルキル、アリールおよび複
    素環Ｒ１２基は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、Ｃ５〜Ｃ８
    飽和環状基、または４〜１０員複素環基に縮合してもよ
    く；そしてＨを除く前記Ｒ１２基は、ハロ、シアノ、ニ
    トロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ア
    ジド、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）
    ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヒドロキシ、Ｃ１
    〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよびＣ１〜
    Ｃ６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換
    基で置換されていてもよく； Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１
    〜Ｃ６アルキルであり、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑまたは
    （ＣＲ１３Ｒ１４）ｔである場合、Ｒ１３およびＲ１４
    は、１より大きいｑまたはｔの各反復についてそれぞれ
    独立して定義され； Ｒ１５はＲ１２の定義で提供する置換基から選択され、
    ただしＲ１５はＨではなく；そして、 Ｒ１が−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロア
    ルキル）（ｔは０〜５の整数であり、上記Ｒ１の定義で
    提供するように置換されていてもよい）でない場合、Ｒ
    ８が、１または２個のＲ６基で置換されていてもよいト
    リアゾリルであるか、またはＲ３、Ｒ４およびＲ５の少
    なくとも１種が−ＣＨ＝ＮＯＲ１２もしくは−Ｓ（Ｏ）
    ｊＲ１２（ｊは０〜２の整数で、Ｒ１２は上記の定義通
    り）である］。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が−ＣＨ＝ＮＯＲ12である、請求項
    １に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはシ
    クロプロピルメチルであり；Ｒ2がＨであり；そしてＲ8
    が−ＮＲ12Ｒ13、−ＯＲ12、またはトリアゾリル、イミ
    ダゾリル、ピラゾリル、およびピペリジニルから選択さ
    れる複素環基で、該複素環基がＲ6基で置換されていて
    もよい、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がシクロプロピルメチルである、請
    求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がＨであり；そしてＲ8が−ＮＲ12Ｒ
    13、−ＯＲ12、またはトリアゾリル、イミダゾリル、ピ
    ラゾリル、およびピペリジニルから選択される複素環基
    で、該複素環基がＲ6基で置換されていてもよい、請求
    項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ8が、Ｒ6基で置換されていてもよいト
    リアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1がＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、またはシ
    クロプロピルメチルであり；Ｒ2がＨであり；Ｒ9が、Ｃ
    1〜Ｃ6アルキルで置換されていてもよいイミダゾリルで
    あり；Ｒ4、Ｒ5、Ｒ10ならびにＲ11が、それぞれ独立し
    てＨおよびハロから選択される、請求項６に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、 ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
    （３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
    ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
    ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−メチル−
    オキシム； ３−｛６−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−
    （３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチ
    ル］−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キ
    ノリン−４−イル｝−ベンズアルデヒド Ｏ−エチル−
    オキシム； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
    フェニル）−ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダ
    ゾール−４−イル）−メチル］−１−シクロプロピルメ
    チル−１Ｈ−キノリン−２−オン； ６−［アミノ−（４−クロロ−フェニル）−（３−メチ
    ル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４−
    （３−クロロ−フェニル）−１−シクロプロピルメチル
    −１Ｈ−キノリン−２−オン； ４−（３−クロロ−フェニル）−６−［（４−クロロ−
    フェニル）−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−
    イル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−メチ
    ル］−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−キノリン−２
    −オン； からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、
    ならびに前記化合物の薬剤的に受容しうる塩および溶媒
    和物。
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