JP2005536520A - ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−（ヘテロサイクリルアルキル）−３−スルホニルインドールまたはインダゾール誘導体 - Google Patents

５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−（ヘテロサイクリルアルキル）−３−スルホニルインドールまたはインダゾール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、および５−ＨＴ６受容体と関連するか、または該受容体により影響を受ける中枢神経系障害を治療するためのその化合物の使用を提供する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明
（発明の分野）
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとして有用な１−（ヘテロサイクリルアルキル）−３−スルホニルインドールまたはインダゾール誘導体、その製法、該化合物を用いる治療法および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
（発明の背景）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理機能および行動機能において臨界的な役割を果たす。これらの機能には、体中に分布した種々の５−ＨＴ受容体が介在している。現在、約１５種のヒト５−ＨＴ受容体サブタイプがクローン化されており、その多くはヒトにおいて明確にされた役割を有する。最近同定された５−ＨＴ受容体サブタイプの１つが５−ＨＴ６受容体であり、まず、１９９３年にラット組織からクローン化され（Monsma, F.J.; Shen, Y.；Ward, R.P.；Hamblin, M.W. 、Molecular Pharmacology １９９３、４３、３２０−３２７）、その後、ヒト組織からクローン化された（Kohen, R.；Metcalf, M.A.；Khan, N.；Druck, T.；Huebner, K.；Sibley, D.R.、Journal of Neurochemistry １９９６、６６、４７−５６）。該受容体はアデニル酸シクラーゼと積極的に結合するＧ−タンパク結合型受容体（ＧＰＣＲ）である（Ruat, M.；Traiffort, E.；Arrang, J-M.；Tardivel-Lacombe, L.；Diaz, L.；Leurs, R.；Schwartz, J-C.、Biochemical Biophysical Research Communications １９９３、１９３，２６８−２７６）。該受容体はラットおよびヒトの両方の中枢神経系（ＣＮＳ）領域にてほとんど独占的に見られる。ｍＲＮＡを用いるラット脳における５−ＨＴ６受容体のインサイトゥハイブリダイゼーション研究は、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を包含する５−ＨＴ突起の領域に主として局在することを示す（Ward, R.P.；Hamblin, M.W.；Lachowicz, J.E.；Hoffman, B.J.；Sibley, D.R.；Dorsa, D.M.、Neuroscience １９９５、６４、１１０５−１１１１）。
入手可能な科学研究由来の直接的な効果および示唆に基づいて、５−ＨＴ６リガンドにはヒトにおいて多くの可能性のある治療的用途がある。これらの研究は該受容体の局在性、既知のインビボ活性を有するリガンドのアフィニティー、およびこれまでに行われた種々の動物研究を包含する。
５−ＨＴ６受容体機能のモジュレーターの１つの可能性のある治療的用途は、アルツハイマーなどのヒト疾患における認識および記憶を向上させることにある。尾状核／被殻、海馬、側坐核および皮質を包含する前脳部における重要な構造において見出される受容体が高レベルであることは、これらの領域は記憶における極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認識における該受容体の役割を示唆する（Gerard, C.；Martres, M.-P.；Lefevre, K.；Miquel, M.C.；Verge, D.；Lanfumey, R.；Doucet, E.；Hamon, M.；El Mestikawy、S. Brain Research １９９７、７４６、２０７−２１９）。既知の５−ＨＴ６受容体リガンドのコリン作動性伝達増幅能もまた、認識における使用の可能性を支持する（Bentley, J.C.；Boursson, A.；Boess, F.G.；Kone, F.C.；Marsden, C.A.；Petit, N.；Sleight, A.J.、British Journal of Pharmacology １９９９、１２６（７）、１５３７−１５４２）。研究により、既知の５−ＨＴ６選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは５−ＨＴのレベルを上昇させることなく、前頭皮質におけるグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩レベルを有意に増加させることがわかった。記憶および認識に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的増加は、５−ＨＴ６リガンドの認識における一の役割を強く示唆する（Dawson, L.A.；Nguyen, H.Q.；Li, P.、British Journal of Pharmacology ２０００、１３０（１）、２３−２６）。既知の選択的５−ＨＴ６アンタゴニストを用いる記憶および学習の動物研究によりあるプラス効果が見出された（Rogers, D.C.；Hatcher, P.D.；Hagan, J.J.、Society of Neuroscience、Abstracts ２０００、２６、６８０）。
５−ＨＴ６リガンドの関連する可能性のある治療的用途は、子供および大人の両方における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害またはＡＤＨＤともいう）の治療である。５−ＨＴ６アンタゴニストは黒質線条体ドーパミン経路の活性を亢進するようなので、また、ＡＤＨＤは尾状核における異常と関連付けられるので（Ernst, M；Zametkin, A.J.；Matochik, J.H.；Jons, P.A.；Cohen, R.M.、Journal of Neuroscience １９９８、１８（１５）、５９０１−５９０７）、５−ＨＴ６アンタゴニストは注意欠陥障害を軽減しうる。
既知の治療的有用性を有するか、または既知の薬物に対する強い構造的類似性を有する種々のＣＮＳリガンドのアフィニティーを試験する初期の研究は、統合失調症および鬱病の治療における５−ＨＴ６リガンドの一の役割を示唆する。例えば、クロザピン（効果的な抗精神病臨床薬）は５−ＨＴ６受容体サブタイプに対して高いアフィニティーを有する。また、いくつかの抗鬱臨床薬も同様に該受容体に対して高いアフィニティーを有し、該部位においてアンタゴニストとして作用する（Branchek, T.A.；Blackburn, T.P.、Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology ２０００、４０、３１９−３３４）。
さらに、ラットにおける近年のインビボ実験は、５−ＨＴ６モジュレーターが癲癇を含む運動障害の治療に有用である可能性のあることを示す（Stean, T.；Routledge, C.；Upton, N.、British Journal of Pharmacology １９９９、１２７ Proc. Supplement １３１ＰおよびRoutledge, C.；Bromidge, S.M.；Moss, S.F.；Price, G.W.；Hirst, W.；Newman, H.；Riley, G.；Gager, T.；Stean, T.；Upton, N.；Clarke, S.E.；Brown, A.M.、British Journal of Pharmacology ２０００、１３０（７）、１６０６−１６１２）。
要約すると、上記の研究は、５−ＨＴ６受容体モジュレーター、すなわち、リガンドである化合物が、記憶、認識および学習の欠損に付随する疾患、例えば、アルツハイマー病および注意欠陥障害の治療；統合失調症などの人格障害の治療；行動障害、例えば、不安、鬱病および強迫障害の治療；パーキンソン病および癲癇などの運動または行動障害の治療；発作および頭部外傷などの神経変性に付随する疾患の治療；またはニコチン、アルコールおよび他の濫用物質に対する嗜癖を含む薬物嗜癖からの離脱を含む治療的適用に有用でありうることを強く示唆する。
したがって、本発明の一の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される種々の中枢神経系障害の治療において治療剤として有用な化合物を提供することにある。
本発明のもう１つ別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系障害の治療法および該障害の治療に有用な医薬組成物を提供することにある。
本発明の一の特徴は、提供される化合物をさらなる研究および５−ＨＴ６受容体の解明に使用できることである。
本発明のこれらおよび他の目的および特徴は、下記に示す詳細な記載によって、より明らかになるであろう。
（発明の要約）
本発明は、式Ｉ：
Figure 2005536520
［式中：
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
Ｒはハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｘＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＣＯＲ１７であるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にてＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−ないし１３−員の二環または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲンであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、０または１、２または３の整数であり；
ｑおよびｘは、各々独立して、０または１または２の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１７は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であってもよく、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよい５−ないし７−員の環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮＲ１８またはＳＯｘより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよい５−ないし７−員の環を形成し；
Ｒ１６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１８はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される１−ヘテロサイクリルアルキル−３−スルホニルインドールまたは−インダゾール化合物、またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、５−ＨＴ６受容体に関連する、または該受容体により影響を受ける中枢神経系障害の治療的使用にて有用な方法および組成物を提供する。
（発明の詳細な記載）
５−ヒドロキシトリプタミン−６（５−ＨＴ６）受容体は、最近になって分子クローニングによって同定された受容体の１つである。精神医学において使用される広範囲に及ぶ治療用化合物の結合能は、脳内のその興味のある分布と結びついて、該受容体との相互作用能を有するか、または該受容体に影響を及ぼすことのできる新規化合物にて有意に関心を示す刺激となる。精神医学、認識機能異常、運動機能および調節、記憶、感情などにおける５−ＨＴ６受容体の潜在的な役割を理解するために有意な努力がなされている。そのために、５−ＨＴ６受容体の研究における助けとして、かつ、中枢神経系障害の治療において可能性のある治療薬として、５−ＨＴ６受容体に対して結合アフィニティーを示す化合物が真剣に求められている（例えば、C. ReavillおよびD. C. Rogers、Current Opinion in Investigational Drugs、２００１、２８１）：１０４−１０９、Pharma Press Ltdを参照のこと）。
意外にも、この度、式Ｉの１−ヘテロサイクリルアルキル−３−スルホニルインドールおよび−インダゾール誘導体が５−ＨＴ６アフィニティーを示すことが見出された。有利には、該インドールおよびインダゾール誘導体は、５−ＨＴ６受容体に付随するか、または該受容体によって影響される中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療するための有効な治療薬として使用されうる。したがって、本発明は、式Ｉ：
Figure 2005536520
［式中：
ＷはＮまたはＣＲ２であり；
Ｒはハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｘＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＣＯＲ１７であるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にてＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−ないし１３−員の二環または三環式環系であり；
Ｒ２はＨ、ハロゲンであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ５はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、０または１、２または３の整数であり；
ｑおよびｘは、各々独立して、０または１または２の整数であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１７は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であってもよく、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよい５−ないし７−員の環を形成し；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮＲ１８またはＳＯｘより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよい５−ないし７−員の環を形成し；
Ｒ１６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ１８はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
で示される１−ヘテロサイクリルアルキル−３−スルホニルインドールまたは−インダゾール化合物、またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を提供する。
本明細書および請求の範囲で使用される場合、ハロゲンなる語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいい、シクロヘテロアルキルなる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一または異なっていてもよい１または２個のヘテロ原子を含有し、かつ、１つの二重結合を含有していてもよい５−７員のシクロアルキル環系をいう。本明細書で示される用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例として、ＸがＮＲ’、ＯまたはＳであり；Ｒ’がＨまたは以下の任意の置換基である環が挙げられる：
Figure 2005536520
同様に、本明細書および請求の範囲で使用される場合、ヘテロアリールなる語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される同一または異なっていてもよい１、２または３個のヘテロ原子を含有する５ないし１０員の芳香環系をいう。かかるヘテロアリール環系は、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどを包含する。アリールなる語は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどのように６−１４個の炭素原子を有する、炭素環式芳香環系をいう。ハロアルキルなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１個ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基をいい、ハロアルコキシなる語は、本明細書で使用される場合、同一または異なっていてもよい１個ないし２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基をいう。
本明細書で示される語に含まれる、Ｎ原子を橋頭に有し、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい８−ないし１３−員の二環式または三環式環系の例は、Ｗ２がＮＲ’、ＯまたはＳであり；Ｒ’がＨまたは下記するような任意の置換基である下記の環系：
Figure 2005536520
 である。
本明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは橋頭にてＮ原子を有する８−ないし１３−員の二環式または三環式環系などの語が置換されていてもよいと示される場合、存在していてもよい置換基は、医薬化合物を開発するのに、またはかかる化合物を修飾してその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な特性に影響を及ぼすのに慣例的に利用される、１またはそれ以上、例えば、２または３個の、同一または異なる、置換基であってもよい。かかる置換基の特定の例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナート、シアナート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキルまたはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子あるいは低級アルキルまたは低級アルコキシ基を包含する。典型的には、同一または異なる０−３個の置換基が存在していてもよい。上記の置換基のあるものがアルキル置換基を示す、またはかかる置換基を含有する場合、例えば、アルコキシ、アルカノイルである場合、これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、１２個までの、好ましくは６個までの、より好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と医薬上許容される酸、例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などによって形成されるいずれの酸付加塩であってもよい。
本発明の化合物は、エステル、カルバミン酸塩または他の通常のプロドラッグ形態を包含し、それらは一般に、本発明の化合物の機能的誘導体であり、インビボにて本発明の活性な部分に容易に変換される。相応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物または特に開示されていないが、投与時にインビボにて式Ｉの化合物に変換する化合物を用いる上記の種々の病態の治療を包含する。また、本発明の化合物の生物系への導入時に生じる活性種として定義付けられた本発明の化合物の代謝物も包含される。
本発明の化合物は、１以上の立体異性体として存在しうる。種々の立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体および幾何異性体を包含する。一の立体異性体が他の立体異性体に比べて豊富にある場合、または他の立体異性体から分離された場合、その一の立体異性体がより活性であるか、または有益な効果を示しうることは、当業者に明らかであろう。加えて、当業者であれば、立体異性体をどのようにして分離するか、豊富化するか、または選択的に調製するかは、知っている。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、その立体異性体およびその医薬上許容される塩を含む。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性もしくは鏡像異性純粋形態として存在していてもよい。
本発明の化合物において：
ｎの一例が０である。
Ｒ５は例えばＨであってもよい。
Ｒ１は例えば置換されていてもよいフェニル基である。
ｑの例が０および１であり、例えば、ピペリジニルまたはピロリジニル基が３−位にて結合している場合である。
ｐの一例が０である。
ｍの一例が０である。
Ｗは例えばＮとすることができる。
本発明の好ましい化合物はｎが０である式Ｉの化合物である。Ｒ５がＨである式Ｉの化合物も好ましい。式Ｉのもう一つ別の一群の化合物はＲ１が置換されていてもよいフェニル基であるところの化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、ｎが０であり、ｑが０または１であるところの式Ｉの化合物である。もう一つ別のより好ましい一群の化合物はｎ、ｍおよびｐの各々が０であるところの式Ｉの化合物である。その上さらに好ましい式Ｉの化合物はｎが０であり；ｑが０または１であり；ピペリジニルまたはピロリジニル基が３−位にて結合しているところの化合物である。
式Ｉの好ましい化合物として、例えば、
６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロフェニルスルホニル）−６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−フルオロフェニルスルホニル）−６−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−クロロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−クロロフェニルスルホニル）−６−フルオロ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−フルオロフェニルスルホニル）−６−メトキシ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
４−クロロ−２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール；
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
３−（２−フルオロフェニルスルホニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（１−エチルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（１−フェネチルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−ピペリジン−４−イル−３−（２−ピリジルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−ピペリジン−３−イル−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−ピロリジン−３−イル−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール；
６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
６−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
またはその立体異性体；あるいはその医薬上許容される塩が挙げられる。
本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法であって、以下の一の工程：
（ａ）式（ＩＡ）：
Figure 2005536520
 ［式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８およびｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記の記載と同意義であり、Ｐは保護基を意味する］
で示される化合物を脱保護して、Ｒ５がＨであるところの、式Ｉの遊離アミンを得るか；
または
（ｂ）上記の式Ｉの化合物（Ｒ５がＨである）を式：
Ｒ５−Ｌ’
［式中、Ｌ’は脱離基であり、Ｒ５はＨ以外の基である］
で示されるアルキル化剤を用いてアルキル化するか；
（ｃ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩に変換するか、またはその逆であるか；
または
（ｄ）異性体の混合物から式（Ｉ）の化合物の一の異性体を単離する
ことを含む、方法を提供する。
式Ｉの化合物はまた、都合よくは、一般的な合成方法を用いて、必要ならば、標準的な分離または単離技法を用いて調製することができる。
例えば、ｎが０；ＷがＣＲ２；およびＲ５がＨである式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの保護されたアジノンで還元アミノ化に付し、式ＩＶの中間体を得；その式ＩＶの中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、式ＶＩＩのアミドケタールと反応させ、式Ｖのエナミンを得；そのエナミンを、水性ＨＣｌなどの酸の存在下、環化して式ＶＩの化合物を得；そして式ＶＩの化合物を脱保護して所望の式Ｉａの生成物を得る。ｎが０；ＷがＣＲ２；およびＲ５がＨ以外の基である式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、式Ｉａの化合物を式ＶＩＩのアルキル化剤を用いてアルキル化することで容易に調製することができる。反応を流れ図Ｉ（図中、Ｐは保護基であり、Ｌ’は脱離基である）にて示す。
Figure 2005536520
Ｒ５がＨであるところの式Ｉの化合物（Ｉａ）はまた、式ＶＩＩＩの化合物を、塩基の存在下、式ＩＸの保護されたアザ環状化合物と反応させて式Ｘの保護された化合物を得；それを脱保護に付して式Ｉａの所望の化合物を得ることで調製してもよい。上記した流れ図に示される式Ｉａの化合物をアルキル化に付し、Ｒ５がＨ以外の基である式Ｉの化合物（Ｉｂ）を得る。該反応を流れ図ＩＩ（図中、Ｐは保護基であり、ＬおよびＬ’は脱離基である）にて示す。
Figure 2005536520
上記した反応に用いるのに適する保護基として、ｔ−ブチルカルボキシレート、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルまたは標準的な合成操作にて塩基性窒素を保護することが分かっているいずれか一般的な基が挙げられる。
式ＶＩまたはＸの化合物を脱保護するのに適する条件は保護基の性質に応じて変化してもよい。例えば、ｔ−ブチルカルボキシレート保護基の場合、脱保護はトリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの酸および所望によりジオキサンなどの非プロトン溶媒の存在下で生じさせることができ；ベンジル保護基の場合、脱保護は接触水素添加を介して生じさせることができる。
上記した反応に用いるのに適する脱離基として、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、トシル、メシルなどが挙げられる。
式ＶＩＩＩの化合物は通常の合成方法を用いて、要すれば、標準的な分離および単離技法を用いて調製してもよい。例えば、ＷがＣＲ２であるところの式ＶＩＩＩの化合物（ＶＩＩＩａ）の場合、式ＸＩのニトロベンゼン化合物を、強塩基の存在下、式ＸＩＩのクロロメチルスルホニル化合物と反応させて式ＸＩＩＩの中間体を得；ついで、該式ＸＩＩＩの中間体を、酸の存在下、Ｆｅ、ＺｎまたはＳｎなどの還元剤で処理して式ＩＩのアミンを得；ついで、該アミンを式ＸＶの適当なオルトエステルと反応させて式ＸＶＩの化合物を得；そしてこの式ＸＶＩの化合物を塩基の存在下で環化して所望の式ＶＩＩＩａの３−スルホニルインドールを得ることができる。一般的な合成方法はW.WojciechowskiおよびM. Makosza、Synthesis １９８６、６５１−６５３に記載されている。同様にして、式ＩＩのアミンを酸の存在下でＮａＮＯ２と反応させ、ＷがＮである式ＶＩＩＩの化合物（ＶＩＩＩｂ）を得てもよい。該反応を流れ図ＩＩＩに示す。
Figure 2005536520
式ＶＩＩＩの化合物はまた、式ＸＶＩＩの基質をヨウ素と反応させ、式ＸＶＩＩＩの３−ヨードインドールまたはインダゾールを得；その式ＸＶＩＩＩの化合物を式ＸＩＸの適当なチオールとカップリングさせて式ＸＸの３−チオインドールまたはインダゾールを得；その式ＸＸの化合物をＨ２Ｏ２、ｍ−クロロ過安息香酸などの通常の酸化剤を用いて酸化し、所望の式ＶＩＩＩの中間体を得ることにより、式ＸＶＩＩのインドールまたはインダゾールから直接調製することもできる。該反応を流れ図ＩＶに示す。
Figure 2005536520
別法として、式ＸＸの３−チオインドールまたはアザインドール化合物は、式ＸＶＩＩの化合物を、ヨウ素の存在下、好ましくは水性アルコールなどの極性溶媒中、式ＸＩＸのチオールと反応させることにより、式ＸＶＩＩの基質より単一工程にて調製することができる。ついで、こうして得られた式ＸＸの化合物を上記したように酸化し、式ＶＩＩＩの中間体を得てもよい。ついで、こうして得られた式ＶＩＩＩの中間体を上記した流れ図ＩＩに示されるように塩基性インドールまたはインダゾールの窒素原子をアルキル化して所望の式Ｉの化合物にまで操作を続けてもよい。
有利には、本発明は式Ｉの化合物を調製するためのもう一つ別の方法であって、式ＶＩＩＩの化合物を、第一の塩基の存在下、式ＩＸの保護されたアザ環状化合物と反応させて式Ｘの保護されたアミンを得；そのアミンを脱保護してＲ５がＨである式Ｉの化合物を得、所望により、該化合物を、第二の塩基の存在下、アルキル化剤、Ｒ５−Ｌ’（Ｌ’は脱離基である）を用いてアルキル化してＲ５がＨ以外の基である式Ｉの化合物を得ることを含む方法を提供する。本発明の方法は上記した流れ図ＩＩに示されている。
本発明の方法に用いるのに適する保護基として、ｔ−ブチルカルボキシラート、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニルあるいは塩基性窒素を保護すると知られている一般的な基が挙げられる。
本発明の方法に用いるのに適する脱離基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、トシル、メシル等が挙げられる。
本発明の方法の第一の塩基として使用するのに適する塩基は、ＮａＨ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＮａＯＨなどの強塩基、あるいはインドールまたはインダゾールの窒素原子からプロトンを取り出すことのできる通常の塩基を包含する。
本発明の方法の第二の塩基として使用するのに適する塩基は、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、トリエチルアミン等の第三有機アミンを包含する。
有利には、本発明の式Ｉの化合物は、運動、感情、性格、行動、精神医学、認識、神経変性などの障害を包含する５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響されるＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥障害、不安、癲癇、鬱病、強迫障害、睡眠障害、神経変性障害（例えば、頭部外傷または発作）、摂食障害（例えば、食欲不振または病的飢餓）、統合失調症、記憶喪失、薬物またはニコチン濫用からの離脱に付随する障害など、または過敏性腸症候群などの特定の胃腸障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療上有効量の上記のような式Ｉの化合物を治療の必要な患者に投与することを特徴とする、該患者において５−ＨＴ６受容体に関連するか、または該受容体によって影響される中枢神経系の障害の治療法を提供する。該化合物は、経口または非経口投与によって、または治療の必要な患者へ治療剤を有効に投与できることが知られているいずれかの一般的な方法で提供されうる。
本発明によって包含される化合物または物質を提供することに関し、本明細書で用いられる「提供する」なる語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で等量の該化合物または物質を形成するプロドラッグ、誘導体もしくは類似体を投与することをいう。
特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療上有効量は、治療する特定の病態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、該障害の重篤度、顧問医の判断などによって変化しうる。一般に、経口投与のための１日の有効量は、約０．０１ないし１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５００ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与のための有効量は、約０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ないし５０ｍｇ／ｋｇである。
実際の実施において、本発明の化合物は、固体または液体形態の該化合物またはその前駆物質をニートの状態で、または１またはそれ以上の慣用的な医薬担体もしくは賦形剤と組み合わせて投与することによって提供される。したがって、本発明は、医薬上許容される担体および有効量の上記のような式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の組成物にて用いるのに適する固体担体は、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用しうる１またはそれ以上の物質を包含する。粉末において、該担体は、微細化した式Ｉの化合物との混合物中における微細化固体であってもよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮されてもよい。該粉末および錠剤は、９９重量％の式Ｉの化合物を含有しうる。本発明の組成物にて用いるのに適する固体担体は、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適した医薬上許容される液体担体を本発明の組成物において使用してもよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒または医薬上許容される油脂またはその混合物などの医薬上許容される液体担体中に溶解または懸濁されてもよい。該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存料、甘味料、フレーバー剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤、浸透圧調整剤などの他の適当な医薬添加剤を含有していてもよい。経口および非経口投与に適する液体担体の例は、水（特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有している）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）またはその誘導体、または油類（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合、該担体は油性エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはミリスチン酸イソプロピルであってもよい。
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋内、腹腔内または皮下注射に適する。滅菌溶液はまた静脈内投与してもよい。経口投与に適する本発明の組成物は、液体または固体の組成物の形態であってもよい。
より明白な理解のために、および本発明をより明白に説明するために、その特定の実施例を下記する。下記の実施例は単なる例示であって、いかなる方法においても、本発明の範囲および根本的原理を制限するものとして理解されるべきではない。
ＨＮＭＲなる語は、プロトン核磁気共鳴を示す。ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦおよびＤＭＦなる語は、各々、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドを示す。全てのクロマトグラフィーはＳｉＯ２を支持体として用いて行われる。
（実施例）
実施例１
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドールの調製
Figure 2005536520
メチルフェニルスルホキシド（４.０ｇ、１４７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４.０ｍＬ、５.９９ｇ、２８.５ミリモル）で滴下処理し、−７８℃で３０分間攪拌し、インドール（１.８２ｇ、１５.６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液で処理し、−７８℃で３０分間攪拌し、トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４５ミリモル）で処理し、外界温度で４日間攪拌して水で希釈する。相を分離する。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（１：９９ メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標記生成物を白色固体（３.０８ｇ（８８％收率）、融点１４９−１５１℃）として得、質量スペクトルおよびＨＮＭＲ分析により特徴付ける。
実施例２
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
Figure 2005536520
３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール（１２.０ｇ、５３.３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）中攪拌溶液を０℃に冷やし、３−クロロ過安息香酸（２０.２ｇ、１１７ミリモル）で処理し、外界温度で４時間攪拌する。つづいて、反応物を水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（１：４９ メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）に付し、標記化合物を白色固体（９.８３ｇ（７２％收率）、融点１４９−１５１℃）として得、それを質量スペクトルおよびＨ ＮＭＲ分析により特徴付ける。
実施例３
４−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イルメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの調製
Figure 2005536520
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（７００ｍｇ、２.７２ミリモル）の無水ＤＭＦ中攪拌溶液を０℃に冷やし、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１６３ｍｇ、４.０８ミリモル）で処理し、外界温度で２日間攪拌し、４−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１（１.２６ｇ、３.４０ミリモル）で処理し、５５℃で１６時間攪拌し、外界温度にまで冷却し、水で希釈してＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した有機抽出液を真空下で濃縮する。得られた残渣をヘキサンでトリチュレートし、メタノール／水から結晶化させて標記生成物を明黄色固体（０.９７ｇ、融点１８１−１８２℃）として得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
１ Journal of Labeled Compound Radiopharm、１９９９、４２、１２８９−１３００
実施例４
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール塩酸塩の調製
Figure 2005536520
４−［３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００ｍｇ、１.１０ミリモル）のジオキサン中攪拌溶液をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４.５ｍＬ、１８ミリモル）で処理し、外界温度で５時間攪拌して真空下で濃縮する。得られた固体残渣をエタノール：エーテルから結晶化して標記化合物を白色固体（３５１ｍｇ（８２％收率）、融点＞２５０℃）として得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
実施例５
２−（フェニルスルホニルメチル）−１−ニトロベンゼンの調製
Figure 2005536520
ニトロベンゼン（３.０８ｇ、２５.０ミリモル）およびクロロメチルフェニルスルホン（４.７６ｇ、２５.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中溶液を−５０℃に冷却し、１.０Ｍ ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（５５.０ｍＬ、５５.０ミリモル）で処理する。反応物を１時間にわたって−３０℃に加温し、氷酢酸（３.６ｍＬ）で処理し、２０℃にまで加温し、水で処理してＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）に付し、標記生成物を白色固体（５.６２ｇ、（８１％收率）、融点１０６−１０８℃）として得、それを質量スペクトルおよびＨＮＭＲ分析により特徴付ける。
実施例６
２−（フェニルスルホニルメチル）アニリンの調製
Figure 2005536520
２−（フェニルスルホニルメチル）−１−ニトロベンゼン（５.５５ｇ、２０.０ミリモル）およびスズ粒状物（１０.４ｇ、８８ミリモル）のメタノールおよび濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）中攪拌混合物を、窒素下、４５℃で５時間攪拌し、１８時間にわたって外界温度にまで冷却し、攪拌しながらＮａＨＣＯ３（８０ｇ）上に注ぎ、水で処理して酢酸エチルで抽出する。合した抽出液をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮し、標記生成物をオフホワイト固体（４.４１ｇ（８９％）、融点１７５−１７６℃）として得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
実施例７
１−ベンジル−３−{［２−（フェニルスルホニル）メチル］アニリン}ピペリジンの調製
Figure 2005536520
２−［（フェニルスルホニル）メチル］アニリン（１.２４ｇ、５.００ミリモル）、Ｎａ２ＳＯ４（７.１ｇ、５０ミリモル）および１−ベンジル−３−ピペリジノン（２.２６ｇ、１０.０ミリモル）の氷酢酸中混合物を、窒素下、外界温度で４５分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）３（３.１６ｇ、１５.０ミリモル）で処理して２.５時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３および水の攪拌混合物上にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合した抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）に付して標記生成物を粘性の淡黄色油（１.９４ｇ（９２％收率））として得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
実施例８
１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
Figure 2005536520
１−ベンジル−３−{［２−（フェニルスルホニル）メチル］アニリン}−ピペリジン（１.８５ｇ、４.４０ミリモル）およびパラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）一水和物（０.２０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール中溶液を還流温度で７６時間加熱して真空下で濃縮する。得られた残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理してＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合した抽出液を真空下で橙色油にまで濃縮する。該油をリクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）に付して橙色油を得る。該油をエタノールおよび２.０Ｍ 水性ＨＣｌ中外界温度で２.５時間攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。抽出液を合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）に付して標記生成物を明橙色固体（０.５６ｇ（３０％收率）、融点２１９−２２１℃）として得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
実施例９
３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール塩酸塩の調製
Figure 2005536520
１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４３１ｍｇ、１.００ミリモル）の乾燥１,２−ジクロロエタン中溶液をクロロギ酸１−クロロエチル（０.２７ｍＬ、２.５０ミリモル）で処理し、還流温度で２.５時間加熱し、冷却して真空下で濃縮する（ＣＨ２Ｃｌ２より再び２回濃縮する）。得られた残渣をメタノール中還流温度で３時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮して油状物を得る。該油を再びエタノールより、ついでエーテルより濃縮して黄褐色固体を得る。該固体をエタノールでトリチュレートして濾過する。フィルターケーキを真空下で乾燥させて標記生成物をオフホワイト固体（３２２ｍｇ（８５％收率）、融点２５４−２５６℃）として得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
実施例１０−１３
１−ヘテロサイクリル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール誘導体の調製
Figure 2005536520
 上記の実施例７および８に記載の操作と実質的に同じ操作を用い、そして適宜保護されたピペリジノンまたはピロリジノン試薬を利用して表Ｉに示される化合物を得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
Figure 2005536520
実施例１４−２６
１−（３−ピペリジニル）−３−アリールスルホニル−１Ｈ−インドール誘導体の調製
Figure 2005536520
 上記の実施例５ないし９に記載の操作と実質的に同じ操作を用い、そして適宜置換されたニトロベンゼン、アリールスルホニルクロリドおよび保護された３−ピペリジノンを利用して表ＩＩに示される化合物を得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
Figure 2005536520
Figure 2005536520
実施例２７
３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
Figure 2005536520
２−［（フェニルスルホニル）メチル］アニリン（２４７ｍｇ、１.００ミリモル）の４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中攪拌溶液を氷浴温度のＮａＮＯ２（１００ｍｇ、１.５ミリモル）の水中溶液で処理し、３０分間攪拌し、１０％ＮａＯＨで中和して濾過する。そのフィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、標記生成物を黄褐色固体（２４０ｍｇ（９３％收率）、融点１１８℃）として得、それを質量スペクトルおよびＨＮＭＲ分析により同定する。
実施例２８
３−フェニルスルホニル−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
Figure 2005536520
３−フェニルスルホニル−１Ｈ−インダゾール （２５８ｍｇ、１.００ミリモル）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−プロリノール（４０２ｍｇ、２.００ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２.００ミリモル）のＴＨＦ中混合物を室温にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０４ｍｇ、２.００ミリモル）で処理し、一夜攪拌して真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（３０／７０ 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル誘導の副生成物で汚染されたＢｏｃ−保護の生成物を得る。この生成混合物をジオキサン中４.０Ｍ ＨＣｌ（０.０５ｍＬ）／５ｍＬメタノールで処理し、攪拌して真空下で濃縮する。この残渣をエーテル中に分散させて濾過する。白色固体のフィルターケーキを酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間に分配する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー （９０／１０ 酢酸エチル／２％エタノール性アンモニア）に付して標記生成物の遊離アミンを得る。該アミンをメタノールに溶かし、ジオキサン中４.０Ｍ ＨＣｌで処理し、真空下で濃縮して標記化合物を白色固体（６５ｍｇ（１９％收率）、融点：２２５−２２７℃）として得、それをＨ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析により同定する。
実施例２９
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティーの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する試験化合物のアフィニティーを下記の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６受容体を発現しているＨｅｌａ培養細胞を回収し、低速（１，０００ｘｇ）で１０．０分間遠心分離に付して培養培地を除去する。回収した細胞を半容量の新鮮な生理学的リン酸緩衝化セイライン溶液中に懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。この操作を繰り返す。ついで、集めた細胞を１０容量の５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中でホモジナイズする。該ホモジネートを４０，０００ｘｇで３０．０分間遠心分離に付し、沈殿を集める。得られるペレットを１０容量のトリスＨＣｌバッファー中に再懸濁し、同じ速度で再度遠心分離に付す。最終的なペレットを少量のトリスＨＣｌバッファー中に懸濁し、１０−２５μｌ容量のアリコートの組織タンパク質含量を測定する。Lowryら、J. Biol. Chem. １９３：２６５（１９５１）に記載の方法にしたがって、ウシ血清アルブミンをタンパク測定における標体として用いる。懸濁液１ｍｌ中１．０ｍｇの組織タンパク濃度になるように、懸濁した細胞膜の容量を調整する。調製した膜懸濁（１０倍濃縮）を１．０ｍｌ容量のアリコートに分け、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で保存する。
結合実験は、９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにおいて、全量２００μｌで行う。各ウェルに以下の混合物を加える：８０．０μｌのインキュベーションバッファー（１０．０ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４））および２０μｌの［３Ｈ］−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ミリモル、Amersham Life Science製、３．０ｎＭ）。ヒトセロトニン５−ＨＴ６受容体における［３Ｈ］ＬＳＤの解離定数ＫＤは、増加濃度の［３Ｈ］ＬＳＤとの飽和結合によって決定する場合、２．９ｎＭである。該反応は１００．０μｌ組織懸濁の最終的な添加によって開始する。非特異的結合は１０．０μＭメチオテピン（methiothepin）の存在下に測定される。試験化合物を２０．０μｌ容量で加える。
該反応は、暗所中、室温で１２０分間進行させ、その時点で、Packard Filtermate（登録商標）１９６ハーベスターを用いて、結合したリガンド−受容体の複合体を９６ウェル・ユニフィルター（unifilter）で濾過する。該フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を風乾させ、４０．０μｌのMicroscint（登録商標）−２０シンチラントを浅いウェルの各々に添加後、６個の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount（登録商標）で放射能を測定する。該ユニフィルタープレートをヒートシールし、３１．０％のトリチウム効率を有するPackard TopCount（登録商標）において計数する。
５−ＨＴ６受容体に対する特異的結合は１０．０μＭ非標識メチオテピンの存在下での結合量を減じた全結合放射活性として定義される。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を試験化合物不在下での特異的結合のパーセンテージとして表す。結果を対数結合％に対する試験化合物の対数濃度としてプロットする。データポイントをコンピューター援用プログラム（Ｐｒｉｓｍ（登録商標））を用いて非線形回帰分析に付し、９５％信頼限界を有する試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方を得た。データポイントの線形回帰線をプロットし、そこからＩＣ５０値を決定し、Ｋｉ値を下記の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用される放射性リガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であり、どちらもｎＭで表される］
に基づいて決定する。
このアッセイを用いて、下記のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６受容体に結合することが明らかな既知の代表的化合物によって得られるその値と比較する。データを下記表ＩＩＩに示す。
Figure 2005536520
Figure 2005536520
上記の表ＩＩＩに示されるデータから明らかなように、本発明の化合物は５−ＨＴ６受容体に対して有意なアフィニティーを示す。

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2005536520
     ［式中：
    ＷはＮまたはＣＲ２であり；
    Ｒはハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯｘＲ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、ＣＯＲ１７であるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であるか、あるいは橋頭位にてＮ原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の付加的なヘテロ原子を含有していてもよい置換されていてもよい８−ないし１３−員の二環または三環式環系であり；
    Ｒ２はＨ、ハロゲンであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり；
    Ｒ５はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
    Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル基であり；
    ｍ、ｎおよびｐは、各々独立して、０または１、２または３の整数であり；
    ｑおよびｘは、各々独立して、０または１または２の整数であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３およびＲ１７は、各々独立して、Ｈであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、Ｈであるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル基であってもよく、あるいはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮまたはＳより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよい５−ないし７−員の環を形成し；
    Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であるか、あるいはＲ１４およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になってＯ、ＮＲ１８またはＳＯｘより選択されるもう一つ別のヘテロ原子を含有してもよい５−ないし７−員の環を形成し；
    Ｒ１６はその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり；
    Ｒ１８はＨであるか、あるいはその各々が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］
    で示される化合物またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩。
  2. ｎが０である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ５がＨである、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ１が置換されていてもよいフェニル基である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ｑが０または１である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ピペリジニルまたはピロリジニル基が３−位にて結合している、請求項５載の化合物。
  7. ｐが０である、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ｍが０である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＷがＮである、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 以下の化合物：
    ６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−クロロフェニルスルホニル）−６−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−フルオロフェニルスルホニル）−６−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−クロロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ５−クロロ−３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−クロロフェニルスルホニル）−６−フルオロ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−フルオロフェニルスルホニル）−６−メトキシ−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ４−クロロ−２−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ７−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ６−ヒドロキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−ピリジニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ピペリジン−３−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ピペリジン−２−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
    １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール；
    ３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
    ３−（２−フルオロフェニルスルホニル）−１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
    １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（１−エチルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−（１−フェネチルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−ピペリジン−４−イル−３−（２−ピリジルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−ピペリジン−３−イル−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    １−ピロリジン−３−イル−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インダゾール；
    ６−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ６−フルオロ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メトキシ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ６−ブロモ−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ６−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（２−ピリジニルスルホニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（ピロリジン−３−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（ピロリジン−２−イルメチル）−３−（３−チエニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（フェニルスルホニル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
    ３−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；または
    ３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    またはその立体異性体；あるいはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  11. その治療を必要とする患者にて５−ＨＴ６受容体に関連するあるいはその受容体により影響を受ける中枢神経系障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を提供することを含む方法。
  12. 障害が運動障害、不安障害または認識力障害である、請求項１１記載の方法。
  13. 障害が神経変性障害である、請求項１１記載の方法。
  14. 障害が注意力欠如障害または強迫性障害である、請求項１１記載の方法。
  15. 障害が発作または頭部外傷である、請求項１３記載の方法。
  16. 医薬上許容される担体および請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体あるいはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
  17. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、以下の一の工程：
    （ａ）式（ＩＡ）：
    Figure 2005536520
     ［式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８およびｍ、ｎ、ｐおよびｑは請求項１の記載と同意義であり、Ｐは保護基を意味する］
    で示される化合物を脱保護して、Ｒ５がＨであるところの、式Ｉの遊離アミンを得るか；
    または
    （ｂ）請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ｒ５がＨである）を式：
    Ｒ５−Ｌ’
    ［式中、Ｌ’は脱離基であり、Ｒ５はＨ以外の請求項１記載の基である］
    で示されるアルキル化剤でアルキル化するか；
    （ｃ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩に変換するか、またはその逆であるか；
    または
    （ｄ）異性体の混合物から式（Ｉ）の化合物の一の異性体を単離する
    ことを含む、方法。
  18. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2005536520
     ［式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ１およびｍは請求項１の記載と同意義である］
    で示される化合物を、第一の塩基の存在下、式ＩＸ：
    Figure 2005536520
     ［式中、Ｐは保護基であり；Ｌは脱離基であって；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｎ、ｐおよびｑは上記と同意義である］
    で示される保護されたアザ環式化合物と反応させて保護された式Ｉの化合物を得；該化合物を脱保護して式Ｉの遊離アミン（Ｒ５がＨである）を得；該アミンを第二の塩基の存在下でアルキル化剤、Ｒ５−Ｌ’（Ｌ’は脱離基である）を用いてアルキル化してもよい、工程を含む方法。

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