MXPA05000649A - Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilindol o indazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents

Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilindol o indazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de formula (1) y el uso del mismo para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor 5-HTE.

Description

DERIVADOS DE l-HETEROCICL LALQU L-3 -SULFONILINDOL O INDAZOL COMO LIGANDOS DE 5-HIDROXITRIPTAMINA-6 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilindol o indazol útiles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6 , con procesos para su preparación, métodos de tratamiento usando los mismos y con composiciones farmacéuticas que los contienen. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) juegan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y del comportamiento en humanos y animales. Esas funciones son mediadas a través de varios receptores de 5-HT distribuidos a través del cuerpo. Existen ahora aproximadamente quince diferentes subtipos de receptor de 5-HT humana que han sido clonados, muchos con papeles bien definidos en humanos. Uno de los subtipos de receptor de 5-HT más recientemente identificados es el receptor de 5-HT6, clonado por primera vez de tejido de rata en 1993 (Monsma, F.
J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, _M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y posteriormente de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N. ; Druck, T. ; Huebner, K. ; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56) . El receptor es un receptor acoplado a la proteína G REF. : 161041 (GPCR) acoplado positivamente a la adenilato ciclasa (Ruat, M. ; Traiffort, E. ; Arrang, J-M. ; Tardivel-Lacombe, L. ; Díaz, L. ; Leurs, R. ; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) tanto en ratas como en humanos. En estudios de hibridación in si tu del receptor de 5-HT6 en cerebro de rata usando ARNm indican la localización principal en áreas de proyección de 5-HT incluyendo el estrato, nucleoacústico, nucleoolfatorio y formación hipocámpica (Ward, R. P. ; Hamblin, M. W. ; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J. Sibley, D. R. ; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111) . Existen muchos usos terapéuticos potenciales para los ligandos de 5-HT6 en humanos basados en los efectos directos y sobre indicaciones de estudios científicos disponibles. Esos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de los ligandos con actividad conocida in vivo, y varios estudios animales conducidos hasta ahora. Un uso terapéutico potencial de los moduladores de la función del receptor del 5-HT6 es el .mejoramiento del conocimiento y memoria en enfermedades humanas como la enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles de receptor encontrados en estructuras importantes en el procencéfalo, incluyendo el núcleo caudado/putamen, hipocampo, núcleo acústico y corteza sugieren un papel del receptor en la memoria y conocimiento puesto que se sabe que esas áreas juegan un papel vital en la memoria (Gerard, C; artres, M. -P.; Lefevre, . ; Miquel, M. C; Verge, D.; Lanfumey, R. ; Doucet, E . ; Hamon, M. ; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997,746, 207-219). La capacidad de los ligandos del receptor 5-HT6 conocidos de mejorar la transmisión colinérgica también es apoyada por el uso cognoscitivo potencial (Bentley, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G. Kone, F. C; arsden, C. A.; Petit, N. ; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7) , 1537-1542) . Estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementa significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Se sabe que esta elevación selectiva de neuroguímicos está implicada en la memoria y conocimiento sugiriendo fuertemente un papel de los ligandos de 5-HT6 en el conocimiento (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q. ; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Estudios de memoria y aprendizaje en animales con un antagonista de 5-HT6 selectivo encontraron algunos efectos positivos (Rogers, D. C. ; Hatcher, P. D. ; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000,26, 680) . Un uso terapéutico potencial relacionado de los ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de trastornos del déficit de la atención (ADD, también conocidos como Trastorno por Déficit de la Atención con Hiperactividad o ADHD) tanto en niños como en adultos. Debido a que los antagonistas de 5-HT6 parecen mejorar la actividad de la vía nigroestriatal de la dopamina y debido a que la ADHD ha sido ligada a anormalidades en el núcleo caudal (Ernst, M; Zametkin, A. J. ; Matochik, J. H. ; Jons, P. A.; Cohén, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18 (15), 5901-5907), los antagonistas de 5-HTS pueden atenuar los trastornos de déficit de atención. Estudios iniciales que examinan la afinidad de varios ligandos del CNS con utilidad terapéutica conocida o una fuerte semejanza estructural con fármacos conocidos sugieren un papel de los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento de la esquizofrenia y depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico efectivo) tiene alta afinidad por el subtipo del receptor de 5-HT6. También, varios antidepresivos tienen una alta afinidad por el receptor y también actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A. ; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334) . Además, estudios recientes in vivo., en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento incluyendo la epilepsia (Stean, T. ; Routledge, C. ; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc . Supplement 131 P and Routledge, C; Bromidge, S. M. ; Moss, S. F.; Price, G. W. ; Hirst, W.; Newman, H. ; Riley, G. Gager, T.; Stean, T. ; Upton, N. ; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130 (7), 1606-1612). Tomados juntos, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son moduladores del receptor de 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para indicaciones terapéuticas incluyendo: el tratamiento de enfermedades asociadas con un déficit en la memoria, conocimiento, y aprendizaje como la enfermedad de Alzheimer y el trastorno de déficit de atención; el tratamiento de trastornos de personalidad como la esquizofrenia; el tratamiento de trastornos del comportamiento; por ejemplo, ansiedad, depresiones y trastornos compulsivos obsesivos; el tratamiento del movimiento o trastornos motores como la enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con neurodegeneración como la apoplejía o trauma de cabeza; o retiro de la adicción de drogas incluyendo la adicción de la nicotina, alcohol y otra sustancias de abuso. Por lo tanto, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos que son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6.
Otro objetivo de esta invención es proporcionar métodos terapéuticos y composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6. Una característica de esta invención es que los compuestos proporcionados también pueden ser usados para estudiar y dilucidar mejor el receptor de 5-HT6. Esos y otros objetivos y características de la invención se volverán más evidentes por la descripción detallada expuesta aquí posteriormente. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto de l-heterociclilalquil-3-sulfonilindol o -indazol de fórmula I donde W es N o CR2; R es halógeno, CN, OC02R9, C02Rio, CONRnR12 SOxR13, NR14R15, OR16, CORi7 o un grupo alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2~C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; R es un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, arilo, o heteroarilo o un sistema anular bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S; R2 es H, halógeno, o un grupo alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ca-Ce opcionalmente sustituido; R5 es H o un grupo alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R6 es un grupo alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno opcionalmente sustituido; R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo de QL-CS, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2 - Ce o alquinilo de C2-C3 cada uno opcionalmente sustituido; m, n y p son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1, 2 ó 3 ; q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2 ; R9, R10, ¾3 y R17 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6/ alquinilo de C2-Ce, cicloalquilo de C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Rn y R12 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente o Ru y R12 pueden ser tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado de O, N o S; Ra4 y Ri5 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C4 opcionalmente sustituido o R14 y R15 pueden ser tomados junto con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de O, NRi8 o S0X; Rie es un grupo alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de 2-Cs, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; y Ría es H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o los estereoisómeros de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La presente invención también proporciona métodos y composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) es uno de los receptores más recientes identificados por clonación molecular. Su capacidad para unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, acoplada con su distribución intrigante en el cerebro ha estimulado un interés significativo en compuestos novedosos que son capaces de interactuar con o afectar al receptor. Se han efectuado esfuerzos significativos por comprender el posible papel del receptor de 5-HT6 en psiquiatría, disfunción cognoscitiva, función y control motor, memoria, humor y similares. Hasta ahora, los compuestos que demuestran la afinidad de unión por el receptor de 5-HT6 son buscados con ahínco como ayuda en el estudio del receptor de 5-HT6 y como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, véase por ejemplo C. Reavill y D. C. Rogers, Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(1) : 104-109, Pharma Press Ltd. De manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los derivados de l-heterociclilalquil-3-sulfonilindazol e -indazol de fórmula I demuestra la afinidad por la 5-HT6. De manera ventajosa, los derivados de indol e indazol pueden ser usados como agentes terapéuticos efectivos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS) asociados con o afectados por el receptor de 5-HT6. En consecuencia, la presente invención proporciona derivados de l-heterociclilalquil-3-sulfonilindol e -indazol de fórmula I donde W es N o CR2; R es halógeno, CN, OC02R9, CO2R10, CO RixRi2, SOxR13, NRi4R15, ORi6r CORi7 o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ri es un grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, arilo, o heteroarilo o un sistema anular biciclico o tricíclico de 8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tienen un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R2 es H, halógeno, o un grupo alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-Cg, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; R5 es H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, ciclo eteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R6 es un grupo alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6 cada uno opcionalmente sustituido; R7 y R8 son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-Cg, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C3 o alquinilo de C2-C3 cada uno opcionalmente sustituido; m, n y p son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1, 2 ó 3; q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; R9, R10/ R13 y R17 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo de Ci-C6/ alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Rn y R12 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente o Rlx y R12 pueden ser tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado de O, N o S; R-14 Y Rx5 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o R14 y R15 pueden ser tomados junto con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de 0, Ris o S0X; R16 es un grupo alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; y Ris es H o un grupo alquilo de Ci-Cg, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C , cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o los estereoisómeros de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, el término halógeno designa a F, Cl, Br o I y el término cicloheteroalquilo designa a un sistema anular de cicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, seleccionados de N, O o S y que opcionalmente contiene un enlace doble. Los ejemplos de sistemas anulares de cicloheteroalquilo incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes anillos donde X es NR, 0 o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe más adelante: De manera similar, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones, el término heteroarilo designa a un sistema anular aromático de cinco a diez miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, seleccionados de N, 0 o S. Esos sistemas anulares heteroarilos incluyen al pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo o similares. El término arilo designa un sistema anular aromático carbociclico, por ejemplo, de 6-14 átomos de carbono, como el fenilo, naftilo, antracenilo o similares. El término haloalquilo como se usa aqui designa un grupo CnH2n+i que tiene de uno a 2n+l átomos de halógeno los cuales pueden ser el mismo o. diferentes y el término haloalcoxi como se usa aqui designa a un grupo OCnH2n+i que tiene de uno a 2n+l átomos de halógeno los cuales pueden ser el mismo o diferentes. Los ejemplos de sistemas anulares biciclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en una cabeza de puente y que opcionalmente contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, 0 o S incluidos en el término como se designa aquí son los siguientes sistemas anulares donde W es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como se describe más adelante: En la especificación y las reivindicaciones, cuando los términos como alquilo de Ci~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3~C7, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo o sistema anular bicíclico o tricíclico de 8 a 13 miembros que tienen átomo de N en una cabeza de puente son designados como opcionalmente sustituidos, los grupos sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o más, por ejemplo dos o tres, el mismo o diferente, de aquellos empleados de manera acostumbrada en el desarrollo de compuestos farmacéuticos o la modificación de esos compuestos -para influir su estructura/actividad, persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad benéfica. Los ejemplos específicos de esos sustituyentes incluyen átomos de halógeno, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxi carbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo o cicloalquilo, preferiblemente átomos de halógeno o grupos- alquilo inferior o alcoxi inferior. Típicamente, pueden estar presentes 0-3 sustituyentes, el mismo o diferente. Cuando cualquiera de los sustituyentes anteriores representa o contiene un grupo sustituyente alquilo, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, éste puede ser lineal o ramificado y puede contener hasta 12, preferiblemente hasta 6, de manera más preferible hasta 4 átomos de carbono. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser cualquier sal de adición de ácido formada por un compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable como el ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluensulfónico, metan sulfónico o similar. Los compuestos de la invención incluyen ésteres, carbamatos u otras formas de profármacos convencionales, las cuales en general, son derivados funcionales de los compuestos de la invención y que son convertidos fácilmente a la entidad activa de la invención in vivo. De manera correspondiente, el método de la invención abarca el tratamiento de varias condiciones descritas aquí anteriormente con un compuesto de fórmula I o con un compuesto el cual no es descrito específicamente, pero el cual tras la administración, se convierte a un compuesto de fórmula I in vivo. También se incluyen metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas tras la introducción de esos compuestos en un sistema biológico. Loa compuestos de la invención pueden existir como uno o más estereoisómeros . Los diferentes estereoisómeros incluyen enantiómeros , diaestereómeros , atropoisómeros e isómeros geométricos. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más efectivo o puede exhibir efectos benéficos cuando esté enriquecido en relación a otros estereoisómeros o cuando esté separado de los otros estereoisómeros. Adicionalmente, el experto en la técnica sabe como separar, enriquecer o preparar selectivamente los estereoisómeros. En consecuencia, la presente invención comprende compuestos de fórmula I, los estereoisómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa o enantioméricamente pura. En los compuestos de la invención: Un ejemplo de n es 0. R5 puede ser por ejemplo H. Ri es por ejemplo un grupo fenilo opcionalmente sustituido . Los ejemplos de q son 0 y 1, por ejemplo, donde el grupo piperidinilo o pirrolidinilo está unido en la posición 3. Un ejemplo de p es 0 Un ejemplo de m es 0. W puede ser por ejemplo N. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos compuestos de fórmula I donde n es 0. También se prefieren aquellos compuestos de fórmula I donde R5 es H. Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos donde R es un grupo fenilo opcionalmente sustituido . Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de fórmula I donde n es O y q es O ó l. Otro grupo de compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula I donde n, m y p son cada uno 0. Los compuestos de fórmula I más preferidos son aquellos compuestos donde n es 0 ; q es 0 ó 1 ; y el grupo piperidinilo o pirrolidinilo está unido en la posición 3. Los ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I incluyen: 6-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol; 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 5-cloro-3~ (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4 -ilmetil) -1 H-indol ; 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) - IH-indol; 6-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ; 4-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 6-cloro-3- (4-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 6-fluoro-3- (3 -fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -IH-indol; 5-cloro-3- (3 -clorofenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -IH-indol; 3- (2-clorofenilsulfonil) -6-fluoro-l- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 3- (2-fluorofenilsulfonil) -6-metoxi-l- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol ; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -1 H-indol ; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -1 H-indol ; 4-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -1 H-indol ; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -lH-indol; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -IH-indol; 6-cloro-3- (4-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol; 6-fluoro-3- (3-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-2 -ilmetil) -lH-indol; 5-cloro-3- (3-clorofenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -IH-indol; 3- (2-clorofenilsulfonil) -6-fluoro-l- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol; 3- (2 -fluorofenilsulfonil) -6-metoxi-l- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -lH-indol; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -IH-indol; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -1H-indol ; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2 -ilmetil) -1H-indol ; 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) - 1H-indol; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3 -ilmetil) -1 H-indol ; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3 -ilmetil) - 1H-indol; 4-cloro-2-metil-3- (fenilsulfon.il) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol ; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-indol; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -1H-indol; 1- (piperidin-2-ilmetil) -3- (2-piridinilsulfonil) -1H-indol ; 1- (piperidin-3 -ilmetil) -3- (2-piridinilsulfonil) -1H-indol ; 3- (2-piridinilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -1H-indol; 3- (2 -pi'ridinilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) - 1H-indol ; 1- (piperidin-4-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (piperidin-3 -ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (piperidin-2-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (pirrolidin-3-ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (pirrolidin-2-ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -1H- 3- (fenilsulfonil) -l-piperidin-4-il-lH-indol ; 3- (fenilsulfonil) -l-piperidin-3 -il-lH-indol ; 3- (fenilsulfonil) -l-pirrolidin-3-il-lH-indol; 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -3- (fenilsulfonil) -IH- 1- (l-bencilpiperidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H- 1- (l-bencilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H- 3- (3 -clorofenilsulfonil) -l-piperidin-4-il-lH-indol; 3- (4-fluorofenilsulfonil) -l-piperidin-3-il-lH- 3- (2-fluorofenilsulfonil) -l-pirrolidin-3-il-lH- 1- (l-metilpiperidin-4-il) -3- (fenilsulfonil) -1H- 1- (l-etilpiperidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H- 1- (1-fenetilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H- l-piperidin-4-il-3- (2-piridilsulfonil) -IH-indol; l-piperidin-3-il-3- (2-tienilsulfonil) -IH-indol; l-pirrolidin-3-il-3- (3-tienilsulfonil) -IH-indol ; 3- (fenilsulfonil) -1- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetil] -1 H-indazol ; 3- (fenilsulfonil) -1- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetil] -1 H-indazol ; 6-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) - 1H-indazol ; 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1H-indazol ,- 5-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indazol; 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1H-indazol ; 5-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1H-indazol 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indazol 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -1 H-indazol ; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -IH-inazdol; 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -1H-indazol; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3 -ilmetil) -1 H-indazol ; 3- (2-piridinilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indazol; 1- (piperidin-4-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indazol ; 1- (pirrolidin-3-ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -IH-indazol ; 1- (pirrolidin-2-ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -1H-indazol ; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-il) -IH-indazol; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3 -il) -IH-indazol; 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indazol ; 1- (l-bencilpiperidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indazol ; 1- (l-bencilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indazol; 3- (3 -clorofenilsulfonil) -1- (piperidin-4-il) -1H-indazol ; 3- (4-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -il) -1H-indazol ; los estereoisomeros de los mismos; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Esta invención también proporciona un proceso para preparar compuestos de fórmula (I) , proceso el cual comprende uno de los siguientes : (a) desproteger un compuesto de formula (IA) donde W, R, Ri, R3, R4, R6, R7 y R8 y m, n, p y q son como se definen aquí y P es un grupo protector; para dar la amina libre correspondiente de fórmula I donde R5 es H; o (b) alquilar un compuesto de fórmula I como se define aquí donde R5 es H con un agente alquilante de fórmula Rs-I donde 1/ es un grupo saliente y R5 es como se define aquí, diferente de H; (c) convertir un compuesto básico de fórmula (I) a una sal de adición de ácido o viceversa; o (d) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros. Los compuestos de fórmula I también pueden ser preparados convenientemente usando métodos sintéticos convencionales, y, si se requiere, técnicas de separación o aislamiento estándar.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I donde n es 0; es CR2 ; y R5 es H (la) pueden ser preparados por la aminación reductiva del compuesto de fórmula II con una azinona protegida de fórmula III para dar el intermediario de fórmula IV; haciendo reaccionar el intermediario de fórmula IV con un amido cetal de fórmula VII en presencia de un ácido como el ácido p- toluensulfónico para dar la enamina de fórmula V; ciclizando la enamina en presencia de un ácido como HCL acuoso para dar el compuesto de VI; y desprotegiendo el compuesto de fórmula VI para dar el producto deseado de la. Aquellos compuestos de fórmula I donde n es 0; W es CR2 y R-s es diferente de H (Ib) pueden ser preparados fácilmente alquilando el compuesto de fórmula la con un agente alquilante de fórmula VII. Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo I donde P representa un grupo protector y L' representa un grupo saliente.
Esquema de Reacción I Oalqülo R> — <p— Calqulo Kalqul )2 ( I Los compuestos de fórmula I donde R5 es H (la) también pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un compuesto azaciclico protegido de fórmula IX en presencia de una base para dar el compuesto protegido de fórmula ..X; la- - desprotección da el compuesto deseado de la. La alquilación de la, se muestra en el esquema de reacción I aqui anteriormente del compuesto de fórmula I donde R5 es diferente de H (Ib) . La reacción se muestra en el diagrama de flujo II donde P representa un grupo protector y L y L' representan un grupo saliente.
Los grupos protectores adecuados para usarse en la reacciones mostradas aqui anteriormente incluyen carboxilat de t-butilo, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo, cualquier grupo convencional conocido para proteger un nitrógeno básico en procedimientos sintéticos estándar. Las condiciones adecuadas para desproteger los compuestos de fórmula VI o X pueden variar dependiendo de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, para un grupo protector de carboxilado de t-butilo, la desprotección puede tomar lugar en presencia de un ácido como el ácido trifluoroacético o HCl y opcionalmente un solvente aprótico como el dioxano; para un grupo protector bencilo, la desprotección puede tomar lugar vía hidrogenación catalítica. Los grupos salientes adecuados para usarse en las reacciones mostradas aquí anteriormente incluyen Cl, Br, I, OH, tosilo, mesilo o similares. Los compuestos de fórmula VII pueden ser preparados usando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere, técnicas de separación y aislamiento estándar. Por ejemplo, para compuestos de fórmula VIII donde W es CR2 (Villa) , puede hacerse reaccionar un compuesto de nitrobenceno de fórmula XI con un compuesto de clorometilsulfonilo de fórmula XII en presencia de una base fuerte para dar el intermediario de fórmula XIII; el intermediario de fórmula XIII puede entonces ser tratado con un agente reductor como el Fe, Zn o Sn en presencia de un ácido para dar la amina de fórmula II; la amina puede entonces hacerse reaccionar con el ortoéster apropiado de fórmula XV para dar el compuesto de fórmula XVI; y el compuesto de fórmula XVI puede ser ciclado en presencia de una base para dar el 3-sulfonilindol de fórmula Villa deseado. El método sintético general es descrito por W. Woj ciechowski y M. Makosza, Synthesis 1986, 651-653. De manera similar, la amina de fórmula II puede hacerse reaccionar con NaN02 en presencia de un ácido para dar aquellos compuestos de fórmula VIII donde W es N (Vlllb) . Las secuencias de reacción se muestran en el esquema de reacción III.
Esquema de Reacción III (XVI) base NaN02l HCI (Villa) (Vlllb) Los compuestos de fórmula VIII también pueden ser preparados directamente a partir de un indol o indazol de fórmula XVII haciendo reaccionar el sustrato de fórmula XVII con yodo para dar el 3-yodoindol o -indazol de fórmula XVIII; acoplando el compuesto de fórmula XVIII con un tiol apropiado de fórmula XIX para dar el 3-tioindol o indazol de fórmula XX y oxidando el compuesto de fórmula XX con un agente oxidante convencional como H2O2, ácido m-cloroperbenzoico, o similar para dar el intermediario de fórmula VIII deseado. La reacción se muestra en el esquema de reacción IV.
Esquema de Reacción IV (XVII) (XVIII) R SH, sal (XIX) (VIII) (XX) De manera alternativa, el compuesto de 3-tioindol o -azazindol de fórmula XX puede ser preparado en un solo paso a partir del sustrato de fórmula XVII haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XVII con el tiol de fórmula XIX en presencia de yodo, preferiblemente en un solvente polar como un alcohol acuoso. El compuesto de fórmula XX así obtenido puede entonces ser oxidad como se mostró aquí anteriormente para dar el intermediario de fórmula VIII . El intermediario de fórmula VIII así obtenido puede entonces ser llevado a los compuestos deseados de fórmula I vía la alquilación del átomo de nitrógeno de índol o indazol básico como se muestra en el esquema de reacción II aquí anteriormente. De manera ventajosa, la presente invención proporciona otro proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII con un grupo azacíclico protegido de fórmula IX en presencia de una primera base para dar la amina protegida de fórmula X; y desproteger la amina para dar el compuesto de fórmula I donde R5 es H alquilando opcionalmente el compuesto con un agente alquilante, Rs-L' , donde L' es un grupo saliente en presencia de una segunda .base para dar el compuesto de fórmula I donde R5 es diferente de H. El proceso de la invención es ilustrado en el diagrama de flujo II aquí anteriormente . Los grupos protectores adecuados para usarse en el proceso de la invención incluyen carboxilato de t-butilo, bencilo, acetilo, benciloxicarbonilo o cualquier grupo convencional conocido para proteger el nitrógeno básico. Los grupos salientes adecuados para usarse en el proceso de la invención incluyen Cl, Br, I, OH, tosilo, mesilo o similares. Las bases adecuadas para usarse como la primera base en el proceso de la invención incluyen bases fuertes como NaH, Kot-Bu, NaOH, o cualquier base convencional capaz de remover un protón de un átomo de nitrógeno de indol o indazol . Las bases adecuadas para usarse como la segunda base en el proceso de la invención incluyen bases débiles como K2C03/ Na2C03, aminas orgánicas terciarias como la trietilamina o similares. De manera ventajosa, los compuestos de fórmula I de la invención son útiles para el tratamiento de trastorno del CNS relacionados con o afectados por el receptor de 5-HT6 incluyendo trastornos motores, de humor, de personalidad, de comportamiento, psiquiátricos, cognoscitivos, neurodegenerativos o similares, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno del sueño, trastornos neurodegenerativos (como trauma de cabeza o apoplejía), trastornos de alimentación (como anorexia o bulimia) , esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados con el retiro de drogas o abuso de nicotina, o similares o ciertos trastornos gastrointestinales como el síndrome del intestino irritable. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno de un sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6 en un paciente que necesite del mismo, el cual comprende proporcionar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente. Los compuestos pueden ser proporcionados por administración oral o parenteral o en cualquier forma común que se sepa es una administración efectiva de un agente terapéutico a un paciente que necesite del mismo. El término "proporcionar" como se usa aquí con respecto a proporcionar un compuesto o sustancia abarcada por la invención, designa abarcar directamente como un compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que forme una cantidad equivalente del compuesto o sustancia dentro del cuerpo . La cantidad terapéuticamente efectiva proporcionada en el tratamiento de un trastorno específico del CMS puede variar de acuerdo a las condiciones específicas que estén siendo tratadas, la talla, edad y patrón de respuesta del paciente, la severidad del trastorno, el juicio del médico que preste la atención o similares. En general, las cantidades efectivas para la administración oral diaria pueden ser de aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg, de manera preferible de aproximadamente 0.5 a 500 mg/kg y las cantidades efectivas para la administración parenteral pueden ser de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg, de manera preferible de aproximadamente 0.5 a 50 mg/kg. En la práctica real, los compuestos de la invención son proporcionados administrando un compuesto o un precursor del mismo en una forma sólida o líquida, pura o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos convencionales. En consecuencia, la presente invención proporciona la composición farmacéutica la cual comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente. Los vehículos sólidos adecuados para usarse en la composición de la invención incluyen una o más sustancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizantes , agentes suspensores, cargas, deslizantes, ayudas de compresión, aglutinantes, agentes desintegrantes de tabletas o materiales encapsulantes . En polvos, el vehículo o excipiente puede ser un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el compuesto finamente dividido de fórmula I. En tabletas, el compuesto de fórmula I puede ser mezclado con un vehículo o excipiente que tenga las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactando en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de fórmula I . Los excipientes o vehículos sólidos adecuados para usarse en la composición de la invención incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Puede ser empleado cualquier vehículo o excipiente líquido farmacéuticamente aceptable adecuado para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires en la composición de la invención. Los compuestos de fórmula I pueden ser disueltos o suspendidos en un vehículo o portador líquido farmacéuticamente aceptable como el agua, un solvente orgánico, o un aceite o grasa farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. La composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos líquidos adecuados como solubilizantes , emulsificantes, amortiguadores, preservativos, edulcorantes, agentes saborizantes , agentes suspensores, agentes espesantes, agentes colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizadores, osmorreguladores o similares. Los ejemplos de vehículos o excipientes líquidos adecuados para la administración oral y parenteral incluyen agua (conteniendo particularmente aditivos como los anteriores, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes políhídricos , por ejemplo glicoles) o sus derivados, o aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuate fraccionado) . Para la administración parenteral el vehículo o excipiente también puede ser un éster oleoso como el oleato de etilo o miristato de isopropilo. Las composiciones de la invención que son soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden ser administradas intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida. Para la comprensión más clara, y para ilustrar la invención de manera más clara, a continuación se exponen ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos y no deben comprenderse como limitantes del alcance y principios subyacentes de la invención de ninguna manera. El término HNMR designa la resonancia magnética nuclear del protón. Los términos CH2CI2, THF y DMF designan cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetil formamida, respectivamente. Todas las cromatografías se efectuaron usando S1O2 como soporte.
EJEMPLO 1 Preparación de 3- (Feniltio) -lH-indol Una solución de metil fenil sulfóxido (4 g, 147 mmol) en CH2C12 es enfriada a -78°C y tratada por goteo con anhídrido trifluoroacético (4.0 mL, 28.5 mmol), agitada durante 30 min a -78 °C, tratada con una solución de indol (1.82 g, 15.6 mmol) en CH2CI2 agitada durante 30 min a -78°C, tratada con trietilamina (20 mL, 145 mmol) agitada durante 4 días a temperatura ambiente y diluida con agua. Las fases son separadas. La fase orgánica es secada sobre MgS04 y concentrada in vacuo. El residuo resultante es sometido a cromatografía (metanol : CH2CI2 1:99) para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 3.08 g (rendimiento de 88%), pf 149-151°C, caracterizado por análisis espectrales de masas y análisis de HR N.
EJESMPLO 2 Preparación de 3- (Fenilsulfonil) -lH-indol Una solución con agitación de 3- (feniltio) -lH-indol (12.0 g, 53.3 mmol) en CH2C12 (800 mL) es enfriada a 0°C, tratada con ácido 3-cloroperbenzóico (20.2 g, 117 mmol) y agitada durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción es lavada secuencialmente con agua y NaHCC>3 saturada, secada sobre MgS04 y concentrada in vacuo. La cromatografía (metanol : CH2C12 1:49) del residuo resultante produce el compuesto del título como un sólido blanco, 9.83 g, (rendimiento del 72%), pf 149-151°C, caracterizado por análisis espectral de masas y HRMN.
EJEMPLO 3 Preparación de 4- [3- (Fenilsulfonil) -lH-indol-l-ilmetil]piperidin-l-carboxilato de t-butilo Una solución con agitación de 3- (fenilsulfonil) -1H-indol (700 mg, 2.72 mmol) en D F anhidro es enfriada 0°C, tratada con hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (163 mg, 4.08 mmol) agitada durante 2 h a temperatura ambiente, tratada con ter-butil éster del ácido 4- (toluen-4-sulfoniloximetil) -piperidin-l-carboxílico1 (1.26 g, 3.40 mmol) , agitando durante 16 h a 55°C, enfriada a temperatura ambiente, diluida con agua y extraída con CH2C12. Los extractos orgánicos combinados son concentrados in vacuo. El residuo resultado es triturado bajo hexano y cristalizado en metanol/agua para dar el producto del título como un sólido amarillo claro, 0.97 g, pf 181-182 °C, identificado por análisis de HRMN y espectral de masas. 1 Journal of Labeled Compound Radiopharm, 1999, 42, 1289-1300.
EJEMPLO 4 Preparación de clorhidxato de 3- (Fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol Una solución con agitación de ter-butil éster de ácido 4- [3- (fenilsulfonil) -lH-indol-ilmetil] -piperidin-1-carboxílico (500 mg, 1.10 mmol) en dioxano tratado con HC1 4N en dioxano (4.5 mL, 18 mmol), agitada durante 5 h a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. La cristalización del residuo sólido resultante de etanol:éter da el compuesto del titulo como un sólido blanco, 351 mg (rendimiento del 82%), pf >250°C, identificado por análisis de HRMN y espectral de masas.
EJEMPLO 5 Preparación de 2- (Fenilsulfonilmetil) -1-nitrobenceno Una solución de nitrobenceno (3.08 g, 25.0 mmol) y clorometilfenilsulfona (4.76 g, 25.0 mmol) en THF seco es enfriada a -50 °C y tratada con Ko^u 1.0M/THF (55.0 mL, 55.0 mmol) . La reacción se deja calentar a -30°C durante 1 h, tratada con ácido acético glacial (3.6 mL) , calentada a 20°C, tratada con agua y extraída con CH2CI2. Los extractos combinados son secados sobre MgS04 y concentrados in vacuo.
La cromatografía (acetato de etilo :hexano 1:1) del residuo resultante da producto del título como un sólido blanco, 5.62 g, (rendimiento del 81%), pf 106-108°C, identificado por análisis espectral de masas y HRMN.
EJEMPLO 6 Preparación de 2- (Fenilsulfonilmetil) anilina Una mezcla con agitación de 2- ( fenilsulfonilmetil ) -1-nitrobenceno (5.55 g, 20.0 mmol) y estaño granular (10.4 g, 88 mmol) en metanol y HC1 concentrado (60 mL) es agitado bajo nitrógeno a 45°C durante 5 h, enfriada a temperatura ambiente durante un periodo de 18 h, vertida en NaHC03 (80 g) con agitación, tratada con agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son lavados con salmuera (2 x 100 mL) , secados sobre MgS04, y concentrados in vacuo para dar el producto del título como un sólido blanco mate, 4.41 g (89%) pf 175-176°C, identificado por análisis de HRMN y espectral de masas.
EJEM LO 7 Preparación de l-Bencil-3-{ [2- (fenilsulfonil)metil] anilin}piperidina Una mezcla de 2- [( fenilsulfonil) metil] anilina (1.24 g, 5.00 mmol), Na2S04 (7.1 g, 50 mmol), y 1-bencil-3-piperidinona (2.26 g, 10.0 mmol) en ácido acético glacial es agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 45 min, tratada con NaBH (OC(0)CH3)3 (3.16 g, 15.0 mmol), agitada durante 2.5 h, vertida lentamente sobre una mezcla agitada de NaHCC>3 y agua y extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados son lavados con salmuera, secados sobre MgSC , y concentrados in vacuo. El residuo resultante es sometido a cromatografía (acetato de etilorhexano 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite viscoso, amarillo pálido, 1.94 g (rendimiento del 92%), identificado por análisis de HRMN y espectral de masas.
EJEMPLO 8 Preparación de 1- (l-Bencilpiperidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -lH-indol Una solución de l-bencil-3-{ [2- (fenilsulfonil) metil] anilin} -piperidina (1.85 g, 4.40 mmol) y monohidrato de ácido para-toluensulfónico (ptsa) (0.20 g) en N,N- dimetilformamida dimetil ace al es calentada a temperatura de reflujo durante 76 h, y concentrada in vacuo. El residuo resultante es tratado con NaHC03 acuoso saturado y extraído con CH2CI2. Los extractos combinados son concentrados in vacuo hasta un aceite anaranjado. Este aceite es sometido nuevamente a cromatografía (acetato de etilo al 100%) para dar un aceite anaranjado. El aceite es agitado en etanol y HCl acuoso 2.0 M a temperatura ambiente durante 2.5 h, tratado con NaHC03 acuoso saturado y extraído con CH2CI2. Los extractos son combinados, secados sobre MgSC>4 y concentrados in vacuo. El residuo resultante es sometido a cromatografía (acetato de etilo ¡ exano 1:1) para dar el producto del título como un sólido anaranjado claro, 0.56 g (rendimiento del 30%), pf 219-221°C, identificado por análisis de HR N y espectral de masas.
EJEMPLO 9 Preparación de clorhidrato de 3- (fenilsulfonil) -1-(piperidin-3-il) -lH-indol Una solución de 1- (l-bencilpiperidin-3-il) -3-(fenilsulfonil) -lH-indol (431 mg, 1.0-0 mmol) en 1,2-dicloroetano seco es tratado con cloroformiato de 1-cloroetilo (0.27 mL, 2.50 mmol), calentada a temperatura de reflujo durante 2.5 h, enfriada y concentrada in vacuo (concentrada dos veces de CH2CI2) . El residuo resultante es calentado a temperatura de reflujo en metanol durante 3 h, enfriado y concentrado in vacuo para dar un aceite. El aceite es concentrado nuevamente de etanol y entonces de éter para dar un sólido canela. El sólido es triturado con etanol y filtrado. La torta de filtración es secado bajo vacio para dar el producto del titulo como un sólido blanco mate, 322 mg (rendimiento del 85%), pf 254-256°C, identificado por análisis de HRMN y espectral de masas.
EJEMPLOS 10-13 Preparación de derivados de l-Heterociclil-3-(fenilsulfonil) -lH-indol Usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 7 y 8 aquí anteriormente y empleando un reactivo de piperidinona o pirrolidinona protegido apropiado, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla I e identificados por análisis de HRMN y espectral de masas. Tabla 1 Ej No. c R5 pf °C 10 0 bencilo 140 (espuma) 11 0 H 209-211 12 1 bencilo 288-291 13 1 H 294-297 EJEMPLOS 14-26 Preparación de Derivados de 1- (3-Piperidinil) -3-arilsulfonil-lH-indol Usando esencialmente los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 5 hasta 9 aqui anteriormente y empleando el nitrobenceno sustituido apropiadamente, cloruro de arilsulfonilo y 3-piperidinona protegida, se obtuvieron los compuestos mostrados en la Tabla II y se identificaron por análisis de HRMN y espectral de masas.
Tabla II No. Rl R5 pf °C H 14 H 1-naftilo H 180 (desc) 15 H 8-quinolinilo H 195 (desc) 16 H 3-F-C6H H 150 (desc) 17 H 3-Cl-C6H4 H 150 (desc) 18 5-OCH3 3-F-C6H4 H 267-270 19 5-OCH3 3-F-C6H4 CH3 262-265 20 5-F 3-F-C6H4 H 275-278 21 5-F 3-F-C6H4 CH3 255-257 Tabla II cont.
Ej No. R Rl R5 f °c 22 5-Cl 3-F-C6H4 H — 23 5-Cl 3-F-C6H4 CH3 242-245 24 5-0CH3 3-F-C6H4 C2H5 227-228 25 5-Cl 3-F-C6H4 C2H5 225-226 26 H 8-quinolinilo CH3 > 250 (desc) EJEMPLO 27 Preparación de 3- (Fenilsulfonil) -IH-indazol Una solución con agitación de 2- [ (fenilsulfonil) metil] anilina (247 mg, 1.00 mmol) en HC1 4N (50 mi) es tratada con una solución de aNÜ2 (100 mg, 1.5 mmol) en agua a temperaturas de baño de hielo, agitada durante 30 min, neutralizada con NaOH al 10% y filtrada. La torta de filtración es disuelta en CH2C12, secada sobre MgS04 y concentrada in vacuo para dar el producto ¦ del título como un sólido amarillo canela, 240 mg (rendimiento del 93%) , pf 118 °C, identificado por análisis espectral de masas y HRMN.
EJEMPLO 28 Preparación de clorhidrato de 3-fenilsulfonil-1-(pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indazol 2) HCI Una mezcla de 3-fenilsulfonil-lH-indazol (258 mg, 1.00 mmol), N-t-BOC-D-prolinol (402 mg, 2.00 mmol) y trifenilfosfina (524 mg, 2.00 mmol) en THF es tratada con azodicarboxilato de diisopropilo (404 mg, 2.00 mmol) a temperatura ambiente, agitada durante la noche y concentrada in vacuo. El residuo resultante es sometido a cromatografía (acetato de etilo/hexano 30/70) para dar el producto protegido con Boc contaminado con subproducto derivado de azodicarboxilato de diisopropilo . Esta mezcla de producto es tratada con HC1 4.0 M en dioxano (0.05 mL) en 5 mL de metanol, agitada y concentrada in vacuo. El residuo es dispersado en éter y filtrado. La torta de filtración sólida blanca repartida entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica es lavada con agua, secada sobre MgS04 y concentrada in vacuo. El residuo resultante es sometido a cromatografía (acetato de etilo/amoniaco etanólico al 2% 90/10) para dar la amina libre del producto del título.
La amina es disuelta en metanol y tratada con HCl 4.0 M en dioxano y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 65 mg (rendimiento del 19%) pf : 225-227°C, identificada por análisis de HRMN y espectral de masas . EJEMPLO 29 Evaluación Comparativa de la Afinidad de Unión de 5-HT6 de los Compuestos de Prueba La afinidad de los compuestos de prueba para el receptor de 5-HT6 de serotonina se evaluó de la siguiente manera. Células Hela cultivadas que expresan receptores de 5-HTS clonados humanos son cosechadas y centrifugadas a baja velocidad (1,000 x g) durante 10.0 min para remover los medios de cultivo. Las células cosechadas son suspendidas en la mitad del volumen de solución salina fisiológica amortiguada con fosfato, fresca y recentrifugadas a la misma velocidad. Esta operación se repite. Las células recolectadas son entonces homogeneizadas en diez volúmenes de Tris.HCl 50 mM (pH 7.4) y EDTA 0.5 mM. El homogeneizado es centrifugado a 40,000 x g durante 30.0 min y el precipitado es recolectado. El sedimento obtenido es resuspendido en 10 volúmenes de amortiguador de Tris.HCl y recentrifugado a la misma velocidad. El sedimento final es suspendido en un pequeño volumen de amortiguador de Tris.HCl y el contenido de proteína tisular es determinado en alícuotas de volúmenes de 10-25 µ? . Se usó seroalbúmina bovina como el estándar en la determinación de proteína de acuerdo al método descrito en Lowry et al., J. Biol . Chem. , 193:265 (1951). El volumen de las membranas de células suspendidas es ajustado para dar una concentración de proteína tisular de 1.0 mg/ml de suspensión.
La suspensión de membrana preparada (concentrada 10 veces) es dividida en alícuotas en volúmenes de 1.0 mi y almacenada a -70°C hasta que es usada en los experimentos de unión posteriores . Los experimentos de unión son efectuados en un formato de placa microtituladora de 96 pozos, en un volumen total de 200 µ? . A cada pozo se agrega la siguiente mezcla: 80.0 µ? de amortiguador de incubación constituido de Tris.HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 10.0 mM y EDTA 0.5 mM y 20 µ? de [3H] -LSD (S. A., 86.0 Ci/mmol, disponible de Amersham Life Science), 3.0 nM. La constante de disociación, KD de [3H] LSD en el receptor de 5-HT6 de serotonina humana es de 2.9 nM, de acuerdo a lo determinado por la unión hasta la saturación por concentraciones crecientes de [3H]LSD. La reacción es iniciada por la adición final de 100.0 µ? de suspensión tisular. No se midió la unión no específica en presencia de metiotepina 10.0 µ?. Los compuestos de prueba son agregados en un volumen de 20.0 µ? . La reacción se deja proceder en la oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, tiempo al cual, el complejo ligando unido-receptor es filtrado sobre un unifiltro de 96 pozos con un cosechador Packard Filtermate® 196. El complejo unido capturado sobre el disco del filtro se deja secar al aire y la radiactividad es medida en un equipo Packard TopCount® con seis detectores fotomultiplicadores , después de la adición de 40.0 µ? de destellante Microscint® -20 a cada pozo poco profundo. La placa unifiltro es sellada con calor y contada en una Packard TopCount® con una eficiencia de tritio de 31.0%. La unión específica al receptor de 5-HT6 es definida como la radioactividad total unida menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada de 10.0 µ?. La unión en presencia de varias concentraciones de compuesto de prueba es expresada como un porcentaje de unión especifica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados son graficados como log % unido contra la otra concentración del compuesto de prueba. El análisis de regresión no lineal de los puntos de los datos con un programa ayudado por computadora Prism® produjo ambos valores de CI50 y el ¾ de los compuestos de prueba con limites de confianza del 95%. Se gráfico una regresión lineal de dos puntos de los datos, de la cual se determinó el valor de CI50 y se determinó el valor de Ki sobre la base de la siguiente ecuación: ± = CI50/(1 + L/KD) donde L es la concentración de ligando radioactivo usado y KD es la constante de disociación de ligando para el receptor, ambas expresadas en nM. Usando este ensayo, se determinaron lo siguientes valores de ¾ y se compararon con aquellos valores obtenidos por los compuestos representativos que se sabe demuestran inhibición al receptor de 5-HT6. Los datos se muestran en la Tabla III, a continuación.
Tabla III Compuesto de Prueba Ki de unión de 5-HT6 (Ej. No.) (nM) _ __ 8 122 9 13 Tabla 111 (Continuación) Compuesto de Prueba Ki de unión de 5-H 6 (Ej. No.) (nM) 113 11 5 12 49 13 91 14 21 15 6 17 5 18 11 19 68 20 4 22 29 23 62 E emplos de unión de 5-HT6 Comparativos (nM) Clozapina 6.0 Loxapina 41.4 Bromocriptina 23.0 Metiotepina 8.3 Mianserina 44.2 Olanzepina 19.5 Como puede verse de los datos mostrados en la Tabla III anteriormente, los compuestos de la invención demuestran afinidad significante para el receptor 5-HT6. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula I caracterizado porque W es N o CR2; R es halógeno, CN, OC02R9, C02Rio, CONRuR12, SOxRi3, R14Ri5, ORi6, CORi7 o un grupo alquilo de Ci~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; Ri es un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo de C3-C7, arilo, o heteroarilo o un sistema anular biciclico o triciclico de ^8 a 13 miembros opcionalmente sustituido que tiene un átomo de N en la cabeza de puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R2 es H, halógeno, o un grupo alquilo de C3.-C6, alcoxi de - e, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo cada uno sustituido opcionalmente; R3 y R4 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; R5 es H o un grupo alquilo de Ci-C3, alquenilo de
  3. C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C7í cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R6 es un grupo alquilo de Ci-C6í cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C2-C6 cada uno opcionalmente sustituido; R7 y Ra son cada uno independientemente H o alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-Ce o alquinilo de C-C6 cada uno opcionalmente sustituido; m, n y p son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 , 2 ó 3 ; q y x son cada uno independientemente 0 o un número entero de 1 ó 2; R-9 Rio ¾ y Ri7 son cada uno independientemente H, o un grupo alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-CSf cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; K-ii y R12 son cada uno independientemente H o un grupo alquilo de Ci-C6 opcionalmente o R21 y R12 pueden ser tomados junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contienen opcionalmente, otro heteroátomo seleccionado de 0, N o S; ¾ Y ¾s son cada uno independientemente H o un ¦ grupo alquilo de C1-C4 opcionalmente sustituido o R14 y R15 pueden ser tomados junto con el átomo al cual se encuentran unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de 0, Ria o S0X; Ri6 es un grupo alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6í cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; y Ris es H o un grupo alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, cicloalquilo de C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido; o los estereoisómeros de los mismos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es H.
  4. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Ri es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque q es 0 ó 1.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el grupo piperidinilo o pirrolidinilo está unido en la posición 3.
  7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque p es 0.
  8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque m es 0.
  9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque W es N.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de los siguientes : 6-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ,- 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) - 1H-indol; 5-cloro-3~ (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol; 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) - 1H-indol; 6-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) - 1H-indol; 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ,- 4-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1 H-indol ; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol ; 6-hidroxi-3 - (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 6-cloro-3- (4-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 6-fluoro-3- (3 -fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol ; 5-cloro-3- (3 -clorofenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 3- (2 -clorofenilsulfonil) -6-fluoro-l- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol; 3- (2-fluorofenilsulfonil) -6-metoxi-l- (piperidin-4-ilmetil) -IH-indol; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -1 H-indol ; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -1 H-indol; 4-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -1 H-indol ; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) - 1H-indol; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -lH-indol; 6-cloro-3- (4-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -IH-indol ; 6-fluoro-3- (3-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol; 5-cloro-3- (3-clorofenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol ; 3- (2-clorofenilsulfonil) -6-fluoro-l- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol ; 3- (2 -fluorofenilsulfonil) -6-metoxi-l- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indol 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilmetil) -lH-indol 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-2-ilmetil) -lH-indol 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3 -ilmetil) -1H-indol ; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2 -ilmetil) -1H-indol ; 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3 -ilmetil) -1H-indol; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -1 H-indol ; e-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -lH-indol; 4-cloro-2-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol ; 7-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol; 6-hidroxi-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -IH-indol; 1- (piperidin-2 -ilmetil) -3- (2-piridinilsulfonil) -1H-indol ; 1- (piperidin-3 -ilmetil) -3- (2-piridinilsulfonil) -1H-indol ; 3- (2-piridinilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) - IH-indol; 3- (2-piridinilsulfonil) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) - IH-indol; 1- (piperidin-4-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (piperidin-3 -ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (piperidin-2-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (pirrolidin-3 -ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -1H-indol ; 1- (pirrolidin-2-ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -1H-indol ; 3- (fenilsulfonil) -l-piperidin-4-il-lH-indol ; 3- (fenilsulfonil) -l-piperidin-3-il-lH-indol; 3- (fenilsulfonil) -l-pirrolidin-3 -il-lH-indol ; 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indol ; 1- (l-bencilpiperidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indol ; 1- (l-bencilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indol ; 3- (3 -clorofenilsulfonil) -l-piperidin-4-il-lH-indol ; 3- (4-fluorofenilsulfonil) -l-piperidin-3-il-lH-indol; 3- (2-fluorofenilsulfonil) -l-pirrolidin-3 -il-lH-indol ; 1- (l-metilpiperidin-4-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indol ; 1- (l-etilpiperidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indol ; 1- (1-fenetilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indol ; l-piperidin-4-il-3- (2-piridilsulfonil) -1H-indol; l-piperidin-3-il-3- (2-tienilsulfonil) -lH-indol; l-pirrolidin-3 -il-3 - (3-tienilsulfonil) -lH-indol; 3- (fenilsulfonil) -1- [ (2R) -pirrolidin-2-ilmetil] -1 H-indazol ; 3- (fenilsulfonil) -1- [ (2S) -pirrolidin-2-ilmetil] -1 H-indazol ; 6-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilraetil) -IH-indazol; 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-indazol ; 5-cloro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -lH-ind zol ; 6-fluoro-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -IH-indazol ; 6-metoxi-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -IH-indazol ; 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-ilmetil) -1H-indazol ; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (piperidin-3-ilmetil) -1 H-indazol ; 6-bromo-3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -ilraetil) -IH-inazdol; 6-metil-3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -1H-indazol ; 3- (4-metilfenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) -1 H-indazol ; 3- (2-piridinilsulfon.il) -1- (pirrolidin-2-ilmetil) -IH-indazol; 1- (piperidin-4-ilmetil) -3- (2-tienilsulfonil) -1H-indazol ; 1- (pirrolidin-3-ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -1H-indazol ; 1- (pirrolidin-2-ilmetil) -3- (3-tienilsulfonil) -IH-indazol ; 3- (fenilsulfonil) -1- (piperidin-4-il) -IH-indazol; 3- (fenilsulfonil) -1- (pirrolidin-3 -il) -IH-indazol; 1- (l-bencilpiperidin-4-il) -3- (fenilsulfonil) -IH-indazol ; 1- (l-bencilpiperidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indazol ; 1- (l-bencilpirrolidin-3-il) -3- (fenilsulfonil) -1H-indazol ; 3- (3 -cloro enilsulfonil) -1- (piperidin-4-il) -1H-indazol ; 3- (4-fluorofenilsulfonil) -1- (piperidin-3 -il) -1H-indazol; o los estereoisómeros de los mismos; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  11. 11. El uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado por el receptor de 5-HT6 en un paciente.
  12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, donde el trastorno es un trastorno motor, trastorno de ansiedad o trastorno cognoscitivo.
  13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo.
  14. 14. El uso de conformidad con la reivindicación 11, donde el trastorno es el trastorno del déficit de atención o trastorno compulsivo obsesivo.
  15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 13, donde el trastorno es apoplejía o trauma de la cabeza.
  16. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende uno de los siguientes: (b) desproteger un compuesto de formula (IA) donde W, R, Ri, R3, R4, R6 R7 y Rs y m, n, p y q son como se definieron en la reivindicación 1 y P es un grupo protector; para dar la amina libre correspondiente de fórmula I donde R5 es H; o (b) alquilar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 donde R5 es H con un agente alquilante de fórmula R5-L' donde 1/ es un grupo saliente y R5 es diferente de H; (c) convertir un compuesto básico de fórmula (I) a una sal de adición de ácido o viceversa; o (d) aislar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros.
  18. 18. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII (VIII) donde W, R, Ri y m son como se definieron en la reivindicación 1 con un compuesto azaciclico protegido de fórmula IX (IX) donde P representa un grupo protector; L representa un grupo saliente; y R3, R4, R6, R7, ¾, n, m, p y q son como se describieron aquí anteriormente en presencia de una primera base para dar el compuesto protegido de fórmula I; y desproteger el compuesto para dar la amina libre de fórmula I donde R5 es H; opcionalmente alquilar la amina con un agente de alquilación, R5-I/ , donde 1/ es un grupo saliente en presencia de una segunda base.
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