JP2009504738A - 5−ヒドロキシトリプタミン−6リガンドとしてのアジニル−3−スルホニルインダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、5−HT6受容体に関連づけられるか、または、5−HT6受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するための式Iの化合物およびその使用を提供する。式Iの3−スルホニルインダゾール化合物が、著しい受容体サブタイプ選択性と一緒に5−TH6受容体親和性を明らかにすることが見出されている。好都合なことに、式Iの前記化合物は、5−HT6受容体に関連づけられるか、または、5−HT6受容体によって影響を受ける中枢神経系(CNS)障害を処置するための効果的な治療剤である。
Description
(発明の背景)
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)(5−HT)受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理学的機能および行動機能において非常に重要な役割を果たしている。これらの機能は、身体中に分布する様々な5−HT受容体により媒介される。現在、約15個の異なるヒト5−HT受容体サブタイプがこれまでにクローン化されており、多くはヒトにおける役割が十分に明らかにされている。ごく最近に同定された5−HT受容体サブタイプの1つが5−HT6受容体であり、これは最初に1993年にラットの組織からクローン化され(非特許文献1)、続いて、ヒトの組織からクローン化された(非特許文献2)。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに正に共役するGタンパク質共役受容体(GPCR)である(非特許文献3)。この受容体は、ラットおよびヒトの両方においてほとんどもっぱら中枢神経系(CNS)領域に見出される。mRNAを使用するラットの脳における5−HT6受容体のインサイチュハイブリダイゼーション研究により、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む5−HT投射路の領域に主に局在化することが示される(非特許文献4)。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)(5−HT)受容体は、ヒトおよび動物における多くの生理学的機能および行動機能において非常に重要な役割を果たしている。これらの機能は、身体中に分布する様々な5−HT受容体により媒介される。現在、約15個の異なるヒト5−HT受容体サブタイプがこれまでにクローン化されており、多くはヒトにおける役割が十分に明らかにされている。ごく最近に同定された5−HT受容体サブタイプの1つが5−HT6受容体であり、これは最初に1993年にラットの組織からクローン化され(非特許文献1)、続いて、ヒトの組織からクローン化された(非特許文献2)。この受容体は、アデニル酸シクラーゼに正に共役するGタンパク質共役受容体(GPCR)である(非特許文献3)。この受容体は、ラットおよびヒトの両方においてほとんどもっぱら中枢神経系(CNS)領域に見出される。mRNAを使用するラットの脳における5−HT6受容体のインサイチュハイブリダイゼーション研究により、線条体、側坐核、嗅結節および海馬体を含む5−HT投射路の領域に主に局在化することが示される(非特許文献4)。
入手可能な科学的研究からの直接的な効果および適応に基づいたヒトにおける5−HT6リガンドについての可能性のある治療的使用が多く存在する。これらの研究では、この受容体の局在化、インビボ活性が知られているリガンドの親和性、および、これまでに行われた様々な動物研究から得られた結果を含む情報が提供された(非特許文献5)。
5−HT6受容体機能の調節因子の治療的使用の1つが、アルツハイマー病などのヒト疾患における認知および記憶の強化においてである。高レベルの受容体が前脳における様々な重要な構造体(これらには、尾状核/被殻、海馬、側坐核および皮質が含まれる)に見出されることは、これらの領域が、記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶および認知におけるこの受容体についての役割を示している(非特許文献6)。知られている5−HT6受容体リガンドがコリン作動性伝達を強化することができることもまた、認知での使用を裏付けた(非特許文献7)。研究により、知られている5−HT6選択的アンタゴニストが、前頭皮質におけるグルタミン酸レベルおよびアスパラギン酸レベルを、ノルアドレナリン、ドーパミンまたは5−THのレベルを上昇させることなく著しく増大させたことが明らかにされている。記憶および認知に関与することが知られている神経化学物質のこの選択的上昇は、5−TH6リガンドが認知において果たす役割を示している(非特許文献8)。知られている選択的5−HT6アンタゴニストを用いた記憶および学習の動物研究では、積極的な効果が見出された(非特許文献9)。より最近の研究では、この発見が、新規な物体識別モデルを含めて、認知および記憶のいくつかのさらなる動物モデルにおいて裏付けられており(非特許文献10および非特許文献11)、また、水迷路モデルにおいて裏付けられている(非特許文献12および非特許文献13)。
5−HT6リガンドについての関連した治療的使用の1つが、小児および成人の両方における注意欠陥障害(ADD、これはまた、注意欠陥過活動性障害またはADHDとして知られている)の処置においてである。5−HT6アンタゴニストは黒質線条体のドーパミン経路の活性を強化するので、また、ADHDは尾状核における異常に関係づけられているので(非特許文献14)、5−HT6アンタゴニストにより、注意欠陥障害が和らげられる。
知られている治療有用性、または、知られている薬物に対する著しい構造的類似性を有する様々なCNSリガンドの親和性を調べた初期の研究では、5−HT6リガンドが統合失調症およびうつ病の処置に関係する。例えば、クロザピン(効果的な臨床用の抗精神病剤)は5−HT6受容体サブタイプに対する大きい親和性を有する。また、いくつかの臨床用の抗うつ剤は、この受容体に対する大きい親和性を同様に有し、この部位でアンタゴニストとして作用する(非特許文献15)。
さらに、ラットにおける近年のインビボ研究では、5−HT6調節因子が、てんかんを含む運動障害の処置において有用であることが示される(非特許文献16および非特許文献17)。
Monsma,F.J.;Shen,Y.;Ward,R.P.;Hamblin,M.W. Molecular Pharmacology 1993、43、320−327 Kohen,R.;Metcalf,M.A.;Khan,N.;Druck,T.;Huebner,K.;Sibley,D.R. Journal of Neurochemistry 1996、66、47−56 Ruat,M.;Traiffort,E.;Arrang,J−M.;Tardivel−Lacombe,L.;Diaz,L.;Leurs,R.;Schwartz,J−C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993、193、268−276 Ward,R.P.;Hamblin,M.W.;Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa,D.M. Neuroscience 1995、64、1105−1111 Woolley,M.L.;Marsden,C.A.;Fone,K.C.F. Current Drug Targets:CNS & Neurological Disorders 2004、3(1)、59−79 Gerard,C.;Martres,M.−P.;Lefevre,K.;Miquel,M.C.;Verge,D.;Lanfumey,R.;Doucet,E.;Hamon,M.;El Mestikawy,S. Brain Research、1997、746、207−219 Bentley,J.C.;Boursson,A.;Boess,F.G.;Kone,F.C.;Marsden,C.A.;Petit,N.;Sleight,A. J.British Journal of Pharmacology、1999、126(7)、1537−1542 Dawson,L.A.;Nguyen,H.Q.;Li,P. British Journal of Pharmacology、2000、130(1)、23−26 Rogers,D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan,J.J. Society of Neuroscience、Abstracts 2000、26、680 King,M.V.;Sleight,A.J.;Wooley,M.L.;Topham,I.A.;Marsden,C.A.;Fone,K.C.F. Neuropharmacology 2004、47(2)、195−204 Wooley,M.L.;Marsden,C.A.;Sleight,A.J.;Fone,K.C.F. Psychopharmacology、2003、170(4)、358−367 Rogers,D.C.;Hagan,J.J. Psychopharmacology、2001、158(2)、114−119 Foley,A.G.;Murphy,K.J.;Hirst,W.D.;Gallagher,H.C.;Hagan,J.J.;Upton,N.;Walsh,F.S.;Regan,C.M. Neuropsychopharmacology 2004、29(1)、93−100 Ernst,M;Zametkin,A.J.;Matochik,J.H.;Jons,P.A.;Cohen,R.M. Journal of Neuroscience、1998、18(15)、5901−5907 Branchek,T.A.;Blackburn,T.P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000、40、319−334 Stean,T.;Routledge,C.;Upton,N. British Journal of Pharmacology 1999、127 Proc.Supplement 131P Routledge,C.;Bromidge,S.M.;Moss,S.F.;Price,G.W.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley,G.;Gager,T.;Stean,T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown,A.M. British Journal of Pharmacology 2000、130(7)、1606−1612
Monsma,F.J.;Shen,Y.;Ward,R.P.;Hamblin,M.W. Molecular Pharmacology 1993、43、320−327 Kohen,R.;Metcalf,M.A.;Khan,N.;Druck,T.;Huebner,K.;Sibley,D.R. Journal of Neurochemistry 1996、66、47−56 Ruat,M.;Traiffort,E.;Arrang,J−M.;Tardivel−Lacombe,L.;Diaz,L.;Leurs,R.;Schwartz,J−C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993、193、268−276 Ward,R.P.;Hamblin,M.W.;Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa,D.M. Neuroscience 1995、64、1105−1111 Woolley,M.L.;Marsden,C.A.;Fone,K.C.F. Current Drug Targets:CNS & Neurological Disorders 2004、3(1)、59−79 Gerard,C.;Martres,M.−P.;Lefevre,K.;Miquel,M.C.;Verge,D.;Lanfumey,R.;Doucet,E.;Hamon,M.;El Mestikawy,S. Brain Research、1997、746、207−219 Bentley,J.C.;Boursson,A.;Boess,F.G.;Kone,F.C.;Marsden,C.A.;Petit,N.;Sleight,A. J.British Journal of Pharmacology、1999、126(7)、1537−1542 Dawson,L.A.;Nguyen,H.Q.;Li,P. British Journal of Pharmacology、2000、130(1)、23−26 Rogers,D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan,J.J. Society of Neuroscience、Abstracts 2000、26、680 King,M.V.;Sleight,A.J.;Wooley,M.L.;Topham,I.A.;Marsden,C.A.;Fone,K.C.F. Neuropharmacology 2004、47(2)、195−204 Wooley,M.L.;Marsden,C.A.;Sleight,A.J.;Fone,K.C.F. Psychopharmacology、2003、170(4)、358−367 Rogers,D.C.;Hagan,J.J. Psychopharmacology、2001、158(2)、114−119 Foley,A.G.;Murphy,K.J.;Hirst,W.D.;Gallagher,H.C.;Hagan,J.J.;Upton,N.;Walsh,F.S.;Regan,C.M. Neuropsychopharmacology 2004、29(1)、93−100 Ernst,M;Zametkin,A.J.;Matochik,J.H.;Jons,P.A.;Cohen,R.M. Journal of Neuroscience、1998、18(15)、5901−5907 Branchek,T.A.;Blackburn,T.P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000、40、319−334 Stean,T.;Routledge,C.;Upton,N. British Journal of Pharmacology 1999、127 Proc.Supplement 131P Routledge,C.;Bromidge,S.M.;Moss,S.F.;Price,G.W.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley,G.;Gager,T.;Stean,T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown,A.M. British Journal of Pharmacology 2000、130(7)、1606−1612
従って、5−HT6受容体に関連づけられるか、または、5−HT6受容体によって影響を受ける様々な中枢神経系障害の処置における治療剤として有用である化合物を提供することが本発明の目的の1つである。
5−HT6受容体に関連づけられるか、または、5−HT6受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するために有用な治療的方法および医薬組成物を提供することが本発明の別の目的である。
提供された化合物もまた、5−HT6受容体をさらに研究および解明するために使用できることが本発明の特徴の1つである。
(発明の概要)
本発明は、下記の式Iの3−スルホニルインダゾール化合物:
本発明は、下記の式Iの3−スルホニルインダゾール化合物:
Xは、O、S、NR、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2NR、CH2CO、CONRまたはNRCOである;
nは0であるか、あるいは、1、2、3、4、5または6の整数である;
RはHまたは場合により置換されたアルキル基である;
R1は、H、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R2は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、N原子を橋頭に有し、かつ、N、OまたはSから選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された8員〜13員の二環式または三環式の環系である;
R3およびR4はそれそれが独立して、Hまたは場合により置換されたアルキル基である;
R5は、H、COR12、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R6はHまたは場合により置換されたアルキル基である;
pは0であるか、あるいは、1または2の整数である;
R7は、ハロゲン、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
mは0であるか、あるいは、1、2または3の整数である;
R8は、H、COR12、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R9は、H、あるいは、それぞれが場合により置換されるC1〜C6アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R10およびR11はそれぞれが独立して、Hまたは場合により置換されたアルキル基である;ならびに
R12は、場合により置換されたC1〜C6アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である)
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
本発明はまた、5−HT6受容体に関連づけられるか、または、5−HT6受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を治療的に処置するために有用な方法および組成物を提供する。
(発明の詳細な説明)
5−ヒドロキシトリプタミン−6(5−TH6)受容体が分子クローニングによって同定されている。精神医学において使用される広範囲の治療的化合物と結合するその能力は、興味深いその脳内分布と相まって、前記受容体と相互作用することができるか、または、前記受容体に影響を及ぼすことができる新しい化合物における著しい関心を刺激している。著しい努力が、精神医学、認知機能不全、運動障害および運動制御、記憶、ならびに、気分などにおける5−TH6受容体の役割を理解するために行われてきている。その目的のために、5−TH6受容体に対する結合親和性を明らかにする化合物が、5−TH6受容体の研究における補助として、また、中枢神経系障害の処置における可能性のある治療剤としてその両方で熱心に探索されている。例えば、C.ReavillおよびD.C.Rogers、Current Opinion in Investigational Drugs、2001、2(1):104−109、Pharma Press Ltd、ならびに、Woolley,M.L.;Marsden,C.A.;Fone,K.C.F. Current Drug Targets:CNS & Neurological Disorders 2004、3(1)、59−79を参照のこと。
5−ヒドロキシトリプタミン−6(5−TH6)受容体が分子クローニングによって同定されている。精神医学において使用される広範囲の治療的化合物と結合するその能力は、興味深いその脳内分布と相まって、前記受容体と相互作用することができるか、または、前記受容体に影響を及ぼすことができる新しい化合物における著しい関心を刺激している。著しい努力が、精神医学、認知機能不全、運動障害および運動制御、記憶、ならびに、気分などにおける5−TH6受容体の役割を理解するために行われてきている。その目的のために、5−TH6受容体に対する結合親和性を明らかにする化合物が、5−TH6受容体の研究における補助として、また、中枢神経系障害の処置における可能性のある治療剤としてその両方で熱心に探索されている。例えば、C.ReavillおよびD.C.Rogers、Current Opinion in Investigational Drugs、2001、2(1):104−109、Pharma Press Ltd、ならびに、Woolley,M.L.;Marsden,C.A.;Fone,K.C.F. Current Drug Targets:CNS & Neurological Disorders 2004、3(1)、59−79を参照のこと。
驚くべきことに、式Iの3−スルホニルインダゾール化合物が、著しい受容体サブタイプ選択性と一緒に5−TH6受容体親和性を明らかにすることが見出されている。好都合なことに、式Iの前記化合物は、5−HT6受容体に関連づけられるか、または、5−HT6受容体によって影響を受ける中枢神経系(CNS)障害を処置するための効果的な治療剤である。従って、本発明は、下記の式Iの3−スルホニルインダゾール化合物:
Xは、O、S、NR、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2NR、CH2CO、CONRまたはNRCOである;
nは0であるか、あるいは、1、2、3、4、5または6の整数である;
RはHまたは場合により置換されたアルキル基である;
R1は、H、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R2は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、N原子を橋頭に有し、かつ、N、OまたはSから選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する場合により置換された8員〜13員の二環式または三環式の環系である;
R3およびR4はそれそれが独立して、Hまたは場合により置換されたアルキル基である;
R5は、H、COR12、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R6はHまたは場合により置換されたアルキル基である;
pは0であるか、あるいは、1または2の整数である;
R7は、ハロゲン、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
mは0であるか、あるいは、1、2または3の整数である;
R8は、H、COR12、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R9は、H、あるいは、それぞれが場合により置換されるC1〜C6アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R10およびR11はそれぞれが独立して、Hまたは場合により置換されたアルキル基である;ならびに
R12は、場合により置換されたC1〜C6アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である)
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
特許請求の範囲は、すべての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、別途言及されない限り、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により置換されるとして意図される。
場合により置換された成分は1つ以上の置換基で置換され得る。場合により存在する置換基は、医薬化合物の開発、あるいは、その構造/活性、持続性、吸収、安定性または他の有益な性質に影響を及ぼすためのそのような化合物の修飾において慣例的に用いられる1つ以上の置換基であり得る。そのような置換基の具体的な例には、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、チオシアナト基、シアナト基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、カルバモイル基、アルキルアミド基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ヘテロシクリル基またはシクロアルキル基が含まれ、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキル基または低級アルコキシ基である。別途指定されない限り、典型的には、0個〜4個の置換基が存在し得る。前記置換基のいずれかがアルキル置換基を表すか、または、アルキル置換基を含有するとき、アルキル置換基は直線状または分枝状であってもよく、12個までの炭素原子(好ましくは、6個までの炭素原子、より好ましくは、4個までの炭素原子)を含有することができる。
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、炭素原子が1個〜12個、好ましくは炭素原子が1個〜6個、より好ましくは炭素原子が1個〜4個である「低級」アルキルである(別途定義されない限り)直鎖および分枝鎖の両方の一価の飽和炭化水素成分が含まれる。飽和炭化水素アルキル成分の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、sec−ブチルなどの化学基;n−ペンチルおよびn−ヘキシルなどの高次ホモログが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は場合により置換され得る。好適なアルキル置換には、CN、OH、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシまたはアリールオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、同じまたは異なり得る、1個〜2n+1個までのハロゲン原子を有するCnH2n+1基を示す。ハロアルキル基の例としては、CF3、CH2Cl、C2H3BrClまたはC3H5F2などが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合の結合を含有し、かつ、2個〜12個の炭素原子(好ましくは、2個〜6個の炭素原子、より好ましくは、2個〜4個の炭素原子)を有する直鎖または分枝鎖のいずれかの一価の炭化水素成分を示す。そのような炭化水素アルケニル成分はモノ不飽和またはポリ不飽和であってもよく、また、E形態またはZ形態で存在してもよい。本発明の化合物は、すべての可能なE形態およびZ形態を含むことが意図される。モノ不飽和またはポリ不飽和の炭化水素アルケニル成分の例としては、ビニル、2−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、ブタジエニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)などの化学基および高次ホモログ、または、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、1つ以上の炭素−炭素の三重結合を有するアルキル基を示す。アルキニル基は、好ましくは、2個〜6個の炭素原子を含有する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、下記で記載されるように、4つまでの置換基で置換され得る。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、別途指定されない限り、炭素原子が3個〜10個である、単環式、二環式、三環式、縮合型、架橋型またはスピロ型の一価の飽和した炭素環式成分を示す。シクロアルキル成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。シクロアルキル成分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ[4.5]デカニルなどの化学基およびホモログ、または、異性体などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、N、OまたはSから選択される1個、2個または3個のヘテロ原子(これらは同じまたは異なり得る)を含有し、かつ、1つの二重結合を場合により含有する非芳香族の3員〜10員(例えば、5員〜7員)の環系を示す。本明細書中で示されるようなこの用語に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例には、下記の環がある(式中、X1は、NR’、OまたはSであり、RはH、または、本明細書中下記で定義されるような随意的な置換基である):
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、例えば、5個〜20個の環原子を有する芳香族の複素環式の環系を示し、これは1つだけの環(単環式)であり得るか、あるいは、縮合した、または、共有結合により連結された多数の環(二環式、3つまでの環)であり得る。好ましくは、ヘテロアリールは5員〜6員の環である。環は、窒素、酸素またはイオウから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含有することができ、この場合、その窒素原子またはイオウ原子は場合により酸化されるか、あるいは、その窒素原子は場合により四級化される。ヘテロアリール成分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合により連結され得る。ヘテロアリール成分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンまたはプリンなどの複素環が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に示されるようなこの用語に含まれる、N原子を橋頭に有し、かつ、N、OまたはSから選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する8員〜13員の二環式または三環式の環系の例には、下記の環系がある(式中、Wは、NR’、OまたはSであり、R’はH、または、本明細書中下記で定義されるような随意的な置換基である):
式Iの化合物が立体化学にかかわりなく示される一方で、式Iの化合物には、その構造のすべての立体化学的形態、すなわち、それぞれの不斉中心についてのR形態およびS形態が含まれる。従って、本発明の化合物の1つだけの立体化学的異性体ならびにエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物は本発明の範囲内である。本発明の化合物は1つ以上の不斉中心を含む場合があり、従って、光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる場合がある。本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマー、同様にまた、ラセミ体、ならびに、分割されたエナンチオマー的に純粋なR立体異性体およびS立体異性体、同様にまた、R立体異性体およびS立体異性体の他の混合物、ならびに、その医薬的に許容され得る塩を包含する。立体異性体が好ましい場合、立体異性体が、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく提供され得る。従って、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく、様々な分離技術により単離または分離されるか、あるいは、調製される化合物を示す。本明細書中で使用される「実質的に含まない」は、化合物が、1つの立体異性体の著しくより大きい割合(好ましくは約50%未満、より好ましくは約75%未満、一層より好ましくは約90%未満)から構成されることを意味する。
本明細書中に示される式Iの構造にはまた、1つ以上の同位体濃縮された原子が存在することにおいてのみ異なる化合物が含まれることが意図される。例えば、水素が重水素またはトリチウムによって置換されることを除いて、あるいは、炭素が13C濃縮炭素または14C濃縮炭素によって置換されることを除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、この分野で認識されている手法を使用して塩(具体的には、医薬的に許容され得る塩)に変換することができる。塩基との好適な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩)など、あるいは、アンモニアまたは有機アミン(例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ低級アルキルアミン、ジ低級アルキルアミンまたはトリ低級アルキルアミン(例えば、エチル−tert−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン)、あるいは、モノヒドロキシル低級アルキルアミン、ジモノヒドロキシル低級アルキルアミンまたはトリヒドロキシル低級アルキルアミン(例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン)など)との塩である。さらには、内部塩が形成される場合がある。薬学的使用のためには適さず、しかし、例えば、遊離化合物またはその医薬的に許容され得る塩の単離または精製のために用いることができる塩もまた含まれる。本明細書中で使用される用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明の化合物が塩基性成分を含有するときには、有機酸および無機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および、同様に知られている許容され得る酸など)に由来する塩を示す。塩はまた、本発明の化合物がカルボキシラート成分またはフェノール性成分、あるいは、塩基付加塩を形成することができる類似する成分を含有するときには、有機塩基および無機塩基から形成され得る(好ましくは、アルカリ金属の塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム炎またはカリウム塩)。
本発明の化合物には、一般には本発明の化合物の機能的誘導体であり、かつ、本発明の活性成分に生体内で容易に変換されるエステル、カルバメートまたは他の従来のプロドラッグ形態が含まれる。従って、本発明の方法は、式Iの化合物による、または、具体的には開示されないが、投与したとき、生体内で式Iの化合物に変換する化合物による上記される様々な状態の処置を包含する。また、これらの化合物を生物学的な系に導入したときに産生される活性な化学種として定義される、本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
本発明の好ましい化合物は、XがO、NRまたはCH2である、式Iのそのような化合物である。好ましい化合物の別の一群が、nが0または1である、式Iのそのような化合物である。同様に好ましいものが、R2が、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、あるいは、N原子を橋頭に有し、かつ、N、OまたはSから選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された8員〜13員の二環式または三環式の環系である、式Iのそのような化合物である。
本発明のより好ましい化合物が、XがOであり、かつ、R5がHまたはC1〜C4アルキルである、式Iのそのような化合物である。より好ましい化合物の別の一群が、XがOであり、かつ、nが0である、式Iのそのような化合物である。より好ましい化合物のさらなる一群が、XがOであり、nが0であり、かつ、pが0または1である、式Iのそのような化合物である。
本発明の好ましい化合物には、
5−[(1−ブチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−[(1−プロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール;
5−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−[(1−プロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−1H−インダゾール;
5−[(1−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−1H−インダゾール;
5−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−エチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−3−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−6−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−6−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−6−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−7−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール;
5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール;
3−[(4−イソプロピルフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−メチル−1−ナフチル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(2−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−イソプロピルフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
N−ピペリジン−4−イル−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
その立体異性体;またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
5−[(1−ブチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−[(1−プロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール;
5−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−[(1−プロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−1H−インダゾール;
5−[(1−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−1H−インダゾール;
5−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−エチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−3−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−6−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−6−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−6−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−7−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール;
5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール;
3−[(4−イソプロピルフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−メチル−1−ナフチル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(2−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−イソプロピルフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
N−ピペリジン−4−イル−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
その立体異性体;またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。
1つの実施形態において、XがOまたはNRである。別の実施形態において、XがOである。
1つの実施形態において、nが0である。
1つの実施形態において、R2が、場合により置換されたアリール基である。別の実施形態において、R2が、場合により置換されたナフチル基またはイミダゾチアゾリル基である。
別の実施形態において、R1がH、または、場合により置換されたアルキルである。
さらなる実施形態において、mが0または1である。
1つの実施形態において、mが0である。
別の実施形態において、R5がH、または、場合により置換されたアルキルである。好ましい実施形態において、R5がHまたはC1〜C4アルキルである。
好ましい実施形態において、pが0または1である。
さらなる実施形態において、式Iの化合物は下記の構造の1つを有する:
フローダイアグラムI
本発明のプロセスにおける使用のために好適な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールなどのアルカノール、水、または、その混合物が含まれる。
式IIの化合物は、従来の合成法、および、必要に応じて、標準的な単離技術または分離技術を使用して調製することができる。例えば、XがOであり、R5がH以外である式IIの化合物(IIa)は、アミノアルコール1を、塩基性条件下でのフルオロニトロベンゼン化合物2と、または、Mitsunobu条件下でのニトロフェノール化合物3と反応させて、化合物4を得ることによって調製することができる。化合物4を、クロロスルホン化合物5と反応させ、その後、水素化することによって式IIaの所望の化合物を得る。この反応がフローダイアグラムIIに示される。
フローダイアグラムII
XがOであり、R5がHである式Iの化合物(Ia)は、R5が保護基である式IIの化合物(IIb)をNaNO2およびHCl水溶液と反応させて、式Iの保護された化合物(IP)を得ること、および、IPを脱保護して、R1がHである式Iaの所望の化合物を得ること、または、IPをハロゲン化物(R1−Hal)と反応させ、その後、脱保護して、R1がH以外である式Iaの所望の化合物を得ることによって得ることができる。これらの反応がフローダイアグラムIII(式中、Pは保護基であり、Halは、Cl、BrまたはIである)に示される。
フローダイアグラムIII
XがNRであり、RおよびR1がHである式Iの化合物(Ib)、または、XがNRCOであり、RおよびR1がHである式Iの化合物(Ic)を、ニトロインダゾール化合物7をヨウ素と反応させて、対応する3−ヨードインダゾール化合物8を得ること;8をチオール9とカップリングし、その後、好適な酸化剤(例えば、m−クロロ過安息香酸(mCPBA)など)により酸化して、スルホン10を得ること;10のニトロ基をSn/HClまたはSnCl2/HClにより還元して、対応するアミン11を得ること;および、11を還元的アミン化条件のもとでアルデヒド12と反応させて、式Ibの所望の化合物を得ること、または、11を酸13とカップリングして、式Icの所望の化合物を得ることのいずれかによって調製することができる。これらの反応が本明細書中下記においてフローダイアグラムIV(式中、AcはCOCH3を表す)に示される。
フローダイアグラムIV
用語「与える」は、本発明によって包含される化合物または物質を与えることに関連して本明細書中で使用される場合、そのような化合物または物質を直接に投与すること、あるいは、そのような化合物または物質の等価な量を体内で形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを示す。
本発明の方法には、統合失調症を処置するための方法;記憶、認知および/または学習における欠陥に関連する疾患、あるいは、認知障害(例えば、アルツハイマー病など)または注意欠陥障害を処置するための方法;発達障害(例えば、統合失調症、ダウン症候群、脆弱X症候群または自閉症など)を処置するための方法;行動障害(例えば、不安、うつ病または強迫性障害など)を処置するための方法;動作障害または運動障害(例えば、パーキンソン病またはてんかんなど)を処置するための方法;神経変性障害(例えば、脳卒中または頭部外傷など)、あるいは、乱用されるニコチン、アルコールまたは他の物質に対する嗜癖を含む薬物常用からの禁断症状、あるいは、5−HT6受容体に関連または関係づけられる任意の他のCNS疾患またはCNS障害を処置するための方法が含まれる。
1つの実施形態において、本発明は、小児および成人の両方における注意欠陥障害(ADD、これはまた、注意欠陥過活動性障害またはADHDとして知られている)を処置するための方法を提供する。従って、この実施形態において、本発明は、小児患者における注意欠陥障害を処置するための方法を提供する。
従って、本発明は、上記で列挙された各々の状態を、患者において、好ましくは、ヒトにおいて処置するための方法であって、本明細書中に上記されるような式Iの化合物の治療有効量を前記患者に与えることを含む方法を提供する。化合物は、経口投与または非経口投与によって、あるいは、その必要性のある患者への治療剤の効果的な投与であることが知られている任意の一般的な様式で与えることができる。
特定のCNS障害の処置において与えられる治療有効量は、処置されている特定の状態、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重篤度、ならびに、主治医の判断などに従って変化し得る。一般に、毎日の経口投与のための有効量は約0.01mg/kg〜1,000mg/kg(好ましくは、約0.5mg/kg〜500mg/kg)であり得るし、また、非経口投与のための有効量は約0.1mg/kg〜100mg/kg(好ましくは、約0.5mg/kg〜50mg/kg)であり得る。
実際の実施において、本発明の化合物は、化合物またはその前駆体を、単独で、あるいは、1つ以上の従来の医薬用のキャリアまたは賦形剤との組合せでのいずれかで、固体形態または液体形態で投与することによって与えられる。従って、本発明は、医薬的に許容され得るキャリアと、本明細書中に上記されるような式Iの化合物の有効量とを含む医薬組成物を提供する。
1つの実施形態において、本発明は、式Iの少なくとも1つの化合物、または、その医薬的に許容され得る塩と、1つ以上の医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関連する。そのような組成物には、中枢神経系の疾患段階または疾患状態を処置または制御するための医薬組成物が含まれる。特定の実施形態において、組成物は式Iの1つ以上の化合物の混合物を含む。
特定の実施形態において、本発明は、式Iの少なくとも1つの化合物、または、その医薬的に許容され得る塩と、1つ以上の医薬的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む組成物に関連する。そのような組成物は、許容され得る製薬手法に従って調製される。医薬的に許容され得るキャリアは、配合物における他の成分との適合性を有し、かつ、生物学的に許容され得るそのようなキャリアである。
式Iの化合物は、単独で、また、従来の医薬用キャリアとの組合せで、経口投与または非経口投与によって投与することができる。適用可能な固体キャリアには、矯味矯臭剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化物質としても作用することができる1つ以上の物質が含まれ得る。粉末剤において、キャリアは、微粉化された有効成分と混合されている微粉化した固体である。錠剤において、有効成分は、必要な圧縮特性を有するキャリアと好適な割合で混合され、所望された形状および大きさで固められる。粉末剤および錠剤は、好ましくは、99%までの有効成分を含有する。好適な固体キャリアとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
特定の実施形態において、式Iの化合物は、小児投与のために好適な崩壊性錠剤配合物で与えられる。
液体キャリアを、溶液、懸濁物、エマルション、シロップおよびエリキシル剤を調製する際に使用することができる。有効成分を、医薬的に許容され得る液体キャリア(例えば、水、有機溶媒、両者の混合物、あるいは、医薬的に許容され得るオイルまたは脂肪など)に溶解または懸濁することができる。液体キャリアは、他の好適な医薬用添加剤(例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤など)を含有することができる。経口投与および非経口投与のための液体キャリアの好適な例としては、水(具体的には、上記のような添加剤(例えば、セルロース誘導体)を含有する水、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液)、アルコール(これには、一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール類)が含まれる)およびその誘導体、ならびに、オイル(例えば、分画化されたココナツ油および落花生油)が挙げられる。非経口投与のために、キャリアはまた、油状のエステル(例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなど)が可能である。無菌の液体キャリアが非経口投与のための無菌の液体形態の組成物において使用される。加圧された組成物のための液体キャリアは、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容され得る噴射剤が可能である。
特定の実施形態において、小児投与のために好適である液体の医薬組成物が提供される。他の実施形態において、液体組成物はシロップまたは懸濁物である。
無菌の溶液または懸濁物である液体の医薬組成物を、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって投与することができる。無菌の溶液はまた、静脈内に投与することができる。経口投与のための組成物は液体形態または固体形態のいずれかであり得る。
式Iの化合物は従来の坐薬の形態で直腸または膣に投与することができる。鼻腔内または気管支内の吸入または吹送による投与のために、式Iの化合物は、その後でエアロゾルの形態で利用することができる水溶液または部分的水性の溶液に配合することができる。式Iの化合物はまた、活性な化合物と、活性な化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、かつ、薬剤を全身的吸収のために皮膚を介して血流内に送達することを可能にするキャリアとを含有する経皮パッチの使用によって経皮投与することができる。キャリアはいくつかの形態(例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに、閉鎖性デバイスなどの形態)を取ることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘性の液体エマルションまたは半固体エマルションであり得る。有効成分を含有する石油または親水性石油に分散された吸収性粉末から構成されるペーストもまた好適であり得る。様々な閉鎖性デバイスを、有効成分を血流内に放出するために使用することができる(例えば、有効成分をキャリアとともに、または、キャリアを伴うことなく含有するリザーバーを覆う半透過性膜、あるいは、有効成分を含有するマトリックスなど)。他の閉塞性デバイスが文献において知られている。
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液、懸濁物、エマルション、顆粒剤または坐薬としての単位投薬形態である。そのような形態において、組成物は、有効成分の適切な量を含有する単位用量に細分される;単位投薬形態は、包装された組成物(例えば、包装された粉末剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または、液体を含有する小袋)であり得る。単位投薬形態は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであり得、あるいは、包装形態における適切な数の任意のそのような組成物であり得る。
患者に与えられる式Iの化合物の治療有効量は、何が投与されているか、投与の目的(例えば、予防または治療など)、患者の状態および投与様式などに依存して変化する。治療的適用において、式Iの化合物は、何らかの状態に苦しむ患者に、その状態およびその合併症の症状を処置するために、または、少なくとも部分的に処置するために十分な量で与えられる。これを達成するために適切である量が、本明細書中に以前に記載されるような「治療有効量」である。特定の事例の処置において使用される投薬量は主治医によって個人毎に決定されなければならない。関与する変数には、患者の特定の状態および大きさ、年齢ならびに応答パターンが含まれる。薬物乱用の処置では、主治医の指導のもとでの患者自身による薬物投与の同じ方法に従う。一般に、開始用量は約5mg/日であり、その後、患者における所望の投薬量レベルを与えるために、1日量が約150mg/日に徐々に増大される。
特定の実施形態において、本発明は式Iのプロドラッグに関する。本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、生体内で(例えば、加水分解による)代謝的手段によって式Iの化合物に変換可能である化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグがこの分野では知られている:例えば、Bundgaard(編)、Design of Prodrugs、Elsevier(1985);Widderら(編)、Methods in Enzymology、vol.4、Academic Press(1985);Krogsgaard−Larsenら(編者)、“Design and Application of Prodrugs、Texbook of Drug Design and Development、Chapter 5、113−191(1991);Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews、8:1−38(1992);Bundgaard、J.of Pharmaceutical Sciences、77:285以下参照(1988);ならびに、HiguchiおよびStella(編)、Prodrugs as Novel Drug Delivery Systmes、American Chemical Society(1975)において議論されるプロドラッグなど。
より明快な理解のために、また、本発明をより明瞭に例示するために、その具体的な実施例が本明細書中下記において示される。下記の実施例は単なる例示にすぎず、本発明の範囲および基礎となる原理を限定するものとして決して理解してはならない。HNMRの用語はプロトン核磁気共鳴を示す。THF、DMFおよびDMSOの各用語は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドをそれぞれ示す。すべてのクロマトグラフィーが、SiO2を担体として使用して行われる。別途示されない限り、すべての部は重量による部である。
(実施例1)
3−(ナフタレン−1−スルホニル)−5−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾールの調製
工程1
3−(ナフタレン−1−スルホニル)−5−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾールの調製
工程1
水中の1−ナフタレンスルホニルクロリド(20.2g、89.1mmol)、亜硫酸ナトリウム(22.5g、178mmol)および重炭酸ナトリウム(15.1g、180mmol)の混合物を100℃で1時間撹拌し、周囲温度に40分間冷却し、ブロモクロロメタン(90mL、1.4mol)およびテトラブチルアンモニウム臭化物(2.87g、8.91mmol)により処理し、75℃で14.5時間撹拌し、周囲温度に冷却した。相を分離し、有機相を真空下で濃縮した。得られた残渣を100%酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−クロロメタンスルホニル−ナフタレンを淡黄色の固体として得た:19.0g(88.8%の収率)、mp103〜5℃、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 240。
工程2
THF中の4−ニトロフェノール(3.9g、28mmol)および1−ベンジル−3−ピロリジノール(7.5g、42mmol)の冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(8.3mL、42mmol)により処理し、窒素下において周囲温度で45分間撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の40%酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して、1−ベンジル−3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジンを暗黄色のガムとして得た:7.2g(86%の収率)、質量スペクトル(+APPI、[M+H]+)m/z 299。
THF中の1−ベンジル−3−(4−ニトロフェノキシ)ピロリジン(7.2g、24mmol)および1−クロロメタンスルホニル−ナフタレン(5.8g、24mmol)の溶液を氷浴で冷却し、における1.0Mのカリウムtert−ブトキシド(55mL、55mmol)で滴下により処理し、窒素下において周囲温度で1時間10分撹拌し、水に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムにより処理し、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の40%〜60%の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−ベンジル−3−[3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]−ピロリジンを褐色のガム/泡状物として得た:5.7g(47.1%の収率)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 503。
ベンゼン中の1−ベンジル−3−[3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピロリジン(4.2g、8.4mmol)およびクロロギ酸ベンジル(12.0mL、84mmol、等量で2回に分けて)の溶液を、窒素下において還流温度で3時間加熱し、周囲温度に冷却し、2.5N水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の40%〜50%の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−[3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の泡状物として得た:3.2g(70%の収率)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 547。
酢酸エチル中の3−[3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.1g、5.7mmol)の溶液を、エタノールおよび塩化スズ(II)二水和物(20.2g、89.5mmol)により順次処理し、窒素下において75℃で2時間20分撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。一緒にした抽出物を2.5N水酸化ナトリウムおよびブラインにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において80℃で20分間濃縮して、3−[4−アミノ−3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の固体として得た:2.37g(82%の収率)、mp162〜4℃、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 517。
エタノールおよび1.0N塩酸(85mL)中の3−[4−アミノ−3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)フェノキシ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.36g、4.57mmol)の懸濁物を、溶解を助けるために加熱した。反応混合物を、水中の亜硝酸ナトリウム(0.549g、7.96mmol)によりゆっくり処理し、周囲温度で50分間撹拌し、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性にし、周囲温度で30分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびブラインに分配した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、クロロホルム中の2%メタノール、および、クロロホルム中の1.5%〜10%のメタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して、3−[3−(ナフタレン−1−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色の泡状物として得た:1.69g(70.1%の収率)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 528。
トリフル酸(1.6mL、18mmol)を、塩化メチレン中の3−[3−(ナフタレン−1−スルホニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.35g、2.56mmol)およびアニソール(0.83mL、7.7mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を窒素下において0℃で3.5時間撹拌し、2.5N水酸化ナトリウムにより処理し、暖かい酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の0.5%〜1.0%水酸化アンモニウム/5.0%〜10%メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−(ナフタレン−1−スルホニル)−5−(ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾールをベージュ色の固体として得た:0.684g(67.7%の収率)、mp168℃〜170℃(分解)。固体の一部(110mg)をメタノールおよびエーテル性HClにより処理し、その後、クロロホルムおよびさらなるメタノールをより良好な溶解性のために加えた。得られた混合物を真空下において82℃で12時間濃縮乾固して、表題生成物をクリーム色の泡状物として得た(0.108g);質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 394。
(実施例3)
3−(ナフタレン−1−スルホニル)−5−(1−プロピルピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
3−(ナフタレン−1−スルホニル)−5−(1−プロピルピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例4)
5−(1−イソプロピルピロリジン−3−イルオキシ)−3−(ナフタレン−1−スルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
5−(1−イソプロピルピロリジン−3−イルオキシ)−3−(ナフタレン−1−スルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例5)
5−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)−3−(ナフタレン−1−スルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
5−(1−メチルピロリジン−3−イルオキシ)−3−(ナフタレン−1−スルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例6)
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
工程1
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
工程1
THF中の4−ニトロフェノール(1.14g、8.12mmol)、トリフェニルホスフィン(3.21、12.2mmol)および1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン(2.6g、14mmol)の冷溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)(2.4mL、12mmol)により処理し、窒素下において周囲温度で17.5時間撹拌し、過剰の水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中の30%〜40%の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−ベンジル−4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジンを黄色の半固体物として得た:0.880g(35%の収率)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 313。
THF中の1−ベンジル−4−(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(3.00g、9.60mmol)および1−クロロメタンスルホニル−ナフタレン(2.35g、9.76mmol)の溶液を氷浴で冷却し、THF中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシド(20mL、20mmol)で滴下により処理し、窒素下において周囲温度で1時間20分撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の40%〜80%の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−ベンジル−4−[3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピペリジンを褐色のガム/泡状物として得た:2.36g(47.6%の収率)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 517。
ベンゼン中の1−ベンジル−4−[3−(1−ナフチルスルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピペリジン(4.7g、9.1mmol)およびクロロギ酸ベンジル(6.0mL、42mmol)の溶液を、窒素下において還流温度で3時間加熱し、周囲温度に冷却し、2.5N水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の30%〜50%の酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−[3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを黄褐色泡状物/琥珀色ガムとして得た:3.9g(76%)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 561。
酢酸エチル中の4−[3−(1−ナフチルスルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピペリジン−1−イルカルボン酸ベンジルエステル(3.90g、6.96mmol)の溶液を、エタノールおよび塩化スズ(II)二水和物(24.0g、106mmol)により順次処理し、窒素下において75℃で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。相を分離し、有機相を2.5N水酸化ナトリウムおよびブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において78℃で20分間濃縮して、4−[4−アミノ−3−(ナフタレン−1−スルホニルメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを暗黄色の薄膜物として得た:3.3g(89%の収率)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 531。
エタノールおよび1.0N HCl(155mL)中の4−[4−アミノ−3−(1−ナフチルスルホニルメチル)フェノキシ]ピペリジン−1−イルカルボン酸ベンジルエステル(3.2g、6.0mmol)の懸濁物を、溶解を助けるために加熱し、水中の亜硝酸ナトリウム(0.67g、9.7mmol)によりゆっくり処理し、周囲温度で1時間撹拌し、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性にし、周囲温度で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよびブラインに分配した。相を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の35%〜40%の酢酸エチル、次いで、100%の酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]ピペリジン−1−イルカルボン酸ベンジルエステルを明るいオレンジ色の泡状物として得た:1.79g(55.9%の収率)、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 542。
塩化メチレン中の4−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシ]ピペリジン−1−イルカルボン酸ベンジルエステル(1.78g、3.29mmol)およびアニソール(1.1mL、9.9mmol)の溶液を0℃で、トリフル酸(2.05mL、23.2mmol)により処理し、窒素下において0℃で1.5時間撹拌し、2.5N水酸化ナトリウムにより処理し、暖かい酢酸エチルにより抽出した。抽出物を一緒にし、ブラインにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロロホルム中の0.5%〜0.75%水酸化アンモニウム/5.0%〜7.5%メタノールによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾールを暗いオレンジ色の半固体物として得た:0.860g(64.2%の収率)。半固体物の一部(160mg)をメタノールおよびクロロホルムに分散し、エーテル性HClにより処理し、真空下において82℃で12時間濃縮して、表題生成物を明るいオレンジ色の固体として得た:0.151g、mp174〜6℃、質量スペクトル(+EI、[M+H]+)m/z 408。
実施例6に記載される本質的には同じ手順を使用し、かつ、所望のクロロメチルスルホニル試薬を工程1において用いて、表1に示される化合物を得て、HNMRスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した。
(実施例20)
5−(1−ブチルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
5−(1−ブチルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例21)
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
5−(1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例22)
5−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
5−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例23)
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−1H−インダゾール塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例24)
5−[1−(エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
5−[1−(エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例25)
5−[1−(エチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
5−[1−(エチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例26)
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1H−インダゾール塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1H−インダゾール塩酸塩の調製
(実施例27)
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(1−ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾールの調製
工程1:
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(1−ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾールの調製
工程1:
CH2Cl2中のピペリジン−4−イル−メタノール(0.57g、5mmoles)、クロロギ酸ベンジル(0.75ml、5.5mmoles)および重炭酸ナトリウム(0.46g、5.5mmoles)の混合物を室温で2時間撹拌し、H2Oにより希釈し、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(0.95g、3.8mmoles)。
工程2:
DMF中の4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.7g、2.8mmoles)の溶液をNaH(0.1g、3.3mmoles)により少量ずつ0℃で処理し、室温に加温し、p−フルオロニトロベンゼン(0.34ml、3.3mmoles)により処理し、室温で0.5時間撹拌し、H2Oにより希釈し、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た(0.8g、2.16mmoles)。
工程3:
THF(50ml)中の4−(4−ニトロフェノキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.8g、2.16mmoles)および1−クロロメタンスルホニルナフタレン(1.03g、4.3mmoles)の混合物を−78℃で、窒素下、1Mカリウムt−ブトキシドの溶液(6.5ml、6.5mmoles)で30分間にわたって滴下により処理し、−40℃に加温し、−40℃で5時間撹拌し、冷却された2N HClに注ぎ、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として40%EtOAc/ヘキサンを使用してシリカカラムでの順相HPLCによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た(0.9g、1.6mmoles)。
工程4:
エタノール中の4−[3−(1−ナフチルスルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.9g、1.6mmoles)および塩化第一スズ(1.8g、8mmoles)の混合物を還流温度で5時間加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。濃縮物を水により希釈し、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を得た(0.74g、1.36mmoles)。
工程5:
THFおよび4M HCl(10mL)中の4−[4−アミノ−3−(1−ナフチルスルホニルメチル)フェノキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.74g、1.36mmoles)の混合物を窒素下、3℃で、亜硝酸ナトリウム(0.09g、1.42mmoles)のH2O中の溶液で滴下により処理し、飽和重炭酸ナトリウムの冷却された溶液に注ぎ、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た(0.71g、1.29mmoles)。
工程6:
酢酸中の4−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イルオキシメチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(0.3g、0.54mmoles)および33wt%HBr(1.5mL)の混合物を室温で30分間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、ろ過した。ろ過ケークをエーテルにより洗浄し、乾燥し、1N NaOHおよび飽和NaClにより処理し、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体(mp175〜177℃)として得て、HNMRスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した:MS(ES)m/z 420.2。
(実施例28)
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(1−ピペリジン−3−イルメトキシ)−1H−インダゾールの調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(1−ピペリジン−3−イルメトキシ)−1H−インダゾールの調製
(実施例29)
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(1−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾールの調製
工程1
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(1−ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾールの調製
工程1
DMF中の1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン(2.0g、10mmoles)、p−フルオロニトロベンゼン(1.06ml、12mmoles)および水素化ナトリウム(0.285g、12mmoles)の混合物を室温で3時間撹拌し、H2Oにより希釈し、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、水およびブラインにより順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として50%EtOAc/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(3.0g、9.43mmoles)。
工程2
THF中の1−ベンジル−3(4−ニトロフェノキシ)ピペリジン(1.0g、3.14mmoles)および1−クロロメタンスルホニルナフタレン(0.9g、3.8mmoles)の混合物を−78℃で、1Mカリウムt−ブトキシドの溶液(9mL、9mmoles)で30分間にわたって滴下により処理し、−40℃に加温し、−40℃で5時間撹拌し、冷却された2N HClに注ぎ、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として40%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカカラムでの順相HPLCによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た(1.2g、2.3mmoles)。
工程3:
THFおよびメタノール中の1−ベンジル−3−[3−(1−ナフチルスルホニルメチル)−4−ニトロフェノキシ]ピペリジン(1.2g、2.3mmoles)および10%Pd/C)の混合物を、Parr水素化ボトルにおいて52lb/in2で一晩水素化した。反応混合物をCeliteでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た(1.0g、2.03mmoles)。
工程4
THFおよび4M HCl(10mL)中の4−(1−ベンジルピペリジン−3−イルオキシ)−2−(1−ナフチルスルホニルメチル)フェニルアミン(1.0g、2mmoles)の混合物を窒素下、3℃で、亜硝酸ナトリウム(0.16g、2.4mmoles)のH2O中の溶液で滴下により処理し、飽和重炭酸ナトリウムの冷却された溶液に注ぎ、EtOAcにより抽出した。抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を灰白色の固体として得た(0.7g、1.4mmoles)。
工程5:
THFおよびメタノール中の5−(1−ベンジルピペリジン−3−イルオキシ)−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール(0.7g、1.4mmoles)、10%Pd/C、および濃HCl(1mL)の混合物を、Parr水素化ボトルにおいて52lb/in2で72時間水素化した。TLCにより、所望の生成物への約30%の転換が示された。反応混合物をCeliteでろ過し、ろ液を濃縮した。その後、濃縮物(出発物質および生成物の混合物)を、溶出液として10%〜100%のH2O/AcCNを使用するC18カラムでの逆相クロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を灰白色の固体として得て(0.16g;mp178〜180℃)、HNMRスペクトル分析および質量スペクトル分析によって同定した:MS(ES)m/z 406.1。
(実施例30)
[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩の調製
工程1
[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩の調製
工程1
DMF中の5−ニトロインダゾール(8.50g、52.13mmol)の溶液を、ヨウ素(26.46g、104.27mmol)および水酸化カリウムのペレット(11.70g、208.54mmol)により室温で処理し、4日間撹拌し、NaHSO3溶液(200mLの水に11.06g)に注ぎ、ろ過した。ろ過ケークを水により洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色の固体として得て(14.74g、98%の収率)、NMRスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
工程2
イソプロパノール中の3−ヨード−5−ニトロ−1H−インダゾール(10.00g、34.60mmol)、1−ナフチルチオール(5.54g、34.60mmol)、CuI(0.659g、3.46mmol)およびエチレングリコール(4.30g、69.20mmol)の混合物を窒素下において90℃で一晩加熱し、冷却し、CH2Cl2中の30%MeOHにより希釈し、シリカゲルの詰め物でろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。濃縮物をCH2Cl2中の1%MeOHによるクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て(5.5g、49%の収率)、NMRスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
工程3
CHCl3中の3−(1−ナフチルスルファニル)−5−ニトロ−1H−インダゾール(5.50g、17.11mmol)および3−クロロペルオキシ安息香酸(17.91g、103.80mmol)の混合物を室温で4時間撹拌し、EtOAcにより希釈し、Na2SO3溶液、水およびブラインにより順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で乾燥して、残渣を得た。この残渣、MeOH中のスズ粒(15.79g、133.01mmol)および濃塩酸中の混合物を60℃で加熱し、室温に冷却し、CH2Cl2により希釈し、NaOHにより塩基性にした。相を分離した。水相をCH2Cl2により抽出した。有機相および抽出物を一緒にし、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー精製して、表題化合物を得て(2.50g、45%の総収率)、HNMRスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。MS(ES+)m/e 324(MH+)。
工程4
1,2−ジクロロエタン中の[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]アミン(400mg、1.24mmol)、1−Boc−4−ピペリドン(493mg、2.47mmol)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(524mg、2.47mmol)および酢酸(149mg、2.47mmol)の混合物を室温で一晩撹拌し、CH2Cl2により希釈し、水により洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、CH2Cl2中の1%MeOHを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得て(390mg、62%の収率)、HNMRスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った。
工程5
1:1のTFA/CH2Cl2(v/v)中の4−{[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(390mg、0.77mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣をメタノールおよびクロロホルムに分散し、エーテル性HClにより処理し、真空下で濃縮して、表題化合物を得て(359mg、98%の収率)、HNMRスペクトル分析および質量スペクトル分析による特徴づけを行った:MS(ES+)m/e 407(MH+)。
(実施例31)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩の調製
(実施例32)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩の調製
(実施例33)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−6−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−6−アミン二塩酸塩の調製
(実施例34)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−アミン二塩酸塩の調製
(実施例35)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−6−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−6−アミン二塩酸塩の調製
(実施例36)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−7−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−7−アミン二塩酸塩の調製
(実施例37)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−7−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−7−アミン二塩酸塩の調製
(実施例38)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−7−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−7−アミン二塩酸塩の調製
(実施例39)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−4−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−4−アミン二塩酸塩の調製
(実施例40)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−4−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−4−アミン二塩酸塩の調製
(実施例41)
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−4−アミン二塩酸塩の調製
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−4−アミン二塩酸塩の調製
(実施例42〜実施例51)
3−アリールスルホニル−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩化合物の調製
3−アリールスルホニル−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン二塩酸塩化合物の調製
(実施例53)
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−6−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド二塩酸塩
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−6−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド二塩酸塩
(実施例54)
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド二塩酸塩
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド二塩酸塩
(実施例55)
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド二塩酸塩
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド二塩酸塩
(実施例56)
試験化合物の5−HT6結合親和性の評価
セロトニン5−HT6受容体に対する試験化合物の親和性を下記の様式で評価した。ヒトのクローン化された5−HT6受容体を発現する培養されたHeLa細胞を集め、低速度(1,000xg)で10分間遠心分離して、培養培地を除いた。集められた細胞を半量の新鮮な生理学的リン酸塩緩衝化生理的食塩水溶液に懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。この操作を繰り返した。その後、集められた細胞を10倍体積の50mM Tris.HCl(pH7.4)および0.5mM EDTA中でホモジネートした。ホモジネートを40,000xgで30分間遠心分離し、沈殿物を集めた。得られたペレットを10倍体積のTris.HCl緩衝液に再懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。最終ペレットを少量のTris.HCl緩衝液に懸濁し、組織タンパク質含有量を10μl〜25μlの体積のアリコートにおいて求めた。ウシ血清アルブミンを、Lowryら、J.Biol.Chem.、193:265(1951)に記載される方法に従ったタンパク質測定における標準物として使用した。懸濁された細胞膜の体積を、1mlの懸濁物あたり1.0mgの組織タンパク質濃度を与えるように調節した。調製された膜懸濁物(10倍濃度)を1.0mlの体積で小分けし、その後の結合実験において使用されるまで−70℃で保存した。
試験化合物の5−HT6結合親和性の評価
セロトニン5−HT6受容体に対する試験化合物の親和性を下記の様式で評価した。ヒトのクローン化された5−HT6受容体を発現する培養されたHeLa細胞を集め、低速度(1,000xg)で10分間遠心分離して、培養培地を除いた。集められた細胞を半量の新鮮な生理学的リン酸塩緩衝化生理的食塩水溶液に懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。この操作を繰り返した。その後、集められた細胞を10倍体積の50mM Tris.HCl(pH7.4)および0.5mM EDTA中でホモジネートした。ホモジネートを40,000xgで30分間遠心分離し、沈殿物を集めた。得られたペレットを10倍体積のTris.HCl緩衝液に再懸濁し、同じ速度で再び遠心分離した。最終ペレットを少量のTris.HCl緩衝液に懸濁し、組織タンパク質含有量を10μl〜25μlの体積のアリコートにおいて求めた。ウシ血清アルブミンを、Lowryら、J.Biol.Chem.、193:265(1951)に記載される方法に従ったタンパク質測定における標準物として使用した。懸濁された細胞膜の体積を、1mlの懸濁物あたり1.0mgの組織タンパク質濃度を与えるように調節した。調製された膜懸濁物(10倍濃度)を1.0mlの体積で小分けし、その後の結合実験において使用されるまで−70℃で保存した。
結合実験を200μの総体積において96ウェルマイクロタイタープレート形式で行った。それぞれのウェルに下記の混合物を加えた:10.0mMのMgCl2および0.5mMのEDTAを含有する50mM Tris.HCl緩衝液(pH7.4)で作製された80.0μlのインキュベーション緩衝液、および、20μlの[3H]−LSD(S.A.、86.0Ci/mmol、Amersham Life Scienceから入手可能)、3.0nM。ヒトセロトニン5−HT6受容体での[3H]LSDの解離定数(KD)は、[3H]LSDの濃度を増大させながら飽和結合によって測定されたとき、2.9nMであった。反応を、最後に100.0μlの組織懸濁物を加えることによって開始させた。非特異的な結合を10.0μMのメチオテピンの存在下で測定した。試験化合物を20.0μlの体積で加えた。
反応を、120分間、室温において暗所で進行させ、そのような時点で、結合したリガンド−受容体複合体を、Packard Filtermate(登録商標)196Harvesterを用いて96ウェルユニフィルターでのろ過により除いた。フィルターディスクに捕捉されている結合した複合体を風乾させた。放射能を、40.0μlのMicroscint(登録商標)−20シンチラントをそれぞれの浅いウェルに加えた後、6個の光電子増倍管検出器を備えるPackard TopCount(登録商標)で測定する。ユニフィルターを熱シールし、31.0%のトリチウム効率を有するPackard TopCount(登録商標)で計数した。
5−HT6受容体に対する特異的な結合を、10.0μMの非標識メチオテピンの存在下で結合した量よりも少ない結合した総放射能として定義した。様々な濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の非存在下での特異的な結合の百分率として表した。結果をlog(%結合)対log(試験化合物の濃度)としてプロットした。コンピューター支援プログラムPrism(登録商標)を用いたデータ点の非線形回帰分析により、試験化合物のIC50値およびKi値の両方が95%の信頼限界で得られた。データ点の線形回帰線をプロットした。その回帰線から、IC50値が求められ、Ki値が下記の式に基づいて求められる:
Ki=IC50/(1+L/KD)
式中、Lは、使用された放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体についてのリガンドの解離定数であり、これらはともにnMの単位で表される。
Ki=IC50/(1+L/KD)
式中、Lは、使用された放射性リガンドの濃度であり、KDは受容体についてのリガンドの解離定数であり、これらはともにnMの単位で表される。
このアッセイを使用して、下記のKi値が求められた。データが下記の表IIIに示される。
表IIIについて
A=0.01nM〜10nM
B=11nM〜25nM
C=26nM〜35nM
D=36nM〜45nM
E=45nM超
A=0.01nM〜10nM
B=11nM〜25nM
C=26nM〜35nM
D=36nM〜45nM
E=45nM超
Claims (16)
- 式Iの化合物:
Xは、O、S、NR、CH2、CO、CH2O、CH2S、CH2NR、CH2CO、CONRまたはNRCOである;
nは0であるか、あるいは、1、2、3、4、5または6の整数である;
RはHまたは場合により置換されたアルキル基である;
R1は、H、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R2は、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基、あるいは、N原子を橋頭に有し、かつ、N、OまたはSから選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された8員〜13員の二環式または三環式の環系である;
R3およびR4はそれそれが独立して、Hまたは場合により置換されたアルキル基である;
R5は、H、COR12、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R6はHまたは場合により置換されたアルキル基である;
pは0であるか、あるいは、1または2の整数である;
R7は、ハロゲン、CN、OR8、CO2R9、CONR10R11、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
mは0であるか、あるいは、1、2または3の整数である;
R8は、H、COR12、あるいは、それぞれが場合により置換されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R9は、H、あるいは、それぞれが場合により置換されるC1〜C6アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である;
R10およびR11はそれぞれが独立して、Hまたは場合により置換されたアルキル基である;かつ
R12は、場合により置換されたC1〜C6アルキル基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である)
あるいは、その立体異性体またはその医薬的に許容され得る塩。 - XがO、NRまたはCH2である、請求項1に記載の化合物。
- XがOまたはNHである、請求項2に記載の化合物。
- nが0または1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、場合により置換されたアリール基またはヘテロアリール基、あるいは、N原子を橋頭に有し、かつ、N、OまたはSから選択される1個、2個または3個のさらなるヘテロ原子を場合により含有する、場合により置換された8員〜13員の二環式または三環式の環系である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、場合により置換されたナフチル基またはイミダゾチアゾリル基である、請求項5に記載の化合物。
- R5がHまたはC1〜C4アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- pが0または1である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 本質的には、
5−[(1−ブチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−[(1−プロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−インダゾール;
5−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−[(1−プロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−1H−インダゾール;
5−[(1−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−1H−インダゾール;
5−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
5−[(1−エチルピロリジン−3−イル)オキシ]−3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−{[1−(2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル]オキシ}−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−3−イルメトキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−5−(ピペリジン−3−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−5−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−6−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−6−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−6−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−6−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−7−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−7−アミン;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−[3−(1−ナフチルスルホニル)−1H−インダゾール−7−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−3−イル−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(1−ナフチルスルホニル)−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−インダゾール−4−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール;
5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール;
3−[(4−イソプロピルフェニル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(4−メチル−1−ナフチル)スルホニル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インダゾール;
3−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(2−ナフチルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−イソプロピルフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
N−ピペリジン−4−イル−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1H−インダゾール−5−アミン;
3−(フェニルスルホニル)−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
3−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−N−ピペリジン−4−イル−1H−インダゾール−5−アミン;
その立体異性体;および
その医薬的に許容され得る塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載される式Iの化合物の治療有効量を患者に与えることを含む、それを必要とする患者における5−HT6受容体に関連づけられるか、または、5−HT6受容体によって影響を受ける中枢神経系障害を処置するための方法。
- 前記障害が、認知障害、発達障害または神経変性障害である、請求項10に記載の方法。
- 前記障害が認知障害である、請求項11に記載の方法。
- 前記障害が、学習障害、情緒欠陥障害、ダウン症候群、脆弱X症候群または自閉症からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記障害が脳卒中または頭部外傷である、請求項11に記載の方法。
- 医薬的に許容され得るキャリアと、請求項1〜9のいずれか一項に記載される式Iの化合物の有効量とを含む医薬組成物。
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-
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