KR20080039994A - ５-하이드록시트립타민-６ 리간드로서의치환된-３-설포닐인다졸 - Google Patents

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제랄딘 루쓰 맥파래인
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제니퍼 레베카 로
양팡 리
알버트 진 로비차우드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련되거나 그 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료를 위한 상기 화합물의 용도를 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008018606733-PCT00219
.
5-HT6 수용체, 중추신경계 장애, 치환된-3-설포닐인다졸 유도체

Description

５-하이드록시트립타민-６ 리간드로서의 치환된-３-설포닐인다졸{SUBSTITUTED-3-SULFONYLINDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HYDROXYTRYPTAMINE-6 LIGANDS}
본 발명은 5-HT6 수용체와 관련되거나 그 수용체에 의해 영향을 받는 각종 중추신경계 장애의 치료에 유용한 치환된-3-설포닐인다졸 유도체에 관한 것이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민)(5-HT) 수용체는 사람 및 동물의 다수의 생리학적 기능 및 행동 기능에서 중요한 역할을 한다. 이들 기능은 신체 전반에 분포된 각종 5-HT 수용체를 통해 조절된다. 현재 다수가 사람에 있어서 충분히 규정된 역할을 갖도록 클로닝된 대략 15개의 상이한 사람 5-HT 수용체 아형(subtype)이 존재한다. 가장 최근 동정된 5-HT 수용체 아형 중의 하나는 5-HT6 수용체이고, 이것은 1993년 래트 조직으로부터 최초로 클로닝되었고(Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327), 이어서 사람 조직으로부터 클로닝되었다(Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). 그 수용체는 아데닐레이트 사이클라제에 적극적으로 커플링되어 있는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR: G-protein coupled receptor)이다(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). 그 수용체는 래트 및 사람 양쪽 모두에서 거의 중추신경계(CNS: central nervous system) 영역에서만 발견된다. mRNA를 사용하여 래트 뇌에서 5-HT6 수용체의 인 시츄 하이브리드화(in situ hybridization) 연구는 선조체, 중격의지핵, 후각 결절 및 해마 형성체를 비롯한 5-HT 돌출 영역에서 주요 편재화를 나타낸다(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
직접적인 효과에 기초하여 그리고 이용가능한 과학적 연구로부터의 지시에 기초한 사람에 있어 5-HT6 리간드에 대한 다수의 강력한 치료학적 용도가 있다. 이러한 연구에 의하면 수용체의 편재화, 공지된 생체내 활성을 갖는 리간드의 친화도 및 지금까지 수행된 각종 동물 연구로부터 얻어진 결과를 포함한 정보가 제공되었다(Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79).
5-HT6 수용체 기능 조절제의 하나의 치료학적 용도는 알츠하이머병과 같은 사람 질환에서 인지 및 기억의 향상에 있다. 미상핵/조가비핵, 해마, 중격의지핵 및 피질을 비롯한 전뇌내 중요 구조체에서 발견된 높은 수준의 수용체는, 이들 영역이 기억에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있기 때문에, 기억 및 인지에서 수용체의 역할을 제시한다(Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). 공지된 5-HT6 수용체 리간드의 콜린성 전달을 향상시키는 능력은 또한 인지 용도를 뒷받침하였다(Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). 연구들에 의해 입증된 바에 따르면, 공지된 5-HT6 선택적 길항제가 노르아드레날린, 도파민 또는 5-HT의 수준을 상승시키는 일 없이 전두엽 피질에서의 글루타메이트 및 아스파테이트의 수준을 유의적으로 높였다. 기억 및 인지에 관련되는 것으로 공지된 그러한 신경화학물질의 선택적 상승은 5-HT6 리간드가 인지에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). 공지된 선택적 5-HT6 길항제를 사용하는 기억 및 학습에 대한 동물 연구는 긍정적인 효과를 확인하였다(Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680). 더욱 최근의 연구는 신규의 대상 판별 모델(King, M. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L.; Topham, I. A.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Neuropharmacology 2004, 47(2), 195-204 및 Wooley, M. L.; Marsden, C. A.; Sleight, A. J.; Fone, K. C. F. Psychopharmacology, 2003, 170(4), 358-367) 및 수중 미로 모델(Rogers, D. C; Hagan, J. J. Psychopharmacology, 2001 , 158(2), 114-119 및 Foley, A. G.; Murphy, K. J.; Hirst, W. D.; Gallagher, H. C; Hagan, J. J.; UptoN, N.; Walsh, F. S.; Regan, C. M. Neuropsychopharmacology 2004, 29(1), 93-100)을 비롯한 인 지 및 기억의 몇몇 추가의 동물 모델에서 그러한 발견을 뒷받침하고 있다.
5-HT6 리간드에 대한 관련 치료학적 용도는 아동 및 성인 모두에 있어서 주의력 결핍 장애(ADD, 주의력 결핍 과다활동 장애 또는 ADHD(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)로서도 알려됨)의 치료이다. 5-HT6 길항제가 흑질선조체 도파민 경로의 활성을 향상시키기 때문에, 그리고 ADHD가 미상핵에서의 이상과 연관되기 때문에(Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18 (15), 5901-5907), 5-HT6 길항제는 주의력 결핍 장애를 감소시킨다.
공지된 치료 유용성을 갖거나 공지된 약물에 대한 강력한 구조적 유사성을 가진 각종 CNS 리간드의 친화도를 시험하는 초기 연구는 정신분열증 및 우울증의 치료에서 5-HT6 리간드를 관련시키고 있다. 예를 들어, 클로자핀(clozapine)(유효한 임상 항정신병제)은 5-HT6 수용체 아형에 대한 친화도가 높다. 또한, 일부 임상 항우울제는 수용체에 대한 친화도가 높을 뿐만 아니라 이 부위에서 길항제로서 작용한다(Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
또한, 최근 래트의 생체내 연구는 5-HT6 조절제가 간질을 비롯한 운동 장애를 치료하는 데 유용하다는 것을 나타내고 있다(Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P 및 Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130 (7), 1606-1612).
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 그 수용체에 의해 영향을 받는 각종 중추신경계 장애의 치료에 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 그 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료 방법 및 이러한 중추신경계 장애의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 특징은 제공된 화합물이 5-HT6 수용체를 추가 연구하여 해명하는 데 사용될 수 있다는 점이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 3-설포닐인다졸 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008018606733-PCT00001
식 중,
X는 O, S, NR, CH2, CH2Y, CH2Z, CO, CONR 또는 NRCO이고;
Y는 O, S 또는 NR이며;
Z는 CO이고;
n은 X가 CH2인 경우 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
n은 X가 CH2Z, CO 또는 NRCO인 경우 1 , 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
n은 X가 O, S, NR, CH2Y 또는 CONR인 경우 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
R은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬기이고;
R1은 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R2는 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 브릿지헤드(bridgehead)에서 N 원자를 가지며 그리고 임의적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 8원 내지 13원의 이환식 또는 삼환식 고리계이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의적으로 치환된 알킬기이며;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 임의적으로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 H, 할로겐, CN, OR8, CO2R9, CONR10R11, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R8은 H, COR12, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R9은 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 알킬기이며;
R12는 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
본 발명은 또한 5-HT6 수용체와 관련되거나 그 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료 방법 및 요법적 치료에 유용한 조성물을 제공한다.
발명의 상세한 설명
5-하이드록시트립타민-6(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝에 의해 동정되고 있다. 뇌에서 그 수용체의 흥미로운 분포와 결부하여 고려되는, 정신의학에서 사용되 는 광범위한 치료적 화합물을 결합시키는 그 수용체의 능력은 상기 수용체와 상호작용할 수 있거나 그 수용체에 영향을 미칠 수 있는 신규한 화합물에 대한 상당한 관심을 자극해오고 있다. 정신의학, 인지 장애, 운동 기능 및 조절, 기억, 기분 등에서 5-HT6 수용체의 역할을 이해하기 위한 상당한 노력이 이루어지고 있다. 이러한 목적을 위해서, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화도를 입증하는 화합물은 5-HT6 수용체의 연구에서 조제로서, 그리고 중추신경계 장애의 치료에 있어서의 강력한 치료제로서 모두 진지하게 추구되고 있으며, 이에 대해서는 문헌[C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001 , 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd 및 Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79]을 참조할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 I의 3-설포닐인다졸 화합물이 중요한 수용체 아형 선택도와 함께 5-HT6 친화도를 입증한다는 점을 발견하게 되었다. 유리하게는, 상기 화학식 I의 화합물은 5-HT6 수용체와 관련되거나, 그 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계(CNS) 장애를 치료하기 위한 유효한 치료제이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 3-설포닐인다졸 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112008018606733-PCT00002
식 중,
X는 O, S, NR, CH2, CH2Y, CH2Z, CO, CONR 또는 NRCO이고;
Y는 O, S 또는 NR이며;
Z는 CO이고;
n은 X가 CH2인 경우 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
n은 X가 CH2Z, CO 또는 NRCO인 경우 1 , 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
n은 X가 O, S, NR, CH2Y 또는 CONR인 경우 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
R은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬기이고;
R1은 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R2는 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 브릿지헤드에서 N 원자를 가지며 그리고 임의적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 8원 내지 13원의 이환식 또는 삼환식 고리계이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의적으로 치환된 알킬기이며;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 임의적으로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R7은 H, 할로겐, CN, OR8, CO2R9, CONR10R11, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R8은 H, COR12, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
R9은 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 알킬기이며;
R12는 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
본 발명의 청구범위는 모든 가능한 입체이성질체 및 프로드러그를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 달리 특별한 언급이 없는 한, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환되어 있는 것으로 고려된다.
임의적으로 치환된 부분은 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 임의적으로 존재하는 그 치환기는 화합물의 구조/활성, 존속, 흡수, 안정성 또는 기타 유리한 특성에 영향을 미치도록 약제학적 화합물의 개발 또는 그러한 화합물의 개질에 통상적으로 이용되는 것들 중 1개 이상일 수 있다. 이러한 치환기의 구체예로는 할로겐 원자, 나이트로, 사이아노, 티오사이아나토, 사이아나토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 폼일, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 기, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 들 수 있다. 달리 특별하게 특정되지 않는 한, 전형적으로, 0 내지 4개의 치환기가 존재할 수 있다. 전술한 치환기 중 임의의 것이 알킬 치환기를 나타내거나 그 알킬 치환기를 포함하는 경우, 이것은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 또한 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"이란 용어는 양 (C1-C10) 직쇄 및 (C3-C12) 분지쇄(달리 정의되지 않는 한)의 1가 포화 탄화수소 부분을 포함한다. 포 화 탄화수소 알킬 부분의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, tert-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸 등의 화학 기; n-펜틸, n-헥실 등의 고급 동족체를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 구체적으로는, 임의로 치환된 알킬기도 "알킬"의 정의 내에 포함된다. 적절한 알킬 치환기로는 CN, OH, NR10R11, 할로겐, 페닐, 카바모일, 카보닐, 알콕시 또는 아릴옥시를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "할로알킬"이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 가진 CnH2n +1 기를 나타낸다. 할로알킬기의 예로는 CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알케닐"이란 용어는 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 (C2-C8) 직쇄 또는 (C3-C10) 분지쇄의 1가 탄화수소 부분을 의미한다. 이러한 탄화수소 알케닐 부분은 단일 또는 다중 불포화일 수 있고, E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 가능한 E 및 Z 배열을 포함하는 것을 의미한다. 단일 또는 다중 불포화 탄화수소 알케닐 부분의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 크로틸, 2-아이소펜테닐, 뷰타다이에닐, 2-(뷰타다이에닐), 2,4-펜타다이에닐, 3-(1,4-펜타다이에닐) 등의 화학 기, 및 고급 동족체, 이성질체 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"이란 용어는, 달리 특정되지 않는 한, 3 내지 10개의 탄소 원자로 된 단환식, 이환식, 삼환식, 융합식, 가교식 또는 스피로식 1가 포화 탄화수소 부분을 의미하며, 여기서, 탄소 원자는 고리계의 내부 또는 외부에 위치되어 있다. 사이클로알킬 부분의 임의의 적절한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 사이클로알킬 부분의 예로는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸, 노보닐, 아다만틸, 스피로[4.5]데카닐 등의 화학기 및 고급 동족체, 이성질체 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로헤테로알킬"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 선택되며 그리고 하나의 이중 결합을 임의로 함유하고 있는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C5-C7사이클로알킬 고리계를 의미한다. 본 명세서에서 정의된 용어에 포함되는 사이클로헤테로알킬 고리계의 예로는 하기 정의된 바와 같이 X1이 NR', O 또는 S이고, R'가 H 또는 임의의 치환기인 하기 고리계가 있다:
Figure 112008018606733-PCT00003
.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴"이란 용어는, 함께 융합되거나 공유 결합된 단일 고리(단환식) 또는 다중 고리(이환식, 3개 이하의 고리)일 수 있는 20개 이하의 방향족 카복실 부분을 의미한다. 아릴 부분의 임의의 적절한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 아릴부분의 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 바이페닐, 안트릴, 페난트릴, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐, 아세나프테닐, 아세나프틸레닐 등의 화학기를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는 함께 융합되거나 공유 결합된 단일 고리(단환식) 또는 다중 고리(이환식, 3 이하의 고리)일 수 있는 방향족 헤테로환식 고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 5원 내지 6원 고리이다. 상기 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 여기서, 질소 또는 황 원자(들)은 임의로 산화되거나, 또는 질소 원자(들)은 임의로 사차화된다. 헤테로아릴 부분의 임의의 적절한 고리 위치는 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수 있다. 헤테로아릴 부분의 예로는 퓨란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈아이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 티안트렌, 다이벤조퓨란, 다이벤즈티오펜, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 퓨린 등의 헤테로고리를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 용어에 포함되는, 브릿지헤드에서 N 원자를 가지며 그리고 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 8원 내지 13원의 이환식 또는 삼환식 고리계의 예로는 하기 기재된 바와 같이 W가 NR', O 또는 S이고; R'가 H 또는 임의의 치환기인 하기 고리계가 있다:
Figure 112008018606733-PCT00004
.
본 발명의 화합물은 화학적으로 실현가능하고 안정한 것으로 제한된다. 따라서, 전술한 화합물에 있어서의 치환기들 또는 가변기들의 조합은 이러한 조합이 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물을 결과로 형성할 경우에만 허용가능하다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 표시된 구조는 그 구조의 모든 입체화학적 형태, 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체뿐만 아니라 단일 입체화학 이성질체는 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 표시된 구조는 또한 1개 이상의 동위 원소적으로 풍부한 원자의 존재 내에서만 상이한 화합물을 포함하는 것도 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 치환하거나 또는 탄소를 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 치환하는 것을 제외하고 본 구조를 가진 화합물도 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화합물은 해당 기술 분야에 인지된 절차를 이용하여 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 염기와의 적절한 염으로는, 예를 들어, 금속 염, 예컨대 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 모폴린, 티오모폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 다이- 또는 트라이-저급 알킬아민, 예컨대 에틸-tert-뷰틸-, 다이에틸-, 다이아이소프로필-, 트라이에틸-, 트라이뷰틸- 또는 다이메틸프로필-아민, 또는 모노-, 다이- 또는 트라이-하이드록시 저급 알킬아민, 예컨대 모노-, 다이- 또는 트라이-에탄올아민과 염이 있다. 내부 염도 또한 형성될 수 있다. 약제학적 용도에 부적합하지만 예를 들어 유리 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 단리 또는 정제를 위해 이용될 수 있는 염도 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메테인설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산 등의 유기산 및 무기산, 및 본 발명의 화합물이 염기성 부분을 포함하는 경우 유사하게 공지된 허용가능한 산으로부터 유래된 염을 의미한다. 염은 또한 유기 및 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속염, 예컨대, 본 발명의 화합물이 카복실레이트 또는 페놀산 부분을 포함할 경우 나트륨, 리튬 또는 칼륨, 또는 염기 부가염을 형성가능한 유사한 부분으로부터 형성될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 에스터, 카바메이트 또는 기타 종래의 프로드러그 형태를 포함할 수 있고, 이것은 일반적으로 본 발명의 화합물의 작용성 유도체이고 체내에서 본 발명의 활성 부분으로 용이하게 전환된다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물로 또는 특별하게 개시되어 있지 않지만 투여시 체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 전술한 각종 증상의 처리를 포함한다. 또한, 이들 화합물을 생물학적 시스템 내로 도입시 생성되는 활성종으로서 정의된 본 발명의 화합물의 대사산물도 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 O, NR 또는 CH2인 화학식 I의 화합물이다.
바람직한 화합물의 다른 군은 n이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물이다.
또한, R2가 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 브릿지헤드에서 N 원자를 가지며 그리고 임의적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 8원 내지 13원의 이환식 또는 삼환식 고리계인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 X가 O이고, R5 및 R6가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물의 또다른 군은 X가 O이고 n이 3인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물의 추가 군은 X가 O이고; n이 3이며, R2가 나프틸인 화학식 I의 화합물이다.
특히 본 발명의 바람직한 화합물로는
N,N-다이메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
N-메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
N,N-다이메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}아민;
N,N-다이메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}아민;
N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}사이클로프로판아민;
N,N-다이메틸-N-{3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}아민;
N-{3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}사이클로프로판아민;
{3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}아민;
{4-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰틸}아민;
N-메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}아민;
N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]에테인-1,2-다이아민;
N,N-다이메틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
3-(페닐설포닐)-5-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)사이클로펜탄아민;
5-(2-모폴린-4-일에톡시)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
N-에틸-N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)뷰탄-1-아민;
N~1~-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]-베타-알라닌아마이드;
N-에틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-(2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)프로판-2-아민;
N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)프로판-2-아민;
N-에틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
3-(2-아미노에틸)-1-[(2,5-다이메톡시페닐)설포닐]-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
N,N-다이에틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)사이클로프로판아민;
1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
(2S)-3-메틸-N~1~-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰테인-1,2-다이아민;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민;
N-(2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)사이클로펜탄아민;
3-(페닐설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
N-메틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-메틸-2-{[1-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
1-메틸-3-(페닐설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)에틸아민;
1-(3-클로로벤질)-3-(페닐설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
1-(3-클로로벤질)-5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
N-메틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)에틸아민;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
N-에틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
N,N-다이에틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
N-(2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)뷰탄-1-아민;
3-(페닐설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
3-(페닐설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
N,N-다이에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
N-에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
N-에틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)-다이메틸아민;
(2-{[1-벤질-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)메틸아민;
(2-{[1-벤질-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)다이메틸아민;
(2-{[1-벤질-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)에틸아민;
N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
N,N-다이에틸-2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
(2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)다이메틸아민;
N-에틸-2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)-다이메틸아민;
N-메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
N-에틸-N-메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1H-인다졸;
N,N-다이메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
N,N-다이에틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
N-(3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)뷰탄-1-아민;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-1H-인다졸;
(2-{[5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
(2-{[5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)다이메틸아민;
5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
(2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)에틸아민;
(3-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}프로필)-다이에틸아민;
1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-1H-인다졸;
N-메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}프로판-1-아민;
N,N-다이에틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}프로판-1-아민;
N-메틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N,N-다이메틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-에틸-N-메틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N,N-다이에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
N-(2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)프로판-2-아민;
1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
{3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}아민;
(2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민;
N-에틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
N-아이소프로필-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
N-(3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)사이클로펜탄아민;
5-(3-모폴린-4-일프로폭시)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
N-(3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)사이클로프로판아민;
(3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)아민;
N-메틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민
N,N-다이메틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민;
N-에틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민;
N,N-다이에틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민;
N-메틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-N-프로필뷰탄-1-아민;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)-1H-인다졸;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(4-피페리딘-1-일뷰톡시)-1H-인다졸;
(4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰틸)아민;
(2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(피페라진-1-일메틸)-1H-인다졸;
N-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}에테인-1,2-다이아민;
N-메틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
N,N-다이메틸-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
N,N-다이메틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
N-에틸-N-메틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
N-아이소프로필-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
N-에틸-N-메틸-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)아민;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인다졸;
N-아이소프로필-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
3-(1-나프틸설포닐)-5-(4-피롤리딘-1-일뷰틸)-1H-인다졸;
N-에틸-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
5-[(3-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
5-[(3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
N-에틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
{4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰틸}아민;
5-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
N,N,N'-트라이메틸-N'-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}에테인-1,2-다이아민;
N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메톡시}에탄아민;
5-{[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
5-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
(3S)-N-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}피롤리딘-3-아민;
(3R)-1-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}피롤리딘-3-아민;
N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-카복스아마이드;
2-{[5-플루오로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]-베타-알라닌아마이드;
N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-3-피페리딘-1-일프로판아마이드;
N~3~,N~3~-다이메틸-N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-베타-알라닌아마이드;
2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-베타-알라닌아마이드;
N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]에테인-1,2-다이아민;
N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]-3-피페리딘-1-일프로판아마이드;
N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]에테인-1,2-다이아민;
N3,N3-다이에틸-N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-베타-알라닌아마이드;
N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에탄아민;
3-(1-나프틸설포닐)-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
3-(1-나프틸설포닐)-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에탄아민;
N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]옥시}에탄아민;
2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]옥시}에탄아민;
이들의 입체이성질체; 또는
이들의 약제학적으로 허용가능한 염
이 있다.
일 실시형태에 있어서, X는 O이다.
일 실시형태에 있어서, n은 3이다.
일 실시형태에 있어서, R2는 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 기이다. 다른 실시형태에 있어서, R2는 나프틸이다.
일 실시형태에 있어서, R1은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이다.
또 다른 실시형태에 있어서, m은 0 또는 1이다. 다른 실시형태에 있어서, m은 0이다. 일 실시형태에 있어서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
본 발명의 화합물은 통상의 합성법, 및 필요한 경우, 표준 단리 또는 분리 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 하기 반응식 I 내지 VII에 있어서, Z는 (CR3R4)n기를 나타내며, 여기서 R3, R4 및 n은 화학식 I에 대해서 상기 정의된 바와 같다.
X가 O인 화학식 I(Ia)의 화합물은 하기 반응식 I에 예시된 바와 같이 제조할 수 있고, 반응식 I에서 클로로메틸설폰 2는 문헌[M. Makosza and J. Golinski in J. Org . Chem., 1984, 49, 1488-1494]; 또는 문헌[Antane, S.; Bernotas, R., Li, Y.; McDevitt, R.; Yan, Y. Synthetic Communications 2004, 34(13), 2443-2449]에 기재된 방법을 이용하거나 또는 기타 공지된 방법으로 용이하게 제조할 수 있거나, 또는 시중으로부터 구입가능하다. 설포닐클로라이드 1을 염기성 조건 하에서 아황산 나트륨과 반응시키고, 이어서 클로로-브로모-메테인과 반응시켜 클로로메틸설폰 2를 얻는다. 상기 화합물 2를 염기성 조건 하에서 플루오로나이트로벤젠 3과 반응시켜 벤질설포닐 유도체 4를 얻는다. 이 화합물 4를 염기성 조건하에서 다이올 HO-(CR3R4)n-OH과 반응시켜 화합물 5를 얻는다. 이 화합물 5의 토실화, 이어서 수소화에 의해 아닐린 6을 얻는다. 이 화합물 6을 산의 존재 하에 아질산 나트륨과 반응시켜 인다졸 7을 얻는다. 인다졸 7의 알킬화에 의해 알킬화된 토실레이트 화합물 8을 수득한다. 이어서, 화합물 7 또는 8의 토실기를 적절한 아민으로 치환하여 소정의 화학식 Ia의 화합물을 수득한다. 이 반응은 이하의 반응식 I에 표시되어 있고, 이 반응식에서 Ts는 p-톨루엔설포닐을 나타내며, Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
Figure 112008018606733-PCT00005
유사하게, X가 O이고 R5 및 R6가 H인 화학식 I(Ib)의 화합물 또는 화학식 Ia의 화합물은 나이트로벤젠 유도체 9를 클로로메틸설폰 2와 반응시키고 이어서 수소화 처리하여 아닐린 10을 생성함으로써 제조할 수 있다. 아닐린 l0을 반응식 I에서 전술한 바와 같이 인다졸 유도체 11로 전환시킨다. 인다졸 11의 알킬화 또는 보호에 의해 화합물 12를 얻는다. 이 화합물 12를 아자이드화 나트륨과 반응시키고, 이어서 아지도기를 환원 처리하여 소정의 일차 아민 Ib를 수득한다. 대안적으로, 화합물 11 또는 12를 아민 HNR5R6과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻는다. 이 반응은 하기 반응식 II에 표시되어 있고, 이 반응식에서 Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
Figure 112008018606733-PCT00006
대안적으로, 화학식 Ia의 화합물은 아미노 알코올 14를 염기성 조건하에서 플루오로-나이트로벤젠 13과 반응시키거나 또는 미츠노부 조건(Mitsunobu condition) 하에서 나이트로페놀 15와 반응시켜 화합물 16을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 화합물 16을 클로로설폰 2와 반응시키고, 이어서 수소화 처리하여 아닐린 17을 얻는다. 소정의 화학식 Ia의 인다졸의 후속 형성은 상기 반응식 I 및 II 에서 전술한 바와 같이 수행한다. 이 반응은 이하의 반응식 III에 표시되어 있고, 이 반응식에서 Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
Figure 112008018606733-PCT00007
X가 NR이고, R 및 R1이 H인 화학식 I(Ib)의 화합물 또는 X가 NRCO이고, R 및 R1이 H인 화학식 I(Ic)의 화합물은 나이트로인다졸 18을 요오드와 반응시켜 대응하는 3-아이오도인다졸 19를 얻고; 이 화합물 19를 티올 20과 커플링시키고, 이어서 m-클로로퍼벤조산(mCPBA) 등의 적절한 산화제로 산화시켜 설폰 21을 얻으며; 화합물 21의 나이트로기를 Sn/HCl 또는 SnCl2/HCl로 환원시켜 대응하는 아민 22를 얻고; 그리고 화합물 22를 환원성 아미노화 조건 하에서 아미노 알데하이드 23과 반응시켜 소정의 화학식 Ib의 화합물을 얻거나 또는 화합물 22를 아미노산 24와 커플링시켜 소정의 화학식 Ic의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 이하의 반응식 IV에 표시되어 있고, 이 반응식에서 Ac는 COCH3를 나타낸다.
Figure 112008018606733-PCT00008
X가 CH2이고, R5 및 R6가 H 이외의 것인 화학식 I(Id)의 화합물은 나이트로벤젠 화합물 25를 클로로메틸설포닐 화합물 2와 반응시켜 중간체 26을 얻고; 이 화합물 26의 나이트로기를 대응하는 아민으로 환원시키고 상기 아민을 전술한 반응식 II 및 III에 기재된 바와 같이 니트로소화하여, R1이 H인 소정의 화학식 Id의 화합물을 형성시키고, 임의적으로 상기 화합물을 알킬화하여 R1이 H 이외의 것인 소정의 화학식 Id의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 이하의 반응식 V에 표시되어 있고, 이 반응식에서 Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
Figure 112008018606733-PCT00009
R5가 H인 화학식 Id(Ie)의 화합물은 화합물 27을 t-뷰틸옥시카보닐(BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 벤질(Bn), 프탈이미드, 플루오레닐메틸카보닐(Fmoc), 아세틸, 벤조일 등의 적절한 보호기로 보호시켜, 보호된 아민 28을 얻고; 이 화합물 28을 클로로메틸설포닐 2와 반응시키고, 이어서 상기 반응식 V에서 표시된 바와 같이 환원 및 니트로소화를 행하여 보호된 화합물 29를 얻으며, 그리고 탈보호를 행하여, 소정의 화학식 Ie의 화합물을 생성함으로써 유사한 방식으로 제조할 수 있다. 이 반응은 이하의 반응식 VI에 표시되어 있고, 이 반응식에서 Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
Figure 112008018606733-PCT00010
화학식 Id의 화합물은 또한 소나가시라(Sonagashira) 조건을 이용해서 화합물 31을 알킨 32와 커플링해서 화합물 33을 얻고; 이 화합물 33을 환원시켜 완전 포화된 아민 34를 얻으며; 이 화합물 34를 NaNO2와 반응시켜 인다졸 35를 얻고, 하이드록실기를 이탈기로 전환시키고, 이 이탈기를 아민, HNR5R6로 치환하고, 임의적으로 형성된 생성물을 알킬화하여 소정의 화학식 Id의 화합물을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 이하의 반응식 VII에 표시되어 있고, 이 반응식에서 TsCl은 토실 클로라이드를 나타내고, Hal은 Cl, Br 또는 I를 나타낸다.
Figure 112008018606733-PCT00011
유리하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 운동, 기분, 인격, 행동, 정신의학, 인지, 신경변성 등의 장애, 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 주의력 결핍 장애, 불안, 간질, 우울증, 강박 장애, 수면 장애, 신경변성 장애(예컨대, 두부 외상 또는 뇌졸중(stroke)), 영양 장애(예컨대, 식욕부진 또는 폭식증), 정신분열증, 기억 상실, 약물 또는 니코틴 남용으로 인한 금단 증상 관련 장애 등, 또는 특 정 위장 장애, 예를 들어, 과민성 대장 증후군을 비롯하여 5-HT6 수용체와 관련되거나, 그 수용체에 의해 영향을 받는 CNS 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 5-HT6 수용체와 관련되거나, 그 수용체에 의해 영향을 받는 CNS 장애의 치료가 필요한 환자에게 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 환자에 있어 5-HT6 수용체와 관련되거나, 그 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 그 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 경구 또는 비경구 투여에 의해 제공될 수 있거나, 또는 치료제의 효과적인 투여인 것으로 공지된 통상의 방식으로 제공될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 화합물 또는 물질을 제공하는 것에 관해서 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "제공하는(단계)"이란 용어는 그러한 화합물 또는 물질을 직접 투여하는 것 또는 체내에서 상기 화합물 또는 물질의 동등량을 형성하는 프로드러그, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 나타낸다.
본 발명의 방법은 정신분열증의 치료 방법; 기억, 인지 및/또는 학습의 결핍과 관련된 질환, 또는 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병 또는 주의력 결핍 장애의 치료 방법; 발달장애, 예컨대 정신분열증; 다운 증후군, 취약 X 증후군, 자폐증 등의 치료 방법; 행동 장애, 예컨대 불안, 우울증 또는 강박 장애의 치료 방법; 동작 또는 운동 장애, 예컨대 파킨슨병 또는 간질의 치료 방법; 뇌졸중 또는 두부 외상 등의 신경병성 장애, 니코틴, 알코올 중독을 비롯한 약물 중독, 또는 기타 물질 남용으로 인한 금단 증후군, 또는 5-HT6 수용체와 관련되거나, 그 수용체에 의해 영향을 받는 임의의 기타 CNS 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 어린이 및 성인 모두에 있어서의 주의력 결핍 장애(ADD, 주의력 결핍 과다활동 장애 또는 ADHD로서도 알려됨)의 치료 방법을 제공한다. 따라서, 이 실시형태에 있어서, 본 발명은 소아 환자에서의 주의력 결핍 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 인간에서 상기 열거한 병태의 각각의 치료를 위한 방법을 제공하며, 이 방법은 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 제공하는 단계를 포함한다. 상기 화합물은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 경구 또는 비경구 투여로 제공할 수 있거나 또는 치료제를 유효 투여하는 공지된 방법으로 제공할 수 있다.
특정 CNS 장애의 치료에 제공되는 치료적 유효량은 치료 대상 특정 증상(들), 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴, 질환의 중증도, 담당 의사의 판단 등에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 일일 경구 투여를 위한 유효량은 약 0.01 내지 1,000 ㎎/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500 ㎎/kg일 수 있고, 비경구 투여를 위한 유효량은 약 0.1 내지 100 ㎎/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 ㎎/kg일 수 있다.
실질적인 실시에 있어서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물 또는 그의 전구체를 그 자체로 또는 하나 이상의 종래의 약제학적 담체 또는 부형제와의 조합으로 하여 액체 또는 고체 형태로 투여함으로써 제공된다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 전술한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 중추신경계의 질환 상태 또는 증상을 치료 혹은 억제하는 약제학적 조성물을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 혼합물을 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 허용가능한 약제학적 절차에 따라 제조된다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 제형 내의 다른 성분과 상용가능하고 생물학적으로 허용가능한 담체이다.
화학식 I의 화합물은 그 자체로 또는 종래의 약제학적 담체와의 조합으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 적용가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 유동화제, 압축 조제, 결합제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에 있어서, 상기 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합된 상태로 있는 미세하게 분할된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 가진 담체와 혼합되어 원하는 형상과 크기로 압축성형된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다. 적절한 고체 담체로는 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당류, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수 지를 들 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 소아 투여에 적합한 붕해성 정제 제형으로 제공된다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르의 제조시 사용될 수 있다. 활성 성분은 약제학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 이들 양자의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 기타 적절한 약제학적 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투 조정제 등을 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예로는 물(특히 전술한 바와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸셀룰로스 용액을 함유한 것), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글라이콜을 포함하는 것) 및 그의 유도체, 및 오일(예컨대, 분별된 야자유 및 낙화생유)을 들 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 에틸 올레에이트 및 아이소프로필 미리스테이트 등의 유성 에스터일 수도 있다. 멸균 액체 담체는 경피 투여를 위한 멸균 액체 형태 조성물에 사용된다. 가압된 조성물용의 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용가능한 분사제일 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 액체 약제학적 조성물이 제공되며, 해당 조성물은 소아과 투여에 적합하다. 다른 실시형태에 있어서, 액체 조성물은 시럽 또는 현탁액이다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복막내 또는 피하 주입에 의해 투여될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 종래의 좌제 형태로 직장내 또는 질내 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기에 의한 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 수성 용액 또는 부분 수성 용액으로 제제화될 수 있고, 이것은 이어서 에어로졸의 형태로 이용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 활성 화합물, 및 이 활성 화합물에 대해서 불활성이고, 피부에 대해 비독성이며, 피부를 통해 혈류 내로의 전신 흡수하기 위한 제제의 전달을 허용하는 것인 담체를 함유하는 경피 패취의 사용을 통해 경피 투여될 수 있다. 그 담체는 크림, 연고, 페이스트, 겔 및 밀봉 기구(occlusive device)와 같은 임의 수의 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 유형 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 페트롤륨 또는 친수성 페트롤륨에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 페이스트도 적합할 수 있다. 각종 밀봉 기구는 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분을 함유하는 저장소 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 덮는 반투과성 막과 같은 혈류 내로 활성 성분을 방출하는 데 이용될 수 있다. 기타 밀봉 기구는 문헌에 공지되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 과립 또는 좌제로 존재한다. 이러한 제형에 있어서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되고; 상기 단위 제형은 포장된 조성물, 예컨대 포장된 분말, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기(prefilled syringe) 또는 액체를 수용하는 샤세트(sachet)일 수 있다. 단위 제형은 예를 들어 캡슐 혹은 정제 자체일 수 있거나, 또는 이것은 패키지 형태의 적절한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다.
환자에게 제공되는 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 무엇이 투여되고 있는지, 투여 목적, 예컨대 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 다양할 것이다. 치료적 적용에 있어서, 화학식 I의 화합물은 증상 및 그 합병증을 치료하거나 또는 적어도 부분적으로 치료하는 데 충분한 양으로 해당 증상을 앓고 있는 환자에게 제공된다. 이것을 달성하는 데 적합한 양은 본 명세서에서 전술한 바와 같이 "치료적 유효량"이다. 특정 사례의 치료에서 사용되는 투여량은 담당 의사에 의해 주관적으로 결정될 필요가 있다. 내포된 변수로는 구체적인 증상 및 환자의 크기, 연령, 반응 패턴 등을 들 수 있다. 약물 남용의 치료는 담당 의사의 교시 하에 주관적인 약물 투여의 동일한 방법을 수반한다. 일반적으로, 출발 용량은 1일당 약 5 ㎎이고, 환자에게 바람직한 용량 수준을 제공하기 위해 1일 용량을 1일당 약 150 ㎎까지 점차로 증가시킨다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드러그에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프로드러그"란 용어는 대사 수단에 의해(예를 들어 가수분해에 의해) 화학식 I의 화합물로 생체내 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 프로드러그의 각종 형태는 예를 들어 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); 및 Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)]에 기재된 것들과 같이 당업계에 공지되어 있다.
보다 명백한 이해를 위해서, 그리고 본 발명을 더욱 명백하게 예시하기 위해서, 본 발명의 구체적인 실시예를 이하에 제시한다. 이하의 실시예는 단지 예시하고자 하는 것으로 본 발명의 범위 및 기초 원리를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 용어 HNMR, MS 및 HPLC란 각각 양자 핵자기 공명, 질량 스펙트럼 및 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다. 용어 THF, DMF 및 DMSO는 각각 테트라하이드로퓨란, 다이메틸 폼아마이드 및 다이메틸설폭사이드를 나타낸다. 모든 컬럼 크로마토그래피는 지지체로서 SiO2를 이용해서 수행한다. 달리 언급되지 않는 한, "부"는 모두 중량부이다.
실시예 1
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]- 다이메틸 -아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00012
2- 벤젠설포닐메틸 -4- 플루오로 -1-나이트로-벤젠:
THF(110 ㎖) 중의 클로로메틸페닐 설폰(10.51 g, 55.13 mmol)의 용액에 1-플루오로-4-나이트로벤젠 5.9 ㎖(56 mmol)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, THF 중의 1.0M 칼륨 tert-뷰톡사이드(145 ㎖, 145 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 다음에, 아세트산(9 ㎖, 160 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 염수 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 그 후, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 다이에틸 에터에서 교반하고, 여과시키고 나서, 진공 하에 73℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 2-벤젠설포닐메틸-4-플루오로-1-나이트로벤젠을 엷은 갈색-황색 고체로서 수득하였다(10.24 g, 62.8%): MP: 169-171℃; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 294. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.10-8.14 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 9.27 ㎐ 및 2.81㎐), 5.12 ppm (s, 2H). C13H10FNO4S에 대한 원소 분석: 계산치: C, 52.88; H, 3.41; N, 4.74; 확인치: C, 52.63; H, 3.14; N, 4.66.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00013
2-(3- 벤젠설포닐메틸 -4-나이트로- 페녹시 )-에탄올
THF(50 ㎖) 중 2-벤젠설포닐메틸-4-플루오로-1-나이트로벤젠(10.2 g, 34.7 mmol), 에틸렌 글라이콜(80 ㎖, 1.4 mol) 및 THF 중 1M 칼륨 tert-뷰톡사이드(78 ㎖, 78 mmol)의 혼합물을 질소 하에 30분간 환류시켰다. 약 주위 온도까지 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이 잔사에 물을 첨가하고, 이것을 2.0N 염산 및 얼음에 부었다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 74℃에서 20분간 건조시켰다. 2-(3-벤젠설포닐메틸-4-나이트로-페녹시)-에탄올을 암갈색 검(11.7 g, 수율 100%)으로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 336. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.01 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 4H), 7.10 (dd, 1H, J= 9.51 ㎐ 및 2.93 ㎐), 6.85 (d, 1H, J=2.81 ㎐), 5.12 (s, 2H), 4.88-4.90 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.65 ppm (d, 2H, J=4.51 ㎐). C15H15NO6S에 대한 원소 분석: 계산치: C, 53.41; H, 4.48; N, 4.15; 확인치: C, 53.47; H, 4.69; N, 4.04.
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00014
톨루엔-4- 설폰산 2-(3- 벤젠설포닐메틸 -4-나이트로- 페녹시 )-에틸 에스터
메틸렌 클로라이드(85 ㎖) 중의 2-(3-벤젠설포닐메틸-4-나이트로-페녹시)-에탄올(8.2 g, 24 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(9.39 g, 49.3 mmol) 및 트라이에틸아민(19 ㎖, 140 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 4.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 용매 증발시키고, 메틸렌 클로라이드 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 그 후, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 63℃에서 30분간 건조시켰다. 잔사를 100% 클로로폼 및 클로로폼 중 5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이것을 진공 하에 65℃에서 20분간 건조시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐메틸-4-나이트로-페녹시)-에틸 에스터를 황색 고체(8.1 g, 69%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 490. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ7.99 (d, 1H, J=9.02 ㎐), 7.67-7.75 (m, 3H), 7.54-7.62 (m, 4H), 7.43 (d, 2H, J=7.93 ㎐), 7.00 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.80 ㎐), 6.78 (d, 1H, J=2.81㎐), 5.09 (s, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 2.37 ppm (s, 3H). C22H21NO8S 0.40 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 52.98; H, 4.41; N, 2.81; 확인치: C, 52.67; H, 4.26; N, 2.61.
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00015
톨루엔-4- 설폰산 2-(4-아미노-3- 벤젠설포닐메틸 - 페녹시 )-에틸 에스터
THF(350 ㎖) 및 에탄올(250 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐메틸-4-나이트로-페녹시)-에틸 에스터(13.1 g, 26.7 mmol)의 용액을 카본상 10% 팔라듐(5.8 g)에 가하고, 파 장치(Parr apparatus) 상에서 1시간 동안(출발 압력 30-40 psi.) 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 진공 하에 80℃에서 30분간 건조시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-(4-아미노-3-벤젠설포닐메틸-페녹시)-에틸 에스터를 담황색 고체(11.7 g, 95.1%)로서 수득하였다: MP: 144-6℃; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 462. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ7.72-7.75 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J=8.05 ㎐), 6.52 (d, 2H, J=1.58 ㎐), 6.29-6.30 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.16-4.18 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.38 ppm (s, 3H). C22H23NO6S에 대한 원소 분석: 계산치: C, 57.25; H, 5.02; N, 3.03; 확인치: C, 57.60; H, 4.98; N, 3.10.
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00016
톨루엔-4- 설폰산 2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸 에스터
에탄올(350 ㎖) 및 1.0N 염산(425 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(4-아미노-3-벤젠설포닐메틸-페녹시)-에틸 에스터(11.7 g, 25.3 mmol)의 혼합물에 물(50 ㎖) 중 아질산 나트륨(2.67 g, 38.7mmol)을 적가하였다. 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 고체 탄산나트륨을 염기성 pH에 가하였다. 이 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 용매 증발시키고, 따뜻한 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중의 2% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터를 오렌지색 고체(9.54 g, 79.5%)로서 수득하였다: MP: 174-7℃; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 471. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.11 (s, 1H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.53-7.59 (m, 3H), 7.39 (d, 2H, J=8.05 ㎐), 7.24 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 6.97-7.00 (m, 1H), 4.35-4.37 (m, 2H), 4.21-4.23 (m, 2H), 2.33 ppm (s, 3H).
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00017
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]- 다이메틸 -아민
THF(9 ㎖, 18 mmol) 중 2.0N 다이메틸아민 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.341 g, 0.722 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/수성 탄산 칼륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-다이메틸-아민을 엷은 황색-갈색 고체(0.167 g, 67.1%)로서 수득하였다. 이 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소(ethereal hydrochloride)를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 70℃에서 12시간 동안 건조 후, 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(94.0 ㎎)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 346. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.22 (s, 1H), 10.00 (br, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J= 2.20 ㎐), 7.17-7.20 (m, 1H), 4.39-4.42 (m, 2H), 3.52-3.53 (m, 2H), 2.84 ppm (s, 6H).
실시예 2
Figure 112008018606733-PCT00018
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]-에틸- 메틸 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.364 g, 0.770 mmol) 및 N-에틸메틸아민(0.95 ㎖, 11 mmol)의 용액을 70℃ 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 주위 온도에서 1.5시간 동안 건조 후, 얻어진 황갈색 고체(0.249 g, 89.9%)인 [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-에틸-메틸-아민을 메탄올 및 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 80℃에서 12시간 동안 건조시켜 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(0.253 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [MH-H]+) m/z 360. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.23 (s, 1H), 9.95 (br, s, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.42 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 7.19 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.41-4.43 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 2.82 (d, 3H, J=4.63 ㎐), 1.22-1.25 ppm (m, 3H).
실시예 3
Figure 112008018606733-PCT00019
3- 벤젠설포닐 -5-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )-1H- 인다졸
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.386 g, 0.817 mmol) 및 피페리딘(1.0 ㎖, 10 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, 3-벤젠설포닐-5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸을 엷은 황색 고체(0.275 g, 87.3%)로서 수득하였다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 70℃에서 약 12시간 동안 건조시켜 염산염을 황색 고체(0.268 g)로서 수득하였다: MP: 249-250℃; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 386. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.24 (s, 1H), 10.02-10.03 (br, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 7.18 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.33 ㎐), 4.44-4.46 (m, 2H), 3.48-3.51 (m, 4H), 2.94-3.04 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 5H), 1.31-1.42 ppm (m, 1H). C20H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.15 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산 치: C, 56.57; H, 5.77; N, 9.90; 확인치: C, 56.34; H, 5.88; N, 9.57.
실시예 4
Figure 112008018606733-PCT00020
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]-에틸-아민
THF(9 ㎖, 18 mmol) 중 2.0N 에틸아민 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.361 g, 0.764 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 10% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 68℃에서 20분간 건조 후, [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-에틸-아민을 엷은 갈색 검(0.116 g, 43.9%)으로서 수득하였다. 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 74℃에서 13.5시간 동안 건조시켜 염산염을 황갈색 고체(0.113 g)로서 수득하였다: MP: 248-50℃(dec). 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 346. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.23 (s, 1H), 8.81 (br, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.40 (d, 1H, J=2.07 ㎐), 7.19 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.31 (t, 2H, J=5.00 ㎐), 3.35 (br, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 1.18-1.22 ppm (m, 3H).
실시예 5
Figure 112008018606733-PCT00021
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]- 다이에틸 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.420 g, 0.889 mmol) 및 다이에틸아민(1.0 ㎖, 9.7 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 추가의 다이에틸아민(1.0 ㎖, 9.7 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조 후, [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-다이에틸-아민을 담황색 고체(0.155 g, 46.6%)로서 수득하였다. 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 74℃에서 약 13.5시간 동안 건조시켜 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(0.163 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.24 (s, 1H), 9.94 (br, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.16-7.19 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 2H), 3.52 (br, 2H), 3.19-3.23 (m, 4H), 1.23 ppm (t, 6H, J= 7.20 ㎐). C19H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.20 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 55.18; H, 5.95; N, 10.16; 확인치: C, 54.85; H, 5.85; N, 10.02.
실시예 6
Figure 112008018606733-PCT00022
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]- 아이소프로필 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.378 g, 0.800 mmol) 및 아이소프로필아민(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 추가의 아이소프로필 아민(1.0 ㎖, 12 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 10% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 80℃에서 30분간 건조 후, [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-아이소프로필-아민을 담황색 고체로서 수득하였다(0.110 g, 38.2%). 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시 키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 74℃에서 약 13.5시간 동안 건조시켜 염산염을 회색을 띤 백색 고체(0.117 g)로서 수득하였다: MP: 275-7℃(dec); 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 360. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.22 (br, 1H), 8.75 (br, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.41 (d, 1H, J=2.08 ㎐), 7.19 (dd, 1H, J= 9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.30-4.33 (m, 2H), 3.34-3.40 (m, 3H), 1.25 ppm (d, 6H, J=6.59 ㎐). C18H21N3O3S·1.00 mol HCl·0.10 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 54.36; H, 5.36; N, 10.57; 확인치: C, 54.02; H, 5.42; N, 10.22.
실시예 7
Figure 112008018606733-PCT00023
[2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-뷰틸 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.348 g, 0.736 mmol) 및 n-뷰틸아민(1.0 ㎖, 10 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 7.5-10% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정 제시켰다. 진공 하에 55℃에서 40분간 건조 후, [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-뷰틸-아민을 옅은 베이지색 반고체(0.105 g, 38.2%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 진공 하에 75℃에서 16.5시간 동안 건조시켜 염산염을 백색 고체(0.0813 g)로서 수득하였다: MP: 271-3℃ dec; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ14.27-14.35 (br, 1H), 8.98-9.00 (br, 2H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.46 (d, 1H, J=2.19 ㎐) 7.25 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.29 ㎐), 4.38-4.41 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.03 (t, 2H, J=7.87 ㎐), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.33-1.45 (m, 2H), 0.94 ppm (t, 3H, J=7.32 ㎐). C19H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.05 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 55.55; H, 5.91; N, 10.23; 확인치: C, 55.23; H, 5.87; N, 10.09.
실시예 8
Figure 112008018606733-PCT00024
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]- 사이클로프로필 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.336 g, 0.711 mmol) 및 사이클로프로필아민(1.0 ㎖, 14 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하고, 추가의 사이클로프로필아민(1.0 ㎖, 14 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 55℃에서 25분간 건조 후, [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-사이클로프로필-아민을 엷은 황색 발포체(0.127 g, 50.0%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 75℃에서 약 16.5시간 동안 건조시켜 염산염을 황갈색 고체(0.131 g)로서 수득하였다: MP: 184-5℃ dec.; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 358. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ14.33 (s, 1H), 9.33 (br, 2H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.60-7.76 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J=2.11㎐), 7.25 (dd, 1H, J= 9.15 ㎐ 및 2.38 ㎐), 4.40-4.43 (m, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 1.62-1.72 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 0.77-0.87 ppm (m, 2H).
실시예 9
Figure 112008018606733-PCT00025
3- 벤젠설포닐 -5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-1H- 인다졸
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.345 g, 0.730 mmol) 및 사이클로펜틸아민(1.0 ㎖, 10 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 그리고 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 57℃에서 25분간 건조 후, 3-벤젠설포닐-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸을 황색 발포체(0.137 g, 48.8%)로서 수득하였다. 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 75℃에서 약 16.5시간 동안 건조시켜 염산염을 백색 고체(0.0956 g)로서 수득하였다: MP: 255-8℃; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 386. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ14.31-14.41 (br, 1H), 9.13-9.14 (br, 2H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.46 (d, 1H, J=2.10 ㎐) 7.25 (dd, 1H, J= 9.15 ㎐ 및 2.29 ㎐), 4.39-4.42 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 1.99-2.05 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.53-1.62 ppm (m, 2H). C20H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.50 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 55.74; H, 5.85; N, 9.75; 확인치: C, 55.39; H, 5.74; N, 9.62.
실시예 10
Figure 112008018606733-PCT00026
3- 벤젠설포닐 -5-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )-1H- 인다졸
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.359 g, 0.760 mmol) 및 모폴린(1.0 ㎖, 11 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 57℃에서 20분간 건조 후, 3-벤젠설포닐-5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-1H-인다졸을 회색을 띤 백색 발포체(0.0443 g, 15.1%)로서 수득하였다. 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 75℃에서 약 16.5시간 동안 건조시켜 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(0.0411 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 388. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ14.31 (s, 1H), 10.82-88 (br, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 4H), 7.49 (d, 1H, J=2.10 ㎐), 7.26 (dd, 1H, J=9.14 ㎐ 및 2.28 ㎐), 4.54 (s, 2H), 4.02 (d, 2H, J=11.71㎐), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.51-3.73 (m, 4H), 3.19-3.31 ppm (m, 2H).
실시예 11
Figure 112008018606733-PCT00027
3-벤젠설포닐-5-(2-피롤리딘-1- 일 - 에톡시 )-1H-인다졸
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.347 g, 0.734 mmol) 및 피롤리딘(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 다음에, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 55℃에서 건조 후, 3-벤젠설포닐-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸을 담황색 고체(0.0595 g, 21.8%)로서 수득하였다. 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 75℃에서 약 16.5시간 동안 건조시켜, 염산염을 황색 발포체(0.0598 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 372. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ14.30 (s, 1H), 10.35 (br, 1H), 8.05 (d, 2H, J=7.04 ㎐), 7.63-7.75 (m, 4H), 7.48 (d, 1H, J=1.83 ㎐) 7.25-7.29 (m, 1H), 4.45-4.48 (m, 2H), 3.66 (s, br, 4H), 3.18-3.19 (m, 2H), 1.94-2.06 ppm (m, 4H).
실시예 12
Figure 112008018606733-PCT00028
[2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )-에틸]- 메틸 -아민
THF(8 ㎖, 16 mmol) 중 2.0M 메틸아민 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(0.340 g, 0.720 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 약 15.5시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 클로로폼 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 그 후, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 10% 메탄올 및 클로로폼 중 1.0% 수산화 암모늄/10% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 57℃에서 20분간 건조 후, [2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸]-메틸-아민을 엷은 황색 반고체(0.0461 g, 19.4%)로서 수득하였다. 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 73℃에서 20시간 동안 건조시켜 염산염을 황갈색 발포체(0.0422 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 332. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.24 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.53-7.68 (m, 4H), 7.40 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.25 (dd, 1H, J= 9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.30-4.32 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.60-2.63 ppm (m, 3H).
실시예 13
Figure 112008018606733-PCT00029
2-(3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸 -5- 일옥시 )- 에틸아민
5개의 상이한 반응에 대해서, THF(48 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸 에스터(1.72 g, 3.63 mmol)의 -78℃ 용액에 액체 암모니아(약 10 ㎖)를 가하였다. 이것을 통상 주위 온도까지 가온시키고, 밀봉 튜브 속에서 약 70 내지 100℃에서 약 16 내지 35시간 동안 가열하였다. 주위 온도 정도까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 합하여 과잉의 중탄산나트륨 속에 붓고 클로로폼 또는 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 잔사를 더욱 헵테인/TEA 중 30-80%(클로로폼/메탄올(8:2)/TEA)를 이용해서 HPLC에 의해 정제시켰다. 이어서, 농축 및 건조에 의해 2-(3-벤젠설포닐-1H-인다졸-5-일옥시)-에틸아민을 백색 고체로서 수득하였고, 이것에 메탄올 및 에터상 염화수소를 가하였다. 또, 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 30시간 동안 건조시켜, 염산염을 크림색 고체(0.0951 g, 7.4%)로서 수득하였다: MP: >300℃; 질량 스펙트럼(-EI [M- H]-) m/z 316. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.24(s, 1H), 8.09 (br.s, 3H), 7.96-7.98 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 4H), 7.39 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.17 (dd, 1H, J= 9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.22-4.25 (m, 2H), 3.20-3.24 ppm (m, 2H). C15H15N3O3S·1.00 mol HCl·0.85 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 48.81; H, 4.83; N, 11.38; 확인치: C, 48.65; H, 4.77; N, 11.00.
실시예 14
다이메틸 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00030
1- 클로로메테인설포닐 -나프탈렌
물(125 ㎖) 중의 1-나프탈렌 설포닐 클로라이드(20.2 g, 89.1 mmol), 아황산 나트륨(22.5 g, 178 mmol) 및 중탄산나트륨(15.1 g, 180 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 40분간 냉각 후, 브로모클로로메테인(90 ㎖, 1.4 mol) 및 테트라뷰틸암모늄 브로마이드(2.87 g, 8.91 mmol)를 가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 75℃에서 14.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물의 층들을 분액하고, 유기상을 농축시켰다. 잔사를 100% 에틸 아세테이트를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 고형화를 돕 도록 농축시킨 후 헥세인을 가하고, 이 혼합물을 재차 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜 1-클로로메테인설포닐-나프탈렌을 담황색 고체(19.0 g, 88.8%)로서 수득하였다. MP 103-5℃. 질량 스펙트럼(+EI, M+) m/z 240. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.64-5 (m, 1H), 8.41 (d, 1H, J=8.23 ㎐), 8.27 (dd, 1H, J=7.33 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.16-8.18 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 3H), 5.40 ppm, (s, 2H): C11H9ClO2S에 대한 원소 분석: 계산치: C, 54.89; H, 3.77; N, 0.00; 확인치: C, 54.98; H, 3.81; N, 0.00.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00031
1-(5- 플루오로 -2-나이트로- 페닐메테인설포닐 )-나프탈렌
건조 THF(197 ㎖) 중의 1-클로로메테인설포닐-나프탈렌(19.7 g, 81.8 mmol) 및 1-플루오로-4-나이트로벤젠(8.7 ㎖, 82 mmol)의 차가운 혼합물에 THF 중의 1.0M 칼륨 t-뷰톡사이드(205 ㎖, 205 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 빙초산(16 ㎖, 280 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 1시간 40분간 교반한 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 따뜻한 에틸 아세테이트 및 염수에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이 고체 잔사를 에터 중에서 교반하고, 여과 후, 진공 하에 82℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것에 의해 1-(5-플루오로-2-나이트로-페닐메테인설포닐)-나프탈렌을 갈색/적갈색 고체(19.9 g, 70.6%)로서 수득하였다: MP: 155-160℃; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 344. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ8.50-8.52 (m, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H, J=7.32 ㎐ 및 1.22 ㎐), 7.62-7.74 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 5.23 ppm (s, 2H). C17H12FNO4S에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.12; H, 3.50; N, 4.06; 확인치: C, 58.77; H, 3.30; N, 3.92.
단계 3:
Figure 112008018606733-PCT00032
3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4-나이트로- 페녹시 ]-프로판-1-올
건조 THF(17 ㎖) 중의 1-(5-플루오로-2-나이트로-페닐메테인설포닐)-나프탈렌(19.9g, 57.6 mmol) 및 1,3-프로페인다이올(49 ㎖, 680 mmol)의 혼합물에 THF 중의 1.0M 칼륨 tert-뷰톡사이드(123 ㎖, 123 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 방치하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 이것을 얼음과 2.0N 염산의 혼합물에 부었다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥세인 중 60% 에틸 아 세테이트 및 100% 에틸 아세테이트를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체(12.9 g, 수율 55.8%)가 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-프로판-1-올로서 수득되었다: MP: 134-5℃; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 400. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.50-8.53 (m, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 8.10-8.12 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.80 ㎐), 6.78 (d, 1H, J=2.81㎐), 5.23 (s, 2H), 4.52-4.55 (m, 1H), 3.91-3.94 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 2H), 1.71-1.78 ppm (m, 2H). C20H19NO6S에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.84; H, 4.77; N, 3.49; 확인치: C, 59.78; H, 4.41; N, 3.43.
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00033
톨루엔-4- 설폰산 3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4-나이트로- 페녹시 ]-프로필 에스터
메틸렌 클로라이드(300 ㎖) 중의 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-프로판-1-올(12.9 g, 32.1 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드(24.6 g, 129 mmol) 및 트라이에틸아민(37 ㎖, 270 mmol)의 용액을 질소 하에 주위 온도에서 교반하였다. 2시간 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드(12.1 g, 63.5 mmol)의 두번째 부 분을 가하였다. 이 반응물을 2시간 더욱 교반하고 나서, 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥세인 중 20-50% 에틸 아세테이트, 100% 에틸 아세테이트, 이어서 100% 메틸렌 클로라이드(제한된 용해도로 인해)를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 황색 고체(13.0 g, 73.0%)가 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-프로필 에스터로서 수득되었다: MP: 162-4℃; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 554. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.52-8.54 (m, 1H), 8.31 (d, 1H, J=8.18 ㎐), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 5H), 7.35 (d, 2H, J=7.93 ㎐), 6.92 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.81㎐), 6.73 (d, 1H, J=2.80 ㎐), 5.22 (S, 2H), 4.09 (t, 2H, J= 5.98 ㎐), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.91-1.97 ppm (m, 2H). C27H25NO8S2에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.37; H, 4.54; N, 2.52; 확인치: C, 58.13; H, 4.43; N, 2.41.
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00034
톨루엔-4- 설폰산 3-[4-아미노-3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페녹시 ]-프로필 에스터
에탄올(30 ㎖) 및 카본상 10% 팔라듐(0.439 g)을 뜨거운 무수 THF(40 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-프로필 에스터(0.785 g, 1.41 mmol)의 뜨거운 용액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 파 장치 상에서 2시간(출발 압력 43 psi.) 수소화하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고 농축시켰다. 이것을 진공 하에 75℃에서 20분간 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 3-[4-아미노-3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페녹시]-프로필 에스터를 갈색-녹색 반고체(0.627 g, 84.4%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 526. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.61 (d, 1H, J=8.42 ㎐), 8.25 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.59-7.72 (m, 5H), 7.39 (d, 2H, J=7.93 ㎐), 6.56 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 6.44-6.47 (m, 1H), 6.01 (d, 1H, J=2.81㎐), 4.62 (s, 2H), 3.98-4.01 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.71-1.79 ppm (m, 2H).
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00035
톨루엔-4- 설폰산 3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필 에스터
아이소프로판올(205 ㎖) 및 1.0N 염산(200 ㎖)을 톨루엔-4-설폰산 3-[4-아미 노-3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페녹시]-프로필 에스터(8.1 g, 15 mmol)에 가하였다. 이 반응 혼합물을 용해도의 제한을 이유로 가열하였다. 다음에, 물(22 ㎖) 중의 아질산 나트륨(1.6 g, 2.3 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물에 용해도를 증가시키기 위해서 더욱 아이소프로판올(100 ㎖)을 가하였다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 탄산나트륨을 염기성 pH까지 가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 농축 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 그 후, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥세인 중의 50% 에틸 아세테이트를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 밝은 호박색 반고체(3.3 g, 41%)인 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터를 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]- m/z 535. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.08(s, 1H), 8.78 (d, 1H, J=8.78 ㎐), 8.55 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.28 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 4H), 7.48 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.03-7.06 (m, 3H), 6.88-6.91 (m, 1H), 4.17 (t, 2H, J=5.98 ㎐), 3.85-3.88 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 1.97 ppm (s, 3H). C27H24N2O6S2·0.10 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 60.23; H, 4.53; N, 5.20; 확인치: C, 59.92; H, 4.30; N, 5.17.
단계 7
Figure 112008018606733-PCT00036
다이메틸 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
THF(20 ㎖, 40 mmol) 중 2.0M 다이메틸아민 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(1.02 g, 1.89 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 클로로폼 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.5% 수산화 암모늄/5.0% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 다이메틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민이 엷은 황색 고체(0.453 g, 58.5%)로서 수득되었다. 이어서, 이 화합물에 메탄올 및 에터상 염화수소를 가하였다. 얻어진 용액을 농축시키고, 진공 하에 84℃에서 14시간 동안 건조시켜, 다이메틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민 염산염을 매우 엷은 황색 고체(0.455g)로서 수득하였다: MP: 264-5℃; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 408. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.17(s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.67 ㎐), 8.53 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.08 ㎐), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.11-2.18 ppm (m, 2H). C22H23N3O3S·1.00 mol HCl에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.25; H, 5.42; N, 9.42; 확인치: C, 58.97; H, 5.58; N, 9.23.
실시예 15
Figure 112008018606733-PCT00037
메틸 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
THF 중 2.0M 메틸아민(8.0 ㎖, 16 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.422 g, 0.786 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하였다. 수상을 클로로폼으로 추출하고, 두 유기상을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중의 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 메틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민을 엷은 황색 발포체(0.209 g, 67.2%)로서 수득하였다. 이 화합물에 메탄올 및 에터상 염화수소를 가하였다. 얻어진 용액을 농축시키고, 진공 하에 84℃에서 14시간 동안 건조시켜, 옅은 황색 발포체(0.217g)로서 염산염을 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 394. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.16 (s, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.67 (s, br, 2H), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.09 (t, 2H, J=5.98 ㎐), 3.05 (s, br, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.05-2.11 ppm (m, 2H). C21H21N3O3S·1.00 mol HCl·0.45 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 57.32; H, 5.25; N, 9.55; 확인치: C, 57.64; H, 5.33; N, 9.39.
실시예 16
Figure 112008018606733-PCT00038
에틸-{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
2.0M 에틸아민/THF(20 mmol) 10 ㎖ 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 66℃에서 20분간 건조시켜 에 틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민을 엷은 황색 발포체(43.0 ㎎, 70.0%)로서 수득하였다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화 수소를 가하였다. 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 16시간 동안 건조시켜, 염산염을 담황색 반고체(41.7 ㎎, 62.3%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 410; 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.14-14.18 (br, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.56-8.72 (br, 2H), 8.52 (dd, 1h, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.08 ㎐), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 3.03-3.07 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.15-1.19 ppm (m, 3H). C22H23N3O3S·1.00 mol HCl·1.20 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 56.51; H, 5.69; N, 8.99; 확인치: C, 56.20; H, 5.36; N, 8.81.
실시예 17
Figure 112008018606733-PCT00039
에틸- 메틸 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 메틸에틸아민(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 제거하였다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 29시간 동안 건조시켰다. 에틸-메틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민 염산염을 황갈색 반고체(53.2 ㎎, 77.1%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.14-14.17 (br, 1H), 9.71-9.77 (br, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.08-7.10 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.04-3.25 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.18-1.21 ppm (m, 3H). C23H25N3O3S·1.00 mol HCl·0.90 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.01; H, 5.88; N, 8.82; 확인치: C, 58.37; H, 5.55; N, 8.50.
실시예 18
Figure 112008018606733-PCT00040
다이에틸 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일 옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 다이에틸아민(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 17시간 동안 건조시킨 바, 다이에틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민 염산염은 황갈색 발포체(69.9 ㎎, 98.3%)였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 438. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.13-14.11 (br, 1H), 9.59-9.63 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.42 ㎐), 8.51 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.10 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.05-7.11 (m, 2H), 4.10 (t, 2H, J=5.98 ㎐), 3.11-3.25 (m, 6H), 2.09-2.24 (m, 2H), 1.18 ppm (t, 6H, J=7.20 ㎐).
실시예 19
Figure 112008018606733-PCT00041
뷰틸 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일 옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 뷰틸아민(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 메탄에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 17시간 동안 건조시켜, 뷰틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민 염산염을 엷은 오렌지색 반고체(43.3 ㎎, 60.9%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 438. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ13.8-14.2 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 ㎐), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.07 ㎐), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.06-2.13 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.26-1.33 (m, 4H), 0.88-0.84 ppm (m, 3H).
실시예 20
Figure 112008018606733-PCT00042
사이클로프로필 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 사이클로프로필아민(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중의 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올 및 클로로폼 중의 0.5% 수산화 암모늄/5.0% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 2회 정제시켜 사이클로프로필-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민을 투명한 황색 필름(51.0 ㎎, 80.7%)으로서 수득하였다. 이 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 24시간 동안 건조시켜, 염산염을 황색 발포체(48.9 ㎎, 71.2%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 422. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.15 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.51-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.11 (t, 2H, J=6.10 ㎐), 3.11-3.20 (br, s, 2H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.70-0.77 ppm (m, 2H). C23H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.70 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.70; H, 5.44; N, 8.93; 확인치: C, 58.70; H, 5.09; N, 8.68.
실시예 21
Figure 112008018606733-PCT00043
사이클로펜틸 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 사이클로펜틸아민(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트에 분배시키고, 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 사이클로펜틸-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민을 베이지색 발포체(70.6 ㎎, 100%)로서 수득하였다. 이 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 12.5시간 동안 건조시켜, 염산염을 엷은 갈색 발포체(69.7 ㎎, 95.6%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 450. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.15-14.21 (br, 1H), 8.70-8.83 (m, 3H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.09 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.31 ㎐), 4.11 (t, 2H, J=6.10 ㎐), 3.43-3.49 (m, 1H), 3.06 (br, s, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.43-1.71 ppm (m, 6H). C25H27N3O3S·1.00 mol HCl·0.75 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 60.11; H, 5.95; N, 8.41; 확인치: C, 59.71; H, 5.83; N, 8.25.
실시예 22
Figure 112008018606733-PCT00044
아이소프로필 -{3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-프로필}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 아이소프로필아민(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축 및 진공 하에 83℃에서 16시간 동안 건조시켜 아이소프로필-{3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필}-아민 염산염을 엷은 황색 발포체(48.6 ㎎, 70.4%)로서 수득하였다; 질량 스펙 트럼(+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.15-14.16 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.78 ㎐), 8.60-8.70 (br, 2H), 8.52 (dd, 1H, J=7.45 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 2H), 3.05 (s, br, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.22 ppm (d, 6H, J=6.46 ㎐), C23H25N3O3S·1.00 mol HCl·0.55 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.79; H, 5.81; N, 8.94; 확인치: C, 58.46; H, 5.61; N, 8.72.
실시예 23
Figure 112008018606733-PCT00045
3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-5-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-1H- 인다졸
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 피롤리딘(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 17시간 동안 건조시켜, 3-(나프탈렌- 1-설포닐)-5-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-1H-인다졸 염산염으로 갈색 반고체(19.7 ㎎, 27.8%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 436. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.13 (s, 1H), 10.00-10.03 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 ㎐), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.77-1.87 ppm (m, 2H).
실시예 24
Figure 112008018606733-PCT00046
3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-5-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-1H- 인다졸
THF(10 ㎖) 중 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 피페리딘(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 29시간 동안 건조시켜 3-(나프탈렌-1-설포닐)-5- (3-피페리딘-1-일-프로폭시)-1H-인다졸 염산염을 갈색 반고체(49.0 ㎎, 67.2%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 448. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.14 (s, 1H), 9.59-9.66 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.54 ㎐), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.08 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.09 (t, 2H, J=5.98 ㎐), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 2H), 1.58-1.80 (m, 5H), 1.30-1.40 ppm (m, 1H). C25H27N3O3S·1.00 mol HCl·1.00 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.57; H, 6.00; N, 8.34; 확인치: C, 59.36; H, 5.82; N, 8.24.
실시예 25
Figure 112008018606733-PCT00047
5-(3- 모폴린 -4-일- 프로폭시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(0.080 ㎎, 0.15 mmol) 및 모폴린(0.45-0.75 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 90℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여 과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.5% 수산화 암모늄/5.0% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 5-(3-모폴린-4-일-프로폭시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸을 담황색 고체(74.4 ㎎, 100%)로서 수득하였다. 이 생성물을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 24시간 동안 건조시켜, 염산염을 황색 발포체(74.5 ㎎, 100%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 452. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.15 (s, 1H), 10.56-10.62 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 ㎐), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 7.07-7.10 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J=5.86 ㎐), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 2.99-3.15 (m, 2H), 2.14-2.22 ppm (m, 2H). C24H25N3O5S·1.00 mol HCl·1.30 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 56.36; H, 5.36; N, 8.22; 확인치: C, 56.05; H, 5.65; N, 8.09.
실시예 26
3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]- 프로필아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00048
5-(3- 아지도 - 프로폭시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
아자이드화 나트륨(0.425 g, 6.54 mmol)을 DMF(20 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필 에스터(1.16 g, 2.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 과량의 물속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% 염화 암모늄/물 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 73℃에서 45분간 건조시켜, 5-(3-아지도-프로폭시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸을 호박색 검(amber gum)(0.770 g, 87.7%)으로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 406. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ14.05 (br, 1H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=7.42㎐ 및 1.16 ㎐), 8.25-8.28 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.26 (d, 1H, J=2.08 ㎐), 7.08 (dd, 1H, J=9.16 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.06 (t, 2H, J=6.14 ㎐), 3.49-3.52 (m, 2H), 1.96-1.99 ppm (m, 2H).
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00049
3-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]- 프로필아민
5-(3-아지도-프로폭시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.763 g, 1.87 mmol)을 뜨거운 에탄올(125 ㎖)에 용해시키고 나서, 카본상 10% 팔라듐(0.16 g)을 가하고, 이 반응 혼합물을 진탕하고, 파 장치상에서 2시간(출발 압력 51 psi.) 수소화하였다. 추가의 탄소상 10% 팔라듐(0.32 g)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 재차 파 장치 상에서 2시간 수소화하였다. 이어서, 이것을 셀라이트 상에서 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 생성물을 클로로폼/헵테인 중의 메탄올/TFA의 구배를 이용해서 HPLC에 의해 더욱 정제시켜, 3-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-프로필아민을 엷은 황색 발포체(0.229 g, 32.1%)로서 수득하였다. 메탄올 및 에터상 염화수소를 가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 12시간 동안 건조시켜, 염산염을 엷은 황갈색 발포체(0.235 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 380. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.15 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.67 ㎐), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.86 (s, br, 3H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.08-7.11 (m, 1H), 4.09 (t, 2H, J=6.10 ㎐), 2.94-2.99 (m, 2H), 2.00-2.07 ppm (m, 2H), C20H19N3O3S·1.00 mol HCl·0.40 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 56.51; H, 4.93; N, 9.88; 확인치: C, 56.21; H, 5.12; N, 9.56.
실시예 27
다이메틸 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00050
1-(5- 플루오로 -2-나이트로- 페닐메테인설포닐 )-나프탈렌
건조 THF(220 ㎖) 중의 1-클로로메테인설포닐-나프탈렌(21.7 g, 90.1 mmol) 및 1-플루오로-4-나이트로벤젠(9.6 ㎖, 90 mmol)의 차가운 혼합물에 THF 중의 1.0M 칼륨 tert-뷰톡사이드(193 ㎖, 193 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 1시간 10분간 교반하였다. 이어서, 빙초산(17 ㎖, 300 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 따뜻한 에틸 아세테이트 및 염수에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 고체 잔사를 에터 중에서 교반하고, 여과 후, 진공 하에 65℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 이것에 의해 갈색/적갈색 고체(22.2 g, 71.4%)를 1-(5-플루오로-2-나이트로-페닐메테인설포닐)-나프탈렌으로서 수득하였다: MP: 155-156℃; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 344. 1HNMR (300 ㎒, DMSO-d6): δ8.50-8.52 (m, 1H), 8.33 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H, J=7.32 ㎐ 및 1.22 ㎐), 7.62-7.74 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 5.23 ppm (s, 2H). C17H12FNO4S에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.12; H, 3.50; N, 4.06; 확인치: C, 58.77; H, 3.30; N, 3.92.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00051
2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4-나이트로- 페녹시 ]-에탄올
THF 중 1.0N 칼륨 tert-뷰톡사이드(90 ㎖, 90 mmol) 중의 1-(5-플루오로-2-나이트로-페닐메테인설포닐)-나프탈렌(14.6 g, 42.3 mmol) 및 에틸렌 글라이콜(35 ㎖, 630 mmol)의 혼합물을 질소 하에 1시간 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 이 잔사에 과량의 물을 가하고, 얻어진 혼합물을 얼음/2N 염산에 부었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하였다. 다음에, 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-에탄올을 갈색 검(14.3 g, 87.2%)으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 386. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.56-8.57 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J=8.24 ㎐), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H), 7.65-7.75 (m, 3H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J=2.90 ㎐), 5.27 (s, 2H), 4.92 (t, 1H, J=5.49 ㎐), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.67 ppm (dd, 2H, J=9.91㎐ 및 5.34 ㎐). C19H17NO6S·0.25 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.23; H, 4.50; N, 3.57; 확인치: C, 57.83; H, 4.25; N, 3.50.
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00052
톨루엔-4- 설폰산 2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4-나이트로- 페녹시 ]-에틸 에스터
메틸렌 클로라이드(400 ㎖) 중의 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-에탄올(14.3 g, 36.9 mmol), p-톨루엔설포닐클로라이드(14.9 g, 78.2 mmol) 및 트라이에틸아민(23 ㎖, 170 mmol)의 용액을 질소 하에 주위 온도에서 2시간 45분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 농축시키고 메틸렌 클로라이드 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥세인 중 25-75% 에틸 아세테이트 및 100% 에틸 아세테이트를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 80℃에서 25분간 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-에틸 에스터를 적갈색 고체(15.7 g, 78.5%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 542. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.53 (dd, 1H, J= 8.18 ㎐ 및 1.10 ㎐), 8.31 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.94-7.99 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 5H), 7.42 (d, 2H, J=7.93 ㎐), 6.98 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.93 ㎐), 6.80 (d, 1H, J=2.81㎐), 5.20 (s, 2H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.10-4.12 (m, 2H), 2.37 ppm (s, 3H).
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00053
톨루엔-4- 설폰산 2-[4-아미노-3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페녹시 ]-에틸 에스터
에탄올(180 ㎖) 및 카본상 10% 팔라듐(5.2 g)을 THF(180 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페녹시]-에틸 에스터(11.5 g, 21.2 mmol)의 뜨거운 용액에 가하였다. 이 혼합물을 파 수소화 장치 상(출발 압력 47 psi.)에서 5시간 진탕하였다. 이어서, 이것을 셀라이트 상에서 여과시키고, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 30분간 건조시켜, 톨루엔-4-설폰산 2-[4-아미노-3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페녹시]-에틸 에스터를 암갈색 검(9.5 g, 88.0%)으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 512. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.61 (d, 1H, J=8.41㎐), 8.25 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.59-7.75 (m, 5H), 7.43 (d, 2H, J=7.93 ㎐), 6.49-6.53 (m, 2H), 6.11 (d, 1H, J=2.68 ㎐), 4.65-4.77 (br, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.09-4.11 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 2H), 2.38 ppm (s, 3H).
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00054
톨루엔-4- 설폰산 2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸 에스터
톨루엔-4-설폰산 2-[4-아미노-3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페녹시]-에틸 에스터(6.5 g, 13 mmol)에 에탄올(430 ㎖)을 두 부분으로 나누어서, 그리고 1N 염산(200 ㎖)을 가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 수 중 아질산 나트륨(1.5 g, 22 mmol)의 용액을 가하였다. 이 반응물을 가용성을 돕기 위해 가열하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 고체 탄산나트륨을 염기성 pH에 가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 용매 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 2% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 63℃에서 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터를 담황색 발포체(3.9 g, 59%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 523. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.09 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=8.78 ㎐), 8.52-8.55 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.27 (d, 2H, J=8.05 ㎐), 7.14 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 6.94 (dd, 1H, J= 9.15 ㎐ 및 2.44 ㎐), 4.32-4.34 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 2.25 ppm (s, 3H). C26H22N2O6S2에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.76; H, 4.24; N, 5.36; 확인치: C, 59.69; H, 4.28; N, 5.14.
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00055
다이메틸 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF 중 2.0M 다이메틸아민(8 ㎖, 16 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.382 g, 0.731 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜 다이메틸-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 담황색 고체(0.212 g, 73.4%)로서 수득하였다. 메탄올, 클로로폼 및 에터 염화수소(etheric hydrochloride)를 첨가하고, 얻어진 용액을 농축시키고, 진공 하에 78℃에서 15시간 동안 건조시켜, 염산염을 담황색 발포체(0.217 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 396. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.20 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.37-4.39 (m, 2H), 3.51 (t, 2H, J=4.76 ㎐), 2.83 ppm (s, 6H). C21H21N3O3S·1.00 mol HCl·0.70 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 56.74; H, 5.31; N, 9.45; 확인치: C, 56.72; H, 5.33; N, 9.06.
실시예 28
Figure 112008018606733-PCT00056
아이소프로필 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(25 ㎖) 중의 단계 6(1.01 g, 1.93 mmol) 및 아이소프로필아민(2.0 ㎖, 23 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 더욱 아이소프로필아민(2.0 ㎖, 23 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 농축시키고, 진공 하에 72℃에서 25분간 건조 후, 아이소프로필-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 엷은 오렌지색 고 체(0.313 g, 39.6%)로서 수득하였다. 이 화합물에 메탄올, 클로로폼 및 에터상 염화수소를 가하였다. 얻어진 용액을 진공 하에 84℃에서 16시간 농축 및 건조시켰다. 얻어진 염산염은 엷은 갈색 발포체(0.332g)였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 410. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.22 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.44 ㎐), 4.29-4.32 (m, 2H), 1.25 ppm (d, 6H, J=6.59 ㎐). C22H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.35 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.43; H, 5.50; N, 9.29; 확인치: C, 58.03; H, 5.25; N, 8.94.
실시예 29
Figure 112008018606733-PCT00057
에틸- 메틸 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(20 ㎖) 중 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(1.18 g, 2.26 mmol) 및 에틸메틸아민(2.0 ㎖, 23 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 더욱 에틸메틸아민(2.0 ㎖, 23 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 20시간 동안 가열였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.75% 수산화 암모늄/7.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 69℃에서 20분간 건조시켜, 에틸-메틸-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 황갈색 발포체(0.409 g, 44.2%)로서 수득하였다. 메탄올, 클로로폼 및 에터상 염화수소를 가하였다. 얻어진 용액을 농축시키고, 진공 하에 84℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 이 염산염이 황갈색 반고체(0.424g)로서 수득되었다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 410. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.21 (s, 1H), 10.00-10.01 (s, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J= 7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J= 8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J=8.06 ㎐ 및 7.57 ㎐), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.37 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.40 (t, 2H, J=5.00 ㎐), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 1H),3.21-3.25 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.81 (d, 3H, J=4.88 ㎐), 1.21-1.25 ppm (m, 3H). C22H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.30 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.54; H, 5.49; N, 9.31; 확인치: C, 58.30; H, 5.52; N, 8.91.
실시예 30
2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]- 에틸아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00058
5-(2- 아지도 - 에톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
아자이드화 나트륨(0.79 g, 12 mmol)을 DMF(20 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(2.06 g, 3.94 mmol)의 용액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이것을 과량의 물속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10% 염화 암모늄/물 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과, 농축시키고 진공 하에 72℃에서 40분간 건조시켜 5-(2-아지도-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸을 호박색 검/발포체(1.34 g, 86.5%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 392. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ8.78 (d, 1H, J=8.70 ㎐), 8.56 (dd, 1H, J=7.43 ㎐ 및 1.16 ㎐), 8.29 (d, 1H, J=8.35 ㎐), 8.06 (d, 1H, J=7.66 ㎐), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 7.12 (dd, 1H, J= 9.16 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.22-4.24 (m, 2H), 3.67-3.69 ppm (m, 2H).
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00059
2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]- 에틸아민
뜨거운 에탄올(210 ㎖) 중의 5-(2-아지도-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(1.34 g, 3.41 mmol)에 카본상 10% 팔라듐(0.8 g)을 가하고, 이 반응 혼합물을 파 장치 상에서 1.25시간(출발 압력 49 psi.) 수소화하였다. 이어서, 이것을 셀라이트 상에서 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.5% 수산화 암모늄/5.0% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 63℃에서 20분간 건조시켜 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸아민을 엷은 황색 발포체(0.775 g, 57.0%)로서 수득하였다. 메탄올 및 에터상 염화수소를 가하고, 진공 하에 68℃에서 16시간 동안 건조시켜, 염산염을 황색 발포체(0.825 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 366. 1HNMR (500 ㎒1 DMSO-d6): δ14.22 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 ㎐), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.10 (s, br, 3H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.33 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.13-7.16 (m, 1H), 4.21 (t, 2H, J=5.00 ㎐), 3.23 ppm (s, 2H). C19H17N3O3S·1.00 mol HCl·0.55 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 55.15; H, 4.65; N, 10.15; 확인치: C, 55.54; H, 4.90; N, 10.12.
실시예 31
Figure 112008018606733-PCT00060
메틸 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖, 20 mmol) 중 2.0M 메틸아민 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 70℃에서 16시간 동안 건조시켜, 메틸-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민 염산염을 담황색 발포체(100 ㎎, 62.5%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 380. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ14.21 (br, s, 1H), 8.85-8.91 (s, 2H), 8.74-8.75 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.14-7.17 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 2H), 2.61 ppm (s, 3H). C20H19N3O3S·1.00 mol HCl·1.40 H2O에 대한 원소 분석: 계 산치: C, 54.21; H, 5.19; N, 9.48; 확인치: C, 54.31; H, 4.80; N, 9.10.
실시예 32
Figure 112008018606733-PCT00061
에틸-{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
2.0M 에틸아민(10 ㎖, 20 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 70℃에서 16시간 동안 건조시켜 에틸-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민 염산염을 담황색 발포체(30 ㎎, 18.2%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 394. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.18 (s, 1H), 8.75 (d, 3H, J=8.54 ㎐), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.26-4.29 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 3.01-3.05 (s, br, 2H), 1.18-1.21 ppm (m, 3H).
실시예 33
Figure 112008018606733-PCT00062
다이에틸 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol) 및 다이에틸아민(1.1-1.5 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 67℃에서 16시간 동안 건조시켜, 다이에틸-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민 염산염을 회색을 띤 백색 발포체(148 ㎎, 84.1%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 422. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ14.20 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.54 ㎐), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.15 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.39 (t, 2H, J=4.39 ㎐), 3.51 (d, br, 2H, J=3.91㎐), 3.12-3.24 (m, 4H), 1.23 ppm (t, 6H, J=7.20 ㎐). C23H25N3O3S·1.00 mol HCl·0.80 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.23; H, 5.86; N, 8.86; 확인치: C, 57.92; H, 5.52; N, 8.59.
실시예 34
Figure 112008018606733-PCT00063
뷰틸 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol) 및 뷰틸아민(1.1-1.5 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 67℃에서 16시간 동안 건조시켜, 뷰틸-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(166 ㎎, 94.3%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 422. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.74-8.76 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.22 ㎐), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.27-1.36 (m, 2H), 0.85-0.89 ppm (m, 3H).
실시예 35
Figure 112008018606733-PCT00064
사이클로펜틸 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol) 및 사이클로펜틸아민(1.1-1.5 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메틸렌 클로라이드 및 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 67℃에서 17시간 동안 건조시켜, 사이클로펜틸-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민 염산염을 갈색 발포체(148 ㎎, 81.8%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 436. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.20 (s, 1H), 8.89-8.93 (s, br, 2H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.28 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 2H), 1.44-1.73 ppm (m, 6H). C24H25N3O3S·1.00 mol HCl·0.70 mol HCl에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.48; H, 5.70; N, 8.67; 확인치: C, 59.67; H, 5.86; N, 8.32.
실시예 36
Figure 112008018606733-PCT00065
사이클로프로필 -{2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol) 및 사이클로프로필아민(1.1-1.5 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 70℃에서 16시간 동안 건조시켜, 사이클로프로필-{2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민 염산염을 황색 발포체(58 ㎎, 34%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 406. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ14.20 (s, 1H), 9.19 (s, br, 2H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=7.45 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.16 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.30-4.33 (m, 2H), 3.43 (br, s, 2H), 2.76-2.77 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.71-0.76 ppm (m, 2H). C22H21N3O4S·1.00 mol HCl·0.60 mol HCl에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.11; H, 5.14; N, 9.24; 확인치: C, 57.83; H, 4.81; N, 8.91.
실시예 37
Figure 112008018606733-PCT00066
3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-1H- 인다졸
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol) 및 피롤리딘(1.1-1.5 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 67℃에서 20시간 동안 건조시켜, 3-(나프탈렌-1-설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸 염산염을 엷은 갈색 발포체(97.8 ㎎, 55.9%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 420. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.19 (s, 1H), 10.26-10.29 (br, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.53 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.16-7.19 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 2H), 3.58 (s, br, 4H), 3.06-3.19 (s, br, 2H), 1.81-2.05 ppm (br, m, 4H).
실시예 38
Figure 112008018606733-PCT00067
3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-5-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )-1H- 인다졸
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol) 및 피페리딘(1.1-1.5 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 메탄올 및 클로로폼에 용해시키고, 농축시키고, 진공 하에 70℃에서 16시간 동안 건조시켜, 3-(나프탈렌-1-설포닐)-5-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸 염산염을 담황색 발포체(106 ㎎, 58.6%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(-EI, [M-H]-) m/z 434. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.18 (s, 1H), 9.77-9.84 (br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.78 ㎐), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.35 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.15 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.40-4.41 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 3H), 2.90-3.06 (m, 2H), 1.61-1.76 (m, 5H), 1.31-1.41 ppm (m, 2H). C24H25N3O4S·1.00 mol HCl·0.70 mol HCl에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.48; H, 5.70; N, 8.67; 확인치: C, 59.22; H, 5.63; N, 8.30.
실시예 39
Figure 112008018606733-PCT00068
5-(2- 모폴린 -4-일- 에톡시 )-3-(나프탈렌- 설포닐 )-1H- 인다졸
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(200 ㎎, 0.383 mmol) 및 모폴린(1.1-1.5 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에터 및 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하였다. 이어서, 얻어진 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 67℃에서 17시간 동안 건조시켜, 5-(2-모폴린-4-일-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸 염산염을 담갈색 반고체(0.176 g, 96.7%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 438. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ14.19 (s, 1H), 10.61-10.66 (br, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.36 (d, 1H, J=1.40 ㎐), 7.15-7.17 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.44 (s, br, 2H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.42-3.69 (m, 4H), 3.12-3.23 ppm (m, 2H). C23H23N3O4S·1.00 mol HCl·0.50 mol HCl에 대한 원소 분석: 계산치: C, 57.20; H, 5.22; N, 8.70; 확인치: C, 57.28; H, 5.24; N, 8.45.
실시예 40
메틸 -{2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00069
톨루엔-4- 설폰산 2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸 에스터
메틸아이오다이드(0.06 ㎖, 0.96 mmol)를 아세톤(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰 산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.401 g, 0.767 mmol) 및 탄산 세슘(0.29 g, 0.89 mmol)의 차가운 혼합물에 가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥세인 중 25-40% 에틸 아세테이트, 100% 클로로폼 및 클로로폼 중 1% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 65℃에서 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터를 황갈색 발포체(0.224 g, 54.4%)로서 수득하였다. 1HNMR (400 ㎒, DMSO-d6): δ8.27 (d, 1H, J=8.54 ㎐), 8.55 (dd, 1H, J=7.42 ㎐ 및 1.16 ㎐), 8.30 (d, 1H, J=8.35 ㎐), 8.05-8.07 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J=8.01㎐), 7.18 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.00-7.03 (m, 1H), 4.35-4.37 (m, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.28 ppm (s, 3H).
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00070
메틸 -{2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF 중 2.0M 메틸아민(10 ㎖, 20 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3- (나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.351 g, 0.654 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 78℃에서 1시간 40분 가열 및 교반하였다. THF 중 추가의 메틸아민(2.0 ㎖, 4.0 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 이것을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, 메틸-{2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 황색 검(0.198 g, 76.4%)으로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 고체를 여과시키고, 진공 하에 83℃에서 25시간 동안 건조시켜, 황갈색 고체(0.156 g)를 수득하였다. MP: 272-4℃(dec).; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 396. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.89 (s, br, 2H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.50-8.52 (M, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J= 2.07 ㎐), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.34 (t, 2H, J=4.39 ㎐), 2.62 ppm (s, 3H). C21H21N3O3S·1.00 mol HCl·0.60 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 56.97; H, 5.28; N, 9.49; 확인치: C, 56.91; H, 5.27; N, 9.14.
실시예 41
Figure 112008018606733-PCT00071
다이메틸 -{2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF 중 2.0M 다이메틸아민(10 ㎖, 20 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.39 g, 0.73 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 35분간 건조시켜, 다이메틸-{2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 엷은 갈색-오렌지색 반고체(0.257 g, 86.2%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 25시간 동안 건조시켜, 염산염을 황갈색 발포체(0.254 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 410. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.25 (s, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J=2.08 ㎐), 7.22 (dd, 1H, J=9.28 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.39-4.42 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.50-3.52 (m, 2H), 2.83 ppm (s, 6H).
실시예 42
Figure 112008018606733-PCT00072
에틸- 메틸 -{2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.398 g, 0.742 mmol) 및 에틸메틸아민(2.0 ㎖, 23 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, 에틸-메틸-{2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 엷은 갈색 검(0.227 g, 72.3%)으로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터 염화수소를 가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 25시간 동안 건조시켜 염산염을 황갈색 발포체(0.254 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.26-10.27 (s, br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 ㎐), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 8.04 (d, 1H, J=7.56 ㎐), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J=2.19 H) 7.22 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.43 (t, 2H, J=4.88 ㎐), 4.05 (s, 3H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.10-3.20 (br, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.22-1.26 ppm (m, 3H).
실시예 43
Figure 112008018606733-PCT00073
다이에틸 -{2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.385 g, 0.717 mmol) 및 다이에틸아민(2.0 ㎖, 19 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 잔사를 클로로폼 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, 다이에틸-{2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 투명한 호박색 검(0.269 g, 85.7%)으로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 25시간 동안 건조시켜 염산염을 갈색 발포체(0.253 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 438. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.11-10.12 (br, 1H), 8.74 (d, 1H, J=8.66 ㎐), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.21 (dd, 1H, J=9.27 ㎐ 및 2.32 ㎐), 4.41-4.43 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.49-3.52 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 4H), 1.22-1.25 ppm (m, 6H).
실시예 44
Figure 112008018606733-PCT00074
에틸-{2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.413 g, 0.770 mmol) 및 THF 중 2.0M 에틸아민(10 ㎖, 20 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, 에틸-{2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 어두운 황색 고체(0.292 g, 92.7%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼 및 메탄올에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 25시 간 동안 건조시켜 염산염을 베이지색 고체(0.227 g)로서 수득하였다. MP 276-7℃; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 410. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.95 (s, br, 2H), 8.75 (d, 1H, J=8.79 ㎐), 8.52 (dd, 1H, J=7.45 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.04 (d, 1H, J=7.57 ㎐), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=2.07 ㎐), 7.22 (dd, 1H, J=9.15 ㎐ 및 2.31㎐), 4.30-4.33 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.33-3.34 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 1.19-1.23 ppm (m, 3H). C22H23N3O3S·1.00 mol HCl·0.40 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.31; H, 5.52; N, 9.27; 확인치: C, 58.62; H, 5.54; N, 9.11.
실시예 45
Figure 112008018606733-PCT00075
아이소프로필 -{2-[1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-아민
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.433 g, 0.807 mmol) 및 아이소프로필아민(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 추가의 아이소프로필아민(1.0 ㎖, 12 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. 이것을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트 륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.25% 수산화 암모늄/2.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 63℃에서 30분간 건조시켜 아이소프로필-{2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아민을 황색 반고체(0.198 g, 57.9%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 85℃에서 13시간 동안 건조시켜, 염산염을 회색을 띤 백색 고체(0.180 g)로서 수득하였다: MP: 274-6℃; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.83 (s, br, 2H), 8.74 (d, 1H, J=8.79 ㎐), 8.51 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.36 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.20-7.23 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 3H), 1.25 ppm (d, 6H, J=6.46 ㎐). C23H25N3O3S·1.00 mol HCl·0.10 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.82; H, 5.72; N, 9.10; 확인치: C, 59.53; H, 5.66; N, 9.06.
실시예 46
Figure 112008018606733-PCT00076
1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-1H- 인다졸
THF(10 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.421 g, 0.785 mmol) 및 피롤리딘(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 0.25% 수산화 암모늄/2.5% 메탄올을 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 68℃에서 1시간 동안 건조시켜 1-메틸-3-(나프탈렌-1-설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸을 엷은 갈색 반고체(0.159 g, 46.5%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올에 용해시키고 나서, 농축시켰다. 진공 하에 85℃에서 13시간 동안 건조시켜, 염산염을 엷은 오렌지색 반고체(0.156 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 436. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.60-10.61 (s, br, 1H), 8.75 (d, 1H, J=8.66 ㎐), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.04 (d, 1H, J=7.93 ㎐), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.22-7.25 (m, 1H), 4.39-4.41 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.06-3.14 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.86-1.92 ppm (m, 2H). C24H25N3O3S·1.00 mol HCl·1.00 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 58.82; H, 5.76; N, 8.58; 확인치: C, 58.77; H, 6.00; N, 8.47.
실시예 47
{2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-에틸-메틸-아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00077
톨루엔-4- 설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸 에스터
벤질 브로마이드(0.46 ㎖, 3.9 mmol)를 아세톤(60 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(1.85 g, 3.54 mmol) 및 탄산 세슘(1.28 g, 3.93 mmol)의 교반중인 현탁액에 가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 과량의 물속에 붓고, 클로로폼으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥세인 중 40-50% 에틸 아세테이트를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 진공 하에 80℃에서 30분간 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터를 엷은 황색 발포체(1.39 g, 64.1%)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M-H]+) m/z 613. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.74-8.77 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.64-7.76 (m, 4H), 7.58- 7.64 (m, 2H), 7.25 (d, 2H, J=7.93 ㎐), 7.10-7.19 (m, 5H), 7.07 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 6.94-6.97 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.30-4.32 (m, 2H), 4.14-4.16 (m, 2H), 2.18 ppm (s, 3H). C33H28N2O6S2·0.60 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 63.57; H, 4.72; N, 4.49; 확인치: C, 63.17; H, 4.63; N, 4.30.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00078
{2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-에틸-메틸-아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.363 g, 0.592 mmol) 및 에틸메틸아민(2.0 ㎖, 23 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 30분간 건조시켜 {2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-에틸-메틸-아민을 황색 발포체/검(0.241 g, 81.4%)으로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 13시간 동안 건조시켜, 염산염을 황갈색 발포 체(0.242 g)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 500. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.04-10.10 (s, br, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.28 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.55-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=2.19 ㎐), 7.04-7.20 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.33-3.41 (br, 2H), 3.01-3.19 (br, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.17-1.21 ppm (m, 3H). C29H29N3O3S·1.00 mol HCl·1.10 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 62.66; H, 5.84; N, 7.56; 확인치: C, 62.73; H, 6.19; N, 7.17.
실시예 48
Figure 112008018606733-PCT00079
{2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 메틸 -아민
THF 중 2.0M 메틸아민(8.0 ㎖, 16 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.476 g, 0.777 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도까지 냉각 후, 농축시켜, 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜 {2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포 닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-메틸-아민을 투명한 어두운 황색 검(0.324 g, 88.5%)으로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 81℃에서 13시간 동안 건조시켰다. 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(0.330 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 472. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.86 (s, 2H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J=3.30 ㎐), 7.09-7.18 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 2.59 ppm (s, 3H). C27H25N3O3S2·1.00 mol HCl·0.55 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 62.61; H, 5.27; N, 8.11; 확인치: C, 62.23; H, 5.45; N, 7.72.
실시예 49
Figure 112008018606733-PCT00080
{2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 아이소프로필 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.444 g, 0.725 mmol) 및 아이소프로필아민(2.0 ㎖, 23 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 다음에, 더욱 아이소프로필아민(2.0 ㎖, 23 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 제거하고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜 {2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아이소프로필-아민을 황색 반고체(0.290 g, 80.1% mmol)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 81℃에서 13시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 담황색 발포체(0.273 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 500. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.80 (s, 2H), 8.74-8.78 (m, 1H), 8.55 (dd, 1H, J=7.44 Hz 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H1 J=8.29 ㎐), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.09-7.19 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.26-4.28 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.23 ppm (d, 6H, J=6.47 ㎐). C29H29N3O3S·1.00 mol HCl·0.7 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 63.48; H, 5.77; N, 7.66; 확인치: C, 63.10; H, 5.67; N, 7.37.
실시예 50
Figure 112008018606733-PCT00081
{2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 다이에틸 -아민
THF(7.5 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.449 g, 0.733 mmol) 및 다이에틸아민(2.0 ㎖, 19 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 다음에, 더욱 다이에틸아민(2.0 ㎖, 19 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 82℃에서 35분간 건조시켜 {2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-다이에틸-아민을 엷은 갈색-황색 반고체(0.365 g, 97.1% mmol)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 81℃에서 13시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 엷은 오렌지색 반고체(0.332 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 514. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.15-10.18 (s, 1H), 8.74- 8.76 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.26 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.08-7.19 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.25 (s, br, 2H), 3.39-3.55 (br, s, 2H), 3.15 (br, s, 3H), 1.13-1.19 ppm (s, br, 6H). C30H31N3O3S·1.00 mol HCl·0.75 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 63.93; H, 5.99; N, 7.46; 확인치: C, 63.59; H, 5.94; N, 7.23.
실시예 51
Figure 112008018606733-PCT00082
{2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 다이메틸 -아민
THF 중 2.0M 다이메틸아민(8.0 ㎖, 16 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.432 g, 0.705mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 다소 냉각 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 이어서, 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜 {2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민을 황색 고 체(0.288 g, 84.2% mmol)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 81℃에서 13시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 담황색 발포체(0.294 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 486. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.11 (s, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.08-7.19 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 3.48 (t, 2H, J=4.76 ㎐), 2.80 ppm (s, 6H). C28H27N3O3S·1.00 mol HCl·1.55 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 61.15; H, 5.70; N, 7.64; 확인치: C, 61.33; H, 5.59; N, 7.24.
실시예 52
Figure 112008018606733-PCT00083
1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시 )-1H- 인다졸
THF(80 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.379 g, 0.619 mmol) 및 피롤리딘(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 이어서, 유기상 을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 25분간 건조시켜 1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸을 황색-오렌지색 고체(0.259 g, 82.0% mmol)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 81℃에서 13시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 황갈색 발포체(0.267g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 512. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.42 (s, 1H), 8.74-8.77 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.27 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J=2.07 ㎐), 7.08-7.20 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.33-4.36 (m, 2H), 3.54 (br, s, 4H), 3.07 (s, br, 2H), 1.79-2.01 ppm (m, 4H). C30H29N3O3S·1.00 mol HCl·1.25 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 63.15; H, 5.74; N, 7.36; 확인치: C, 62.82; H, 5.74; N, 6.99.
실시예 53
Figure 112008018606733-PCT00084
{2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-에틸-아민
THF 중 2.0M 에틸아민(4.8 ㎖, 9.6 mmol) 및 톨루엔-4-설폰산 2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.430 g, 0.702 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 클로로폼 중 5.0-7.5% 메탄올을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해, 그리고 헵테인/TEA 중 5-50%(클로로폼/메탄올(8:2)/TEA)를 이용한 HPLC에 의해 정제시켰다. 그 결과, {2-[1-벤질-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-에틸-아민을 황색 반고체(0.0528g, 15.5%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 82℃에서 14시간 동안 건조시켜, 염산염을 엷은 오렌지색 반고체(0.0546 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 486. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.74-8.77 (m, 1H), 8.65-8.72 (br, s, 2H), 8.55 (dd, 1H, J=7.32 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J=2.07 ㎐), 7.09-7.18 (m, 6H), 5.70 (s, 2H), 4.23-4.26 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 1.16-1.19 ppm (m, 3H). C28H27N3O3S·1.00 mol HCl·0.80 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 62.69; H, 5.56; N, 7.83; 확인치: C, 62.38; H, 5.38; N, 7.58.
실시예 54
{2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 다이메틸 -아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00085
톨루엔-4- 설폰산 2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인 다졸-5- 일옥시 ]-에틸 에스터
3-클로로벤질브로마이드(0.90 ㎖, 6.8 mmol)를 아세톤(80 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(3.24 g, 6.20 mmol) 및 탄산 세슘(2.21 g, 6.78 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 과량의 물속에 붓고, 클로로폼으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헥세인 중 30-35% 에틸 아세테이트를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 진공 하에 65℃에서 30분간 건조시켜 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터를 어두운 황색 발포체(2.55 g, 63.6%)로서 수득하였 다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 647. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.73-8.75 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.01-8.04 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 4H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 5H), 7.05-7.07 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J=9.28 ㎐ 및 2.32 ㎐), 5.71 (s, 2H), 4.31-4.33 (m, 2H), 4.15-4.17 (m, 2H), 2.17 ppm (s, 3H). C33H27ClN2O6S2에 대한 원소 분석: 계산치: C, 61.25; H, 4.21; N, 4.33; 확인치: C, 60.93; H, 4.22; N, 4.21.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00086
{2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 다이메틸 -아민
THF 중 2.0M 다이메틸아민(8.0 ㎖, 16.0 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.344 g, 0.532 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜 {2- [1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-다이메틸-아민을 어두운 황색 검(0.261 g, 94.6%)으로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 82℃에서 14시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(0.252 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 520. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ9.92-9.94 (br, s, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=7.32 ㎐ 및 1.10 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=2.32 ㎐), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.04 (d, 1H, J=7.68 ㎐), 5.73 (s, 2H), 4.34-4.37 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 2.81 ppm (s, 6H).
실시예 55
Figure 112008018606733-PCT00087
{2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-에틸-메틸-아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.350 g, 0.541 mmol) 및 에틸메틸아민(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 에틸메틸아민(1.0 ㎖, 12 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 그 후, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이것을 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, {2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-에틸-메틸-아민을 황색 반고체(0.268 g, 92.7%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 82℃에서 14시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(0.266 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 534. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ9.90-9.93 (s, br, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.27 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.30 (d. 1H, J=2.20 ㎐), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.04 (d, 1H, J=7.57 ㎐), 5.73 (s, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 3H), 3.09-3.14 (br, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.19-1.23 ppm (m, 3H). C29H28ClN3O3S·1.00 mol HCl·0.75 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.64; H, 5.26; N, 7.19; 확인치: C, 59.24; H, 5.17; N, 6.89.
실시예 56
Figure 112008018606733-PCT00088
{2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 다이에틸 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.338 g, 0.522 mmol) 및 다이에틸아민(1.0 ㎖, 9.7 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 다이에틸아민(1.0 ㎖, 9.7 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 세번째 부분의 다이에틸아민(1.0 ㎖, 9.7 mmol)을 가하고, 이것을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 30시간 동안 교반하였다. 다음에, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 염수에 분배시켰다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜 {2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-다이에틸-아민을 엷은 갈색 반고체(0.278 g, 97.2%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 82℃에서 14시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 갈색 발포체(0.275 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 548. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ9.86-9.88 (s, 1H), 8.72-8.75 (m, 1H), 8.56 (del, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m. 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.29 (d, 1H, J=2.20 ㎐), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.03 (d, 1H, J=7.68 ㎐), 5.73 (s, 2H), 4.35-4.38 (m, 2H), 3.49 (d, br, 2H, J=4.52 ㎐), 3.14-3.25 (m, 4H), 1.19-1.23 ppm (m, 6H). C30H3OClN3O3S·1.00 mol HC1·0.55 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 60.61; H, 5.44; N, 7.07; 확인치: C, 60.21; H, 5.44; N, 6.73.
실시예 57
Figure 112008018606733-PCT00089
{2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 아이소프로필 -아민
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.339 g, 0.524 mmol) 및 아이소프로필아민(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아이소프로필아민(1.0 ㎖, 12 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아이소프로필아민(1.0 ㎖, 12 mmol)을 가하고, 이것을 밀봉 튜브 속에서 80℃에서 30시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 이것을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축 후, 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, {2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-아이소프로필-아민을 황색 고체(0.280 g, 100%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과하고 진공 하에 82℃에서 14시간 동안 건조시켰다. 그 결과 염산염을 담황색 고체(0.236 g)로서 수득하였다: MP: 206-8℃; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 534. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.65-8.76 (m, 3H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.17 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.27 ㎐), 7.72 (dd, 1H, J=8.07 ㎐ 및 7.57 ㎐), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J=7.81㎐), 5.73 (s, 2H), 4.27 (t, 2H, J=5.00 ㎐), 3.31-3.37 (m, 3H), 1.23 ppm (d, 6H, J=6.69 ㎐). C29H28ClN3O3S·1.00 mol HCl에 대한 원소 분석: 계산치: C, 61.05; H, 5.12; N, 7.36; 확인치: C, 60.68; H, 5.26; N, 7.14.
실시예 58
Figure 112008018606733-PCT00090
1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-5-(2- 피롤리딘 -1-일- 에톡시)-1H- 인다졸
THF(8 ㎖) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.359 g, 0.555 mmol) 및 피롤리딘(1.0 ㎖, 12 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 다음에, 이것을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, 1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-1H-인다졸을 황색 반고체(0.266 g, 87.8%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 82℃에서 14시간 동안 건조시켜, 염산염을 엷은 오렌지색 발포체(0.205 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 546. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ10.18-10.19 (s, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.15- 7.29 (m, 5H), 7.04 (d, 1H, J=7.69 ㎐), 5.73 (s, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H), 3.55 (br, s, 4H), 3.07-3.15 (s, br, 2H), 1.81-2.02 ppm (br, m, 4H). C30H28ClN3O3S·1.00 mol HC1·0.70 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 60.54; H, 5.15; N, 7.06; 확인치: C, 60.16; H, 5.11; N, 6.74.
실시예 59
Figure 112008018606733-PCT00091
{2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}- 메틸 -아민
THF 중 2.0M 메틸아민(8.0 ㎖, 16 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.367 g, 0.567 mmol)의 용액을 밀봉 튜브 속에서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이 반응 혼합물을 용매 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 그 후, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 헵테인/TEA 중 25-60% (클로로폼/메탄올 8:2/TEA)를 이용해서 HPLC에 의해 정제시키고 나서, 농축시키고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜, {2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-메틸-아민을 엷은 황색 발포체(0.190 g, 66.2%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 80℃에서 29시간 동안 건조시켜, 염산염을 회색을 띤 백색 발포체(0.206 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 506. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.71-8.76 (m, 3H), 8.54-8.56 (m, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.30 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.27 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J=7.69 ㎐), 5.73 (s, 2H), 4.24-4.26 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 2.60 ppm (s, 4H). C27H24ClN3O3S·1.00 mol HCl·1.50 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 56.94; H, 4.96; N, 7.38; 확인치: C, 56.64; H, 4.88; N, 7.06.
실시예 60
Figure 112008018606733-PCT00092
{2-[1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일옥시 ]-에틸}-에틸-아민
THF 중 2.0M 에틸아민(8.0 ㎖, 16.0 mmol) 중의 톨루엔-4-설폰산 2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸 에스터(0.415 g, 0.641 mmol)의 용액을 70℃에서 3시간, 이어서 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 방치하고 용매를 증발시켰다. 이것을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 이용해서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켰다. 진공 하에 80℃에서 20분간 건조시켜, {2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일옥시]-에틸}-에틸-아민을 오렌지색 반고체(0.270 g, 81.1%)로서 수득하였다. 이것을 클로로폼에 용해시키고, 에터상 염화수소를 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물을 농축시키고, 진공 하에 83℃에서 16시간 동안 건조시켜, 염산염을 옅은 오렌지색 발포체(0.276 g)로서 수득하였다; 질량 스펙트럼(+EI, [M+H]+) m/z 520. 1HNMR (500 ㎒, DMSO-d6): δ8.71-8.77 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H, J=7.44 ㎐ 및 1.22 ㎐), 8.27 (d, 1H, J=8.29 ㎐), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=9.15 ㎐), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H) 7.05 (d, 1H, J=7.56 ㎐), 5.73 (s, 2H), 4.24-4.27 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 1.16-1.20 ppm (m, 3H). C28H26ClN3O3S·1.00 mol HCl·0.60 mol H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 59.28; H, 5.01; N, 7.41; 확인치: C, 58.95; H, 5.06; N, 7.14.
실시예 61
3-(1- 나프틸설포닐 )-5-(4-피페리딘-1- 일뷰톡시 )-1H- 인다졸
Figure 112008018606733-PCT00093
단계 1
1-(4- 클로로 - 뷰톡시 )-4-나이트로-벤젠
파라-나이트로페놀(0.83 g, 6 mmol), 1-브로모-4-클로로-뷰테인(1.23 g, 7.2 mmol) 및 K2CO3(1.24 g, 9 mmol)의 혼합물을 DMF 중에서 함께 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30%EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.28 g, 5.6 mmol)로서 수득하였다.
단계 2
1-[5-(4- 클로로 - 뷰톡시 )-2-나이트로- 페닐메테인설포닐 ]-나프탈렌
1-(4-클로로-뷰톡시)-4-나이트로벤젠(1.28 g, 5.6 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(1.6 g, 6.72 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(16.8 ㎖, 16.8 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.94 g, 4.5 mmol)로서 수득하였다.
단계 3
4-(4- 클로로 - 뷰톡시 )-2-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페닐 아민
THF(20 ㎖), 메탄올(20 ㎖), 및 폼산(5 ㎖) 중 10% Pd/C 및 1-[5-(4-클로로-뷰톡시)-2-나이트로-페닐-메테인설포닐]-나프탈렌(1.94 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 40 Ib/in2에서 20시간 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 여과액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5% EtOAc/CH2Cl2를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.54 g, 3.8 mmol)로서 수득하였다.
단계 4
5-(4- 클로로 - 뷰톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
THF(7 ㎖) 중의 4-(4-클로로-뷰톡시)-2-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페닐 아민(1.54 g, 3.8 mmol) 및 4M HCl(15 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질 소 하에 3℃에서 교반하고, H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.34 g, 4.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.55 g, 3.75 mmol)로서 수득하였다.
단계 5
DMF(1 ㎖) 중의 5-(4-클로로-뷰톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.065 g, 0.12 mmol) 및 피페리딘(0.48 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 5% CH30H/Et0Ac를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 정제된 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터 중 1M HCl(0.1 ㎖, 0.1 mmol)을 첨가하고, 이 화합물을 건조시켜, 표제의 화합물인 3-(1-나프틸설포닐)-5-(4-피페리딘-1-일뷰톡시)-1H-인다졸을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: (ES+) 463 [M+H]+.
실시예 62 내지 67
Figure 112008018606733-PCT00094
본질적으로 실시예 61의 단계 5에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 적절한 아민을 이용해서, 표 I에 나타낸 화합물을 얻었고, 이들을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00095
실시예 68
(4-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 옥시 } 뷰틸 )아민
Figure 112008018606733-PCT00096
단계 1
DMSO(1 ㎖) 중의 5-(4-클로로-뷰톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.065 g, 0.12 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.24 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 5% CH30H/Et0Ac를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
단계 2
단계 1에서 제조된 아자이드에 대해 THF(2 ㎖) 및 메탄올(8 ㎖) 중의 10% Pd/C 상에서 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 2시간 수소화를 실시하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 제결정하고, 에터 중의 1M HCl(0.9 ㎖, 0.9 mmol)을 가하고 나서, 증발시켜 표제의 화합물-(4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰틸)아민을 회색을 띤 백색 HCl 염(0.04 g, 0.1 mmol)으로서 수득하였다. MS: (ES-) 394[M-H]-.
실시예 69
(2-{[1-(3- 클로로벤질 )-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 }에틸)아민
Figure 112008018606733-PCT00097
단계 1
1-(2- 클로로 - 에톡시 )-2-나이트로-벤젠
둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 THF(50 ㎖) 중의 오쏘-나이트로페놀(5.0 g, 35.8 mmol) 및 2-클로로에탄올(9.5 ㎖, 143 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 트라이페닐포스핀(14 g, 53.7 mmol)을 가하고 나서 다이에틸아조다이카복실레이트를 적가하였다(8.5 ㎖, 53.7 mmol). 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(1×), 염수(1×)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 40% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(5.6 g, 28 mmol)로서 수득하였다.
단계 2
1- 클로로메테인 - 설포닐 -나프탈렌
물(50 ㎖) 중 나프탈렌-1-설포닐 클로라이드(10.0 g, 44 mmol), 아황산 나트륨(11.12 g, 88 mmol) 및 중탄산나트륨(7.4 g, 88 mmol)을 100℃까지 1시간 동안 가열하였다. 조 나트륨 설피네이트(crude sodium sulfinate) 용액을 30분간 냉각시키도록 방치하고 나서, 브로모클로로메테인(43 ㎖, 661 mmol) 및 테트라-N-뷰틸암모늄 브로마이드(1.4 g, 4.4 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(10.62 g, 44 mmol)로서 수득하였다.
단계 3
1-[3-(2- 클로로 - 에톡시 )-2-나이트로- 페닐 - 메테인설포닐 ]-나프탈렌
1-(2-클로로-에톡시)-2-나이트로벤젠(1.2 g, 6 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(2.16 g, 9 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(18 ㎖, 18 mmol)을 1시간 30분 동안 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.4 g, 3 mmol)로서 수득하였다.
단계 4
2-(2- 클로로 - 에톡시 )-6-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페닐 아민
메탄올(5 ㎖) 및 폼산(5 ㎖), 및 THF(20 ㎖) 중 10% Pd/C 및 1-[3-(2-클로로-에톡시)-2-나이트로-페닐-메테인설포닐]-나프탈렌(1.24 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 40 Ib/in2에서 20시간 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 여과액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5% EtOAc/CH2Cl2를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.0 g, 3.1 mmol)로서 수득하였다.
단계 5
7-(2- 클로로 - 에톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
THF(7 ㎖) 중의 2-(2-클로로-에톡시)-6-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페닐 아민(0.97 g, 3 mmol) 및 4M HCl(15 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하였다. H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.21 g, 3.15 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.9 g, 2.7 mmol)로서 수득하였다.
단계 6
1-(3- 클로로 -벤질)-7-(2- 클로로 - 에톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
DMF(5 ㎖) 중의 7-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.7 g, 1.8 mmol), 3-클로로-벤질 브로마이드(0.28 ㎖, 2.17 mmol) 및 탄산 세슘(0.7 g, 2.17 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.55 g, 1.1 mmol)로서 수득하였다.
단계 7
7-(2- 아지도 - 에톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
DMSO(3 ㎖) 중의 1-(3-클로로-벤질)-7-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.25 g, 0.49 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.04 g, 0.58 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.23 g, 0.44 mmol)로서 수득하였다.
단계 8
(2-{[1-(3- 클로로벤질 )-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 }에틸)아민
메탄올(5 ㎖), 및 THF(2 ㎖) 중 10% Pd/C 및 7-(2-아지도-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.23 g, 0.44 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 2시간 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5% CH3OH/CH2Cl2를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색을 띤 백색 고체(0.2 g, 0.4 mmol)를 수득하였다. MS: (ES+) 493 [M+H]+.
실시예 70
(2-{[1-(3- 클로로벤질 )-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 }에틸)메틸아민
Figure 112008018606733-PCT00098
DMF(1 ㎖) 중의 1-(3-클로로-벤질)-7-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.065 g, 0.12 mmol) 및 메틸아민(0.48 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 5% CH30H/Et0Ac를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 정제된 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터 중 1M HCl(0.1 ㎖, 0.1 mmol)을 첨가하고, 이 화합물을 건조시켜 표제의 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: (ES+) 507 [M+H]+.
실시예 71 내지 75
Figure 112008018606733-PCT00099
본질적으로 실시예 70에 기재된 마찬가지 절차를 이용하고, 또한 적절한 아민을 이용해서, 표 II에 나타낸 화합물을 얻었고 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00100
실시예 76
(2-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 }에틸)아민
Figure 112008018606733-PCT00101
0.075 g의 1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-아민-1-일에톡시)-1H-인다졸, DMSO(1 ㎖) 및 t-BuOH(0.2 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 산소 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(0.98 ㎖, 0.98 mmol)을 적가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄으로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 10% CH3OH/CH2Cl2를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 정제된 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터 중 1M HCl(0.1 ㎖, 0.1 mmol)을 가하고, 이 화합물을 건조시켜 표제의 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: (ES+) 368 [M+H]+.
실시예 77 내지 81
Figure 112008018606733-PCT00102
본질적으로 실시예 76에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 적절한 인다졸-7-일옥시에탄아민 기질을 이용해서, 표 III에 나타낸 화합물을 얻었고 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00103
실시예 82 내지 93
Figure 112008018606733-PCT00104
단계 1
1-벤젠- 설포닐 - 메틸 -3-(2- 클로로 - 에톡시 )-2-나이트로-벤젠
1-(2-클로로-에톡시)-2-나이트로벤젠(1.2 g, 6 mmol) 및 클로로메틸 페닐 설폰(2.16 g, 9 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(18 ㎖, 18 mmol)을 1시간 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.5 g, 4.2 mmol)로서 수득하였다.
단계 2 내지 6
본질적으로 실시예 69의 단계 3 내지 4, 및 실시예 70 및 76에 기재된 동일한 절차를 이용해서, 표 IV에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00105
실시예 94 내지 105
Figure 112008018606733-PCT00106
단계 1
7-(2- 클로로 - 에톡시 )-1- 메틸 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 :
DMF(10 ㎖) 중의 7-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.7 g, 1.8 mmol), 메틸 아이오다이드(0.28 ㎖, 2.17 mmol) 및 탄산 칼륨(0.29 g, 2.17 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.55 g, 1.375 mmol)로서 수득하였다.
단계 2
본질적으로 실시예 70에 기재된 마찬가지 절차를 이용하고, 또한 적절한 3-아릴설포닐-1-메틸인다졸 기질 및 바람직한 아민과, HCl 염으로의 전환을 이용해서, 표 V에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00107
실시예 106
(2-{[1-(3- 클로로벤질 )-5- 플루오로 -3-(1- 나프틸설포닐 )-1H-인돌-7-일] 옥시 )에틸)아민
Figure 112008018606733-PCT00108
단계 1
2-(2- 클로로 - 에톡시 )-4- 플루오로 -1-나이트로-벤젠
둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에, THF(40 ㎖) 중의 2-클로로-에탄올(8.3 ㎖, 120 mmol)을 0℃까지 냉각시켰다. LDA(60 ㎖, 120 mmol)를 적가하면서, 온도를 0℃에서 일정하게 유지시켰다. 이 혼합물을 이 온도에서 15분간 교반하고 나서, 2,4-다이플루오로나이트로벤젠(11 ㎖, 100 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(20.0 g, 91 mmol)로서 수득하였다.
단계 2
1-[3-(2- 클로로 - 에톡시 )-5- 플루오로 -2-나이트로- 페닐메테인설포닐 ]-나프탈렌
2-(2-클로로-에톡시)-4-플루오로-1-나이트로벤젠(1.3 g, 6 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(2.16 g, 9 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(18 ㎖, 18 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(2.25 g, 5.3 mmol)로서 수득하였다.
단계 3
2-(2- 클로로 - 에톡시 )-4- 플루오로 -6-(나프탈렌-1- 설포닐 - 메틸 )- 페닐아민
에탄올(25 ㎖) 중의 1-[3-(2-클로로-에톡시)-5-플루오로-2-나이트로-페닐메테인설포닐]-나프탈렌(1.0 g, 2.36 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 10% Pd/C를 가하고, 온도를 80℃까지 승온시켰다. 하이드라진 수화물(2.0 ㎖)을 적가하고 이 혼합물을 3시간 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 얻어진 용액을 H2O(3×)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.91 g, 2.31 mmol)로서 수득하였다.
단계 4
7-(2- 클로로 - 에톡시 )-5- 플루오로 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
4M HCl(15 ㎖) 및 THF(7 ㎖) 중의 2-(2-클로로-에톡시)-4-플루오로-6-(나프탈렌-1-설포닐-메틸)-페닐아민(0.91 g, 2.31 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하고, H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.16 g, 2.4 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.9 g, 2.2 mmol)로서 수득하였다.
단계 5
1-(3- 클로로 -벤질)-7-(2- 클로로 - 에톡시 )-5- 플루오로 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
DMF(5 ㎖) 중의 7-(2-클로로-에톡시)-5-플루오로-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.9 g, 2.2 mmol), 3-클로로벤질 브로마이드(0.35 ㎖, 2.7 mmol) 및 탄산 세슘(0.87 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 실온에서 30분 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.85 g, 2 mmol)로서 수득하였다.
단계 6
7-(2- 아지도 - 에톡시 )-1-(3- 클로로 -벤질)-5- 플루오로 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
DMSO(3 ㎖) 중의 1-(3-클로로-벤질)-7-(2-클로로-에톡시)-5-플루오로-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.1 g, 0.19 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.014 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.09 g, 0.17 mmol)로서 수득하였다.
단계 7
(2-{[1-(3- 클로로벤질 )-5- 플루오로 -3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 }에틸)아민
메탄올(15 ㎖), 및 THF(5 ㎖) 중 10% Pd/C 및 7-(2-아지도-에톡시)-1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.09 g, 0.17 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 2시간 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5% CH3OH/CH2Cl2를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.08 g, 0.14 mmol)로서 수득하였다. MS: (ES+) 511 [M+H]+.
실시예 107
(2-{[1-(3- 클로로벤질 )-5- 플루오로 -3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 }에틸)메틸아민 염산염
Figure 112008018606733-PCT00109
DMSO(1 ㎖) 중의 1-(3-클로로-벤질)-7-(2-클로로-에톡시)-5-플루오로-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.075 g, 0.14 mmol) 및 메틸아민(0.56 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 5% CH30H/Et0Ac를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 정제된 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터(0.1 ㎖, 0.1 mmol) 중 1M HCl을 첨가하고, 이 화합물을 건조시켜, 표제의 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS: (ES+) 525 [M+H]+.
실시예 108 내지 118
Figure 112008018606733-PCT00110
본질적으로 실시예 107 및 76에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 바람직한 아민을 이용해서, 표 VI에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00111
Figure 112008018606733-PCT00112
실시예 119-127
Figure 112008018606733-PCT00113
단계 1) 2-(2- 클로로에톡시 )-4- 메톡시 -1- 나이트로벤젠
0℃로 냉각된, THF(20 ㎖) 중의 2-클로로에탄올(0.7 ㎖, 10.5 mmol)의 혼합물을 2M LDA(5.25 ㎖, 10.5 mmol)에 적가하였다. LDA의 첨가가 완료되면, 이 혼합물을 추가로 15분간 교반하고 나서, 2-플루오로-4-메톡시-1-나이트로벤젠(1.5 g, 8.8 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 조 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물(1.5 g, 6.5 mmol)을 수득하였다.
단계 2) 1-[3-(2- 클로로 - 에톡시 )-5- 메톡시 -2-나이트로- 페닐메테인설포닐 ]-나프탈렌
2-(2-클로로-에톡시)-4-메톡시-1-나이트로벤젠(1.4 g, 6 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(1.4 g, 6 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(18 ㎖, 18 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(2 g, 4.6 mmol)로서 수득하였다.
단계 3) 2-(2- 클로로 - 에톡시 )-4- 메톡시 -6-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페닐아민
에탄올(25 ㎖) 중의 1-[3-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-2-나이트로-페닐메테인설포닐]-나프탈렌(1.0 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 60℃에서 교반하였다. 10% Pd/C를 첨가하고, 온도를 80℃까지 승온시켰다. 하이드라진 수화물(2.0 ㎖)을 적가하고 이 혼합물을 3시간 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 얻어진 용액을 H2O(3×)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.0 g, 2.46 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 7-(2- 클로로 - 에톡시 )-5- 메톡시 -3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
4M HCl(15 ㎖) 및 THF(7 ㎖) 중의 2-(2-클로로-에톡시)-4-메톡시-6-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페닐아민(1.0 g, 2.46 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하고, H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.17 g, 2.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.0 g, 2.39 mmol)로서 수득하였다.
단계 5) 1-(3- 클로로 -벤질)-7-(2- 클로로 - 에톡시 -5- 메톡시 -3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H- 인다졸
DMF(5 ㎖) 중의 7-(2-클로로-에톡시)-5-메톡시-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(1.0 g, 2.39 mmol), 3-클로로벤질 브로마이드(0.35 ㎖, 2.7 mmol) 및 탄산 세슘(0.87 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 실온에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.1 g, 2 mmol)로서 수득하였다.
단계 6 및 7) 아미드화 및 탈벤질화
본질적으로 실시예 107 및 76에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 7-(2-클로로에톡시)-5-메톡시-3-나프틸설포닐인다졸 기질 및 바람직한 아민을 이용해서, 표 VII에 표시된 화합물을 얻었고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00114
실시예 128 내지 138
Figure 112008018606733-PCT00115
단계 1) 1-(3- 클로로 - 프로폭시 )-2-나이트로-벤젠
오쏘-나이트로페놀(0.83 g, 6 mmol), 1-브로모-3-클로로프로페인(1.1 g, 7.2 mmol) 및 K2CO3(1.24 g, 9 mmol)의 혼합물을 DMF 중에서 함께 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.2 g, 5.6 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) 1-[3-(3- 클로로 - 프로폭시 )-2-나이트로- 페닐 - 메테인설포닐 ]-나프탈렌
1-(3-클로로-프로폭시)-2-나이트로벤젠(1.2 g, 6 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(2.16 g, 9 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(18 ㎖, 18 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.9 g, 4.5 mmol)로서 수득하였다.
단계 3) 2-(3- 클로로 - 프로폭시 )-6-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페닐 아민
메탄올(20 ㎖), 폼산(5 ㎖), 및 THF(20 ㎖) 중의 10% Pd/C 및 1-[3-(3-클로로-프로폭시)-2-나이트로-페닐-메테인설포닐]-나프탈렌(1.9 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 40 Ib/in2에서 20시간 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 5% EtOAc/CH2Cl2를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.66 g, 4.25 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 7-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
4M HCl(15 ㎖) 및 THF(7 ㎖) 중의 2-(3-클로로-프로폭시)-6-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페닐 아민(1.66 g, 4.25 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하고, H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.3 g, 4.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.6 g, 4 mmol)로서 수득하였다.
단계 5) 1-(3- 클로로 -벤질)-7-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
DMF(5 ㎖) 중의 7-(3-클로로-프로폭시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.7 g, 1.75 mmol), 3-클로로-벤질브로마이드(0.28 ㎖, 2.17 mmol) 및 탄산 세슘(0.7 g, 2.17 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 실온에서 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.87 g, 1.66 mmol)로서 수득하였다.
단계 6) 및 7) 아미노화 및 탈벤질화
본질적으로 실시예 107 및 76에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 7-(3-클로로프로폭시)-3-나프틸설포닐인다졸 기질 및 바람직한 아민을 이용해서, 표 VIIl에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다(3-드람 바이알 내에서 가열된 캐러셀(carousel) 상에 병렬 방식으로 아미노화가 진행됨).
Figure 112008018606733-PCT00116
실시예 139
2-{[3- 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 } 에탄아민
Figure 112008018606733-PCT00117
단계 1) 1- 벤젠설포닐메틸 -3-(2- 클로로에톡시 )-2- 나이트로벤젠
1-(2-클로로-에톡시)-2-나이트로벤젠(0.5 g, 2.5 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-벤젠(0.56 g, 2.97 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(10 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하고, 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(7.45 ㎖, 7.44 mmol)을 1시간 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.57 g, 1.6 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) 2- 벤젠설포닐메틸 -6-(2- 클로로 - 에톡시 )- 페닐아민
에탄올(10 ㎖)의 1-벤젠설포닐메틸-3-(2-클로로-에톡시)-2-나이트로벤젠(0.57 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 60℃에서 교반하고, 10% Pd/C를 가하고, 온도를 80℃까지 승온시켰다. 하이드라진 수화물(1.5 ㎖)을 적가하고 이 혼합물을 3시간 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 얻어진 용액을 H2O(3×)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.5 g, 1.53 mmol)로서 수득하였다.
단계 3) 2-(2- 아지도 - 에톡시 )-6-벤젠- 설포닐메틸 - 페닐아민
DMSO(10 ㎖) 중의 2-벤젠설포닐메틸-6-(2-클로로-에톡시)-페닐아민(0.5 g, 1.53 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.15 g, 2.29 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 정상 HPLC에 의해 정제하여, 40% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.39 g, 1.17 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 7-(2- 아지도 - 에톡시 )-3- 벤젠설포닐 -1H- 인다졸
THF(2 ㎖) 및 4M HCl(10 ㎖) 중의 2-(2-아지도-에톡시-6-벤젠-설포닐메틸-페닐아민(0.39 g, 1.17 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하고, H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.08 g, 1.23 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.3 g, 0.87 mmol)로서 수득하였다.
단계 5) 2-{[3- 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 } 에탄아민
메탄올(8 ㎖), 및 THF(2 ㎖) 중 10% Pd/C 및 7-(2-아지도-에톡시)-3-벤젠설포닐-1H-인다졸(0.3 g, 0.87 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 2시간 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 제결정하고, 에터 중 1M HCl(0.9 ㎖, 0.9 mmol)을 가하고 나서, 건조시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 HCl 염(0.2 g, 0.6 mmol)으로서 수득하였다. MS: (ES+) 317 [M+H]+.
실시예 140
2-{[5- 플루오로 -3- 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 } 에탄아민
Figure 112008018606733-PCT00118
단계 1) 1- 벤젠설포닐메틸 -3-(2- 클로로 - 에톡시 )-5- 플루오로 -2-나이트로-벤젠
2-(2-클로로에톡시)-4-플루오로-1-나이트로벤젠(1.3 g, 6 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-벤젠(1.7 g, 9 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(18 ㎖, 18 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.98 g, 5.3 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) 2- 벤젠설포닐메틸 -6-(2- 클로로 - 에톡시 )-4- 플루오로페닐아민
에탄올(25 ㎖) 중의 1-벤젠설포닐메틸-3-(2-클로로-에톡시)-5-플루오로-2-나이트로벤젠(1.98 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 60℃에서 교반하고, 10% Pd/C를 가하고 나서, 온도를 80℃까지 승온시켰다. 하이드라진 수화물(2.0 ㎖)을 적가하고 이 혼합물을 3시간 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 얻어진 용액을 H2O(3×)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.67 g, 4.87 mmol)로서 수득하였다.
단계 3) 2-(2- 아지도 - 에톡시 )-6- 벤젠설포닐메틸 -4- 플루오로 - 페닐아민
DMSO(20 ㎖) 중의 2-벤젠설포닐메틸-6-(2-클로로-에톡시)-4-플루오로페닐아민(1.67 g, 4.87 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.38 g, 5.84 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.44 g, 4.14 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 7-(2- 아지도 - 에톡시 )-3- 벤젠설포닐 -5- 플루오로 -1H- 인다졸
4M HCl(20 ㎖), 및 THF(5 ㎖) 중의 2-(2-아지도-에톡시-6-벤젠-설포닐메틸-4-플루오로-페닐아민(1.44 g, 4.14 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하였다. H2O(2 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.28 g, 4.34 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.34 g, 3.72 mmol)로서 수득하였다.
단계 5) 2-{[5- 플루오로 -3- 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일] 옥시 } 에탄아민
메탄올(8 ㎖), 및 THF(2 ㎖) 중 10% Pd/C 및 7-(2-아지도-에톡시)-3-벤젠설포닐-5-플루오로-1H-인다졸(0.3 g, 0.83 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(Parr hydrogenation bottle)(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 2시간 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 제결정하고, 에터 중 1M HCl(0.8 ㎖, 0.8 mmol)을 첨가하고 나서, 건조시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 HCl 염(0.2 g, 0.59 mmol)으로서 수득하였다. MS: (ES+) 336 [M+H]+.
실시예 141
1-{[3-1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일] 옥시 } 에탄아민
Figure 112008018606733-PCT00119
단계 1) 1-(2- 클로로에톡시 )-3- 나이트로벤젠
3-나이트로페놀(0.83 g, 6 mmol), 브로모-클로로에테인(1.03 g, 7.2 mmol) 및 K2CO3(1.24 g, 9 mmol)의 혼합물을 DMF 중에서 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.12 g, 5.6 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) 1-[2-(2- 클로로에톡시 )-6- 나이트로페닐메테인설포닐 ]나프탈렌
1-(2-클로로-에톡시)-3-나이트로벤젠(1.12 g, 5.6 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(1.6 g, 6.72 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(16.8 ㎖, 16.8 mmol)을 1시간 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 40% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 정상 HPLC에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.9 g, 2.24 mmol) 및 1-[4-(2-클로로-에톡시)-2-나이트로-페닐메테인설포닐]-나프탈렌(0.79 g, 2.1 mmol)으로서 수득하였다.
단계 3) 3-(2- 클로로 - 에톡시 )-2-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페닐 아민
메탄올(10 ㎖), 폼산(2 ㎖), 및 THF(10 ㎖) 중 10% Pd/C 및 1-[2-(2-클로로-에톡시)-6-나이트로-페닐메테인설포닐]-나프탈렌(0.9 g, 2.24 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 40 Ib/in2에서 20시간 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.78 g, 2.1 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 4-(2- 클로로 - 에톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
4M HCl(10 ㎖), 및 THF(5 ㎖) 중의 3-(2-클로로-에톡시)-2-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페닐 아민(0.78 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하고, H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.15 g, 2.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.74 g, 1.93 mmol)로서 수득하였다.
단계 5) 4-(2- 아지도 - 에톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
DMSO(2 ㎖) 중의 4-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.2 g, 0.5 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.04 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 40% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 정상 HPLC에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.17 g, 0.45 mmol)로서 수득하였다.
단계 6) 2-{[3-1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일] 옥시 } 에탄아민
메탄올(8 ㎖), 및 THF(2 ㎖) 중 10% Pd/C 및 4-(2-아지도-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.17 g, 0.45 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 2시간 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 재결정하고, 에터 중 1M HCl(0.4 ㎖, 0.4 mmol)을 가하고 나서, 건조시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 HCl 염(0.15 g, 0.4 mmol)으로서 수득하였다. MS: (ES+) 369 [M+H]+.
실시예 142
N- 메틸 -2-{[(3- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -4-일] 옥시 } 에탄아민 염산염
Figure 112008018606733-PCT00120
DMSO(1 ㎖) 중의 4-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.075 g, 0.19 mmol) 및 메틸아민(0.28 ㎖, 0.56 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 5% CH30H/Et0Ac를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 정제된 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터(0.2 ㎖, 0.2 mmol) 중의 1M HCl을 가하고 나서 건조시켜 표제의 화합물을 HCl 염(0.07 g, 0.19 mmol)으로서 수득하였다. MS: (ES+) 417 [M+H]+.
실시예 143 내지 145
Figure 112008018606733-PCT00121
본질적으로 실시예 142에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 바람직한 아민을 이용해서, 표 IX에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00122
실시예 146
2-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일] 옥시 } 에탄아민
Figure 112008018606733-PCT00123
단계 1) 5-(2- 클로로 - 에톡시 -2-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 페닐아민
메탄올(10 ㎖), 폼산(2 ㎖), 및 THF(10 ㎖) 중 10% Pd/C 및 1-[4-(2-클로로-에톡시)-2-나이트로-페닐메테인설포닐]-나프탈렌(0.79 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 40 Ib/in2에서 20시간 수소화하였다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 여과액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.74 g, 1.99 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) 6-(2- 클로로 - 에톡시 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
4M HCl(10 ㎖), 및 THF(5 ㎖) 중의 5-(2-클로로-에톡시)-2-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-페닐 아민(0.74 g, 1.99 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하였다. H2O(1 ㎖) 중 아질산 나트륨(0.14 g, 2.08 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.74 g, 1.93 mmol)로서 수득하였다.
단계 3) 6-(2-아지도-에톡시)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸
DMSO(2 ㎖) 중의 6-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.19 g, 0.5 mmol) 및 아자이드화 나트륨(0.04 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. Crude 화합물을 40% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 정상 HPLC에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.17 g, 0.45 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 2-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일] 옥시 } 에탄아민
메탄올(8 ㎖), 및 THF(2 ㎖) 중 10% Pd/C 및 6-(2-아지도-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.17 g, 0.45 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 2시간 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2/헥세인으로부터 제결정하고, 에터 중 1M HCl(0.4 ㎖, 0.4 mmol)을 첨가하고 나서, 건조시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 HCl 염(0.15 g, 0.4 mmol), MS: (ES+) 368 [M+H]+.
실시예 147
N- 메틸 -2-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일] 옥시 } 에탄아민 염산염
Figure 112008018606733-PCT00124
DMSO(1 ㎖) 중의 6-(2-클로로-에톡시)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸(0.075 g, 0.19 mmol) 및 메틸아민(0.28 ㎖, 0.56 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 5% CH30H/Et0Ac를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 정제된 화합물을 메탄올에 용해시키고, 에터(0.2 ㎖, 0.2 mmol) 중의 1M HCl을 가하고 나서, 건조시켜 표제의 화합물을 HCl 염(0.07 g, 0.19 mmol)으로서 수득하였다. MS: (ES+) 381 [M+H]+.
실시예 148 내지 150
Figure 112008018606733-PCT00125
본질적으로 실시예 147에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 바람직한 아민을 이용해서, 표 X에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00126
실시예 151
N-[2-( 다이메틸아미노 )에틸]-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아마이드
Figure 112008018606733-PCT00127
단계 1) 3-(나프탈렌 1- 설포닐메틸 )-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터
4-나이트로-벤조산 메틸 에스터(0.8 g, 4.4 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(1.3 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(13 ㎖, 13 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 40% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 정상 HPLC에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.5 g, 3.9 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) 4-아미노-3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )벤조산 메틸 에스터
메탄올(20 ㎖), 및 THF(10 ㎖) 중 10% Pd/C 및 3-(나프탈렌 1-설포닐메틸)-4-나이트로-벤조산 메틸 에스터(1.5 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 밤새 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.9 g, 2.5 mmol)로서 수득하였다.
단계 3) 3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복실산 메틸 에스터
4M HCl(10 ㎖), 및 THF(5 ㎖) 중의 4-아미노-3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)벤조산 메틸 에스터(0.9 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 질소 하에 3℃에서 교반하고, H2O(1 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.18 g, 2.62 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.82 g, 2.25 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 1-(3- 클로로벤질 )-2-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복실산 메틸 에스터
DMF(5 ㎖) 중의 3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스터(0.82 g, 2.25 mmol), 3-클로로벤질 브로마이드(0.34 ㎖, 2.7 mmol) 및 탄산 세슘(0.87 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크 속에서 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.01 g, 2.07 mmol)로서 수득하였다..
단계 5) 1-(3- 클로로 -벤질)-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복 실산 (2- 다이메틸 -아미노-에틸)- 아마이드
0℃까지 냉각된 THF(2 ㎖) 중의 다이메틸 에틸렌 다이아민(0.02 ㎖, 0.2 mmol)의 용액에 LDA(0.15 ㎖, 0.3 mmol)를 적가하였다. 이어서, 이 혼합물에 THF(1 ㎖) 중의 1-(3-클로로-벤질)-2-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카복실산 메틸 에스터(0.05 g, 0.1 mmol)의 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc(1×), CH2Cl2(1×)로 추출하였고, 유기물을 염수(1×)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.3 g, 0.04 mmol)을 수득하였다.
단계 6) N-[2-( 다이메틸아미노 )에틸)]-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-카 복스아마이 드
1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카복실산 (2-다이메틸-아미노-에틸)-아마이드(0.3 g, 0.04 mmol), DMSO(1 ㎖) 및 t-BuOH(0.2 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 산소 분위기 하 실온에서 교반하였다. 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(0.05 ㎖, 0.05 mmol)을 적가하고 이 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄으로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다. MS: (ES+) 423 [M+H]+.
실시예 152
3-(1- 나프틸설포닐 )-N-(2-피페리딘-1- 일에틸 )-1H- 인다졸 -5- 카복스아마이드
Figure 112008018606733-PCT00128
본질적으로 실시예 151에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 단계 5에서 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다. MS: (ES+) 463 [M+H]+.
실시예 153
N,N,N'- 트라이메틸 - N' -{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 메틸 }에테인-1,2-다이아민
Figure 112008018606733-PCT00129
단계 1) 2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4- 나이트로페닐 ]-[1,3] 다이옥솔란
2-(4-나이트로-페닐)-[1,3]다이옥솔란(1.85 g, 9.5 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(2.74 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(19 ㎖, 19 mmol)을 1시간 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고, EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 화합물을 40% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 정상 HPLC에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(3.03 g, 7.6 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) 3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4- 나이트로벤즈알데하이드
THF(30 ㎖) 중의 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페닐]-[1,3]다이옥솔란(3.03 g, 7.6 mmol) 및 2N HCl(4 ㎖, 8 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물(2.56 g, 7.22 mmol)을 수득하였다.
단계 3) 4-아미노-3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 ) 벤즈알데하이드
메탄올(20 ㎖), 및 THF(10 ㎖) 중 10% Pd/C 및 3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-벤즈알데하이드(2.5 g, 7.22 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 밤새 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(2.4 g, 6.85 mmol)로서 수득하였다.
단계 4) 3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카브알데하이드
THF(10 ㎖) 중의 4-아미노-3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-벤즈알데하이드(2.4 g, 6.85 mmol) 및 4M HCl(20 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 3℃에서 교반하였다. H2O(2 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.49 g, 7.19 mmol)을 가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.84 g, 5.5 mmol)로서 수득하였다.
단계 5) N,N,N'- 트라이메틸 -N'-{[3-{1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]메틸} 에테인 -1,2- 다이아민
다이클로로에테인(5 ㎖) 중의 3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카브알데하이드(0.17 g, 0.5 mmol), 트라이메틸 에틸렌 다이아민(0.6 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.7 mmol)를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 물에 분산시켜, pH를 3.4로 하였다. 고형 물질을 여과 제거하고 냉수로 세척하고 나서, 건조 후 목표로 하는 물질을 유리 염기로서 수득하였다. 후자를 메탄올 중에 용해시켜 염산염으로 전환시킨 후, 과잉의 HCl로 처리하고, 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 표제의 화합물을 염산염으로서 수득하였다. mp > 200℃; MS (APPI) 423 [M+H].
실시예 154
(3S)-N-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 메틸 } 피롤리딘 -3-아민 염산염
Figure 112008018606733-PCT00130
본질적으로 실시예 153의 단계 5에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 Boc-보호된 S(-)-피롤리딘-3-일아민을 이용하고 나서, 메틸렌 클로라이드 중의 TFA에 의한 Boc-기의 제거 및 2N HCl에 의한 유리 염기의 처리를 행하여, 표제의 생성물을 수득하였다. mp > 200℃; MS (ES) (M+H)+ 407.1; MS (ES) (M+H+Na)+ 429.1.
실시예 155
N-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 메틸 } 에테인 -1,2- 다이아민
Figure 112008018606733-PCT00131
3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카브알데하이드(0.3 mmol)를 메탄올 중의 과량의 에틸렌 다이아민(1 mmol)과 함께 24시간 동안 교반하였다. 수소화 붕소나트륨(0.6 mmol)을 가하고, 더욱 24시간 동안 계속 교반하였다. 완료 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 냉수로 희석하고, pH 3.4로 산성화하고, 여과 제거하고, 필터 상에서 냉수로 세척하고, 건조시켜, 목표로 하는 물질을 유리 염기로서 수득하였다. 후자를 메탄올 중 해리에 의해 염산염으로 전환시키고 나서, 과잉의 2N HCl에 의해 처리하고 진공 하에 휘발성 물질을 제거시켜 표제의 화합물을 수득하였다. mp > 200℃; MS (ES+) 381 [M+H]+.
실시예 156
N,N- 다이메틸 -2-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 메톡시 } 에탄아민
Figure 112008018606733-PCT00132
단계 1) 1-(3- 클로로 -벤질)-3-나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카브알데하이드
DMF(5 ㎖) 중의 3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-카브알데하이드(0.17 g, 0.5 mmol), 3-클로로벤질 브로마이드(0.07 ㎖, 0.6 mmol) 및 탄산 세슘(0.19 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 함께 둥근 바닥 플라스크에서 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 30% EtOAc/헥세인을 용리액으로서 이용해서 정상 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(0.18 g, 0.4 mmol)로서 수득하였다.
단계 2) [1-(3- 클로로벤질 )-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]-메탄올
1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카브알데하이드(0.18g, 0.4 mmol)를 THF에 용해시키고, 과량의 수소화 붕소나트륨(0.2 mmol)으로 질소 하에 처리하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 나서, 용매의 증발 후 표제의 화합물을 무색 고체(0.18 g, 0.4 mmol)로서 수득하였다.
단계 3) 1-(3- 클로로벤질 )-5-(2- 클로로에톡시메틸 )-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸
메틸렌 클로라이드 중의 [1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]-메탄올(0.18 g, 0.4 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸 아민(1 mmol)을 트라이플루오로메테인설폰산 무수물(0.14 g, 0.5 mmol)로 -20℃에서 처리하였다. 30분간 교반한 후, 과잉량의 2-클로로에탄올(2 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 -20℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매의 증발 후, 40% 에틸 아세테이트/헥세인을 용리액으로서 이용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 목표로 하는 물질(0.08 g, 0.16 mmol)을 수득하였다.
단계 4) {2-[1-(3- 클로로벤질 )-3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일메톡시 ]에틸} 다이메틸아민
DMSO(1 ㎖) 중의 1-(3-클로로벤질)-5-(2-클로로에톡시메틸)-3-(1-나프틸설포닐)-7H-인다졸(0.08 g, 0.16 mmol) 및 다이메틸아민(0.28 ㎖, 0.56 mmol)의 혼합물을 질소 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이 화합물을 5% CH30H/Et0Ac를 용리액으로서 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물(0.08 g, 0.15 mmol)을 수득하였다.
단계 5) N,N- 다이메틸 -2-{[3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 메톡시 } 에탄아민
DMSO(1 ㎖) 중의 {2-[1-(3-클로로-벤질)-3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일메톡시]-에틸}-다이메틸-아민(0.08 g, 015 mmol) 및 t-BuOH(0.2 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 산소 분위기 하 실온에서 교반하였다. 칼륨 t-뷰톡사이드(0.05 ㎖, 0.05 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄으로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 전술한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켜, 표제의 화합물을 수득하였다. mp > 200℃; MS (ES+) 410[M+H]+.
실시예 157
N1 -[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]- 에테인 -1,2- 다이아민 이염산염
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00133
3- 아이오도 -5-나이트로-1H- 인다졸
요오드(26.46 g, 104.27 mmol) 및 수산화 칼륨 펠릿(11.70 g, 208.54 mmol)을 순차 5-나이트로인다졸(8.50 g, 52.13 mmol)의 DMF(104 ㎖) 용액 속에 실온에서 가하고, 4일간 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 NaHSO3 용액(물 200 ㎖ 중 11.06 g) 속에 부었다. 갈색이 사라지면, 형성된 황색 침전물을 여과하고 물로 세척 후, 진공 하에 건조시켜 표제의 화합물을 황색 고체(14.74 g, 수율 98%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/e 290 (MH+).
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00134
3-(나프탈렌-1- 일설파닐 )-5-나이트로-1H- 인다졸
아이소프로판올(49.40 ㎖) 중의 3-아이오도-5-나이트로-1H-인다졸(10.00 g, 34.60 mmol), 1-나프틸렌티올(5.54 g, 34.60 mmol), CuI(0.659 g, 3.46 mmol), 에틸렌 글라이콜(4.30 g, 69.20 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 밤새 가열하고, 냉각 후, CH2Cl2 중의 30% MeOH로 희석하고, 실리카겔 패드를 통과시켰다. 이 용액을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2 중의 1% MeOH를 이용한 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물(5.5 g, 49%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/e 322 (MH+).
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00135
3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일아민
CHCl3(115 ㎖) 중의 3-(나프탈렌-1-일설파닐)-5-나이트로-1H-인다졸(5.5O g, 17.11 mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(17.91 g, 103.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 중간체를 얻었고, 이것을 더욱 정제하지 않고 다음 단계의 반응에 직접 이용하였다. 이 조 설폰 중간체와, MeOH 중의 주석 이끼(tin mossy)(15.79 g, 133.01 mmol) 및 진한 염산의 혼합물을 60℃에서 가열하고, CH2Cl2로 희석하고 나서, NaOH 또는 Na2CO3 용액으로 염기성으로 중화시켰다. 수층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 합해서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고 나서 크로마토그래피 정제를 실시하여 표제의 화합물(2.50 g, 전체 수율 45%)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 324 (MH+).
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00136
N1 -[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]- 에테인 -1,2- 다이아민 이염산염
3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일아민 염산염(334 ㎎, 0.93 mmol), 2-옥사졸리돈(81 ㎎, 0.93 mmol) 및 다이에틸렌 글라이콜 모노메틸 에터(0.16 ㎖)의 혼합물을 170℃에서 밤새 가열시키고, MeOH로 희석하고, 역상 HPLC에 의해 정제 후 HCl 용액으로 처리하여 HCl 염으로 전환시켜 표제의 화합물을 백색 고체(86 ㎎, 수율 21%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/e 367 (MH+).
실시예 158
Figure 112008018606733-PCT00137
3-아미노-N-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일]-프로피온아마이드 염산염
CH3CN 중의 3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일아민(500 ㎎, 1.55 mmol), N-t-Boc-β-알라닌(381 ㎎, 2.01 mmol), 1-[3-(다이메틸아미노)프로필)]-3-에틸카보다이이미드 염산염(386 ㎎, 2.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 TFA으로 처리하고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제시킨 후, HCl 용액으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체(180 ㎎, 수율 24%)로서 수득하였다. MS (ES+) m/e 395 (MH+).
실시예 159
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00138
{1-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 일카바모일 ]-에틸}- 카밤산 tert-뷰틸 에스터
CH3CN 중의 3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일아민(500 ㎎, 1.55 mmol), N-t-Boc-알라닌(381 ㎎, 2.01 mmol), 1-[3-(다이메틸아미노)프로필)]-3-에틸카보다이이미드 염산염(386 ㎎, 2.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고 나서, CH2Cl2 중의 3% MeOH로 크로마토그래피 처리하여 표제의 화합물(110 ㎎, 48%)을 수득하였고, 이것을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 특징화하였다.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00139
N1 -[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]-프로페인-1,2- 다이아민 염산염
{1-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일카바모일]-에틸}-카밤산 tert-뷰틸 에스터(120 ㎎, 0.37 mmol)를 실온에서 2시간 TFA로 처리하고, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 THF 중 BH3(1M, 4.5 ㎖)로 환류하에 밤새 가열하였다. 이 혼합물에 HCl(6 M, 1 ㎖)을 서서히 가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 20분 가열하고, 농축시키고 나서, 역상 HPLC를 실시하고, 그 후, HCl 용액으로 처리하여 표제의 화합물(35 ㎎, 38%)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 381 (MH+).
실시예 160
Figure 112008018606733-PCT00140
(S)-3- 메틸 - N1 -[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H- 인다졸 -5-일]-뷰테인-1,2-다이아민 이염산염
본질적으로 실시예 159에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 (S)-M3oc-발린을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 409 (MH+).
실시예 161
N1 -[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]- 에테인 -1,2- 다이아민 이염산염
Figure 112008018606733-PCT00141
본질적으로 실시예 157(단계 4)에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 실시예 162(단계 1)로부터의 생성물을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 367 (MH+).
실시예 162
3- 다이메틸아미노 -N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]- 프로피 온아마이드 염산염
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00142
3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -7- 일아민
실시예 157(단계 1 내지 3)에 기재된 절차에 따라 또한 출발물질로서 7-나이트로-인다졸을 이용해서, 표제의 화합물을 제조하였다.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00143
3- 다이메틸아미노 -N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]- 프로피 온아마이드 이염산염
실시예 158에 기재된 바와 마찬가지 절차를 사용하고 또한 적절한 출발물질을 이용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 423 (MH+).
실시예 163
Figure 112008018606733-PCT00144
N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]-3-피페리딘-1-일- 프로피온 아마이드 염산염
실시예 158에 기재된 바와 마찬가지 절차를 사용하고 또한 적절한 출발물질을 이용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 463 (MH+).
실시예 164
Figure 112008018606733-PCT00145
3-아미노-N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]- 프로피온아마이드 염 산염
실시예 158에 기재된 바와 마찬가지 절차를 사용하고 또한 적절한 출발물질을 이용해서, 표제의 화합물을 제조하였다. MS (ES+) m/e 395 (MH+).
실시예 165
Figure 112008018606733-PCT00146
3-아미노-N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일]- 프로피온아마이드 염산염
본질적으로 실시예 158에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 6-아미노-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 395 (MH+).
실시예 166
Figure 112008018606733-PCT00147
3- 다이에틸아미노 -N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]- 프로피온아마이드 염산염
본질적으로 실시예 158에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 7-아미노-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸 및 바람직한 아미노산을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 451 (MH+).
실시예 167
Figure 112008018606733-PCT00148
N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일]-3-피페리딘-1-일- 프로피온아마이드 염산염
본질적으로 실시예 158에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 6-아미노-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸 및 바람직한 아미노산을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 463 (MH+).
실시예 168
Figure 112008018606733-PCT00149
3- 다이메틸아미노 -N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일]-프로피온아마이드 염산염
본질적으로 실시예 158에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 6-아미노-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸 및 바람직한 아미노산을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 423 (MH+).
실시예 169
Figure 112008018606733-PCT00150
3- 다이에틸아미노 -N-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일]- 프로피 온아마이드 염산염
본질적으로 실시예 158에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 6-아미노-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸 및 바람직한 아미노산을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 451 (MH+).
실시예 170
Figure 112008018606733-PCT00151
N1 -[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -6-일]-에탄-1,2- 다이아민 이염산염
본질적으로 실시예 158에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 출발물질로서 6-아미노-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸을 이용해서, 표제의 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 367 (MH+).
실시예 171
N,N- 다이메틸 -N-{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에틸}아민 염산염
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00152
3- 브로모 -2- 나이트로벤질 페닐 설폰
질소 하에 -65℃에서 건조 THF(100 ㎖) 중의 1-브로모-2-나이트로벤젠(10.1 g, 50 mmol) 및 클로로메틸페닐설폰(9.5 g, 50 mmol)의 교반 용액에 THF 중의 1.0M KOtBu(110 ㎖, 110 mmol)을 가하였다. 진한 자주색 반응물을 1.5시간에 걸쳐 0℃로 가온하고 나서, 빙초산(8 ㎖)으로 처리하였다. 이 반응물을 물(200 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(200 ㎖)로 희석하고 나서, CH2Cl2(2 × 400 ㎖)로 추출하였다. 이 추출물을 건조(MgSO4)하고, 진공 하에 농축시켜 엷은 오렌지색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트 및 헥세인과 함께 분쇄하여 표제의 화합물을 담황색 고체(13 g, 73%)로서 수득하였다. Mp: 138-141℃. MS (ES-): 354 (M-H).
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00153
6- 브로모 -2-[( 페닐설포닐 ) 메틸 ]아닐린
에틸 알코올(40 ㎖) 중 수소(45 psi) 및 이황화된 탄소 상 백금의 존재 하에 1시간 6-브로모-2-나이트로벤질 페닐 설폰(0.36 g, 1 mmol)의 촉매 소수화에 의해 반응 혼합물을 얻었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 엷은 갈색 고체(0.32 g, 99%)로서 수득하였다. Mp: 174-177℃. MS (ES+): 326 (M+H).
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00154
7- 브로모 -3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸
H2O(10 ㎖) 중의 NaNO2(0.91 g, 13.35 mmol)의 용액을 4N HCl 70 ㎖ 중 6-브로모-2-[(페닐설포닐)메틸]아닐린(2.9 g, 8.9 mmol)의 용액에 대략 5℃에서 가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 10% NaOH로 중화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고, 물로 세척 후 플래쉬 크로마토그래피(25% 에틸 아세테이트/석유 에터)에 의해 정제하여 표제의 화합물을 분홍색 고체(2.27g, 91%)로서 수득하였다. Mp: 173-175℃, MS (ES-) 335 (M-H)
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00155
3-( 페닐설포닐 )-7-비닐-1H- 인다졸
7-브로모-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸(2.72 g, 8.07 mmol) 및 다이클로로비스(트라이-o-톨릴포스핀)-팔라듐(ll)(0.94 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 톨루엔(220 ㎖) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하 실온에서 10분간 교반하였다. 트라이뷰틸(비닐)주석(3.3 ㎎, 10.55 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 흑색으로 될 때까지 15분간 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 1M KF(25 ㎖)로 희석하고, 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 주석 염 침전물을 흡인 여과에 의해 제거하고, 유기상을 물(100 ㎖)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/석유 에터)에 의한 정제에 의해 표제의 화합물을 담황색 고체(2.02 g, 88%)로서 수득하였다. Mp: 129-130℃. MS (ES+): 285 (M+H).
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00156
2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에탄올
0℃에서의 THF(40 ㎖) 중의 3-(페닐설포닐)-7-비닐-1H-인다졸(2.0 g, 7.04 mmol)의 용액에 BH3-THF(1M THF 용액 15 ㎖, 15 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, H2O(20 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 이 혼합물에 10% NaOH(17 ㎖) 및 30% H2O2(15 ㎖)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 간에 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트(2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 나서, 여과 후, 감압 하 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/다이클로로메테인)에 의해 표제의 화합물을 백색 고체(1.42 g, 66%)로서 수득하였다. Mp: 137-138℃. MS (ES+): 303 (M+H).
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00157
2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에틸 4- 메틸벤젠설포네이트
0℃에서의 무수 다이클로로메테인(30 ㎖) 중의 2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에탄올(0.64 g, 2.12 mmol)의 용액에 피리딘(0.43 ㎖) 및 톨루엔설포닐 클로라이드(0.475 g, 2.5 mmol)를 가하였다. 이 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 주입하였다. 유기층을 2M HCl(2 × 25 ㎖), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과시키고 나서, 감압 하 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/석유 에터)를 실시하여 표제의 화합물을 백색 발포체(0.9 g, 93%)로서 수득하였다. Mp: 61-64℃. MS (ES-): 455 (M-H)
단계 7
Figure 112008018606733-PCT00158
N,N- 다이메틸 -N-{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에틸}아민 염산염
무수 THF(2 ㎖) 중의 2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(0.137 g, 0.3 mmol)의 용액을 과량의 다이메틸아민(2M THF 용액 0.5 ㎖, 1 mmol)에 가하고 71℃까지 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 간에 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 2M NaOH(2 × 15 ㎖), 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 나서, 여과 후 감압 하 농축시켰다. 이 생성물을 (20% EtOH/2N 암모니아/다이클로로메테인)으로 용리시키는 실리카겔 플러그를 통과시켜 표제의 화합물을 백색 고체(0.049 g, 77%)로서 수득하였다. 이 고체를 다이에틸 에터에 용해시키고 다이에틸 에터(0.12 ㎖, 0.12 mmol) 중의 1N HCl로 처리하고 나서, 진공 여과에 의해 단리된 백색 침전물을 수득하였다. Mp: 76 -80℃. MS (ES-): 328 (M-H).
실시예 172
N-{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에틸} 사이클로프로판아민 염산염
Figure 112008018606733-PCT00159
본질적으로 실시예 171의 단계 7에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 사이클로프로필 아민을 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. mp 115-117℃, MS: (M+H) 342.
실시예 173
N- 메틸 -N-{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에틸}아민 트라이플루오로아세테이트
Figure 112008018606733-PCT00160
본질적으로 실시예 171의 단계 7에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 메틸아민을 이용하고, HCl 대신에 트라이플루오로아세트산을 이용해서, 표제의 화합물을 투명한 유리로서 수득하였다. MS: (M+H) 316.
실시예 174
{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에틸}아민 염산염
단계 1) 7-(2- 아지도에틸 )-3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸
무수 DMF(2.5 ㎖) 중의 2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸 4-메틸벤젠-설포네이트(0.14 g, 0.3 mmol)의 용액에 아자이드화 나트륨(0.06 g, 0.9 mmol)을 가하고, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(1 × 15 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4) 후, 여과하고 감압 하 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/석유 에터)에 의해 상기 아자이드를 백색 고체(0.08 g, 86%)로서 수득하였다. Mp: 105-107℃. MS (ES-): 326 (M-H).
단계 2) {2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -7-일]에틸}아민 염산염
7-(2-아지도에틸)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸(0.08 g, 0.20 mmol)을 에탄올(30 ㎖) 중의 수소(40 psi) 및 탄소 상의 팔라듐의 존재 하 4시간 동안 촉매 수소화에 의해 환원시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켜 백색 고체(0.06 g, 99%)를 얻었다. 이 고형물을 다이에틸 에터에 용해시키고 다이에틸 에터(0.21 ㎖, 0.21 mmol) 중의 1N HCl로 처리하여, 진공 여과에 의해 단리된 황갈색 침전물을 수득하였다. Mp: 157-160℃. MS (ES-): 300 (M-H).
실시예 175
N- 메틸 -N-{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]에틸}아민
Figure 112008018606733-PCT00162
메틸 [2-(4- 나이트로페닐 )에틸] 카바메이트
0℃에서의 CH2Cl2(75 ㎖), MeOH(5 ㎖) 및 TEA (9.5 ㎖) 중의 [2-(4-나이트로페닐)에틸]아민(6.06 g, 30 mmol)의 교반 용액에 클로로메틸폼에이트(3.39 g, 36 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고 나서, 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 유기층은 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 감압 하 농축시켜 황색 고체(6.6 g, 98%)를 수득하였다. Mp: 38℃. MS (ES-): 223 (M-H).
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00163
메틸 메틸[2-(4- 나이트로페닐 )에틸] 카바메이트
THF(2 ㎖) 중의 메틸 [2-(4-나이트로페닐)에틸]카바메이트(224 ㎎, 1 mmol)의 교반된 용액에 KOtBu(201 ㎎, 1.8 mmol) 및 MeI(256 ㎎, 1.8 mmol)를 순차 가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(5 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 × 15 ㎖)로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 나서, 여과 후, 감압 하 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/석유 에터)를 실시하여 표제의 화합물을 반고체(160 ㎎, 67.2%)로서 수득하였다. MS (ES+): 239 (M+H)+.
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00164
메틸 메틸 (2-{4-나이트로-3-[( 페닐설포닐 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 카바메이트
본질적으로 실시예 171의 단계 1에 기재된 동일한 방법을 사용하고 또한 메틸 메틸[2-(4-나이트로페닐)에틸]카바메이트(2.47 g, 10.38 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체(2.06 g, 51%)로서 수득하였다. Mp: 42℃, MS (ES+): 393 (M+H)+.
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00165
메틸 (2-{4-아미노-3-[( 페닐설포닐 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 메틸카바메이트
에틸 아세테이트/에탄올(60 ㎖) 중 수소(45 psi) 및 라니 니켈의 존재 하 2시간 동안 메틸 메틸 (2-{4-나이트로-3-[(페닐설포닐)메틸]-페닐}에틸)카바메이트(1.8 g, 4.6 mmol)의 촉매 수소화에 의해 반응 혼합물을 얻었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 엷은 갈색 고체(1.36 g, 82%)로서 수득하였다. Mp: 95-96℃. MS (ES+): 363 (M+H)+.
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00166
메틸 메틸{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]에틸} 카바메이트
본질적으로 실시예 171의 단계 3에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 아이소프로필 아민을 이용하고, 메틸 (2-{4-아미노-3-[(페닐설포닐)메틸]페닐}에틸)메틸카바메이트(0.362 g, 1 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체(0.29 g, 78%)로서 수득하였다. Mp: 145-147℃, MS (ES+): 374 (M+H)+.
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00167
N- 메틸 -N-{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]에틸}아민
에틸렌 글라이콜(7 ㎖) 중의 메틸 메틸{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}카바메이트(250 ㎎, 0.67 mmol)의 용액에 H2NNH2(110 ㎎, 3.35 mmol) 및 KOH(1.38 g 10.05 mmol)를 가하고, 110℃로 밤새 가열하였다. 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물을 가하고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 나서, 감압 하 농축시켜, 잔사를 얻었고, 이것을 CH2Cl2와 함께 분쇄하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다(210 ㎎, 99%). Mp: 186-188℃, MS (ES+): 316 (M+H)+.
실시예 176
Figure 112008018606733-PCT00168
N,N- 다이메틸 -N-{2-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]에틸}아민 염산염
아세토나이트릴(3 ㎖) 중의 N-메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민(38 ㎎, 0.12 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(100 ㎎, 0.48 mmol) 및 폼알데하이드(0.027 ㎖, 0.36 mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 감압 하에 MeCN을 제거하였다. 얻어진 현탁액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 나서, 잔사로 농축시키고, 이 잔사를 MeOH에 용해시키고 약간 과량의 HCl(1N/Et2O)로 처리하여 모노 HCl 염(43 ㎎, 98%)으로서의 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. Mp: 108-110℃. MS (ES+): 330 (M+H)+.
실시예 177
N,N- 다이메틸 -N-{3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민 트라이플루오로아세테이트
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00169
5- 브로모 -2- 나이트로벤질 페닐 설폰
질소 하에 -65℃에서 건조 THF(50 ㎖) 중의 1-브로모-4-나이트로벤젠(5.05 g, 25 mmol) 및 클로로메틸페닐설폰(4.76 g, 25 mmol)의 교반 용액에 THF 중의 1.0M KOtBu(55 ㎖, 55 mmol)를 가하였다. 진자줏빛 반응물을 1.5시간에 걸쳐 0℃까지 가온하고 나서, 빙초산(4 ㎖)으로 처리하였다. 이 반응물을 물(100 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(100 ㎖)로 희석하고 나서, CH2Cl2(2 × 200 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고 나서, 진공 하에 농축시켜 엷은 오렌지색 고체를 수득하였다. 에틸 아세테이트 및 헥세인과 함께 분쇄하여 표제의 화합물을 담황색 고체(6.45 g, 72%)로서 수득하였다. Mp: 143-144℃. MS (ES-): 354 (M-H)+.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00170
메틸 (2E)-3-{4-나이트로-3-[( 페닐설포닐 ) 메틸 ] 페닐 } 아크릴레이트
건조 DMF(3 ㎖) 중의 5-브로모-2-나이트로벤질 페닐 설폰(0.356 g, 1 mmol) 및 메틸 아크릴레이트(0.172 g, 2 mmol)의 용액을 다이아이소프로필 아민(0.21 ㎖, 1.75 mmol), Pd(AOc)2(5 ㎎, 0.02 mmol) 및 PPh3(10 ㎎, 0.04 mmol)의 존재 중 질소 하에 100℃에서 3일간 가열하였다. 이것을 냉각시킨 후, 물을 가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트(3 × 15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물에 이어서 염수로 세척하고 나서, 건조시켰다(MgSO4). 감압 하에 용매를 증발시켜 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여, 표제의 화합물을 황색 고체(0.30 g, 83%)로서 수득하였다. Mp: 165-166℃. MS (ES-): 360 (M-H)+.
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00171
메틸 3-{4-아미노-3-[( 페닐설포닐 ) 메틸 ] 페닐 } 프로파노에이트
이 화합물은 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중 수소(45 psi) 및 탄소 상의 팔라듐의 존재 하 4시간 동안 메틸 (2E)-3-{4-나이트로-3-[(페닐설포닐)메틸]페닐}아크릴레이트(3.33 g, 9.22 mmol)의 촉매 수소화에 의해 제조되었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 백색 고체(3.07 g, 99%)로서 수득하였다. Mp: 59-60℃. MS (ES+): 334 (M+H)+.
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00172
메틸 3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로파노에이트
본질적으로 실시예 171의 단계 3에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 메틸 3-{4-아미노-3-[(페닐설포닐)메틸]페닐}프로파노에이트(2.8 g, 8.4 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 적색 고체(2.2 g, 73%)로서 수득하였다. Mp: 115-117℃. MS (ES+): 345 (M+H)+.
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00173
3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로판-1-올
N2 분위기 하 무수 THF(120 ㎖) 중의 메틸 3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로파노에이트(2.0 g, 5.8 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, DIBAL-H(THF 중 1.0M; 23 ㎖)로 처리하고, 실온까지 가온하고, 12시간 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고 나서, Na2SO4(12 ㎖)의 포화 용액으로 서서히 반응 중지시키고 여과하였다. 여과 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 합하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.56 g, 83%)로서 수득하였다. mp: 92-96℃. MS (ES+): 317 (M+H)+.
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00174
3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필 4- 메틸벤젠설포네이트
본질적으로 실시예 171의 단계 6에 기재된 동일한 절차를 사용하고, 또한, 3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-올(1.52 g, 4.8 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 백색 발포체(1.28 g, 57%)로서 수득하였다. Mp: 58-60℃. MS (ES+): 471 (M+H)+.
단계 7
Figure 112008018606733-PCT00175
N,N- 다이메틸 -N-{3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민 트라이플루오로아세테이트
본질적으로 실시예 171의 단계 7에서 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필 4-메틸벤젠설포네이트(125 ㎎, 0.26 mmol)를 이용해서, 표제의 생성물을 회색을 띤 백색 고체(83 ㎎, 93%)로서 수득하였다. Mp: 75-80℃. MS (ES+): 344 (M+H)+.
실시예 178
N-{3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필} 사이클로프로판아민 트 라이플르오로아세테이트
Figure 112008018606733-PCT00176
본질적으로 실시예 177의 단계 7에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 사이클로프로필 아민을 이용하고, HCl 대신에 트라이플루오로아세트산을 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Mp 68-169℃, MS (M+H)+ 356.
실시예 179
N- 아이소프로필 -N-{3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민 트 라이플루오로아세테이트
Figure 112008018606733-PCT00177
본질적으로 실시예 177의 단계 7에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 아이소프로필 아민을 이용하고, HCl 대신에 트라이플루오로아세트산을 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. mp 169-171℃, MS, (M+H)+ 358.
실시예 180
{3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민 트라이플루오로아세테이트
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00178
5-(3- 아지도프로필 )-3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸
본질적으로 실시예 174의 단계 1에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필 4-메틸벤젠설포네이트(350 ㎎, 0.75 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체(220 ㎎, 86%)로서 수득하였다. Mp: 133-135℃. MS (ES-): 340 (M-H)+.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00179
{3-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민 트라이플루오로아세테이트
본질적으로 실시예 174의 단계 2에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 5-(3-아지도프로필)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸(200 ㎎, 0.59 mmol)을 이용해서, 표제의 생성물을 회색을 띤 백색 고체(120 ㎎, 67%)로서 수득하였다. Mp: 92-94℃. MS (ES+): 316 (M+H)+.
실시예 181
{4-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 뷰틸 }아민 염산염
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00180
4-{4-나이트로-3-[( 페닐설포닐 ) 메틸 ] 페닐 } 뷰트 -3-인-1-올
탈기된 톨루엔(30 ㎖) 중의 5-브로모-2-나이트로벤질 페닐 설폰(2.5 g, 7.02 mmol), 다이아이소프로필 아민(4.92 ㎖, 35.1 mmol) 및 호모 프로파골 알코올(0.59 ㎖, 7.72 mmol)의 용액을 CuI(66.8 ㎎, 0.35 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)(742 ㎎, 0.35 mmol)으로 동시에 처리하고, 90℃로 가열하고, 질소 분위기 하에서 15분간 교반하고, 실온까지 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 물(25 ㎖), 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/석유 에터)에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체(2.15 g, 89%)로서 수득하였다. Mp: 129℃. MS (ES-): 344 (M-H)+.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00181
4-{4-아미노-3-[( 페닐설포닐 ) 메틸 ] 페닐 } 뷰탄 -1-올
에틸 아세테이트(30 ㎖) 중 수소(45 psi) 및 탄소 상 팔라듐의 존재 하 24시간 동안 4-{4-나이트로-3-[(페닐설포닐)메틸]페닐}뷰트-3-인-1-올(1.0 g, 2.85 mmol)의 촉매 수소화에 의해 반응 혼합물을 얻었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 이 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 황색 고체(0.907 g, 99%)로서 수득하였다. Mp: 70-72.5℃. MS (ES+): 320 (M+H)+.
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00182
4-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 뷰탄 -1-올
본질적으로 실시예 171의 단계 3에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 4-{4-아미노-3-[(페닐설포닐)-메틸]페닐}뷰탄-1-올(0.725 g, 2.27 mmol)을 이용해서, 표제의 생성물을 적색 고체-엷은 분홍색 고체(0.605 g, 81%)로서 수득하였다. Mp: 215-216℃. MS (ES+): 331 (M+H)+.
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00183
4-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 뷰틸 4- 메틸벤젠설포네이트
본질적으로 실시예 171의 단계 6에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 4-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-올(0.5 g, 1.53 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 엷은 오렌지색 고체(0.703 g, 95%)로서 수득하였다. Mp: 157-159℃. MS (ES+): 485 (M+H)+.
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00184
5-(4- 아지도뷰틸 )-3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸
본질적으로 실시예 174의 단계 1에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 4-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰틸 4-메틸벤젠설포네이트(133 ㎎, 0.27 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 투명한 유리(94 ㎎, 96%)로서 수득하였다. MS (ES+): 356 (M+H)+.
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00185
{4-[3-( 페닐설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]뷰틸}아민
본질적으로 실시예 174의 단계 2에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 5-(4-아지도뷰틸)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸(94 ㎎, 0.264 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체(65 ㎎, 86%)로서 수득하였다. Mp: 120-125℃. MS (ES+): 330 (M+H)+.
실시예 182
N,N- 다이메틸 -N-{3-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민 염산염
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00186
5- 브로모 -2- 나이트로벤질 나프틸 설폰
본질적으로 실시예 177의 단계 1에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 1-브로모-4-나이트로벤젠(5.05 g, 25 mmol) 및 클로로메틸나프틸설폰(7.1 g, 30 mmol)을 이용해서, 표제의 생성물을 엷은 황갈색 고체(8.6 g, 85%)로서 수득하였다. Mp: 165-168℃. MS (ES-): 404 (M-H)+.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00187
메틸 (2E)-3-{4-나이트로-3-[( 나프틸설포닐 ) 메틸 ] 페닐 }
본질적으로 실시예 177의 단계 2에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 5-브로모-2-나이트로벤질 나프틸 설폰(0.540 g, 1.33 mmol)을 이용해서, 표제의 생성물을 엷은 황갈색 고체(0.438 g, 80%)로서 수득하였다. Mp: 178℃. MS (ES-): 410 (M-H)+.
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00188
메틸 3-{4-아미노-3-[( 나프틸설포닐 ) 메틸 ] 페닐 } 프로파노에이트
본질적으로 실시예 177의 단계 3에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 메틸 (2E)-3-{4-나이트로-3-[(나프틸설포닐)메틸]페닐}아크릴레이트(2.5 g, 6.0 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 갈색 검(2.1 g, 90%)으로서 수득하였다. MS (ES+): 384 (M+H)+.
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00189
메틸 3-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 프로파노에이트
본질적으로 실시예 171의 단계 3에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 메틸 3-{4-아미노-3-[(나프틸설포닐)메틸] 페닐}프로파노에이트(1.2 g, 3.11 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 엷은 갈색 고체(1.02 g, 83%)로서 수득하였다. Mp: 60-65℃. MS (ES+): 395 (M+H)+.
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00190
3-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로판-1-올
본질적으로 실시예 177의 단계 5에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 메틸 3-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로파노에이트(1.0 g, 2.5 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체(0.83 g, 89%)로서 수득하였다. Mp: 170℃. MS (ES+): 367 (M+H)+.
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00191
3-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필 4- 메틸벤젠설포네이트
본질적으로 실시예 171의 단계 6에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 3-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-올(0.763 g, 2.08 mmol)을 이용해서, 표제의 생성물을 백색 발포체(0.8 g, 74%)로서 수득하였다. Mp: 66-68℃. MS (ES+): 521 (M+H)+.
단계 7
Figure 112008018606733-PCT00192
N,N- 다이메틸 -N-{3-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민 염산염
본질적으로 실시예 171의 단계 7에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 3-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필 4-메틸벤젠설포네이트(100 ㎎, 0.19 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(73 ㎎, 99%)로서 수득하였다. Mp: 247-248℃. MS (ES+): 394 (M+H)+.
실시예 183 내지 187
Figure 112008018606733-PCT00193
본질적으로 실시예 171의 단계 7에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 3-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필 4-메틸벤젠설포네이트 및 바람직한 아민을 이용해서, 표 XI에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00194
실시예 188
{3-[3-( 나프틸릴설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00195
5-(3-아지도프로필)-3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸
본질적으로 실시예 174의 단계 1에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 3-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필 4-메틸벤젠설포네이트(135 ㎎, 0.26 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 투명한 유리(97 ㎎, 96%)로서 수득하였다. MS (ES-): 390 (M-H)+.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00196
{3-[3-( 나프틸릴설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]프로필}아민
본질적으로 실시예 174의 단계 2에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 5-(3-아지도프로필)-3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸(96 ㎎, 0.25 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(90 ㎎, 99%)로서 수득하였다. Mp: 92-94℃. MS (ES+): 366 (M+H)+.
실시예 189
{4-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]뷰틸}아민 염산염
단계 1
Figure 112008018606733-PCT00197
4-{4-나이트로-3-[( 나프틸설포닐 ) 메틸 ] 페닐 }뷰트-3-인-1-올
본질적으로 실시예 181의 단계 1에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 5-브로모-2-나이트로벤질 나프틸 설폰(5000 ㎎, 12.3 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 회색을 띤 황색(off yellow) 고체(4381 ㎎, 90%)로서 수득하였다. Mp: 155℃. MS (ES-): 394 (M-H)+.
단계 2
Figure 112008018606733-PCT00198
4-{4-아미노-3-[( 나프틸설포닐 ) 메틸 ] 페닐 } 뷰탄 -1-올
본질적으로 실시예 181의 단계 2에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 4-{4-나이트로-3-[(나프틸설포닐)메틸]페닐}뷰트-3-인-1-올(1750 ㎎, 4.4 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 황색 고체(1616 ㎎, 99%)로서 수득하였다. Mp: 80-85℃. MS (ES+): 370 (M+H)+.
단계 3
Figure 112008018606733-PCT00199
4-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일] 뷰탄 -1-올
본질적으로 실시예 171의 단계 3에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 4-{4-아미노-3-[(나프틸설포닐)메틸]페닐}뷰탄-1-올(1.6 g, 4.3 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 엷은 분홍색 고체(1.64 g, 99%)로서 수득하였다. Mp: 138-139℃. MS (ES-): 379 (M-H)+.
단계 4
Figure 112008018606733-PCT00200
4-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]뷰틸 4- 메틸벤젠설포네이트
본질적으로 실시예 171의 단계 6에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 4-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-올(1.6 g, 4.2 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 백색 발포체(2.02 g, 90%)로서 수득하였다. Mp: 63-66℃. MS (ES+): 535 (M+H)+.
단계 5
Figure 112008018606733-PCT00201
5-(4- 아지도뷰틸 )-3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸
본질적으로 실시예 174의 단계 1에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 4-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰틸 4-메틸벤젠설포네이트(150 ㎎, 0.28 mmol)를 이용해서, 표제의 화합물을 투명한 유리(104 ㎎, 92%)로서 수득하였다. MS (ES+): 406 (M+H)+.
단계 6
Figure 112008018606733-PCT00202
{4-[3-( 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]뷰틸}아민 염산염
본질적으로 실시예 17의 단계 2에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 5-(4-아지도뷰틸)-3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸(104 ㎎, 0.25 mmol)을 이용해서, 표제의 화합물을 백색 고체(91 ㎎, 94%)로서 수득하였다. Mp: 150-152℃. MS (ES+): 380 (M+H)+.
실시예 190 내지 194
Figure 112008018606733-PCT00203
본질적으로 실시예 171의 단계 7에 기재된 동일한 절차를 사용하고 또한 3-[3-(나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰틸 4-메틸벤젠설포네이트 및 바람직한 아민을 이용해서, XII에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00204
실시예 195
3-(1- 나프틸설포닐 )-5-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 인다졸
Figure 112008018606733-PCT00205
단계 1:
2-[3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4-나이트로- 페닐 ]-[1,3] 다이옥솔란
2-(4-나이트로-페닐)-[1,3] 다이옥솔란(1.85 g, 9.5 mmol) 및 1-클로로메테인-설포닐-나프탈렌(2.74 g, 11.4 mmol)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 THF(50 ㎖) 중 질소 하에 -78℃에서 교반하였다. 1M 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액(19 ㎖, 19 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 온도가 -40℃까지 오르도록 방치하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉 2N HCl 속에 붓고 EtOAc로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 화합물을 용리액으로서 40% EtOAc/헥세인을 이용해서, 실리카 칼럼 상에서 정상 HPLC에 의해 정제하여 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(3.03 g, 7.6 mmol)로서 수득하였다.
단계 2:
3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )-4-나이트로- 벤즈알데하이드
THF(30 ㎖) 중의 2-[3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-페닐]-[1,3] 다이옥솔란(3.03 g, 7.6 mmol) 및 2N HCl(4 ㎖, 8 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물(2.56 g, 7.22 mmol)을 수득하였다.
단계 3:
4-아미노-3-(나프탈렌-1- 설포닐메틸 )- 벤즈알데하이드
메탄올(20 ㎖), 및 THF(10 ㎖) 중 10% Pd/C 및 3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-4-나이트로-벤즈알데하이드(2.5 g, 7.22 mmol)의 혼합물을 파 수소화 병(250 ㎖) 속에서 52 Ib/in2에서 밤새 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(2.4 g, 6.85 mmol)로서 수득하였다.
단계 4:
3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카브알데하이드
THF(10㎖) 중의 4-아미노-3-(나프탈렌-1-설포닐메틸)-벤즈알데하이드(2.4 g, 6.85 mmol) 및 4M HCl(20 ㎖)의 혼합물을 둥근 바닥 플라스크 속에서 3℃에서 교반하였다. H2O(2 ㎖) 중의 아질산 나트륨(0.49 g, 7.19 mmol)의 용액을 가하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖)의 냉용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 이 화합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물을 회색을 띤 백색 고체(1.84 g, 5.5 mmol)로서 수득하였다.
단계 5:
3-(1- 나프틸설포닐 )-5-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 인다졸
다이클로로에테인(5 ㎖) 중의 3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카브알데하이드(0.17 g, 0.5 mmol), 피페라진(0.2 ㎖, 2.0 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.15 g, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 완료 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 물에 분산시켜, pH를 3.4로 하였다. 고형 물질을 여과 제거하고 냉수로 세척하고 나서 건조 후 목표로 하는 물질을 유리 염기로서 수득하였다. 후자를 메탄올 중에 용해시켜 염산염으로 전환시킨 후, 과잉의 HCl로 처리하고, 진공 하에 휘발성 물질을 제거하여 표제의 화합물을 염산염으로서 수득하였다. mp > 200℃; MS (ES) m/z 406.
실시예 196 내지 201
Figure 112008018606733-PCT00206
본질적으로 실시예 195의 단계 5에 기재된 동일한 환원성 아미노화 절차를 사용하고 또한 바람직한 아민을 이용하고, 유리 염기를 HCl로 처리하여; 하기 표 XIII에 표시된 화합물을 수득하였고, 이것을 HPLC 분석 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 동정하였다.
Figure 112008018606733-PCT00207
실시예 202
3-(1- 나프틸설포닐 )-5-(피페라진- 1-일카보닐 )-1H- 인다졸
Figure 112008018606733-PCT00208
단계 1 : 3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5- 카복실산
3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카브알데하이드(0.15 g, 0.44 mmol) 및 KMnO4(0.03 g, 0.29 mol)의 혼합물을 CH3CN/H2O(4:1) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N HCl로 산성화하고, 포화 중아황산 나트륨과 함께 10분간 교반하고 나서, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제의 화합물(0.13 g, 3.9 mmol)을 수득하였다.
단계 2: 3-(1- 나프틸설포닐 )-5-(피페라진- 1일카보닐 )-1H- 인다졸
3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카복실산(0.13 g, 0.39 mmol), 피페라진(0.036 g, 0.42 mmol) 및 1-[3-(다이메틸아미노) 프로필-3-에틸카보다이이미드 염산염(0.08 g, 0.42mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 중에서 1/2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 물(2×), 염수(1×)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 메탄올 중 해리에 의해 염산염으로 전환시키고 나서, 과잉의 2N HCl에 의해 처리하고 진공 하에 휘발성 물질을 제거시켜 표제의 화합물을 염산염으로서 수득하였다; Mp: > 200℃; MS (ES) m/z 419.1.
실시예 203
Figure 112008018606733-PCT00209
5-[1-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸
단계 1 : 1-[3-(나프탈렌-1- 설포닐 )-1H- 인다졸 -5-일]-에탄올
3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-카브알데하이드(0.15 g, 0.44 mmol) 및 MeMgBr(에터 중 3M 용액의 0.36 ㎖, 1.1 mmol)의 혼합물을 THF 중 -20℃ 내지 0℃에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2N HCl로 pH=3으로 산성화시키고 나서, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜, 표제의 화합물(0.13 g, 3.9 mmol)을 수득하였다.
단계 2: 5-[1-(4- 메틸피페라진 -1-일) 에틸]-3-(1- 나프틸설포닐 )-1H- 인다졸 :
1-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일]에탄올(0.13 g, 0.38 mmol), 메테인 설폰산 무수물(0.16 g, 0.95 mmol) 및 트라이에틸아민(0.13 ㎖, 0.95 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 중에서 0℃ 내지 실온에서 5시간 동안 교반하여 메테인설폰산 1-[3-(나프탈렌-1-설포닐)-1H-인다졸-5-일]-에틸에스터를 수득하였다. 이 반응 혼합물을 과잉의 N-메틸-피페라진(0.22 g, 2 mmol)으로 처리하였다. 조 생성물을 5% MeOH/CH2Cl2를 이용해서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 수득하였다; Mp: 183-185℃, MS (ES) m/z 433.1.
실시예 204
시험 화합물의 5- HT6 결합 친화도의 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도는 다음과 같은 방식으로 평가하였다. 사람 클로닝된 5-HT6 수용체를 발현시키는 배양된 헬라 세포(Hella cell)를 수집하고, 저속(1,000 × g)에서 10.0분 동안 원심분리시켜 배지를 제거한다. 수집된 세포를 새로운 생리학적 인산염 완충된 식염수 용액의 1/2 부피에 현탁시키고, 동일 속도에서 재원심분리시켰다. 이 작업을 반복하였다. 이어서, 수집된 세포를 50mM Tris. HCl(pH 7.4) 및 0.5mM EDTA의 10 부피 중에 균질화시켰다. 균질화물을 40,0OO × g에서 30.0분 동안 원심분리시키고, 침전물을 수집하였다. 얻어진 펠릿을 Tris.HCl 완충액 10 부피에 재현탁시키고, 동일 속도에서 재원심분리시켰다. 최종 펠릿을 소부피의 Tris.HCl 완충액에 현탁시키고, 조직 단백질 함량을 10 내지 25㎕ 부피의 분취액으로 구하였다. 소혈청 알부민은 문헌[참조: Lowry et al., J. Biol . Chem ., 193:265(1951)]에 기술된 방법에 따른 단백질 측정에 있어 표준물로서 사용하였다. 현탁된 세포막의 부피를 조정하여 1.0㎎/㎖ 현탁액의 조직 단백질 농도를 얻었다. 제조된 막 현탁액(10배 농축됨)을 1.0㎖ 부피로 분취하고 후속 결합 실험에 사용될 때까지 -70℃에서 보존하였다.
결합 실험은 96 웰 미세역가 플레이트 포맷에서 총 부피 200㎕로 수행하였다. 각 웰에 이하의 혼합물을 첨가하였다: 10.0mM MgCl2 및 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM Tris.HCl 완충액(pH 7.4)으로 제조된 항온배양 완충액 80.0㎕ 및 3.0nM의 [3H]-LSD(S.A., 86.0 Ci/mmol, 제조원: 아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science)) 20㎕. 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서 [3H]LSD의 해리상수 KD는 [3H]LSD의 농도를 증가시키면서 포화 결합에 의해 측정된 바와 같이 2.9nM이었다. 반응은 조직 현탁액 100.0㎕의 최종 첨가에 의해 개시되었다. 비특이적 결합을 10.0μM 메티오테핀의 존재 하에 측정하였다. 시험 화합물을 20.0㎕ 부피로 가하였다.
반응을 실온에서 120분 동안 어둠 속에서 진행시키고, 그 시간에서 결합 리간드-수용체 착물을 팩커드 필터메이트(Packard Filtermate: 등록상표) 196 수집기를 사용하여 96 웰 단일필터 상에서 여과시켰다. 필터 디스크 상에서 취한 결합 착물을 공기 건조시키고, 각각의 얕은 웰에 40.0㎕ 마이크로신트(Microscint: 등록상표)-20 신틸런트를 첨가한 후, 방사능을 6개의 광증폭기 검출기가 장착된 팩커드 탑카운트(Packard TopCount: 등록상표)에서 측정하였다. 단일필터 플레이트를 가열 밀봉시키고, 삼중수소 효율 31.0%로 팩커드 탑카운트(등록상표)로 계수하였다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합은 10.0μM 비표지화 메티오테핀의 존재하의 결합량 미만으로 결합된 총 방사능으로서 정의된다. 가변 농도의 시험 화합물의 존재하의 결합은 시험 화합물 부재시 특이적 결합의 백분율(%)로서 표현된다. 결과는 시험 화합물의 log 결합률(%) 대 log 농도로서 플롯팅된다. 컴퓨터 지원 프로그램 프리즘(Prism: 등록상표)을 사용하는 데이터 점의 비선형 회귀 분석으로 시험 화합물의 IC50 및 Ki 값을 둘 다 95% 신뢰도 한계로 수득하였다. 또는, 데이터 점의 선형 회귀 선을 플롯팅하고, 이로부터 IC50 값을 측정하고, Ki 값은 이하의 수식에 기초하여 구하였다:
Ki = IC50 / (1 + L/KD)
상기 식에서, L은 사용된 방사활성 리간드의 농도(단위: nM)이고, KD는 수용체에 대한 리간드의 해리상수(단위: nM)이다.
이 분석을 이용해서, 이하의 Ki 값들을 구하였다. 그 데이터는 이하의 표 XIV에 표시되어 있다.
표 XIV 에 대하여
A = 0.01 nM-10nM
B = 11nM-25nM
C = 26nM-35nM
D = 36nM-45nM
E = >45nM
Figure 112008018606733-PCT00210
Figure 112008018606733-PCT00211
Figure 112008018606733-PCT00212
Figure 112008018606733-PCT00213
Figure 112008018606733-PCT00214
Figure 112008018606733-PCT00215
Figure 112008018606733-PCT00216

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112008018606733-PCT00217
    식 중,
    X는 O, S, NR, CH2, CH2Y, CH2Z, CONR 또는 NRCO이고;
    Y는 O, S 또는 NR이며;
    Z는 CO이고;
    n은 X가 CH2인 경우 0 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
    n은 X가 CH2Z, CO 또는 NRCO인 경우 1 , 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이고;
    n은 X가 O, S, NR, CH2Y 또는 CONR인 경우 2, 3, 4, 5 또는 6의 정수이며;
    R은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬기이고;
    R1은 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
    R2는 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 브릿지헤드(bridgehead)에서 N 원자를 가지며 그리고 임의적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 8원 내지 13원의 이환식 또는 삼환식 고리계이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 또는 임의적으로 치환된 알킬기이며;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 부착되는 원자와 함께 결합하여 임의적으로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 3원 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
    R7은 할로겐, CN, OR8, CO2R9, CONR10R11, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
    m은 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R8은 H, COR12, 또는 각각 임의적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
    R9은 H, 또는 각각 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 임의적으로 치환된 알킬기이며;
    R12는 임의적으로 치환된 C1-C6알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O, NR 또는 CH2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2 또는 3인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이거나, 또는 브릿지헤드에서 N 원자를 가지며 그리고 임의적으로 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 8원 내지 13원의 이환식 또는 삼환식 고리계인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸 또는 이미다조티아졸릴 기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 나프틸이고, n이 3인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    N,N-다이메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
    N-메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    N,N-다이메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]에틸}아민;
    {2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}아민;
    N,N-다이메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}아민;
    N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}사이클로프로판아민;
    N,N-다이메틸-N-{3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}아민;
    N-{3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}사이클로프로판아민;
    {3-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}아민;
    {4-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰틸}아민;
    N-메틸-N-{2-[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]에틸}아민;
    N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]에테인-1,2-다이아민;
    N,N-다이메틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    3-(페닐설포닐)-5-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)사이클로펜탄아민;
    5-(2-모폴린-4-일에톡시)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    N-에틸-N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)뷰탄-1-아민;
    N~1~-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]-베타-알라닌아마이드;
    N-에틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-(2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)프로판-2-아민;
    N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)프로판-2-아민;
    N-에틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    3-(2-아미노에틸)-1-[(2,5-다이메톡시페닐)설포닐]-1,3-다이하이드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-온;
    N,N-다이에틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-(2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)사이클로프로판아민;
    1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    (2S)-3-메틸-N~1~-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰테인-1,2-다이아민;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민;
    N-(2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)사이클로펜탄아민;
    3-(페닐설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    N-메틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-메틸-2-{[1-메틸-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    1-메틸-3-(페닐설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)에틸아민;
    1-(3-클로로벤질)-3-(페닐설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    1-(3-클로로벤질)-5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    N-메틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)에틸아민;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
    N-에틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    N,N-다이에틸-2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    N-(2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)뷰탄-1-아민;
    3-(페닐설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    3-(페닐설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    N,N-다이에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    N-에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    N-에틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    (2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)-다이메틸아민;
    (2-{[1-벤질-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)메틸아민;
    (2-{[1-벤질-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)다이메틸아민;
    (2-{[1-벤질-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)에틸아민;
    N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    N,N-다이에틸-2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    (2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)다이메틸아민;
    N-에틸-2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)-다이메틸아민;
    N-메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
    N-에틸-N-메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-1H-인다졸;
    N,N-다이메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
    N,N-다이에틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
    N-(3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)뷰탄-1-아민;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-1H-인다졸;
    (2-{[5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
    (2-{[5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)다이메틸아민;
    5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    5-메톡시-3-(1-나프틸설포닐)-7-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    (2-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)에틸아민;
    (3-{[1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}프로필)-다이에틸아민;
    1-(3-클로로벤질)-3-(1-나프틸설포닐)-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)-1H-인다졸;
    N-메틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}프로판-1-아민;
    N,N-다이에틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}프로판-1-아민;
    N-메틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N,N-다이메틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-에틸-N-메틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N,N-다이에틸-2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에탄아민;
    N-(2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)프로판-2-아민;
    1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    {3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필}아민;
    (2-{[1-메틸-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)아민;
    N-에틸-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
    N-아이소프로필-3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로판-1-아민;
    N-(3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)사이클로펜탄아민;
    5-(3-모폴린-4-일프로폭시)-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    N-(3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)사이클로프로판아민;
    (3-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}프로필)아민;
    N-메틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민
    N,N-다이메틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민;
    N-에틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민;
    N,N-다이에틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰탄-1-아민;
    N-메틸-4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}-N-프로필뷰탄-1-아민;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(4-피롤리딘-1-일뷰톡시)-1H-인다졸;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(4-피페리딘-1-일뷰톡시)-1H-인다졸;
    (4-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}뷰틸)아민;
    (2-{[5-플루오로-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에틸)메틸아민;
    5-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(피페라진-1-일메틸)-1H-인다졸;
    N-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}에테인-1,2-다이아민;
    N-메틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
    N,N-다이메틸-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
    N,N-다이메틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
    N-에틸-N-메틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
    N-아이소프로필-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
    N-에틸-N-메틸-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
    (2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]옥시}에틸)아민;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(3-피롤리딘-1-일프로필)-1H-인다졸;
    N-아이소프로필-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
    3-(1-나프틸설포닐)-5-(4-피롤리딘-1-일뷰틸)-1H-인다졸;
    N-에틸-4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰탄-1-아민;
    5-[(3-메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    5-[(3,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    N-에틸-3-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-1-아민;
    {4-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]뷰틸}아민;
    5-[1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    N,N,N'-트라이메틸-N'-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}에테인- 1,2-다이아민;
    N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메톡시}에탄아민;
    5-{[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    5-{[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]메틸}-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸;
    (3S)-N-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}피롤리딘-3-아민;
    (3R)-1-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-일]메틸}피롤리딘-3-아민;
    N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-5-카복스아마이드;
    2-{[5-플루오로-3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]-베타-알라닌아마이드;
    N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-3-피페리딘-1-일프로판아마이드;
    N~3~,N~3~-다이메틸-N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-베타-알라닌아마이드;
    2-{[3-(페닐설포닐)-1H-인다졸-7-일]옥시}에탄아민;
    N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-베타-알라닌아마이드;
    N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]에테인-1,2-다이아민;
    N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]-3-피페리딘-1-일프로판아마이드;
    N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]에테인-1,2-다이아민;
    N3,N3-다이에틸-N-[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-7-일]-베타-알라닌아마이 드;
    N,N-다이메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에탄아민;
    3-(1-나프틸설포닐)-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    3-(1-나프틸설포닐)-4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-1H-인다졸;
    2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에탄아민;
    N-메틸-2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]옥시}에탄아민;
    2-{[3-(1-나프틸설포닐)-1H-인다졸-6-일]옥시}에탄아민;
    이들의 입체이성체; 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    으로 주구성된 군 중에서 선택된 화합물.
  10. 5-HT6 수용체와 관련되거나 그 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 환자에 있어 5-HT6 수용체와 관련되거나 그 수용체에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 장애가 인지 장애, 발달 장애 또는 신경변성 장애인 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 장애가 인지 장애인 치료 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 장애는 학습 장애; 주의력 결핍 장애; 다운 증후군, 취약 X 증후군(Fragile X syndrome) 또는 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 치료 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 장애가 뇌졸중(stroke) 또는 두부 외상인 치료 방법.
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 II의 화합물을 산의 존재 하에 NaNO2와 반응시켜 R1이 H인 상기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계; 및
    [화학식 II]
    Figure 112008018606733-PCT00218
    [식 중, X, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m 및 n은 상기 화학식 I에 대해서 기재된 바와 같음]
    임의적으로 상기 화합물을 R1-Hal(식 중, Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R1은 각각 임의적으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기임)과 반응시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
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