BRPI0614343A2 - derivados de 3-sulfonilindazol substituìdo como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6 - Google Patents

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Kevin Liu
Robert Emmett Mcdevitt
Cristina Grosanu
Jennifer Rebecca Lo
Yanfang Li
Albert Jean Robichaud
Hassan Mahmoud Elokdah
Geraldine Ruth Mcfarlane
Ronald Charles Bernotas
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Abstract

DERIVADOS DE 3-SULFONILINDAZOL SUBSTITUIDO COMO LIGANTES DE 5-HIDROXITRIPTAMINA-6 A presente invençâo apresenta um composto de fórmula 1 e seu uso para o tratamento de um transtorno do sistema nervoso central relacionado ao ou afetado pelo receptor de 5-HT6.

Description

"COMPOSTO; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMTRANSTORNO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO A OUAFETADO PELO RECEPTOR DE 5-HT6 EM UM PACIENTENECESSITADO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E PROCESSO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) desempenham um papel criticoem muitas funções fisiológicas e comportamentais emseres humanos e animais. Essas funções são mediadas porvários receptores de 5-HT distribuídos por todo ocorpo. Atualmente, há aproximadamente quinze subtiposdiferentes de receptores humanos de 5-HT que foramclonados, muitos com funções bem definidas em sereshumanos. Um dos subtipos de receptor de 5-HT maisrecentemente identificado é o receptor de 5-ΗΤβ,primeiro clonado de tecido de rato em 1993 (Monsma, F.J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. MolecularPharmacology 1993, 43, 320-327) e subseqüentemente detecido humano (Kohen, R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.;Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal ofNeurochemistry 1996, 66, 47-56). 0 receptor é umreceptor acoplado a proteína G (GPCR) positivamenteacoplado a adenilato ciclase (Ruat, M.; Traiffort, E.;Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs,R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical ResearchCommunications 1993, 193, 268-276). 0 receptor éencontrado quase que exclusivamente nas áreas dosistema nervoso central (SNC), tanto em ratos, quantoem seres humanos. Estudos de hibridização in situ doreceptor de 5-ΗΪ6 em cérebro de rato usando mRNAindicam localização principal nas áreas de projeção de5-HT, incluindo o corpo estriado, núcleo acumbente,tubérculo olfatório e formação hipocâmpica (Ward, R.P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J. ;Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64,1105-1111) .
Há muitos usos terapêuticos em potencial paraligantes de 5-HT6 em seres humanos com base em efeitosdiretos e em indicações de estudos científicosdisponíveis. Esses estudos forneceram informações queincluem a localização do receptor, a afinidade dosligantes com atividade in vivo conhecida e resultadosobtidos de vários estudos com animais conduzidos atéagora (Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F.Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders2004, 3 (1) , 59-79) .Um uso terapêutico de moduladores da funçãodo receptor de 5-HT6 está no aumento cognitivo e damemória em doenças humanas, como a de Alzheimer. Oselevados níveis de receptores encontrados emimportantes estruturas no telencéfalo, incluindo onúcleo caudado/putâmen, hipocampo, núcleo acumbente ecórtex, indicam um papel para o receptor na memória ecognição, pois se sabe que essas áreas desempenham umpapel vital na memória (Gerard, C.; Martres, M.-P.;Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R. ;Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research,1997, 746, 207-219) . A capacidade de ligantes doreceptor de 5-HT6 conhecidos de intensificar atransmissão colinérgica também sustenta o uso cognitivo(Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F.C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. BritishJournal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542).Estudos demonstraram que um antagonista seletivo de 5-ΗΤβ conhecido aumentava significativamente os níveis deglutamato e aspartato no córtex frontal, sem elevar osníveis de noradrenalina, dopamina ou 5-HT. Essaelevação seletiva de substâncias neuroquímicassabidamente envolvidas na memória e cognição indica opapel de ligantes de 5-HT6 desempenhara na cognição(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journalof Pharmacologyf 2000, 130 (1), 23-26). Estudos dememória e aprendizagem em animais com um antagonistaseletivo de 5-HT6 conhecido encontraram efeitospositivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J.Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).Estudos mais recentes sustentaram esses achados emvários modelos animais adicionais de cognição ememória, incluindo um novo modelo de discriminação deobjetos (King, Μ. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L.;Topham, I. A.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F.Neuropharmacology 2004, 47(2), 195-204 e Wooley, M. L.;Marsden, C. A.; Sleight, A. J.; Fone, K. C. F.Psyehopharmaeology, 2003, 170(4), 358-367) e um modelode labirinto na água (Rogers, D. C.; Hagan, J. J.Psyehopharmaeology, 2001, 158(2), 114-119 e Foley, A.G.; Murphy, K. J.; Hirst, W. D.; Gallagher, H. C.;Hagan, J. J.; üpton, N.; Walsh, F. S.; Regan, C. M.Neuropsyehopharmaeology 2004, 29(1), 93-100).
Um uso terapêutico relacionado de ligantes de5-HT6 é o tratamento de transtornos de déficit deatenção (TDA, também conhecidos como Transtornos deDéficit de Atenção com Hiperatividade ou TDAH) tanto emcrianças, quanto em adultos. Como os antagonistas de 5-HT6 intensificam a atividade da via da dopaminanigroestriada, e como o TDAH foi relacionado aanormalidades no corpo caudado (Ernst, M; Zametkin, A.J.; Matochik, J. H.; Jons, Ρ. A.; Cohen, R. M. Journalof Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), antagonistasde 5-HTô atenuam transtornos de déficit de atenção.
Os estudos iniciais que examinaram aafinidade de vários ligantes do SNC com utilidadeterapêutica conhecida ou uma forte semelhançaestrutural com fármacos conhecidos implicam ligantes de5-HT6 no tratamento de esquizofrenia e depressão. Porexemplo, a clozapina (um antipsicótico clinico eficaz)tem elevada afinidade pelo subtipo de receptor de 5-HTê. Da mesma forma, vários antidepressivos clínicostêm elevada afinidade pelos receptores, assim como agemcomo antagonistas nesse sítio (Branchek, T. A. ;Blackburn, Τ. P. Annual Reviews in Pharmacology andToxicology 2000, 40, 319-334).
Além disso, recents estudos in vivo em ratosindicam que moduladores de 5-ΗΤβ são utilizáveis notratamento de transtornos do movimento, incluindoepilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, Ν. BritishJournal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131Pe Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price,G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.;
Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M.British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612) .
Conseqüentemente, é um objetivo destainvenção apresentar compostos que sejam utilizáveiscomo agentes terapêuticos no tratamento de váriostranstornos do sistema nervoso central relacionados aou afetados pelo receptor de 5-HT6.
É outro objetivo desta invenção apresentarmétodos terapêuticos e composições farmacêuticasutilizáveis para o tratamento de vários transtornos dosistema nervoso central relacionados a ou afetados peloreceptor de δ-ΗΤβ.
É uma característica desta invenção que oscompostos apresentados também possam ser usados paraestudos e elucidações adicionais do receptor de 5-HT6.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta um composto de3-sulfonilindazol de fórmula I<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
X é O, S, NR, CH2, CH2Y, CH2Z, CO, CONR ouNRCO;
Y é O, S ou NR;
Z é CO;
η é O ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,quando X é CH2;
η é um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quandoX é CH2Z, CO ou NRCO;
η é um inteiro de 2, 3, 4, 5 ou 6, quando X é0, S, NR, CH2Y ou CONR;
R é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;
R1 é H ou um grupo alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;
R2 é um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila opcionalmente substituído ou um sistema deanel biciclico ou tricíclico de 8 a 13 elementosopcionalmente substituído com um átomo de N na cabeçade ponte e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S;
R3 e R4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;
R5 e R6 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada umopcionalmente substituído, ou R5 e Rõ podem ser tomadosjuntamente com o átomo ao qual estão ligados paraformar um anel de 3 a 7 elementos opcionalmentesubstituído, opcionalmente contendo um heteroátomoadicional selecionado de 0, N ou S;
R7 é halogênio, CN, OR8, CO2R9, CONR10R11 ou umgrupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada umopcionalmente substituído;
m é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
R8 é H, CORi2 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;R9 é H ou um grupo C1-C6 alquila, arila ouheteroarila, cada um opcionalmente substituído;
R10 e R11 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído; e
R12 é um grupo Ci-Cg alquila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila opcionalmentesubstituído; ou
seu estereoisômero ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também apresenta métodose composições utilizáveis para o tratamento terapêuticode transtornos do sistema nervoso central relacionadosa ou afetados pelo receptor de 5-HT6.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6)foi identificado por clonagem molecular. Sua capacidadede se ligar a uma ampla gama de compostos terapêuticosusados em psiquiatria, juntamente com sua intrigantedistribuição no cérebro estimularam um interessesignificativo em novos compostos que sejam capazes deinteragir com ou afetar o dito receptor. Esforçossignificativos estão sendo despendidos para compreendero papel do receptor de 5-HT6 em psiquiatria, disfunçãocognitiva, função e controle motor, memória e outros.Com essa finalidade, compostos que demonstrem umaafinidade de ligação pelo receptor de 5-HT6 sãoresolutamente buscados, tanto como um auxiliar noestudo do receptor de 5-HT6, quanto como agentesterapêuticos em potencial no tratamento de transtornosdo sistema nervoso central, por exemplo, veja C.Reavill e D. C. Rogers, Current Opinion inInvestigational Drugs, 2001, 2(1):104-109, Pharma PressLtd., e Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F.Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders2004, 3 (1), 59-79.
Surpreendentemente, descobriu-se agora quecompostos de 3-sulfonilindazol de fórmula I demonstramafinidade pelo receptor de 5-HT6, juntamente comsignificativa seletividade pelo subtipo de receptor.Vantajosamente, os ditos compostos de fórmula I sãoagentes terapêuticos eficazes para o tratamento detranstornos do sistema nervoso central (SNC) associadosa ou afetados pelo receptor de 5-HT6. Portanto, apresente invenção apresenta um composto de 3-sulfonilindazol de fórmula I<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
X é 0, S, NR, CH2, CH2Y, CH2Z, CO, CONR ouNRCO;
Y é 0, S ou NR;
Z é CO;
η é O ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,quando X é CH2;
η é um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quandoX é CH2Z, CO ou NRCO;
η é um inteiro de 2, 3, 4, 5 ou 6, quando X é0, S, NR, CH2Y ou CONR;
R é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;
R1 é H ou um grupo alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;
R2 é um grupo alquila, cicloalquila, arila ouheteroarila opcionalmente substituído ou um sistema deanel bicíclico ou triciclico de 8 a 13 elementosopcionalmente substituído com um átomo de N na cabeçade ponte e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S;
R3 e R4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;
R5 e R6 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada umopcionalmente substituído, ou R5 e Rõ podem ser tomadosjuntamente com o átomo ao qual estão ligados paraformar um anel de 3 a 7 elementos opcionalmentesubstituído, opcionalmente contendo um heteroátomoadicional selecionado de 0, N ou S;
R7 é halogênio, CN, OR8, CO2R9, CONR10R11 ou umgrupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada umopcionalmente substituído;
m é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
R8 é H, COR12 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;R9 é H ou um grupo Ci-C6 alquila, arila ouheteroarila, cada um opcionalmente substituído;
Rio e Ri1 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído; e
R12 é um grupo Ci-C6 alquila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila opcionalmentesubstituído; ou
seu estereoisômero ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
Deve-se entender que as reivindicaçõesenglobam todos os estereoisômeros e pró-fármacospossíveis. Além disso, a menos que declarado de outraforma, cada grupo alquila, alcenila, alcinila,cicloalquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila éconsiderado como estando opcionalmente substituído.
Uma fração opcionalmente substituída pode sersubstituída com um ou mais substituintes. Os grupossubstituintes, que estão opcionalmente presentes, podemser um ou mais daqueles comumente empregados nodesenvolvimento de compostos farmacêuticos ou namodificação desses compostos para influenciar suaestrutura/atividade, persistência, absorção,estabilidade ou outra propriedade benéfica. Exemplosespecíficos desses substituintes incluem átomos dehalogênio, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato,hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi,amino, alquilamino, dialquilamino, formila,alcoxicarbonila, carboxila, alcanoíla, alquiltio,alquilsulfinila, alquilsulfonila, carbamoíla,alquilamido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi,heterociclila ou cicloalquila, de preferência átomos dehalogênio ou grupos alquila inferior ou alcóxiinferior. A menos que especificado de outra forma,tipicamente, pode haver 0-4 substituintes presentes.
Quando qualquer um dos substituintes precedentesrepresenta ou contém um grupo substituinte alquila,essa pode ser linear ou ramificada e pode conter até 12átomos de carbono, de preferência até 6 átomos decarbono, mais preferivelmente até 4 átomos de carbono.
Conforme aqui usado, o termo "alquila" incluitanto frações hidrocarboneto saturado monovalente decadeia linear (Ci-Cio), quanto de cadeia ramificada (C3-C12) chain (a menos que definido de outra forma).
Exemplos de frações alquila de hidrocarboneto saturadoincluem, mas não se limitam a, grupos químicos comometila, etila, Ώ-propila, isopropila, n-butila, tert-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores,como n-pentila, n-hexila e outras. Estãoespecificamente incluídos dentro da definição de"alquila" aqueles grupos alquila que são opcionalmentesubstituídos. Substituições de alquila adequadasincluem, mas não se limitam a, CN, OH, NRi0Rn,halogênio, fenila, carbamoíla, carbonila, alcóxi ouarilóxi.
Conforme aqui usado, o termo "haloalquila"designa um grupo CnH2n+i com um a 2n+l átomos dehalogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Exemplosde grupos haloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl,C3H5F2 ou outros.
O termo "halogênio", conforme aqui usado,designa flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alcenila", conforme aqui usado,refere-se a uma fração hidrocarboneto monovalente decadeia linear (C2-Cs) ou cadeia ramificada (C3-Cio)contendo pelo menos uma dupla ligação. Essas fraçõesalcenila de hidrocarboneto podem ser mono oupoliinsaturadas e podem existir nas configurações E ouZ. Entende-se que os compostos desta invenção incluemtodas as configurações EeZ possíveis. Exemplos defrações alcenila de hidrocarboneto mono oupoliinsaturado incluem, mas não se limitam a, gruposquímicos como vinila, 2-propenila, isopropenila,crotila, 2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienila),2, 4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila) e homólogossuperiores, isômeros ou outros.
0 termo "cicloalquila", conforme aqui usado,refere-se a uma fração hidrocarboneto saturadamonovalente monocíclica, bicíclica, tricíclica,fusionada, em ponte ou espiro de 3 - 10 átomos decarbono, a menos que especificado de outra forma, emque os átomos de carbono estão localizados dentro oufora do sistema de anel. Qualquer posição de aneladequada da fração cicloalquila pode estarcovalentemente ligada à estrutura química definida.
Exemplos de frações cicloalquila incluem, mas não selimitam a, grupos químicos como ciclopropila,ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloexilmetila, cicloexiletila,cicloeptila, norbornila, adamantila,espiro[4.5]decanila e homólogos, isômeros ou outros.
O termo "cicloeteroalquila", conforme aquiusado, designa um sistema de anel C5-C7 cicloalquilacontendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser iguaisou diferentes, selecionados de Ν, O ou S, eopcionalmente contendo uma dupla ligação. Exemplos desistemas de anel cicloeteroalquila incluídos no termo,conforme aqui designados, são os seguintes anéis, emque Xi é NR', O ou S, e R é H ou um substituinteopcionalmente, conforme definido abaixo.
<formula>formula see original document page 18</formula>
0 termo "arila", conforme aqui usado, refere-se a uma fração carbocíclica aromática de até 20 átomosde carbono, que pode ser de anel único (monocíclica) oumúltiplos anéis (bicíclica, até três anéis) fusionadosentre si ou ligados covalentemente. Qualquer posição deanel adequada da fração arila pode ser covalentementeligada à estrutura química definida. Exemplos defrações arila incluem, mas não se limitam a, gruposquímicos como fenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenila,antrila, fenantrila, fluorenila, indanila,bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila e outras.
O termo "heteroarila", conforme aqui usado,designa um sistema de anel heterociclico, que pode serde anel único (monociclica) ou múltiplos anéis(biciclica, até três anéis) fusionados entre si ouligados covalentemente. De preferência, a heteroarila éum anel de 5 a 6 elementos. Os anéis podem conter de uma quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio,oxigênio ou enxofre, em que o(s) átomo(s) de nitrogênioou enxofre são opcionalmente oxidados, ou o(s) átomo(s)de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Qualquerposição de anel adequada da fração heteroarila pode sercovalentemente ligada à estrutura química definida.Exemplos de frações heteroarila incluem, mas não selimitam a, heterociclos como furano, tiofeno, pirrol,pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina,piridazina, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol,benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno,dibenzofurano, dibenzotiofeno, indol, indazol,quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina,purina ou outras.Exemplos de sistemas de anel bicíclicos outriciclicos de 8 a 13 elementos, com um átomo de N nacabeça de ponte e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S,incluídos no termo conforme aqui designado, são osseguintes sistemas de anel, em que W é NR' , 0 ou S; eR' é H ou um substituinte opcional conforme descritoabaixo:
<formula>formula see original document page 20</formula>Os compostos desta invenção se limitamàqueles que são quimicamente possíveis e estáveis.Conseqüentemente, uma combinação de substituintes ouvariáveis nos compostos acima descritos somente épermissível se essa combinação resultar em um compostoestável ou quimicamente possível.
A menos que declarado de outra forma, asestruturas aqui representadas também pretendem incluirtodas as formas estereoquímicas da estrutura, isto é,as configurações ReS para cada centro assimétrico.Conseqüentemente, isômeros estereoquímicos únicos,assim como misturas enantioméricas e diastereoméricasdos presentes compostos estão dentro do âmbito dainvenção. A menos que declarado de outra forma, asestruturas aqui representadas também pretendem incluircompostos que difiram apenas na presença de um ou maisátomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo,compostos com as presentes estruturas, exceto pelasubstituição de um hidrogênio por um deutério outrítio, ou a substituição de um carbono por um carbonoenriquecido com 13C ou 14C, estão dentro do âmbito destainvenção.Os compostos da presente invenção podem serconvertidos em sais, em particular saisfarmaceuticamente aceitáveis, usando-se procedimentosreconhecidos na técnica. Sais adequados com bases são,por exemplo, sais de metais, como sais de metaisalcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo,sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amôniaou uma amina orgânica, como morfolina, tiomorfolina,piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- outrialquilamina inferior, por exemplo, etil-tert-butil-,dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- oudimetilpropilamina, ou uma mono-, di- outriidroxialquilamina inferior, por exemplo, mono-, di-ou trietanolamina. Também se podem formar saisinternos. Sais que sejam inadequados para usosfarmacêuticos, mas que possam ser empregados, porexemplo, para o isolamento ou purificação de compostoslivres ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis,também estão incluídos. 0 termo "sal farmaceuticamenteaceitável", conforme aqui usado, refere-se a saisderivados de ácidos orgânicos e inorgânicos como, porexemplo, acético, propiônico, lático, cítrico,tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico,mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromidrico,fosfórico, nitrico, sulfúrico, metanossulfônico,naftalenossulfônico, benzenossulfônico,toluenossulfônico, canforsulfônico, e ácidos aceitáveisigualmente conhecidos, quando um composto destainvenção contém uma fração básica. Os sais também podemser formados a partir de bases orgânicas e inorgânicas,de preferência sais de metais alcalinos, por exemplo,sódio, litio ou potássio, quando o composto destainvenção contém uma fração carboxilato ou fenólica, ouuma fração similar capaz de formar sais de adição debase.
Os compostos da invenção incluem ésteres,carbamatos ou outras formas de pró-fármacosconvencionais, que, em geral, são derivados funcionaisdos compostos da invenção e que são prontamenteconvertidos na fração ativa da invenção in vivo.Correspondentemente, o método da invenção engloba otratamento das várias condições acima descritas com umcomposto de fórmula I ou com um composto que não sejaespecificamente apresentado, mas que, com aadministração, se converta em um composto de fórmula Iin vivo. Também estão incluídos metabólitos doscompostos da presente invenção definidos como espéciesativas produzidas pela introdução desses compostos emum sistema biológico.
Compostos preferidos da invenção são aquelescompostos de fórmula I, em que X é 0, NR ou CH2.
Outro grupo de compostos preferidos sãoaqueles compostos de fórmula I, em que η é 2 ou 3.
Também são preferidos aqueles compostos defórmula I, em que R2 é um grupo arila ou heteroarilaopcionalmente substituído ou um sistema de anelbicíclico de 8 a 13 elementos opcionalmentesubstituído, com um átomo de N na cabeça de ponte eopcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomosadicionais selecionados de N, 0 ou S.
Compostos da invenção mais preferidos sãoaqueles compostos de fórmula I, em que X é 0, e R5 e R6são, cada um independentemente, H ou Ci-C4 alquila.Outro grupo de compostos mais preferidos é o daquelescompostos de fórmula I, em que X é 0, e η é 3. Um grupoadicional de compostos mais preferidos são aquelescompostos de fórmula I, em que XéO, η é 3, eR2énaftila.Dentre os compostos preferidos da invençãoestão:
N,N-Dimetil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;
N-Metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]etil}amina;
N,N-Dimetil-N-{2 - [3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]etil}amina;
{2-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etil}amina;
N,N-Dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]etil}amina;
N-{2-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etil}ciclopropanamina;
N,N-Dimetil-N-{3-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propillamina;
N-{3-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}ciclopropanamina;
{3-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina;
{4-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butil}amina;N-Metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7il]etil}amina;
N- [3- (I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]etano-1,2-diamina;
N,N-Dimetil-2-{ [3-(fenilsulfonil)-lH-indazol5-il]óxi}etanamina;
3- ( Fenilsulfonil)-5-(2-piperidin-l-iletóxi) -lH-indazol;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
N,N-Dimetil-2-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N- (2-{ [3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)ciclopentanamina;
5- (2-Morfolin-4-iletóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
N-Etil-N-metil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N- (2-{ [3- (I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)butan-l-amina;
N-1—[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]-beta-alaninamida;N-Etil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N- (2-{ [3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)propan-2-amina;
N- (2-{ [3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)propan-2-amina;
N-Etil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-il]óxi}etanamina;
N-Metil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol5-il]óxi}etanamina;
l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin1-iletóxi)-lH-indazol;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
3-(2-Aminoetil)-1-[(2, 5-dimetoxifenil)sulfonil]-1,3-diidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona;
N,N-Dietil-2-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N- (2-{ [3- (I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)ciclopropanamina;
1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2piperidin-1-iletóxi)-lH-indazol;1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-IH-indazol;
(2S)-3-Metil-N~l~-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butano-1,2-diamina;
(2-{ [1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil) -lH-indazol-7-il]óxi}etil)amina;
N-(2-{[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)ciclopentanamina;
3-(Fenilsulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-iletóxi)IH-indazol;
N-Metil-2-{ [3- (fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N-Metil-2-{[l-metil-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
l-Metil-3-(fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi) -IH-indazol;
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)metilamina;
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)etilamina;
1-(3-Clorobenzil)-3-(fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-IH-indazol;1-(3-Clorobenzil)-5-metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
N-Metil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
(2-{ [1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil) -lH-indazol-7-il]óxi}etil)etilamina;
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)metilamina;
N-Etil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxiJetanamina;
N,N-Dietil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
N- (2-{ [3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)butan-l-amina;
3-(Fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)IH-indazol;
3-(Fenilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
N,N-Dietil-2-{ [l-metil-3-(1-naftilsulfonil) -lH-indazol-7-il]óxi Jetanamina;
l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin1-iletóxi)-IH-indazol;N-Etil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
3-(I-Naftilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
3-(I-Naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
N-Etil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
(2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)amina;
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)dimetilamina;
(2-{[l-Benzil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)metilamina;
(2-{[l-Benzil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)dimetilamina;
(2-{[l-Benzil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)etilamina;
N-Metil-2-{ [3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
N,N-Dimetil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-ΙΗ-indazol;
5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin1-iletóxi)-lH-indazol;
N,N-Dietil-2-{[5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)1H-indazol-7-il]óxi}etanamina;
(2-{[5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)dimetilamina;
N-Etil-2-{ [5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
(2-{ [1- (3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)dimetilamina;
N-Metil-3-{ [3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;
N-Etil-N-metil-3-{[ 3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-lH-indazol;
N,N-Dimeti1-3-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;
N,N-Dietil-3-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;N-(3-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propil)butan-l-amina;
3- (I-Naftilsulfonil)-5-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-lH-indazol;
(2-{[5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)metilamina;
(2-{[5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)dimetilamina;
5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-7- (2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin-1-iletóxi)-lH-indazol;
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)etilamina ;
(3-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}propil)dietilamina;
1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-7-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-lH-indazol ;
N-Metil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}propan-l-amina;
N,N-Dietil-3-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}propan-l-amina;N-Metil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N,N-Dimeti1-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N-Etil-N-metil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N-Etil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N,N-Dietil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-1H-indazol-5-il]óxi}etanamina;
N- (2-{ [l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)propan-2-amina;
1-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-5-(2-pirrolidin1-iletóxi)-lH-indazol;
{3- [3- (I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina;
(2-{[l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol7—11]óxi}etil)amina;
N-Etil-3-{ [3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5il]óxi}propan-l-amina;
N-Isopropil-3-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-1-amina;N- (3-{ [3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxijpropil)ciclopentanamina;
5-(3-Morfolin-4-ilpropóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
N-(3-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propil)ciclopropanamina;
(3-{ [3- (I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propil)amina;
N-Metil-4-( [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}butan-l-amina
N,N-Dimeti1-4-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}butan-1-amina;
N-Etil-4-{ [3- (1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}butan-1-amina;
N,N-Dietil-4-{ [3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}butan-1-amina;
N-Metil-4-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}-N-propilbutan-1-amina;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(4-pirrolidin-l-ilbutóxi)-lH-indazol;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(4-piperidin-l-ilbutóxi)-lH-indazol;(4-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}butil)amina;
(2- {[5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)me tilamina;
5-[(4-Metilpiperazin-l-il)metil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperazin-l-ilmetil)lH-indazol;
N-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}etano-1,2-diamina;
N-Metil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5il]propan-1-amina;
N,N-Dimetil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butan-l-amina;
N,N-Dimetil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propan-l-amina;
N-Etil-N-metil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propan-l-amina;
N-Isopropil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propan-l-amina;
N-Etil-N-metil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butan-l-amina;(2-{ [3- (I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)amina;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-lH-indazol;
N-Isopropil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butan-1-amina;
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(4-pirrolidin-1-ilbutil)-lH-indazol;
N-Etil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butan-l-amina;
5-[(3-Metilpiperazin-l-il)metil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
5-[(3,5-Dimetilpiperazin-l-il)metil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
N-Etil-3- [3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propan-l-amina;
{4-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butil}amina;
5-[1-(4-Metilpiperazin-l-il)etil]-3-(l-naftilsulfonil)-lH-indazol;
Ν,Ν,N'-Trimetil-N'-{ [3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]metil}etano-1,2-diamina;Ν,N-Dimetil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]metóxi}etanamina;
5- { [(3R)-3-Metilpiperazin-1-il]metil}-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
5-{[(3S)-3-Metilpiperazin-1-il]metil}-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
(3S)-N-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}pirrolidin-3-amina;
(3R)-l-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}pirrolidin-3-amina;
N-[2-(Dimetilamino) etil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-carboxamida;
2-{[5-Fluoro-3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;
N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-beta-alaninamida;
N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]-3-piperidin-l-ilpropanamida;
N~3~,N~3~-Dimetil-N-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]-beta-alaninamida;
2-{[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]-beta-alaninamida;
N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etano-1,2-diamina;
N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-3-piperidin-l-ilpropanamida;
N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]etano-1,2-diamina;
N3,N3-dietil-N-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]-beta-alaninamida;
N,N-Dimeti1-2-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-4-il]óxi}etanamina;
3-(I-Naftilsulfonil)-4-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
3-(I-Naftilsulfonil)-4-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;
2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-4-il]óxi}etanamina;
N-Metil-2-{ [3- (1-naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]óxi}etanamina;
2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]óxi}etanamina;seu estereoisômero e seu salfarmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, X é 0.
Em uma modalidade, η é 3.
Em uma modalidade, R2 é um grupo fenila,naftila ou uma fenila, naftila ou imidazotiazolilaopcionalmente substituída. Em outra modalidade, R2 énaftila.
Em uma modalidade, R1 é H ou alquilaopcionalmente substituída.
Em uma modalidade adicional, m é 0 ou 1. Emoutra modalidade, m é 0.
Em uma modalidade, R5 e R6 são, cada umindependentemente, H ou C1-C4 alquila.
Os compostos da invenção podem ser preparadosusando-se métodos sintéticos convencionais e, casorequerido, técnicas de isolamento ou separaçãopadronizadas. Nos Esquemas I a VII abaixo, Z representao grupo (CR3R4)n, em que R3, R4 e η são conforme acimadefinidos para a fórmula I.
Os compostos de fórmula I em que X é 0 (Ia)podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema Iabaixo, em que a clorometilsulfona 2 é comercialmentedisponível ou prontamente preparada usando-se métodosconforme descritos por M. Makosza e J. Golinski in J.Org. Chem.,1984, 49, 1488-1494; ou por Antane, S.;Bernotas, R., Li, Y.; McDevitt, R.; Yan, Y. SyntheticCommunications 2004, 34(13), 2443-2449, ou por outrosmétodos. A reação de um cloreto de sulfonila 1 comsulfito de sódio sob condições básica, seguida porreação com cloro-bromo-metano fornece aclorometilsulfona 2. A reação de 2 com umfluoronitrobenzeno 3 sob condições básicas fornece oderivado benzilsulfonila 4. 0 composto 4 é reagido como diol, HO-(CRsR4)n-OH, sob condições básicas parafornecer 5. A tosilação, segida por hidrogenação, de 5fornece a anilina 6. 0 composto 6 é reagido com nitritode sódio na presença de um ácido, para fornecer oindazol 7. A alquilação do indazol 7 fornece o compostotosilato alquilado 8. 0 deslocamento dos grupos tosilados compostos 7 ou 8 com a amina apropriada fornece,então, o composto desejado de fórmula Ia. A reação émostrada no Esquema I, em que Ts representa p-toluenosulfonila, e Hal representa Cl, Br ou I.ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 41</formula>
Da mesma forma, compostos de fórmula I, emque X é 0, e R5 e R6 são H (Ib) , ou compostos defórmula Ia, podem ser preparados por reação do derivadonitrobenzeno 9 com clorometilsulfona 2, seguida porhidrogenação, para fornecer a anilina 10. A anilina 10é convertida no derivado indazol 11, conforme acimadescrito no Esquema I. A alquilação ou proteção doindazol 11 fornece o composto 12. A reação de 12 comazida de sódio, segiuda por redução do grupo azido,fornece a amina primária desesjada Ib.Alternativamente, a reação de 11 ou 12 com uma amina,HNR5R6, fornece o composto de Ia. A reação é mostradano Esquema II, em que Hal representa Cl, Br ou I.
ESQUEMA II
<formula>formula see original document page 42</formula>
Alternativamente, compostos de fórmula Iapodem ser preparados pela reação de um amino álcool 14com um fluoro-nitrobenzeno 13 sob condições básicas, ouum nitrofenol 15 sob condições de Mitsunobu, parafornecer o composto 16. 0 composto 16 é reagido com umaclorossulfona 2, seguido por hidrogenação, parafornecer a anilina 17. A formação subseqüente dosindazóis de fórmula Ia desejados é realizada conformeacima descrito nos Esquemas I e II. A reação é mostradano Esquema III, em que Hal representa Cl, Br ou I.
ESQUEMA III
<formula>formula see original document page 43</formula>Compostos de fórmula I, em que X é NR, e R eRi são H (Ib) , ou X é NRCO, e R e Ri são H (Ic) podemser preparados por reação de um nitroindazol 18 comiodo para fornecer o 3-iodoindazol 19 correspondente;acoplamento de 19 com um tiol 20, seguido por oxidaçãocom um agente oxidante adequado, como ácido m-cloroperbenzóico (mCPBA), para fornecer a sulfona 21;redução do grupo nitro de 21 com Sn/HCl ou SnCl2/HClpara obter a amina 22 correspondente; e reação de 22com o amino aldeido 23 sob condições de aminaçãoredutora, para fornecer o composto de fórmula Ibdesejado, ou acoplamento de 22 com um aminoácido 24,para fornecer o composto de fórmula Ic desejado. Asreações são mostradas no Esquema IV abaixo, em que Acrepresenta COCH3.ESQUEMA IV
<formula>formula see original document page 45</formula>
Compostos de fórmula I, em que X é CH2, e R5e R6 são diferentes de H (Id) podem ser preparados porreação do composto nitrobenzeno 25 com o compostoclorometilsulfonila 2 para obter o intermediário 26;redução do grupo nitro do composto 26 na aminacorrespondente e nitrosação da dita amina, conformedescrito nos Esquemas II e III, para formar o compostodesejado de fórmula Id, em que Ri é H, e opcionalmentealquilação do dito composto para se obter o compostodesejado de fórmula Id, em que Ri é diferente de H. Asreações são mostradas no Esquema V abaixo, em que Halrepresenta Cl, Br ou I.
ESQUEMA V
<formula>formula see original document page 46</formula>
Compostos de fórmula Id em que R5 é H (Ie)podem ser preparados de maneira similar por proteção docomposto 27 com um grupo protetor adequado, como t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila,metiloxicarbonila, benzila (Bn), ftalimida,fluorenilmetilcarbonila (Fmoc), acetila, benzoila ououtros, para fornecer a amina protegida 28; reação docomposto 28 com a clorometilsulfonila 2, seguida porredução e nitrosação conforme mostrado acima no EsquemaV, para obter o composto protegido 29, e desproteçãopara fornecer o composto desejado de fórmula Ie. Areação é mostrada no Esquema VI abaixo, em que Halrepresenta Cl, Br ou I.
ESQUEMA VI
<formula>formula see original document page 47</formula>
Compostos de fórmula Id também podem serpreparados por acoplamento do composto 31 com umaalcina 32 usando condições de Sonagashira para fornecero composto 33; redução de 33 na amina completamentesaturada 34; reação de 34 com NaNC>2 para fornecer oindazol 35 e conversão do grupo hidroxila em um gruporemovível e deslocamento do grupo removível com umaamina, HNR5Re, opcionalmente alquilação do produtoresultante, para fornecer o composto desejado defórmula Id. As reações são mostradas no Esquema VIIabaixo, em que TsCl representa cloreto de tosila, e Halrepresenta Cl, Br ou I.
ESQUEMA VII
<formula>formula see original document page 48</formula>
Vantajosamente, os compostos de fórmula I dainvenção são utilizáveis para o tratamento detranstornos do SNC relacionados a ou afetados peloreceptor de 5-HT6, incluindo transtornos motores, dohumor, da personalidade, comportamentais,psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos ououtros, por exemplo, doença de Alzheimer, doença deParkinson, transtornos do déficit de atenção,ansiedade, epilepsia, depressão, transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos do sono, transtornosneurodegenerativos (como trauma craniano ou acidentevascular cerebral), transtornos da alimentação (comoanorexia ou bulimia), esquizofrenia, perda de memória,transtornos associados à abstinência de drogas ounicotina ou outros, ou certos transtornosgastrointestinais, como a sindrome do intestinoirritável. Portanto, a presente invenção apresenta ummétodo para o tratamento de um transtorno do sistemanervoso central relacionado a ou afetado pelo receptorde 5-HT6 em um paciente necessitado, que compreende ofornecimento ao dito paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Iconforme acima descrito. Os compostos podem serfornecidos por administração oral ou parenteral ou dequalquer maneira comum conhecida como uma administraçãoeficaz de um agente terapêutico a um pacientenecessitado.O termo "fornecer", conforme aqui usado comrelação a fornecer um composto ou substância englobadapela invenção, designa a administração direta dessecomposto ou substância ou a administração de um pró-fármaco, derivado ou análogo que forme uma quantidadeequivalente do composto ou substância dentro doorganismo.
0 método da invenção inclui: um método para otratamento de esquizofrenia; um método para otratamento de uma doença associada a um déficit dememória, cognição e/ou aprendizagem, ou um transtornocognitivo como doença de Alzheimer ou transtorno dedéficit de atenção; um método para o tratamento detranstornos do desenvolvimento, como esquizofrenia;sindrome de Down, sindrome do X Frágil, autismo ououtros; um método para o tratamento de transtornos docomportamento, por exemplo, ansiedade, depressão outranstorno obsessivo-compulsivo; um método para otratamento de transtornos do movimento ou motores, comodoença de Parkinson ou epilepsia; um método para otratamento de um transtorno neurodegenerativo, comoacidente vascular cerebral ou trauma craniano ouabstinência de drogas, incluindo de nicotina, álcool ououtras substâncias viciantes, ou qualquer outra doençaou transtorno do SNC associado ou relacionado aoreceptor de 5-HT6.
Em uma modalidade, a presente invençãoapresenta um método para o tratamento de transtornos dedéficit de atenção (TDA, também conhecido comoTranstorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade ouTDAH) tanto em crianças, quanto adultos. Portanto,nesta modalidade, a presente invenção apresenta ummétodo para o tratamento de transtornos de déficit deatenção em um paciente pediátrico.
A presente invenção apresenta, portanto, ummétodo para o tratamento de cada uma das condiçõesacima relacionadas em um paciente, de preferência em umser humano, o dito método compreendendo o fornecimentoao dito paciente de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula I conforme acimadescrito. Os compostos podem ser fornecidos poradministração oral ou parenteral ou de qualquer maneiracomum conhecida como uma administração eficaz de umagente terapêutico a um paciente necessitado.
A quantidade terapeuticamente eficazfornecida no tratamento de um transtorno especifico doSNC pode variar de acordo com a(s) condição(ões)especifica (s) que está(ão) sendo tratada(s), o tamanho,idade e padrão de resposta do paciente, a gravidade dotranstorno, o julgamento do médico encarregado eoutros. Em geral, quantidades eficazes paraadministração oral diária podem ser de 0,01 a 1.000mg/kg, de preferência de cerca de 0,5 a 500 mg/kg, equantidades eficazes para administração parenteralpodem ser de cerca de 0,1 a 100 mg/kg, de preferênciade cerca de 0,5 a 50 mg/kg.
Na prática real, os compostos da invenção sãofornecidos por administração do composto ou seuprecursor em forma sólida ou liquida, puro ou emcombinação com um ou mais veículos ou excipientesfarmacêuticos convencionais. Portanto, a presenteinvenção apresenta uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticaraente aceitável e umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I conformeacima descrito.
Em uma modalidade, a invenção se refere acomposições compreendendo pelo menos um composto defórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e umou mais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Essas composições incluemcomposições farmacêuticas para tratamento ou controlede estados ou condições patológicas do sistema nervosocentral. Em certas modalidades, as composiçõescompreendem misturas de um ou mais compostos de fórmula I.
Em certas modalidades, a invenção se refere acomposições compreendendo pelo menos um composto defórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e umou mais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Essas composições sãopreparadas de acordo com procedimentos farmacêuticosaceitáveis. Veículos farmaceuticamente aceitáveis sãoaqueles veículos que são compatíveis com os outrosingredientes na formulação e são biologicamenteaceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem seradministrados por via oral ou parenteral, puros ou emcombinação com veículos farmacêuticos convencionais.Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou maissubstâncias que também possam agir como agentes desabor, lubrificantes, solubilizadores, agentes desuspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliaresde compressão, aglutinantes, agentes de desintegraçãode comprimidos ou materiais de encapsulação. Em pós, oveiculo é um sólido finamente dividido que esteja emmistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Emcomprimidos, o ingrediente ativo é misturado com umveiculo com as propriedades de compressão necessárias,em proporções adequadas e compactado no formado etamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, depreferência, até 99% do ingrediente ativo. Veículossólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato decálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares,lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetil celulose sódica,polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão eresinas trocadoras de ions.
Em certas modalidades, um composto de fórmulaI é fornecido em uma formulação de comprimidodesintegrável adequado para administração pediátrica.
Podem-se usar veículos líquidos na preparaçãode soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires.O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou posto emsuspensão em um veículo líquido farmaceuticamenteaceitável, como água, um solvente orgânico, uma misturade ambos ou um óleo ou gordura farmaceuticamenteaceitável. 0 veiculo liquido pode conter outrosaditivos farmacêuticos adequados como, por exemplo,solubilizadores, emulsificadores, tampões,preservativos, adoçantes, agentes de sabor, agentes desuspensão, agentes espessantes, corantes, reguladoresde viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores.
Exemplos adequados de veículos líquidos paraadministração oral e parenteral incluem água(particularmente contendo aditivos como acima, porexemplo, derivados de celulose, de preferência soluçãode carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindoálcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo,glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleode coco fracionado e óleo de amendoim) . Paraadministração parenteral, o veículo também pode ser uméster oleoso, como oleato de etila e miristato deisopropila. Veículos líquidos estéreis são usados emcomposições em forma líquida estéril para administraçãoparenteral. 0 veículo líquido para composiçõespressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ououtro propelente farmaceuticamente aceitável.Em certas modalidades, apresenta-se umacomposição farmacêutica liquido, em que a ditacomposição é adequada para administração pediátrica. Emoutras modalidades, a composição liquida é um xarope oususpensão.
Composições farmacêuticas líquidas que sejamsoluções ou suspensões estéreis podem seradministradas, por exemplo, por injeção intramuscular,intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis tambémpodem ser administradas por via intravenosa.Composições para administração oral podem estar emforma líquida ou sólida.
Os compostos de fórmula I podem seradministrados por via retal ou vaginal na forma de umsupositório convencional. Para administração porinalação ou insuflação intranasal ou intrabrônquica, oscompostos de fórmula I podem ser formulados em umasolução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode ser,então, utilizada na forma de um aerossol. Os compostosde fórmula I também podem ser administrados por viatransdérmica mediante uso de um emplastro transdérmicocontendo o composto ativo e um veículo que seja inertepara o composto ativo, seja não tóxicopara a pele epermita a distribuição do agente para absorçãosistêmica na corrente sangüínea através da pele. 0veículo pode ter qualquer uma dentre inúmeras formas,como cremes e ungüentos, pastas, géis e dispositivosoclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser emulsõeslíquidas ou semi-sólidas viscosas do tipo óleo-em-águaou água-em-óleo. Pastas compostas por pós absorventesdispersados em petróleo ou petróleo hidrofílicocontendo o ingrediente ativo também podem seradequadas. Vários dispositivos oclusivos podems erusados para liberar o ingrediente ativo na correntesangüínea, como uma membrana semipermeável cobrindo umreservatório que contenha o ingrediente ativo, com ousem um veículo, ou uma matriz contendo o ingredienteativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos naliteratura.
De preferência, a composição farmacêuticaestá em forma de dosagem unitária, por exemplo, comocomprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões,emulsões, grânulos ou supositórios. Nessa forma, acomposição é subdividida em doses unitárias contendoquantidades apropriadas do ingrediente ativo; as formasde dosagem unitária podem ser composições embaladas,por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringaspré-enchidas ou sachês contendo líquidos. A forma dedosagem unitária pode ser, por exemplo, a própriacápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriadode qualquer uma dessas composições em forma embalada.
A quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula I fornecida a um paciente variarádependendo do que está sendo administrado, dafinalidade da administração, como profilaxia outerapia, do estado do paciente, do modo deadministração e outros. Em aplicações terapêuticas,compostos de fórmula I são fornecidos a um paciente quesofra de uma condição em uma quantidade suficiente paratratar ou pelo menos tratar parcialmente os sintomas dacondição e suas complicações. Uma quantidade adequadapara se obter isso é uma "quantidade terapeuticamenteeficaz", conforme aqui anteriormente descrito. Adosagem a ser usada no tratamento de um caso específicotem de ser subjetivamente determinada pelo médicoatendente. As variáveis envolvidas incluem a condiçãoespecífica e o tamanho, idade e padrão de resposta dopaciente. O tratamento de abuso de substâncias segue omesmo método de administração subjetiva fármaco sob aorientação do médico atendente. Genericamente, a dosede partida é de cerca de 5 mg por dia, com aumentogradual na dose diária até cerca de 150 mg por dia,para fornecer o nivel de dosagem desejado no paciente.
Em certas modalidades, a presente invenção serefere a pró-fármacos dos compostos de fórmula I. Otermo "pró-fármaco", conforme aqui usado, significa umcomposto que seja conversível in vivo por meiosmetabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um compostode fórmula I. Várias formas de pró-fármacos sãoconhecidas na técnica, como aquelas discutidas, porexemplo, em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs,Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods inEnzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application ofProdrugs, Textbook of Drug Design and Development,Capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journalof Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J.of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); eHiguchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems, American Chemical Society (1975).
Para um entendimento mais claro, e parailustrar a invenção mais claramente, seus exemplosespecíficos são apresentados abaixo. Os exemplos aseguir são apenas ilustrativos e não devem serentendidos como limitativos do âmbito e princípiossubjacentes da invenção de forma alguma. Os termosHNMR, MS e HPLC designam espectro de massa,cromatografia líquida de alto desempenho e ressonânciamagnética nuclear de próton, respectivamente. Os termosTHF, DMF e DMSO designam tetraidrofurano, dimetilformamida e sulfóxido de dimetila, respectivamente.Todas as cromatografias de coluna são realizadasusando-se SiO2 como suporte. A menos que indicados deoutra forma, todas as partes são partes em peso.
Exemplo 1
[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-dimetil-amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 60</formula>
2-Benzenossulfonilmetil-4-fluoro-1-nitro-benzeno:
A uma solução de clorometilfenil sulfona(10,51 g, 55,13 mmoles) em THF (110 mL), adicionaram-se5,9 mL (56 mmoles) de 1-fluoro-4-nitrobenzeno. Amistura de reação foi resfriada a 0 °C, e tert-butóxidode potássio a 1,0 M em THF (145 mL, 145 mmoles) foiadicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitadasob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora.
Adicionou-se, então, ácido acético (9 mL, 160 mmoles).Evaporou-se o solvente da mistura de reação, e sedividiu em salmoura e acetato de etila. A fase orgânicafoi, então, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O resíduo foi agitado em éterdietílico, filtrado e secado a vácuo a 73°C durante 12horas. Obteve-se 2-benzenossulfonilmetil-4-fluoro-1-nitrobenzeno como um sólido marrom claro-amarelo (10,24g, 62,8 %) : P.F.: 169-171 °C; Espectro de massa (-EI,[M-H]") m/z 294, 1HNMR (500 MHzf DMSO-d6) : δ8,10-8,14(m, 1H) , 7,70-7, 75 (m, 1H) , 7, 56-7,63 (m, 4H) , 7,45-7,50 (m, 1H) , 7,20 (dd, 1H, J = 9,27 Hz e 2,81 Hz),5,12 ppm (s, 2H) . Análise Elementar para Ci3HioFNO4S:Calc.: C, 52,88; Η, 3,41; N, 4,74; Encontrada: C,52,63; Η, 3,14; N, 4,66.Etapa 2
<formula>formula see original document page 62</formula>
2-(3-Benzenossulfonilmetil-4-nitro-fenóxi)-etanol
Uma mistura de 2-benzenossulfonilmetil-4-fluoro-l-nitrobenzeno (10,2 g, 34,7 mmoles), etilenoglicol (80 mL, 1,4 mol), e tert-butóxido de potássio a1 M em THF (78 mL, 78 mmoles) em THF (50 mL) foi levadaao refluxo sob nitrogênio durante 30 minutos. Depois deresfriar aproximadamente à temperatura ambiente, osolvente da mistura de reação foi evaporado. Adicionou-se água ao resíduo, que foi vertido em ácido clorídricoa 2,0 N e gelo. A mistura foi, então, extraída comacetato de etila e lavada com água e salmoura. A faseorgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada, concentrada e secada a vácuo a 74 0C durante20 minutos. Obteve-se 2-(3-benzenossulfonilmetil-4-nitro-fenóxi)-etanol como uma goma marrom escura (11,7g, 100 % de rendimento); Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 336. 1HNMR (500 MHz, DMSOd6) : 08,01 (d, 1H,J= 9,15 Hz), 7, 67-7, 73 (m, 1H), 7, 54-7,63 (m, 4H), 7,10(dd, 1Η, J= 9,51 Hz e 2,93 Hz), 6,85 (d, 1H, J=2,81Hz), 5,12 (s, 2H), 4, 88-4, 90 (m, 1H) , 3, 93-3,96 (m,2H) , 3,65 ppm (d, 2H, J=4,51 Hz). Análise Elementarpara Ci5Hi5NO6S: Calc.: C, 53,41; H, 4,48; N, 4,15;Encontrada: C, 53,47; H, 4,69; N, 4,04.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 63</formula>
Éster 2- (3-benzenossulfonilmetil-4-nitro-fenóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico
Uma mistura de 2-(3-benzenossulfonilmetil-4-nitro-fenóxi)-etanol (8,2 g, 24 mmoles), cloreto de p-toluenossulfonila (9,39 g, 49,3 mmoles) e trietilamina(19 mL, 140 mmoles) em cloreto de metileno (85 mL) foiagitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante4,5 horas. Evaporou-se, então, o solvente e se dividiuem cloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso. Afase orgânica foi, então, lavada com salmoura, secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada esecada a vácuo a 63°C durante 30 minutos. 0 resíduo foipurificado por cromatografia flash com clorofórmio a100% e metanol a 5% em clorofórmio. Secou-se a vácuo a65°C durante 20 minutos para fornecer éster 2—(3—benzenossulfonilmetil-4-nitro-fenóxi)-etilico de ácidotolueno-4-sulfônico como um sólido amarelo (8,1 g, 69%); Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 490, 1HNMR (300MHzr DMSO-de) : δ7,99 (d, 1H, J=9,02 Hz), 7, 67-7, 75 (m,3H) , 7, 54-7, 62 (m, 4H) , 7,43 (d, 2H, J=I, 93 Hz), 7,00(dd, 1H, J= 9, 15 Hz e 2,80 Hz), 6,78 (d, 1H, J=2,81 Hz),5,09 (s, 2H) , 4,29-4,31 (m, 2H) , 4,13-4,15 (m, 2H) ,2,37 ppm (s, 3H) . Análise Elementar para C22H2INO8S 0,40moles de H2O: Calc.: C, 52,98; H, 4,41; N, 2,81;Encontrada: C, 52,67; H, 4,26; N, 2,61.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 64</formula>
Éster 2- (4-amino-3-benzenossulfonilmetil-fenóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonilmetil-4-nitro-fenóxi)-etilico de ácidotolueno-4-sulfônico (13,1 g, 26,7 mmoles) em THF (350mL) e etanol (250 mL) foi adicionada a paládio sobre20 carbono a 10% (5,8 g) e hidrogenada em um aparelho Parrdurante uma hora (pressão de partida de 2,1 - 2,8kg/cm2 (30 - 40 psi) ). A mistura foi filtrada sobreCelite, concentrada e secada a vácuo a 80 0C durante 30minutos para fornecer éster 2-(4-amino-3-benzenossulfonilmetil-fenóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico como um sólido amarelo claro (11,7 g, 95,1%): P.F.: 144-6 °C; Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z462, 1HNMR (500 MHzf DMSO-d6) : δ7, 72-7, 75 (m, 4H) ,7, 63-7, 66 (m, 1H) , 7, 52-7, 56 (m, 2H) , 7,44 (d, 2H,J= 8,05 Hz), 6,52 (d, 2H, J=I,58 Hz), 6,29-6,30 (m, 1H),4, 65 (s, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 4,16-4,18 (m, 2H) , 3,79-3,82 (m, 2H), 2,38 ppm (s, 3H). Análise Elementar paraC22H23NO6S: Calc.: C, 57,25; H, 5,02; N, 3,03;Encontrada: C, 57,60; H, 4,98; N, 3,10.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 65</formula>
Éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico
A uma mistura de éster 2-(4-amino-3-benzenossulfonilmetil-fenóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (11,7 g, 25,3 mmoles) em etanol (350 mL) eácido clorídrico a 1,0 N (425 mL), adicionou-se gota agota nitrito de sódio (2,67 g, 38,7 mmoles) em água (50mL). Depois de agitar à temperatura ambiente durante1,5 horas, adicionou-se carbonato de sódio sólico atéum pH básico. A mistura de reação foi agitada durantemais 2 horas. Evaporou-se, então, o solvente e seextraiu com acetato de etila morno. Δ fase orgânica foilavada com água e salmoura, secada com sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash com metanol a 2% emclorofórmio para fornecer éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etíIico de ácido tolueno-4-sulfônico como um sólido laranja (9,54 g, 79,5 %):P.F.: 174-7 °C; Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z471. 1HNMR (500 MHzf DMS0-d6) : δ14,11 (s, 1H) , 7,96-7,98 (m, 2H) , 7, 74-7, 77 (m, 2H) , 7, 62-7,66 (m, 1H),7,53-7, 59 (m, 3H) , 7,39 (d, 2H, J=8,05 Hz), 7,24 (d,1H, J= 2,32 Hz), 6, 97-7, 00 (m, 1H) , 4, 35-4, 37 (m, 2H),4,21-4,23 (m, 2H), 2,33 ppm (s, 3H).
Etapa 6
<formula>formula see original document page 66</formula>[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi) -etil]-dimetil-amina
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etíIico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,341 g, 0,722 mmoles) em dimetilamina a 2,0N em THF (9 mL, 18 mmoles) foi agitada a 70 0C durante6 horas em um tubo lacrado. Depois de resfriarligeiramente, evaporou-se o solvente da mistura dereação, e se dividiu em acetato de etila e bicarbonatode sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada com água esalmoura. Foi secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dividido emacetato de etila/carbonato de potássio aquoso. A faseorgânica foi lavada com água e salmoura, secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.Resultou [2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-dimetil-amina como um sólido amarelo claro-marrom(0,167 g, 67,1 %). O composto foi dissolvido emmetanol, e se adicionou cloridrato etéreo. Depois deconcentrar e secar a vácuo durante 12 horas a 70 °C,obteve-se o cloridrato como uma espuma laranja clara(94,0 mg); Espectro de massa (+EI, [MtH]+) m/z 346.1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) : δ14,22 (s, 1H) , 10,00 (br,1Η), 7,97-7,99 (m, 2Η) , 7,56-7,68 (m, 4Η), 7,42 (d, 1Η,J= 2,20 Hz), 7,17-7,20 (m, 1Η) , 4, 39-4, 42 (m, 2Η) ,3,52-3,53 (m, 2Η), 2,84 ppm (s, 6H).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 68</formula>
[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-etil-metil-amina
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,364 g, 0,770 mmoles) e N-etilmetilamina(0,95 mL, 11 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada durante6 horas a 70 0C em um tubo lacrado. Depois de resfriarligeiramente à temperatura ambiente, evaporou-se osolvente da mistura de reação, e se dividiu em acetatode etila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi lavada com água e salmoura, secada com sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. Depois desecar a vácuo à temperatura ambiente durante 1,5 horas,o sólido cor de camurça resultante (0,249 g, 89,9%),[2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-etil-metil-amina, foi dissolvido em metanol e cloreto demetileno, e se adicionou cloridrato etéreo. Aconcentração e a secagem a 80 0C durante 12 horasforneceram o cloridrato como uma espuma laranja clara(0,253 g) ; Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 360.
1HNMR (500 MHzl DMSO-d6) : δ14,23 (s, 1H) , 9,95 (br, s,1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 7,56-7,68 (m, 4H), 7,42 (d, 1H,J= 2,32 Hz), 7,19 (dd, 1H, J= 9,15 Hz e 2,32 Hz), 4,41-4,43 (m, 2H) , 3, 55-3, 60 (m, 1H) , 3, 43-3, 49 (m, 1H) ,3,11-3,17 (m, 1H) , 2,82 (d, 3H, J=4,63 Hz), 1,22-1,25ppm (m, 3H).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 69</formula>
3-Benzenossulfonil-5-(2-piperidin-l-il-etóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,386 g, 0,817 mmoles) e piperidina (1,0 mL,10 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada a 70 0C durante 6horas em um tubo lacrado. Depois de resfriarligeiramente à temperatura ambiente, evaporou-se osolvente da mistura de reação, e se dividiu em acetatode etila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi lavada com água e salmoura. Foi secada com sulfatode magnésio anidro, filtrada e concentrada. A secagem avácuo a 80°C durante 20 minutos resultou em 3-benzenossulfonil-5-(2-piperidin-l-il-etóxi)-lH-indazolcomo um sólido amarelo claro (0,275 g, 87,3%). Este foidissolvido em metanol, e se adicionou cloridratoetéreo. Essa mistura foi concentrada e secada a vácuo a70°C durante cerca de 12 horas para fornecer ocloridrato como um sólido amarelo (0,268 g): P.F.: 249-250 °C; Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 386. 1HNMR(500 MHzr DMSO-d6) : δ14,24 (s, 1H) , 10, 02-10, 03 (br,1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 7,56-7,68 (m, 4H), 7,41 (d, 1H,J= 2,32 Hz), 7,18 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,33 Hz), 4,44-4,46 (m, 2H) , 3,48-3,51 (m, 4H) , 2, 94-3,04 (m, 2H) ,1,65-1,77 (m, 5H), 1,31-1,42 ppm (m, 1H). AnáliseElementar para C20H23N3O3S. 1, 00 mol de HCl ' 0,15 molesde H2O: Calc.: C, 56,57; H, 5,77; N, 9,90; Encontrada:C, 56,34; H, 5,88; N, 9,57.
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 70</formula>[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-etil-amina
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,361 g, 0,764 mmoles) em etilamina a 2,0 Nem THF (9 mL, 18 mmoles) foi agitada a 70 0C durante 6horas em um tubo lacrado. Depois de resfriarligeiramente, evaporou-se o solvente da mistura dereação, e se dividiu em acetato de etila e bicarbonatode sódio aquoso. A fase orgânica foi, então, lavada comágua e salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se metanol a 10% emclorofórmio. Depois de secar a vácuo a 68 0C durante 20minutos, obteve-se [2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-etil-amina como uma goma marrom clara(0,116 g, 43,9 %). Esta foi dissolvida em clorofórmio emetanol, e se adicionou cloridrato etéreo. Aconcentração e a secagem a 74°C durante 13,5 horas avácuo forneceram o cloridrato como um sólido cor decamurça (0,113 g): P.F.: 248-50 0C (dec). Espectro demassa (+EI, [MtH]+) m/z 346. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) :δ14,23 (s, 1H), 8,81 (br, 2H), 7,96-7,98 (m, 2H), 7,56-7,68 (m, 4Η) , 7,40 (d, 1Η, J=2,07 Hz), 7,19 (dd, 1H,J= 9, 15 Hz e 2,32 Hz), 4,31 (t, 2H, J=5,00 Hz), 3,35(br, 2H) , 3, 00-3, 05 (m, 2H) , 1,18-1,22 ppm (m, 3H).
Exemplo 5
<formula>formula see original document page 72</formula>
[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-dietil-amina
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,420 g, 0,889 mmoles) e dietilamina (1,0mL, 9,7 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada a 70 0Cdurante 6 horas em um tubo lacrado. Adicionou-se maisdietilamina (1,0 mL, 9,7 mmoles), e a mistura de reaçãofoi agitada a 80 0C em um tubo lacrado durante 6 horas.
Depois de resfriar ligeiramente, evaporou-se o solventeda mistura de reação, e se dividiu em acetato de etilae bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi,então, lavada com água e salmoura, secada com sulfatode magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia flash usando-semetanol a 7,5% em clorofórmio. Depois de secar a vácuoa 80°C durante 20 minutos, obteve-se [2 —(3 —benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-dietil-aminacomo um sólido amarelo pálido (0,155 g, 46,6 %). Estefoi dissolvido em metanol e clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. Δ mistura foi concentrada e secada avácuo a 74°C durante 13,5 horas para fornecer ocloridrato como uma espuma laranja clara (0,163 g) ;Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 374. 1HNMR (500MHzr DMSO-d6) : 514,24 (s, 1H) , 9,94 (br, 1H) , 7,96-7,99(m, 2H), 7,56-7, 68 (m, 4H) , 7,41 (d, 1H, J= 2,20 Hz),7,16-7,19 (m, 1H) , 4, 40-4, 43 (m, 2H) , 3,52 (br, 2H) ,3,19-3,23 (m, 4H), 1,23 ppm (t, 6H, J= 7,20 Hz).Análise Elementar para Ci9H23N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,20moles de H2O: Calc.: C, 55,18; H, 5,95; N, 10,16;
Encontrada: C, 54,85; H, 5,85; N, 10,02.
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 73</formula>
[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi) -etil]-isopropil-amina
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,378 g, 0,800 mmoles) e isopropilamina (1,0mL, 12 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada a 70 0Cdurante 6 horas em um tubo lacrado. Adicionou-se maisisopropilamina (1,0 mL, 12 mmoles), e a mistura dereação foi agitada a 80 0C durante 6 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar ligeiramente, evaporou-se osolvente da mistura de reação, e se dividiu em acetatode etila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi, então, lavada com água e salmoura, secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0resíduo foi purificado por cromatografia flash usando-se metanol a 10% em clorofórmio. Depois de secar avácuo a 80 0C durante 30 minutos, obteve-se [2 —(3 —benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-isopropil-amina como um sólido amarelo pálido (0,110 g, 38,2 %) .
Este foi dissolvido em metanol e clorofórmio, e seadicionou cloridrato etéreo. A mistura foi concentradae secada a vácuo a 74 0C durante 13,5 horas parafornecer o cloridrato como um sólido esbranquiçado(0,117 g) : P.F.: 275-7 0C (dec) ; Espectro de massa(+EI, [M+H]+) m/z 360. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ14,22(br, 1H) , 8,75 (br, 2H) , 7, 96-7, 98 (m, 2H) , 7,56-7,68(m, 4H), 7,41 (d, 1H, J=2,08 Hz), 7,19 (dd, 1H, J= 9,15Exemplo 7
<formula>formula see original document page 75</formula>
[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-butil-amina
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil--lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,348 g, 0,736 mmoles) e n-butilamina (1,0mL, 10 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada a 70 0Cdurante 6 horas em um tubo lacrado. Depois de resfriarligeiramente, evaporou-se o solvente da mistura dereação, e se dividiu em acetato de etila e bicarbonatode sódio aquoso. A fase orgânica foi, então, lavada comágua e salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se metanol a 7,5 - 10% emclorofórmio. Depois de secar a vácuo a 55 0C durante 40minutos, obteve-se [2-( 3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-butil-amina como um semi-sólido bege claro(0,105 g, 38,2 %). Este foi dissolvido em clorofórmio,e se adicionou cloridrato etéreo. O sólido resultantefoi filtrado e secado a vácuo a 75°C durante 16,5horas para fornecer o cloridrato como um sólido branco(0,0813 g): P.F.: 271-3°C dec; Espectro de massa (+EI,[MtH]+) m/z 374. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ14,27-14,35(br, 1H), 8, 98-9, 00 (br, 2H) , 8,03-8, 06 (m, 2H), 7,62-7, 76 (m, 4H) , 7,46 (d, 1H, J=2,19 Hz) 7,25 (dd, 1H,J= 9,15 Hz e 2,29 Hz), 4,38-4,41 (m, 2H), 3,41-3,44 (m,2H) , 3,03 (t, 2H, J=I1SI Hz), 1,62-1,72 (m, 2H) , 1,33-1,45 (m, 2H) , 0,94 ppm (t, 3H, J= 7, 32 Hz). AnáliseElementar para Ci9H23N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,05 molesde H2O: Calc.: C, 55,55; H, 5,91; N, 10,23; Encontrada:C, 55,23; H, 5,87; N, 10,09.
Exemplo 8
<formula>formula see original document page 76</formula>
[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-ciclopropil-aminaUma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,336 g, 0,711 mmoles) e ciclopropilamina(1,0 mL, 14 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada a 70°C durante 6 horas em um tubo lacrado. Adicionou-se maisciclopropilamina (1,0 mL, 14 mmoles), e a mistura dereação foi agitada durante 6 horas a 80°C em um tubolacrado. Depois de resfriar ligeiramente, evaporou-se osolvente da mistura de reação, e se dividiu em acetatode etila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi, então, lavada com água e salmoura, secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash usando-se metanol a 5% em clorofórmio. Depois de secar a vácuoa 55°C de temperatura durante 25 minutos, obteve-se[2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-ciclopropil-amina como uma espuma amarela clara (0,127g, 50,0 %) . Esta foi dissolvida em clorofórmio, e seadicionou cloridrato etéreo. A mistura foi concentradae secada a vácuo a 75°C durante 16,5 horas parafornecer o cloridrato como um sólido cor de camurça(0,131 g): P.F.: 184-5°C dec.; Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 358. 1HNMR (300 MHz, DMS0-d6) : δ14,33 (s,1Η) , 9,33 (br, 2Η) , 8, 03-8, 06 (m, 2Η) , 7, 60-7, 76 (m,4Η) , 7,47 (d, 1Η, J=2,11 Hz), 7,25 (dd, 1H, J= 9,15 Hze 2,38 Hz), 4, 40-4, 43 (m, 2H), 3, 49-3, 52 (m, 2H) , 2,81-2,88 (m, 1H) , 1, 62-1,72 (m, 2H) , 0, 92-0, 97 (m, 2H) ,0,77-0,87 ppm (m, 2H).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 78</formula>
3-Benzenossulfonil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,345 g, 0,730 romoles) e ciclopentilamina(1,0 mL, 10 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada em umtubo lacrado a 70 0C durante 6 horas e 80 0C durante 6horas. Depois de resfriar ligeiramente, evaporou-se osolvente da mistura de reação, e se dividiu em acetatode etila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi, então, lavada com água e salmoura, secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. 0resíduo foi purificado por cromatografia flash usando-se metanol a 7,5% em clorofórmio. Depois de secar avácuo a 57 0C durante 25 minutos, obteve-se 3-benzenossulfonil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-lH-indazolcomo uma espuma amarela (0,137 g, 48,8 %) . Esta foidissolvida em metanol e clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secada avácuo a 75 0C durante 16,5 horas para fornecer ocloridrato como um sólido branco (0,0956 g): P.F.: 255-8 0C(dec.); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 386.1HNMR (300 MHzf DMSO-d6): 014,31-14,41 (br, 1H) , 9,13-9,14 (br, 2H), 8,03-8,06 (m, 2H) , 7,62-7, 76 (m, 4H) ,7,46 (d, 1H, J=2,10 Hz) 7,25 (dd, 1H, J= 9,15 Hz e 2,29Hz), 4,39-4,42 (m, 2H) , 3,58-3,63 (m, 1H) , 3,41 (s,2H), 1, 99-2, 05 (m, 2H), 1, 67-1, 82 (m, 4H) , 1,53-1,62ppm (m, 2H). Análise Elementar para C20H23N3O3S '1,00 molde HCl' 0,50 moles de H2O: Calc.: C, 55,74; H, 5,85; N,9,75; Encontrada: C, 55,39; H, 5,74; N, 9,62.
Exemplo 10
3-Benzenossulfonil-5-(2-morfolin-4-il-etóxi)-lH-indazolUma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,359 g, 0,760 mmoles) e morfolina (1,0 mL,11 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada a 70 0C durante 6horas em um tubo lacrado. Depois de resfriarligeiramente, evaporou-se o solvente da mistura dereação, e se dividiu em acetato de etila e bicarbonatode sódio aquoso. A fase orgânica foi, então, lavada comágua e salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se metanol a 5% emclorofórmio. Depois de secar a vácuo a 57 0C durante 20minutos, obteve-se 3-benzenossulfonil-5-(2-morfolin-4-il-etóxi)-ΙΗ-indazol como uma espuma esbranquiçada(0, 0443 g, 15,1 %). Esta foi dissolvida em metanol eclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Amistura foi concentrada e secada a vácuo a 75 0Cdurante 16,5 horas para fornecer o cloridrato como umaespuma laranja clara (0,0411 g). Espectro de massa(+EI, [M+H]+) m/z 388. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : 814,31(s, 1H) , 10, 82-88 (br, 1H) , 8,03-8,07 (m, 2H) , 7,62-7,76 (m, 4H) , 7,49 (d, 1H, J=2,10 Hz), 7,26 (dd, 1H,J= 9, 14 Hz e 2,28 Hz), 4,54 (s, 2H) , 4,02 (d, 2H,J=Il,71 Hz), 3, 80-3, 87 (m, 2Η) , 3,51-3,73 (m, 4Η),3,19-3,31 ppm (m, 2Η).
Exemplo 11
<formula>formula see original document page 81</formula>
3-Benzenossulfonil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etíIico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,347 g, 0,734 mmoles) e pirrolidina (1,0mL, 12 mmoles) em THF (8 mL) foi agitada a 70 0C em umtubo lacrado durante 6 horas. Depois de resfriarligeiramente, evaporou-se o solvente da mistura dereação, e se dividiu em acetato de etila e bicarbonatode sódio aquoso. A fase orgânica foi, então, lavada comágua e salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se metanol a 7,5% emclorofórmio. Depois de secar a 55 0C a vácuo, obteve-se3-benzenossulfonil-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-IH-indazol como um sólido amarelo pálido (0,0595 g, 21,8%). Este foi dissolvido em metanol e clorofórmio, e seadicionou cloridrato etéreo. A mistura foi concentradae secada a vácuo a 75 0C durante 16,5 horas parafornecer o cloridrato como uma espuma amarela (0,0598g). Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 372. 1HNMR (3005 MHz, DMSO-d5) : 514,30 (s, 1H) , 10,35 (br, 1H) , 8,05 (d,2H, J=IrOA Hz), 7,63-7, 75 (m, 4H) , 7,48 (d, 1H, J=I,83Hz) 7,25-7, 29 (m, 1H) , 4, 45-4, 48 (m, 2H), 3,66 (s, br,4H), 3,18-3,19 (m, 2H), 1, 94-2, 06 ppm ( m, 4H) .
Exemplo 12
<formula>formula see original document page 82</formula>
[2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-metil-amina
Uma solução de éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,340 g, 0,720 mmoles) em metilamina a 2,0 Mem THF (8 mL, 16 mmoles) foi agitada a 70 0C em um tubolacrado durante cerca de 15,5 horas. Depois de resfriarligeiramente, evaporou-se o solvente da mistura dereação, e se dividiu em clorofórmio e bicarbonato desódio aquoso. A fase orgânica foi, então, lavada comsalmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se metanol a 10% emclorofórmio e hidróxido de amônio a 1,0%/metanol a 10%em clorofórmio. Depois de secar a 57°C a vácuo durante20 minutos, obteve-se [2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etil]-metil-amina como um semi-sólidoamarelo claro (0, 0461 g, 19,4 %) . Este foi dissolvidoem metanol e clorofórmio, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi concentrada e secada a vácuo a 73°C durante 20 horas para fornecer o cloridrato como umaespuma castanha (0,0422 g) . Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 332. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ14,24 (s,1H) , 8,89 (s, 2H) , 7, 96-7, 99 (m, 2H) , 7,53-7,68 (m,4H) , 7,40 (d, 1H, J=2,19 Hz), 7,25 (dd, 1H, J= 9,15 Hze 2,32 Hz), 4,30-4,32 (m, 2H), 3, 33-3, 35 (m, 2H) , 2,60-2,63 ppm (m, 3H).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 83</formula>2-(3-Benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilamina
Com cinco reações diferentes, amônia liquida(cerca de 10 mL) foi adicionada a uma solução a -78°Cde éster 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (1,72 g, 3,63mmoles) em THF (48 mL). Esta foi normalmente deixadaaquecer à temperatura ambiente. Aqueceu-se em um tubolacrado durante cerca de 16-35 horas a 70-100 °C.
Depois de resfriar aproximadamente à temperaturaambiente, as misturas de reação combinadas foram,então, vertidas em excesso de solução de bicarbonato desódio, e se extraiu com clorofórmio ou cloreto demetileno. A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash com hidróxido de amônio a 0,75%/metanol a 7,5% emclorofórmio. O resíduo foi adicionalmente purificadopor HPLC usando-se 30-80% de(clorofórmio/metanol(8:2)/TEA) em heptano/TEA. Aconcentração e a secagem forneceram 2-(3-benzenossulfonil-lH-indazol-5-ilóxi)-etilamina como umsólido branco ao qual se adicionaram metanol ecloridrato etéreo. A concentração e a secagem durante30 horas a vácuo a 83 0C forneceram o cloridrato comoum sólido de cor creme (0, 0951 g, 7,4 %): P.F.: >300°C; Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 316. 1HNMR (500MHzr DMSO-d6) : Ô14,24(s, 1H) , 8,09 (br,s, 3H) , 7,96-7,98 (m, 2H), 7,56-7, 68 (m, 4H) , 7,39 (d, 1H, J= 2,20Hz), 7,17 (dd, 1H, J= 9,15 Hz e 2,32 Hz), 4,22-4,25 (m,2H) , 3, 20-3, 24 ppm (m, 2H) . Análise Elementar paraCi5Hi5N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,85 moles de H2O: Calc.: C,48,81; H, 4,83; N, 11,38; Encontrada: C, 48,65; H,4,77; N, 11,00.
Exemplo 14
Dimetil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 85</formula>
1-Clorometanossulfonil-naftaleno
Uma mistura de cloreto de 1-naftalenosulfonila (20,2 g, 89,1 mmoles), sulfito de sódio (22,5g, 178 mmoles) e bicarbonato de sódio (15,1 g, 180mmoles) em água (125 mL) foi agitada a 100 0C duranteuma hora. Depois de resfriar à temperatura ambientedurante 40 minutos, bromoclorometano (90 mL, 1,4 mol) ebrometo de tetrabutilamônio (2,87 g, 8,91 mmoles) foramadicionados. A mistura de reação foi, então, agitada a75°C durante 14,5 horas. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, as camadas da mistura de reaçãoforam separadas, e a fase orgânica foi concentrada. Oresiduo foi purificado por cromatografia flash comacetato de etila a 100%. Adicionou-se hexano após aconcentração para ajudar a solidificar, e a mistura foinovamente concentrada. A secagem a 80°C a vácuodurante 20 minutos forneceu 1-clorometanossulfonil-naftaleno como um sólido amarelo pálido (19,0 g, 88,8%) . P.F.: 103-5 °C. Espectro de massa (+EI, M+) m/z240. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ8,64-5 (m, 1H) , 8,41(d, 1H, J=8,23 Hz), 8,27 (dd, 1H, J=I,33 Hz e 1,22 Hz),8,16-8,18 (m, 1H) , 7,71-7,81 (m, 3H) , 5,40 ppm, (s,2H) . Análise Elementar para CiiH9ClO2S: Calc.: C, 54, 89;H, 3,77; N, 0,00; Encontrada: C, 54,98; H, 3,81; N, 0,00.Etapa 2
<formula>formula see original document page 87</formula>
1-(5-Fluoro-2-nitro-fenilmetanossulfonil)-naftaleno
A uma mistura resfriada de 1-clorometanossulfonil-naftaleno (19,7 g, 81,8 mmoles) e1-fluoro-4-nitrobenzeno (8,7 mL, 82 mmoles) em THF seco(197 mL), adicionou-se gota a gota t-butóxido depotássio a 1,0 M em THF (205 mL, 205 mmoles). A misturade reação foi agitada à temperatura ambiente sobnitrogênio durante 1,5 horas. Ácido acético glacial (16mL, 280 mmoles) foi, então, adicionado. Depois deagitar à temperatura ambiente durante 1 hora, 40minutos, a mistura de reação foi concentrada e divididaem acetato de etila morno e salmoura. A fase orgânicafoi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo sólido foi agitado em éter,filtrado e secado a 82 0C a vácuo durante 1 hora. Issoforneceu 1-(5-fluoro-2-nitro-fenilmetanossulfonil)-naftaleno como um sólido marrom/cor de ferrugem (19,9g, 70,6 %): P.F.: 155-160 °C; Espectro de massa (-EI,[M-H]") m/z 344. 1HNMR (300 MHzr DMSO-d6) : 58,50-8,52(m, 1H) , 8,33 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8,06-8,14 (m, 2H) ,-7,97 (dd, 1H, J=I,32 Hz e 1,22 Hz), 7,62-7,74 (m, 3H),-7, 44-7, 48 (m, 1H), 7, 23-7, 26 (m, 1H), 5,23 ppm (s, 2H) .Análise Elementar para Ci7H12 FNO4S: Calc.: C, 59,12; H,-3,50; N, 4,06; Encontrada: C, 58,77; H, 3,30; N, 3,92.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 88</formula>
-3- [3-(Naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-propan-l-ol
A uma mistura de 1-(5-fluoro-2-nitro-fenilmetanossulfonil)-naftaleno (19,9 g, 57,6 mmoles) e1, 3-propanodiol (49 mL, 680 mmoles) em THF seco (17mL), adicionou-se gota a gota tert-butóxido de potássio15 a 1,0 M em THF (123 mL, 123 mmoles). A mistura dereação foi levada ao refluxo sob nitrogênio durante 1hora. Deixou-se resfriar à temperatura ambiente.Adicionou-se água à mistura de reação, que foi vertidaem uma mistura de gelo e ácido clorídrico a 2,0 N.20 Extraiu-se, então, com acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se acetato deetila a 60% em hexano e acetato de etila a 100%. Osólido amarelo resultante (12,9 g, 55,8 % derendimento), 3-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-propan-l-ol, foi obtido: P.F.: 134-5 °C;Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 400. 1HNMR (500MHzf DMSO-d6) : δ8, 50-8, 53 (m, 1H) , 8,31 (d, 1H, J=8,17Hz), 8,10-8,12 (m, 1H), 7, 95-7, 99 (m, 2H) , 7,61-7,71(m, 3H) , 7,06 (dd, 1H, J=9, 15 Hz e 2,80 Hz), 6,78 (d,1H, J= 2, 81 Hz), 5,23 (s, 2H), 4, 52-4, 55 (m, 1H), 3,91-3,94 (m, 2H) , 3,43-3,47 (m, 2H), 1,71-1,78 ppm (m, 2H) .Análise Elementar para C2OHi9NO6S: Calc.: C, 59, 84; H,4,77; N, 3,49; Encontrada: C, 59,78; H, 4,41; N, 3,43.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 89</formula>
Ester 3- [3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-A-nitro-fenóxi]-propiIico de ácido tolueno-4-sulfônico
Uma solução de 3-[3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-propan-l-ol (12,9 g,32,1 mmoles), cloreto de p-toluenossulfonila (24,6 g,129 mmoles) e trietilamina (37 mL, 270 mmoles) emcloreto de metileno (300 mL) foi agitada à temperaturaambiente sob nitrogênio. Depois de 2 horas, uma segundaporção de cloreto de p-toluenossulfonila (12,1 g, 63,5mmoles) foi adicionada. A reação foi agitada durantemais 2 horas e, então, concentrada. O resíduo foidividido em cloreto de metileno e bicarbonato de sódioaquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash comacetato de etila a 20-50% em hexano, acetato de etila a100% e, então, cloreto de metileno a 100% (devido àlimitada solubilidade). Um sólido amarelo (13,0 g, 73,0%) foi obtido como éster 2-[3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-propílico de tolueno-4-sulfônico: P.F.: 162-4 °C; Espectro de massa (-EI, [Μ-Η]") m/z 554. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : 58, 52-8, 54 (m,1H), 8,31 (d, 1H, J=Q, 18 Hz), 8,09-8,11 (m, 1H) , 7,97-8,00 (m, 2H) , 7, 62-7, 73 (m, 5H) , 7,35 (d, 2H, J=I, 93Hz), 6,92 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,81 Hz), 6,73 (d, 1H,J=2, 80 Hz), 5,22 (s, 2H) , 4,09 (t, 2H, J= 5,98 Hz),3,79-3,82 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,91-1,97 ppm (m, 2H).Análise Elementar para C27H25N08S2: Calc.: C, 58, 37; H,4,54; N, 2,52; Encontrada: C, 58,13; H, 4,43; N, 2,41.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 91</formula>
Ester 3-[4-amino-3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenóxi]-propíIico de ácido tolueno-4-sulfônico
Etanol (30 mL) e paládio sobre carbono a 10%(0,439 g) foram adicionados a uma solução quente deéster 2-[ 3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-propilico de tolueno-4-sulfônico (0,785 g, 1,41 mmoles)em THF anidro quente (40 mL). A mistura de reação foihidrogenada em um aparelho Parr durante 2 horas(pressão de partida de 3,0 kg/cm2 (43 psi)). A misturade reação foi, então, filtrada sobre Celite econcentrada. Secou-se a 75°C a vácuo durante 20minutos para fornecer éster 3-[4-amino-3-(naftaleno-l-sulf onilmetil ) -f enóxi ] -propilico de ácido tolueno-4-sulfônico como um semi-sólido marrom-verde (0,627 g,84,4 %). Espectro de massa (+EI, [MtH]+) m/z 526. 1HNMR(500 MHzf DMSO-de) : δ8,61 (d, 1H, J=8,42 Hz), 8,25 (d,IH, J=QrIl Hz), 8, 02-8, 07 (m, 2Η) , 7, 59-7, 72 (m, 5Η),7,39 (d, 2Η, J=I, 93 Hz), 6,56 (d, 1Η, J=Q, 17 Hz), 6,44-6,47 (m, 1Η) , 6,01 (d, 1Η, J=2,81 Hz), 4,62 (s, 2Η),3, 98-4, 01 (m, 2Η) , 3, 36-3,39 (m, 2Η) , 2,35 (s, 3Η),1,71-1,79 ppm (m, 2Η).
Etapa 6
<formula>formula see original document page 92</formula>
Ester 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propíIico de ácido tolueno-4-sulfônico
Isopropanol (205 mL) e ácido clorídrico a 1,0N (200 mL) foram adicionados a éster 3-[4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenóxi]-propílico de ácidotolueno-4-sulfônico (8,1 g, 15 imoles). Δ mistura dereação foi aquecida por causa da limitada solubilidade.
Nitrito de sódio (1,6 g, 2,3 mmoles) em água (22 mL)foram, então, adicionados. Mais isopropanol (100 mL)foi adicionado à mistura de reação para aumentar asolubilidade. Depois de agitar à temperatura ambientedurante 1 hora, carbonato de sódio foi adicionado atéum pH básico. Essa mistura de reação foi, então,agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.Depois de concentrar, o resíduo foi dividido em acetatode etila e água. A fase orgânica foi, então, lavada comsalmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se acetato de etila a 50% emhexano. Obteve-se um semi-sólido âmbar claro (3,3 g, 41%), éster 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propíIico de ácido tolueno-4-sulfônico. Espectrode massa (-EIf [M-H]") m/z 535. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : δ14, 08 (s, 1H) , 8,78 (d, 1H, J=8,78 Hz), 8,55 (dd,1H, J=I, 44 Hz e 1,22 Hz), 8,28 (d, 1H, J=8,17 Hz),8, 02-8, 04 (m, 1H) , 7, 73-7, 77 (m, 1H) , 7, 55-7, 65 (m,4H) , 7,48 (d, 1H, J=9,15 Hz), 7,03-7, 06 (m, 3H), 6,88-6,91 (m, 1H) , 4,17 (t, 2H, J=5,98 Hz), 3,85-3, 88 (m,2H) , 2, 00-2,03 (m, 2H) , 1,97 ppm (s, 3H). AnáliseElementar para C27H24N2O6S2' 0,10 moles de H2O: Calc.: C,60,23; H, 4,53; N, 5,20; Encontrada: C, 59,92; H, 4,30;N, 5,17.
Etapa 7
<formula>formula see original document page 93</formula>Dimetil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (1,02 g, 1,89 mmoles) emdimetilamina a 2,0 M em THF (20 mL, 40 mmoles) foiagitada durante 16 horas a 70 0C em um tubo lacrado.
Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura dereação foi concentrada e dividida em clorofórmio ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se hidróxido de amônio a0,5%/metanol a 5,0% em clorofórmio. Dimetil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina foi obtida como um sólido amarelo claro (0,453 g,58,5 %). Metanol e cloridrato etéreo foram, então,adicionados a esse composto. A solução resultante foiconcentrada e secada durante 14 horas a 84 0C a vácuo.
Obteve-se cloridrato de dimetil-{3-[3-(naftaleno-l-sulf onil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina como umsólido amarelo muito claro (0, 455 g) : P.F.: 264-5 °C;Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 408. 1HNMR (500MHz, DMSO-dg) : δ14, 17 (s, 1Η) , 10,19 (s, 1Η) , 8,75 (d,1H, J=8,67 Hz), 8,53 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz),8,27 (d, 1H, J=Q, 30 Hz), 8, 02-8, 04 (m, 1H) , 7,71-7,75(m, 1H) , 7, 54-7, 65 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H, J=2,08 Hz),7, 07-7, 10 (m, 1H) , 4,07-4,10 (m, 2H) , 3,19-3,23 (m,2H) , 2,76 (s, 6H) , 2,11-2,18 ppm (m, 2H) . AnáliseElementar para C22H23N3O3S '1,00 mol de HCl: Calc.: C,59,25; H, 5,42; N, 9,42; Encontrada: C, 58,97; H, 5,58;N, 9,23.
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 95</formula>
Metil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-
indazol-5-ilóxi]-propil}-aminaUma solução de éster 3-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,422 g, 0,786 mmoles) emmetilamina a 2,0 M em THF (8,0 mL, 16 mmoles). foiagitada durante 15 horas a 70˚C em um tubo lacrado.Depois de resfriar à temperatura ambiente, a mistura dereação foi concentrada e dividida em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom salmoura. As fases aquosas foram extraídas comclorofórmio, e ambas as fases orgânicas foramcombinadas e secadas com sulfato de magnésio anidro,filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se hidróxido de amônio a0,75%/metanol a 7,5% em clorofórmio. Metil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina foi obtida como uma espuma amarela clara (0,209g, 67,2 %). Metanol e cloridrato etéreo foramadicionados ao composto. A solução resultante foiconcentrada e secada durante 14 horas a 84°C a vácuo.O cloridrato foi obtida como uma espuma amarela clara(0,217 g) . Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 394.1HNMR (500 MHzf DMS0-d6) : δ14,16 (s, 1H) , 8,74-8, 76 (m,1H) , 8,67 (s, br, 2H) , 8,52 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8,02-8,05 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H) , 7, 54-7, 65 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H, J=2,19Hz), 7,08-7,11 (m, 1H) , 4,09 (t, 2H, J=5,98 Hz), 3,05(s, br, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 2,05-2,11 ppm (m, 2H) .
Análise Elementar para C2IH2iN3O3S '1,00 mol de HCl'0,45moles de H2O: Calc.: C, 57,32; H, 5,25; N, 9,55;
Encontrada: C, 57,64; H, 5,33; N, 9,39.Exemplo 16
<formula>formula see original document page 97</formula>
Etil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil )-lH-indazol-5-ilóxi]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) em 10 mL deetilamina/THF a 2,0 M (20 mmoles) foi agitada a 90 0Cdurante cerca de 2 horas em um tubo lacrado. Depois deresfriar à temperatura ambiente, o solvente da misturade reação foi evaporado. Foi dissolvido em acetato deetila e lavado duas vezes com bicarbonato de sódioaquoso. A fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se hidróxidode amônio a 0,75%/metanol a 7,5% em clorofórmio. Asecagem a 66 0C a vácuo durante 20 minutos forneceuetil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina como uma espuma amarela clara (43,0 mg,70,0%). Esta foi dissolvida em metanol, e se adicionoucloridrato etéreo. A concentração e a secagem a vácuo a83 0C durante 16 horas forneceram o cloridrato como umsemi-sólido amarelo pálido (41,7 mg, 62,3%). Espectrode massa (+EI, [M+H]+) m/z 410; 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : 014,14-14,18 (br, 1H) , 8, 74-8, 76 (m, 1H) , 8,56-8,72 (br, 2H), 8,52 (dd, lh, J=7,44 Hz e 1,22 Hz), 8,27(d, 1H, J= 8,29 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m,1H), 7,54-7,65 (m, 3H), 7,29 (d, 1H, J=2,08 Hz), 7,07-7,10 (m, 1H) , 4,09-4,12 (m, 2H) , 3, 03-3,07 (m, 2H) ,2,90-2,97 (m, 2H), 2,05-2,12 (m, 2H), 1,15-1,19 ppm (m,3H). Análise Elementar para C22H23N3O3S '1,00 mol de HCl'1,20 moles de H2O: Calc.: C, 56,51; H, 5,69; N, 8,99;Encontrada: C, 56,20; H, 5,36; N, 8,81.
Exemplo 17
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etil-metil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil ) -lH-indazol-5-ilóxi ] -propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) emetiletilamina (0,45-0,75 mmoles) foi agitada a 90 0Cdurante cerca de 2 horas em um tubo lacrado. Depois deresfriar à temperatura ambiente, o solvente da misturade reação foi evaporado. Foi dissolvido em acetato deetila e lavado duas vezes com bicarbonato de sódioaquoso. A fase orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foidissolvido em metanol, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi, então, concentrada e secadadurante 29 horas a 80°C a vácuo. O cloridrato de etil-metil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina era um semi-sólido castanho (53,2 mg,77,1%); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR(500 MHzr DMSO-dg) : 014,14-14,17 (br, 1H) , 9,71-9,77(br, 1H) , 8,74-8, 76 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H, J=7,44 Hz e1,22 Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) ,7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7,56-7, 64 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H,J= 2,19 Hz), 7,08-7,10 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 3,04-3,25 (m, 2H) , 2,72 (s, 3H) , 1,18-1,21 ppm (m, 3H) .
Análise Elementar para C23H25N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,90moles de H2O: Calc.: C, 58,01; H, 5,88; N, 8,82;
Encontrada: C, 58,37; H, 5,55; N, 8,50.Exemplo 18
<formula>formula see original document page 100</formula>
Dietil-{3-[3- (naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[ 3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) edietilamina (0, 45-0, 75 mmoles) em THF (10 mL) foiagitada a 90°C durante cerca de 2 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar à temperatura ambiente, osolvente da mistura de reação foi evaporado. Foidissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes combicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol eclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Amistura foi concentrada e secada a vácuo a 80°Cdurante 17 horas. O cloridrato de dietil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina era uma espuma castanha (69,9 mg, 98,3 %);Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 438. 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) : 514,13-14,11 (br, 1H) , 9, 59-9, 63 (br,1H), 8,75 (d, 1H, J=8,42 Hz), 8,51 (dd, 1H, J=7,44 Hz e1,10 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,29 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H),7, 70-7, 74 (m, 1H), 7,52-7, 64 (m, 3H), 7,05-7,11 (m,2H), 4,10 (t, 2H, J=5,98 Hz), 3,11-3,25 (m, 6H), 2,09-2,24 (m, 2H), 1,18 ppm (t, 6H, J=7,20 Hz).
EXEMPLO 19
<formula>formula see original document page 101</formula>
Butil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[ 3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) ebutilamina (0,45-0,75 mmoles) em THF (10 mL) foiagitada a 90 0C durante cerca de 2 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar à temperatura ambiente, osolvente da mistura de reação foi evaporado. Foidissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes combicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol, e seadicionou cloridrato etéreo. A concentração e a secagema vácuo a 80 0C durante 17 horas forneceram cloridratode butil-{3-[3-(naftaIeno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina como um semi-sólido laranja claro(43,3 mg, 60,9 %); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z438. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) : 813,8-14,2 (br, 1H) ,8,75 (d, 1H, J= 8,66 Hz), 8, 50-8, 52 (m, 1H) , 8,27 (d,1H, J=8,30 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H),7, 54-7, 64 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H, J=2,07 Hz), 7,07-7,10(m, 1H) , 4,08-4,11 (m, 2H) , 3,04-3, 08 (m, 2H) , 2,86-2,90 (m, 2H) , 2,06-2,13 (m, 2H) , 1, 52-1, 59 (m, 2H) ,1,26-1,33 (m, 4H), 0,88-0,84 ppm (m, 3H).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 102</formula>
Ciclopropil-{3-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) eciclopropilamina (0,45-0,75 mmoles) em THF (10 mL) foiagitada a 90°C durante cerca de 2 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar à temperatura ambiente, osolvente da mistura de reação foi evaporado. Foidissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes combicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado duas vezes porcromatografia flash usando-se hidróxido de amônio a0,75%/metanol a 7,5% em clorofórmio e hidróxido deamônio a 0,5%/metanol a 5,0% em clorofórmio parafornecer ciclopropil-{3-[ 3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina como uma películaamarela clara (51,0 mg, 80,7%). Esse composto foidissolvido em metanol, e se adicionou cloridratoetéreo. A concentração e a secagem a vácuo durante 24horas a 83 0C forneceram o cloridrato como uma espumaamarela (48,9 mg, 71,2%); Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 422. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : δ14,15 (s,1H), 9,01 (s, 2H), 8, 74-8, 76 (m, 1H) , 8,51-8,53 (m,1H), 8,27 (d, 1H, J=8,29 Hz), 8, 02-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,29 (d, 1H, J=2,19Hz), 7,08-7,11 (m, 1H), 4,11 (t, 2H, J=6,10 Hz), 3,11-3,20 (br, s, 2H), 2, 65-2,75 (m, 1H) , 2,08-2,15 (m, 2H),0,83-0,87 (m, 2H), 0,70-0,77 ppm (m, 2H). AnáliseElementar para C23H23N3O3S 1,00 mol de HCl' 0,70 molesde H2O: Calc.: C, 58, 70; H,' 5,44; N, 8,93; Encontrada:C, 58,70; H, 5,09; N, 8,68.
Exemplo 21
Ciclopentil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[ 3-(naftaleno-l-sulf onil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) eciclopentilamina (0,45-0,75 mmoles) em THF (10 mL) foiagitada a 90°C durante 2 horas em um tubo lacrado.Depois de resfriar à temperatura ambiente, o solventeda mistura de reação foi evaporado. Foi dividida emacetato de etila e lavado duas vezes com bicarbonato desódio aquoso. A fase orgânica foi secada sobre sulfatode magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduofoi purificado por cromatografia flash usando-sehidróxido de amônio a 0,75%/metanol a 7,5% emclorofórmio para fornecer ciclopentil-{3-[3-(naftaleno-l-sulf onil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina como umaespuma bege (70,6 mg, 100%) . Esse composto foidissolvido em metanol, e se adicionou cloridratoetéreo. A concentração e a secagem a vácuo durante 12,5horas a 8 3 0C forneceram o cloridrato como uma espumamarrom clara (69,7 mg, 95.6%); Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 450. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : δ14, 15-14,21(br, 1H), 8, 70-8, 83 (m, 3H) , 8,51-8,53 (m, 1H) , 8,27(d, 1H, J=Q, 30 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m,1H) , 7, 54-7, 65 (m, 3H) , 7,30 (d, 1H, J=2,20 Hz), 7,09(dd, 1H, J= 9,15 Hz e 2,31 Hz), 4,11 (t, 2H, J=6, 10 Hz),3,43-3,49 (m, 1H), 3,06 (br, s, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H),1,88-1,96 (m, 2H), 1,43-1,71 ppm (m, 6H). AnáliseElementar para C25H27N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,75 molesde H2O: Calc.: C, 60,11; H, 5,95; N, 8,41; Encontrada:C, 59,71; H, 5,83; N, 8,25.
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 105</formula>
Isopropil-{3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina
Uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil )-lH-indazol-5-ilóxi]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 imoles) eisopropilamina (0,45-0,75 mmoles) em THF (10 mL) foiagitada a 90 0C durante cerca de 2 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar à temperatura ambiente, osolvente da mistura de reação foi evaporado. Foidissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes combicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash usando-se hidróxido de amônio a 0,75%/metanol a-7,5% em clorofórmio. O composto foi dissolvido emmetanol, e se adicionou cloridrato etéreo. Aconcentração e a secagem a vácuo durante 16 horas a 83˚C forneceram cloridrato de isopropil-{3-[3-(naftaleno--1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propil}-amina como umaespuma amarela clara (48,6 mg, 70,4%); Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) :-814,15-14,16 (br, 1H) , 8,75 (d, 1H, J=QrIQ Hz), 8,60--8,70 (br, 2H), 8,52 (dd, 1H, J=7,45 Hz e 1,22 Hz), 8,27(d, 1H, J= 8,29 hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m,-1H), 7,54-7,65 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J=2,20 Hz), 7,08--7,11 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 2H) , 3,05 (s, br, 2H) ,-2,07-2,13 (m, 2H), 1,22 ppm (d, 6H, J=6,46 Hz). AnáliseElementar para C23H25N3O3S 1,00 mol de HCl' 0,55 molesde H2O: Calc.: C, 58,79; H, 5,81; N, 8,94; Encontrada:C, 58,46; H, 5,61; N, 8,72.
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 107</formula>
3-(Naftaleno-l-sulfonil)-5-(3-pirrolidin-l-il-propóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 3- [3-(naftaleno-l-sulf onil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) epirrolidina (0, 45-0, 75 mmoles) em THF (10 mL) foiagitada a 90°C durante cerca de 2 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar à temperatura ambiente, osolvente da mistura de reação foi evaporado. Foidissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes combicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O residuo foi dissolvido em metanol eclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Aconcentração e a secagem a vácuo a 80°C durante 17horas forneceram cloridrato de 3-(naftaleno-1-sulfonil)-5-(3-pirrolidin-l-il-propóxi)-ΙΗ-indazol comoum semi-sólido marrom (19,7 mg, 27,8%); Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 436. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6):δ14, 13 (s, 1H), 10, 00-10, 03 (br, 1H) , 8,75 (d, 1H,J=8,66 Hz), 8,51-8,53 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz),8,03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,74 (m, 1H) , 7, 54-7, 64 (m,3H) , 7,29 (d, 1H, J=2,20 Hz), 7,07-7,10 (m, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H) , 3,51-3,58 (m, 2H) , 2, 95-3, 06 (m, 2H),2,10-2,17 (m, 2H), 1, 89-1, 99 (m, 2H), 1, 77-1, 87 ppm (m, 2H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 108</formula>
3-(Naftaleno-l-sulfonil)-5-(3-piperidin-l-il-propóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-propí Iico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) epiperidina (0,45-0,75 mmoles) em THF (10 mL) foiagitada a 90 0C durante cerca de 2 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar à temperatura ambiente, osolvente da mistura de reação foi evaporado. Foidissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes combicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadasobre sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol, e seadiei,onou cloridrato etéreo. A concentração e a secagema 80°C durante 29 horas a vácuo forneceram cloridratode 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(3-piperidin-l-il-propóxi)-IH-indazol como um semi-sólido marrom (49,0mg, 67,2%); Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 448.1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : 514,14 (s, 1H) , 9,59-9,66(br, 1H) , 8,75 (d, 1H, J=8,54 Hz), 8,51-8,53 (m, 1H) ,8,27 (d, 1H, J=8, 30 Hz), 8,03-8,05 (m, 1H) , 7,71-7,74(m, 1H) , 7, 54-7, 65 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H, J=2,20 Hz),7,08 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,32 Hz), 4,09 (t, 2H, J=5,98Hz), 3, 42-3, 45 (m, 2H), 3,16-3,25 (m, 2H) , 2,82-2,96(m, 2H) , 2,13-2,29 (m, 2H) , 1, 58-1, 80 (m, 5H) , 1,30-1,40 ppm (m, 1H) . Análise Elementar para C25H27N3O3S'1,00 mol de HCl' 1,00 mol de H2O: Calc.: C, 59, 57; H,6,00; N, 8,34; Encontrada: C, 59,36; H, 5,82; N, 8,24.
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 109</formula>5-(3-Morfolin-4-il-propóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol
Uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (0,080 mg, 0,15 mmoles) e morfolina(0, 45-0, 75 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 90 0Cdurante cerca de 2 horas em um tubo lacrado. Depois deresfriar à temperatura ambiente, o solvente da misturade reação foi evaporado. Foi dissolvido em acetato deetila e lavado duas vezes com bicarbonato de sódioaquoso. A fase' orgânica foi secada sobre sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se hidróxidode amônio a 0, 5%/metanol a 5,0% em clorofórmio. Obteve-se 5-(3-morfolin-4-il-propóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-ΙΗ-indazol como um sólido amarelo claro (74,4mg, 100%). Esse produto foi dissolvido em metanol, e seadicionou cloridrato etéreo. A concentração e a secagema vácuo 83 0C durante 24 horas forneceram o cloridratocomo uma espuma amarela (74,5 mg, 100 %); Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 452. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) :δ14, 15 (s, 1H) , 10,56-10, 62 (br, 1H) , 8,75 (d, 1H,J=8, 66 Hz), 8,52 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz), 8,27(d, 1H, J=8, 30 Hz), 8, 02-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m,1H), 7,54-7,65 (m, 3H), 7,29 (d, 1H, J=2,32 Hz), 7,07-7,10 (m, 1H) , 4,10 (t, 2H, J=5,86 Hz), 3, 93-3, 96 (m,2H) , 3,71-3,77 (m, 2H) , 3, 43-3, 46 (m, 2H) , 2,99-3,15(m, 2H), 2,14-2,22 ppm (m, 2H). Análise Elementar paraC24H25N3O5S '1,00 mol de HCl' 1,30 moles de H2O: Calc.: C,56,36; H, 5,36; N, 8,22; Encontrada: C, 56,05; H, 5,65;N, 8,09.
Exemplo 26
3-[3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propilamina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 111</formula>
5-(3-Azido-propóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol
Azida de sódio (0,425 g, 6,54 mmoles) foiadicionada a uma solução de éster 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil ) -lH-indazol-5-ilóxi ] -propilico de ácidotolueno-4-sulfônico (1,16 g, 2,16 mmoles) em DMF (20mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 15horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, foi vertida em um excesso de águae se extraiu com acetato de etila. A fase orgânica foilavada com solução de cloreto de amônio a 10%/água,água e salmoura. Foi secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada, concentrada e secada a 73 0C a vácuodurante 45 minutos para fornecer 5- (3-azido-propóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol como uma goma âmbar(0,770 g, 87,7 %); Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z406. 1HNMR (400 MHzr DMSO-d6) : 514,05 (br, 1H) , 8,64-8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H, J=7,42Hz e 1,16 Hz), 8,25-8,28 (m, 1H) , 8,01-8,05 (m, 1H) , 7,70-7, 74 (m, 1H) ,7, 52-7, 64 (m, 3H) , 7,26 (d, 1H, J= 2,08 Hz), 7,08 (dd,1H, J= 9, 16 Hz e 2,32 Hz), 4,06 (t, 2H, J=6, 14 Hz),3,49-3,52 (m, 2H), 1,96-1,99 ppm (m, 2H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 112</formula>
3-[3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-propilamina
5-(3-Azido-propóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol (0,763 g, 1,87 mmoles) foi dissolvido emetanol quente (125 mL) . Adicionou-se paládio sobrecarbono a 10% (0,16 g) , e a mistura de reação foisacudida e hidrogenada em um aparelho Parr durante 2horas, pressão de partida 3,6 kg/cm2 (51 psi).Adicionou-se mais sobre carbono a 10% (0,32 g) , e amistura de reação foi novamente hidrogenada em umaparelho Parr durante 2 horas. Foi, então, filtradasobre Celite e concentrada. 0 resíduo foi purificadopor cromatografia flash com hidróxido de amônio a-0,75%/metanol a 7,5% em clorofórmio. O produto foiadicionalmente purificado por HPLC usando-se umgradiente de clorofórmio/metanol em heptano/TFA.Resultou 3-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-
ilóxi]-propilamina como uma espuma amarela clara (0,229g, 32,1 %). Adicionaram-se metanol e cloridrato etéreo.A mistura foi concentrada e secada a 83 0C a vácuodurante 12 horas para fornecer o cloridrato como umaespuma cor de camurça clara (0, 235 g) . Espectro demassa (-EI, [M-H]") m/z 380. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) :-614,15 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H, J=Q, 61 Hz), 8, 50-8, 52 (m,-1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8, 02-8, 05 (m, 1H) , 7,86(s, br, 3H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,54-7,64 (m, 3H), 7,29(d, 1H, J= 2,20 Hz), 7,08-7,11 (m, 1H) , 4,09 (t, 2H,J=6, 10 Hz), 2, 94-2, 99 (m, 2H) , 2, 00-2, 07 ppm (m, 2H) .Análise Elementar para C2OHi9N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,40moles de H2O: Calc.: C, 56,51; H, 4,93; N, 9,88;Encontrada: C, 56,21; H, 5,12; N, 9,56.
Exemplo 27
Dimetil-{2 - [3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 114</formula>
1-(5-Fluoro-2-nitro-fenilmetanossulfonil) -naftaleno
A uma mistura resfriada de 1-clorometanossulfonil-naftaleno (21,7 g, 90,1 mmol) e 1-fluoro-4-nitrobenzeno (9,6 mL, 90 mmoles) em THF seco(220 mL), adicionou-se gota a gota tert-butóxido depotássio a 1,0 M em THF (193 mL, 193 mmoles). A misturade reação foi agitada à temperatura ambiente sobnitrogênio durante 1 hora, 10 minutos. Ácido acéticoglacial (17 mL, 300 mmoles) foi, então, adicionado. Amistura de reação foi concentrada e dividida em acetatode etila morno e salmoura. A fase orgânica foi secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.O resíduo sólido foi agitado em éter, filtrado e secadoa 65°C a vácuo durante 16 horas. Isso forneceu umsólido marrom/cor de ferrugem (22,2 g, 71,4 %) como 1-(5-fluoro-2-nitro-fenilmetanossulfonil)-naftaleno :P.F.: 155-156 °C; Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z344. 1HNMR (300 MHzf DMS0-d6) : 68, 50-8, 52 (m, 1H) , 8,33(d, 1H, J= 8,30 Hz), 8,06-8,14 (m, 2H) , 7,97 (dd, 1H,J=I,32 Hz e 1,22 Hz), 7,62-7,74 (m, 3H), 7,44-7,48 (m,1H) , 7, 23-7, 26 (m, 1H) , 5,23 ppm (s, 2H) . AnáliseElementar para C17H12FNO4S: Calc.: C, 59,12; H, 3,50; N,4,06; Encontrada: C, 58,77; H, 3,30; N, 3,92.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 115</formula>
2-[3-(Naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-etanol
Uma mistura de 1-(5-fluoro-2-nitro-fenilmetanossulfonil)-naftaleno (14,6 g, 42,3 mmoles) eetileno glicol (35 mL, 630 mmoles) em tert-butóxido depotássio a 1,0 N em THF (90 mL, 90 mmoles) foi levadaao refluxo sob nitrogênio durante uma hora. Depois deresfriar à temperatura ambiente, a mistura de reaçãofoi concentrada. Adicionou-se um excesso de água aoresíduo, e a mistura foi vertida em gelo/ácidoclorídrico a 2 N. Extraiu-se com acetato de etila, e selavou com água e salmoura. Foi, então, secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada esecada a vácuo a 80 0C durante 25 minutos para fornecer2-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-etanolcomo uma goma marrom (14,3 g, 87,2 %). Espectro demassa (-EI, [M-H]") m/z 386. 1HNMR (500 MHzf DMSO-d6) :58,56-8,57 (m, 1H), 8,35 (d, 1H, J=8,24 Hz), 8,14-8,15(m, 1H), 8, 00-8, 02 (m, 2H), 7, 65-7, 75 (m, 3H), 7,11-7,13 (m, 1H) , 6,89 (d, 1H, J= 2,90 Hz), 5,27 (s, 2H),4,92 (t, 1H, J=5, 49 Hz), 3, 93-3, 95 (m, 2H), 3,67 ppm(dd, 2H, J= 9, 91 Hz e 5,34 Hz). Análise Elementar paraCi9Hi7NO6SO, 25 moles de H2O: Calc.: C, 58, 23; H, 4,50;N, 3,57; Encontrada: C, 57,83; H, 4,25; N, 3,50.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 116</formula>
Ester 2-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-etílico de ácido tolueno-4-sulfônicoUma solução de 2-[3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-etanol (14,3 g, 36,9mmoles), cloreto de p-toluenossulfonila (14,9 g, 78,2mmoles) e trietilamina (23 mL, 170 mmoles) em cloretode metileno (400 mL) foi agitada sob nitrogênio àtemperatura ambiente durante 2 horas, 45 minutos. Amistura de reação foi, então, concentrada e dividida emcloreto de metileno e bicarbonato de sódio aquoso. Afase orgânica foi lavada com salmoura, secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash comacetato de etila a 25-75 % em hexano e acetato de etilaa 100%. A secagem durante 25 minutos a vácuo a 80 °Cforneceu éster 2-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-A-nitro-fenóxi]-etiIico de ácido tolueno-4-sulfônico comoum sólido de cor ferrugem (15,7 g, 78,5 %). Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 542. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) :δ8,53 (dd, 1H, J= 8,18 Hz e 1,10 Hz), 8,31 (d, 1H,J= 8,30 Hz), 8,09-8,11 (m, 1H) , 7,94-7, 99 (m, 2H) , 7,62-7, 75 (m, 5H) , 7,42 (d, 2H, J=7,93 Hz), 6,98 (dd, 1H,J=9,15 Hz e 2,93 Hz), 6,80 (d, 1H, J=2,81 Hz), 5,20 (s,2H), 4,28-4,30 (m, 2H), 4,10-4,12 (m, 2H), 2,37 ppm (s,3H) .Etapa 4
<formula>formula see original document page 118</formula>
Éster
2-[4-amino-3-(naftaleno-1-
sulfonilmetil)-fenóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico
(5,2 g) foram adicionados a uma solução quente de éster-2-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (11,5 g, 21,2mmoles) em THF (180 mL) . Essa mistura foi foi sacudidano aparelho de hidrogenação Parr durante 5 horas, comuma pressão de partida de 3,3 kg/cm2 (47 psi) . Foi,então, filtrada sobre Celite, concentrada e secada avácuo a 80 0C durante 30 minutos para fornecer éster 2-[4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenóxi]-etilicode ácido tolueno-4-sulfônico como uma goma marromescura (9,5 g, 88,0 %). Espectro de massa (+EI, [M+H]+)m/z 512. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) : δ8,61 (d, 1H, J=8,41Hz), 8,25 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8,03-8,08 (m, 2H), 7,59--7, 75 (m, 5H) , 7,43 (d, 2H, J= 7,93 Hz), 6, 49-6, 53 (m,-2H) , 6,11 (d, 1H, J=2,68 Hz), 4, 65-4, 77 (br, 2H) , 4,59
Etanol (180 mL) e paládio sobre carbono a 10%(s, 2Η) , 4,09-4,11 (m, 2Η) , 3, 63-3, 65 (m, 2Η) , 2,38 ppm(s, 3Η).
Etapa 5
<formula>formula see original document page 119</formula>
Éster 2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico
Etanol (430 mL) em duas porções e ácidoclorídrico a 1 N (200 mL) foram adicionados a éster 2-[4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenóxi]-etílicode ácido tolueno-4-sulfônico (6,5 g, 13 mmoles). Umasolução de nitrito de sódio (1,5 g, 22 mmoles) em águafoi, então, adicionada à mistura de reação. A reaçãofoi aquecida para auxiliar a solubilidade. Depois deagitar à temperatura ambiente durante 2 horas,adicionou-se carbonato de sódio sólico até um pHbásico. A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente durante uma hora. Evaporou-se, então, osolvente e dividida em água e acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash com metanol a 2% emclorofórmio. A secagem a 63 0C a vácuo forneceu éster2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilicode ácido tolueno-4-sulfônico como uma espuma de cor decamurça (3,9 g, 59 %); Espectro de massa (+EI, [M+H]+)m/z 523. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ14,09 (s, 1H) , 8,76(d, 1H, J= 8,78 Hz), 8, 52-8, 55 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H,J=8,30 Hz), 8, 02-8, 04 (m, 1H) , 7, 64-7, 74 (m, 3H) , 7,55-7,63 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J=9,15 Hz), 7,27 (d, 2H,J=Q, 05 Hz), 7,14 (d, 1H, J=2,20 Hz), 6,94 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,44 Hz), 4, 32-4, 34 (m, 2H) , 4,18-4,20 (m,2H) , 2,25 ppm (s, 3H) . Análise Elementar paraC26H22N2O6S2: Calc.: C, 59,76; H, 4,24; N, 5,36;Encontrada: C, 59,69; H, 4,28; N, 5,14.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 120</formula>
Dimetil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (0,382 g, 0,731 mmoles) em dimetilamina a2,0 M em THF (8 mL, 16 mmoles) foi agitada durante 4horas a 70°C em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, a mistura de reação foiconcentrada e dividida em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom água e salmoura, secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. A secagem a 80°C durante 20 minutos a vácuo forneceu dimetil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-aminacomo um sólido amarelo claro (0,212 g, 73,4 %).
Adicionaram-se metanol, clorofórmio e cloridratoetéreo. A solução resultante foi concentrada e secadadurante 15 horas a 78°C a vácuo. Obteve-se ocloridrato como uma espuma cor de camurça (0,217 g).Espectro de massa (+EI, [MtH]+) m/z 396. 1HNMR (500MHzr DMS0-d6) : δ14,20 (s, 1H) , 10,05 (s, 1H) , 8,74-8,77(m, 1H) , 8,52 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz), 8, 27 (d,1H, J= 8, 17 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7, 70-7, 74 (m, 1H) ,7, 56-7, 65 (m, 3H) , 7,37 (d, 1H, J= 2,20 Hz), 7,15-7,18(m, 1H) , 4, 37-4, 39 (m, 2H) , 3,51 (t, 2H, J=4,76 Hz),2, 83 ppm (s, 6H) . Análise Elementar para C21H21N3O3S'1,00 mol de HCl' 0,70 moles de H2O: Calc.: C, 56,74; H,5,31; N, 9,45; Encontrada: C, 56,72; H, 5,33; N, 9,06.Exemplo 28
<formula>formula see original document page 122</formula>
Isopropil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução da etapa 6 (1,01 g, 1,93 mmoles)e isopropilamina (2,0 mL, 23 mmoles) em THF (25 mL) foiagitada durante 16 horas a 70 0C em um tubo lacrado.
Adicionou-se mais isopropilamina (2,0 mL, 23 mmoles), ea mistura de reação foi agitada a 80 0C durante 20horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, a mistura de reação foiconcentrada e dividida em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado porcromatografia flash usando-se hidróxido de amônio a0,75%/metanol a 7,5% em clorofórmio. Depois deconcentrar e secar a vácuo a 72 0C durante 25 minutos,isopropil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina foi obtida como um sólido laranjaclaro (0,313 g, 39,6 %). Metanol, clorofórmio ecloridrato etéreo foram adicionados a esse composto. Asolução resultante foi concentrada e secada durante 16horas a 84 0C a vácuo. 0 cloridrato era uma espumamarrom clara (0,332g). Espectro de massa (+EI, [MtH]+)m/z 410. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ14,22 (s, 1H) , 8,86(s, 2H) , 8, 74-8, 77 (m, 1H) , 8,53 (dd, 1H, J=7,44 Hz e1,22 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,30 Hz), 8, 03-8,05 (m, 1H) ,7,71-7,75 (m, 1H) , 7,56-7, 65 (m, 3H) , 7,34 (d, 1H,J= 2,32 Hz), 7,16 (dd, 1H, J=9, 15 Hz e 2,44 Hz), 4,29-4, 32 (m, 2H) , 1,25 ppm (d, 6H, J=6,59 Hz). AnáliseElementar para C22H23N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,35 molesde H2O: Calc.: C, 58,43; H, 5,50; N, 9,29; Encontrada:C, 58,03; H, 5,25; N, 8,94.
Exemplo 29
<formula>formula see original document page 123</formula>
Etil-metil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[3-(naftaleno-l-sulfonil ) -lH-indazol-5-ilóxi ] -etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (1,18 g, 2,26 mmoles) e etilmetilamina (2,0mL, 23 mmoles) em THF (20 mL) foi agitada durante 16horas a 70°C em um tubo lacrado. Adicionou-se maisetilmetilamina (2,0 mL, 23 mmoles), e a mistura dereação foi aquecida a 80°C durante 20 horas em um tubolacrado. Depois de resfriar à temperatura ambiente, amistura de reação foi concentrada e dividida em acetatode etila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado por cromatografia flash usando-se hidróxidode amônio a 0,75%/metanol a 7,5% em clorofórmio. Asecagem a vácuo a 69 0C durante 20 minutos forneceuetil-metil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina como uma espuma cor de camurça(0,409 g, 44,2 %). Metanol, clorofórmio e cloridratoetéreo foram adicionados. A solução resultante foiconcentrada e secada durante 16 horas a 84°C a vácuo.O cloridrato foi obtido como um semi-sólido cor decamurça (0,424g). Espectro de massa (+EI, [MtH]+) m/z410. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : δ14,21 (s, 1H) , 10,00-10,01 (s, 1H) , 8, 74-8, 77 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H, J= 7,44Hz e 1,22 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,29 Hz), 8,03-8,05 (m,1H), 7,73 (dd, 1H, J=8,06 Hz e 7,57 Hz), 7,56-7,65 (m,3H) , 7,37 (d, 1H, J=2,20 Hz), 7,15-7,18 (m, 1H) , 4,40(t, 2Η, J= 5,00 Hz), 3, 53-3, 59 (m, 1Η) , 3, 39-3, 49 (m,1Η),3,21-3,25 (m, 1Η), 3,10-3,20 (m, 1Η), 2,81 (d, 3Η,J=A,88 Hz), 1,21-1,25 ppm (m, 3Η) . Análise Elementarpara C22H23N3O3S Ί,ΟΟ mol de HCl' 0,30 moles de H2O:Calc.: C, 58,54; H, 5,49; N, 9,31; Encontrada: C,58,30; H, 5,52; N, 8,91.
Exemplo 30
2-[3-(Naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilamina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 125</formula>
5-(2-Azido-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol
Azida de sódio (0,79 g, 12 mmoles) foiadicionada a uma solução de éster 2-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (2,06 g, 3,94 mmoles) em DMF (20 mL) . Amistura de reação foi agitada a 80 0C durante 12 horasem um tubo lacrado. Depois de resfriar à temperaturaambiente, foi vertida em um excesso de água, e seextraiu com acetato de etila. A fase orgânica foilavada com solução de cloreto de amônio a 10%/água,água e salmoura. Foi secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada, concentrada e secada a 72 0C a vácuodurante 40 minutos para fornecer 5-(2-azido-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-ΙΗ-indazol como uma goma/espumaâmbar (1,34 g, 86,5 %). Espectro de massa (-EI, [M-H]")m/z 392. 1HNMR (400 MHzr DMSO-d6) : δ8,78 (d, 1H, J= 8,70Hz), 8,56 (dd, 1H, J=I, 43 Hz e 1,16 Hz), 8,29 (d, 1H,J= 8,35 Hz), 8,06 (d, 1H, J=I, 66 Hz), 7,72-7, 76 (m, 1H) ,7, 57-7, 67 (m, 3H) , 7,31 (d, 1H, J=2,32 Hz), 7,12 (dd,1H, J= 9,16 Hz e 2,32 Hz), 4,22-4, 24 (m, 2H) , 3,67-3,69ppm (m, 2H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 126</formula>
2-[3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilamina
A 5- (2-azido-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol (1,34 g, 3,41 mmoles) em etanol quente (210mL) adicionou-se paládio sobre carbono a 10% (0,8 g). Amistura de reação foi hidrogenada em um aparelho Parrdurante 1,25 horas, pressão de partida 3,4 kg/cm2 (49psi). Foi, então, filtrada sobre Celite e concentrada.
0 resíduo foi purificado por cromatografia flash comhidróxido de amônio a 0,5%/metanol a 5,0% emclorofórmio. A secagem a vácuo a 63 0C durante 20minutos forneceu 2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etilamina como uma espuma amarelaclara (0,775 g, 57,0 %). Metanol e cloridrato etéreoforam adicionados. A secagem a vácuo durante 16 horas68 0C forneceu o cloridrato como uma espuma amarela1(0, 825 g). Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 366.1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : δ14,22 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H,J= 8,66 Hz), 8,51-8,53 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J=8,29 Hz),8,10 (s, br, 3H), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H),7, 56-7, 65 (m, 3H) , 7,33 (d, 1H, J=2,19 Hz), 7,13-7,16(m, 1H) , 4,21 (t, 2H, J=5,00 Hz), 3,23 ppm (s, 2H).
Análise Elementar para Ci9Hi7N3O3S '1,00 mol de HCl' 0,55moles de H2O: Calc.: C, 55,15; H, 4,65; N, 10,15;Encontrada: C, 55,54; H, 4,90; N, 10,12.
Exemplo 31
<formula>formula see original document page 127</formula>Metil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-1H-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[ 3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,383 mmoles) em metilamina a 2,0M em THF (10 mL, 20 mmoles) foi agitada a 70°C durante2-3 horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, evaporou-se o solvente da misturade reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.Foi dissolvida em metanol, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi concentrada e secada durantecerca de 16 horas a 70°C a vácuo para fornecercloridrato de metil-{2-[ 3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina como uma espuma amarelopálido (100 mg, 62,5 %); Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 380. 1HNMR (400 MHzf DMSO-d6) : δ14,21 (br, s,1H), 8,85-8,91 (s, 2H) , 8, 74-8, 75 (m, 1H) , 8,51-8,53(m, 1H) , 8, 26-8, 28 (m, 1H) , 8,03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,74 (m, 1H) , 7, 56-7, 64 (m, 3H) , 7,34 (d, 1H, J=2,20Hz), 7,14-7,17 (m, 1H) , 4,27-4, 30 (m, 2H) , 3,32-3,34(m, 2H) , 2,61 ppm (s, 3H) . Análise Elementar paraC20H19N3O3S Ί, 00 mol de HCl'1,40 moles de H2O: Calc.: C,54,21; H, 5,19; N, 9,48; Encontrada: C, 54,31; H, 4,80;N, 9,10.
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 129</formula>
Etil-{2- [3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol--5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[ 3-(naftaleno-l-sulf onil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno--4-sulfônico (200 mg, 0,383 imoles) em etilamina a 2,0 M(10 mL, 20 mmoles) foi agitada a 70 0C durante 2-3horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, evaporou-se o solvente da misturade reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. Δ fase orgânica foi secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.Foi dissolvida em metanol, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi concentrada e secada durante 16horas a vácuo a 70 0C para fornecer cloridrato de etil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina como uma espuma amarelo pálido (30 mg, 18,2%).Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 394. 1HNMR (500MHz, DMSO-de) : δ14,18 (s, 1H) , 8,75 (d, 3H, J=8,54 Hz),8,51-8,53 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,17 Hz), 8,03-8,05(m, 1H) , 7, 70-7, 74 (m, 1H), 7, 56-7, 65 (m, 3H), 7,34 (d,1H, J= 2,20 Hz), 7,16 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,32 Hz),4,26-4,29 (m, 2H), 3,31-3,34 (m, 2H), 3,01-3,05 (s, br,2H), 1,18-1,21 ppm (m, 3H).
Exemplo 33
<formula>formula see original document page 130</formula>
Dietil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,383 raraoles) e dietilamina (1,1-1,5 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 70 0C durante2-3 horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, evaporou-se o solvente da misturade reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.
Foi dissolvida em cloreto de metileno e metanol, e seadicionou cloridrato etéreo. A mistura foi concentradae secada a vácuo a 67 0C durante 16 horas para fornecercloridrato de dietil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina como uma espumaesbranquiçada (148 mg, 84,1%); Espectro de massa (-EI,[M-H]") m/z 422. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ14,20 (s,-1H) , 9,91 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H, J=8,54 Hz), 8,51-8,53(m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,29 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) ,-7,71-7,75 (m, 1H) , 7, 55-7, 65 (m, 3H) , 7,36 (d, 1H,J= 2,20 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,32 Hz), 4,39(t, 2H, J=4,39 Hz), 3,51 (d, br, 2H, J=3,91 Hz), 3,12--3,24 (m, 4H) , 1,23 ppm (t, 6H, J=I, 20 Hz). AnáliseElementar para C23H25N3O3S '1,00 mol de HCl'0,80 moles deH2O: Calc.: C, 58,23; H, 5,86; N, 8,86; Encontrada: C,-57,92; H, 5,52; N, 8,59.
Exemplo 34
<formula>formula see original document page 131</formula>
Butil-{2-[3- (naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[ 3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-et ilico de ácido tolueno--4-sulfônico (200 mg, 0,383 mmoles) e butilamina (1,1--1,5 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 70 0C durante-2-3 horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, evaporou-se o solvente da misturade reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.Foi dissolvida em cloreto de metileno e metanol, e seadicionou cloridrato etereo. A mistura foi concentradae secada durante 16 horas a vácuo a 67 0C para fornecercloridrato de butil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina como uma espuma laranjaclara (166 mg, 94,3%); Espectro de massa (-EI, [M-H]")m/z 422. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : 58, 74-8, 76 (m, 1H) ,-8, 51-8, 53 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,29 Hz), 8,03-8,05(m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7, 56-7, 65 (m, 3H) , 7,34 (d,-1H, J= 2,20 Hz), 7,16 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,22 Hz),-4, 28-4, 30 (m, 2H) , 3, 32-3, 35 (m, 2H), 2,93-2,97 (m,-2H) , 1, 55-1,63 (m, 2H) , 1, 27-1, 36 (m, 2H) , 0,85-0,89ppm (m, 3H)Exemplo 35
<formula>formula see original document page 133</formula>
Ciclopentil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[ 3-(naftaleno-l-sulfonil )-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,383 mmoles) e ciclopentilamina(1,1-1,5 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 70°Cdurante 2-3 horas em um tubo lacrado. Depois deresfriar à temperatura ambiente, evaporou-se o solventeda mistura de reação, e se dividiu em acetato de etilae bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foisecada com sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. Foi dissolvida em cloreto de metileno emetanol, e se adicionou cloridrato etéreo. A misturafoi concentrada e secada a vácuo a 67°C durante 17horas para fornecer cloridrato de ciclopentil-{2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-aminacomo uma espuma marrom (148 mg, 81,8 %); Espectro demassa (-EI, [M-H]") m/z 436. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d5) :δ14,20 (s, 1H), 8, 89-8, 93 (s, br, 2H) , 8, 74-8, 76 (m,1Η), 8,51-8,53 (m, 1Η), 8,28 (d, 1Η, J=8,29 Hz), 8,03-8,05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 7, 56-7, 65 (m, 3H) ,7,34 (d, 1H, J= 2,32 Hz), 7,15-7,18 (m, 1H), 4,28-4,30(m, 2H) , 3,51-3,57 (m, 1H) , 3, 32-3, 36 (m, 2H) , 1,93-2,00 (m, 2H), 1,44-1,73 ppm (m, 6H). Análise Elementarpara C24H2SN3O3S' 1,00 mol de HCl '0,70 moles de HCl:Calc.: C, 59,48; H, 5,70; N, 8,67; Encontrada: C,59,67; H, 5,86; N, 8,32.
Exemplo 36
<formula>formula see original document page 134</formula>
Ciclopropil-{2- [3- (naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[ 3-(naftaleno-l-sulf onil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,383 mmoles) e ciclopropilamina(1,1-1,5 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 70 0Cdurante 2-3 horas em um tubo lacrado. Depois deresfriar à temperatura ambiente, evaporou-se o solventeda mistura de reação, e se dividiu em acetato de etilae bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foisecada com sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. Foi dissolvida em metanol, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secada avácuo a 70 0C durante 16 horas para fornecer cloridratode ciclopropil-{2- [3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina como uma espuma amarela (58 mg, 34%); Espectro de massa (-EI, [M-H]") m/z 406. 1HNMR (400MHz, DMSO-de) : δ14,20 (s, 1H) , 9,19 (s, br, 2H) , 8,74-8,76 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H, J=I, 45 Hz e 1,22 Hz), 8,27(d, 1H, J= 8,30 Hz), 8, 02-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m,1H) , 7, 56-7, 65 (m, 3H) , 7,34 (d, 1H, J=2,19 Hz), 7,16(dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,32 Hz), 4, 30-4, 33 (m, 2H) , 3,43(br, s, 2H) , 2, 76-2, 77 (m, 1H) , 0, 84-0, 88 (m, 2H) ,0,71-0,76 ppm (m, 2H) . Análise Elementar paraC22H2iN3O4S' 1,00 mol de HCl '0,60 moles de HCl: Calc.:C, 58,11; H, 5,14; N, 9,24; Encontrada: C, 57,83; H,4,81; N, 8,91.
Exemplo 37
<formula>formula see original document page 135</formula>
3-(Naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-lH-indazolUma solução de éster 2-[ 3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,383 imoles) e pirrolidina (1,1-1,5 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 70°C durante2-3 horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, evaporou-se o solvente da misturade reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.
Foi dissolvida em metanol, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi concentrada e secada a vácuo a 67°C durante 20 horas para fornecer cloridrato de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-IH-indazol como uma espuma marrom clara (97,8 mg, 55,9 %);Espectro de massa (-EI, [M-H]-) m/z 420. 1HNMR (500MHzr DMSO-d6) : δ14,19 (s, 1H) , 10,26-10, 29 (br, 1H) ,8,74-8,77 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz),8,27 (d, 1H, J= 8,29 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H), 7,71-7,74(m, 1H) , 7, 55-7, 65 (m, 3H) , 7,36 (d, 1H, J=2,19 Hz),7, 16-7, 19 (m, 1H), 4, 36-4, 38 (m, 2H), 3,58 (s, br, 4H) ,3,06-3,19 (s, br, 2H), 1,81-2,05 ppm (br, m, 4H).Exemplo 38
<formula>formula see original document page 137</formula>
3-(Naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-piperidin-l-il-etóxi)-1H-indazol
Uma solução do éster 2-[3-(naftaleno-l-sulfonil) -lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,383 mmoles) e piperidina (1,1-1,5 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada em um tubolacrado durante cerca de 16 horas a 70 °C. Depois deresfriar à temperatura ambiente, evaporou-se o solventeda mistura de reação, e se dividiu em acetato de etilae bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foisecada com sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. Foi dissolvida em metanol e clorofórmio,concentrada e secada a vácuo a 70°C durante 16 horaspara fornecer cloridrato de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-piperidin-l-il-etóxi)-ΙΗ-indazol como uma espumaamarelo pálido (106 mg, 58.6%). Espectro de massa (-EI,[M-H]") m/z 434. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : 514,18 (s,1H), 9,77-9,84 (br, 1H), 8,75 (d, 1H, J=8,78 Hz), 8,51-8,53 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8, 03-8, 05 (m,1Η) , 7,70-7,74 (m, 1Η), 7,56-7,65 (m, 3Η), 7,35 (d, 1Η,J= 2,20 Hz), 7,15 (dd, 1Η, J=9, 15 Hz e 2,32 Hz), 4,40-4,41 (m, 2H) , 3, 44-3, 50 (m, 3H) , 2, 90-3,06 (m, 2H),1,61-1,76 (m, 5H), 1,31-1,41 ppm (m, 2H). AnáliseElementar para C24H2SN3O4S' 1,00 mol de HCl '0,70 molesde HCl: Calc.: C, 59,48; H, 5,70; N, 8,67; Encontrada:C, 59,22; H, 5,63; N, 8,30.
EXEMPLO 39
<formula>formula see original document page 138</formula>
5-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol
Uma solução de éster 2-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (200 mg, 0,383 mmoles) e morfolina (1,1-1,5mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 70 0C durante 2-3horas em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, o solvente da mistura de reaçãofoi evaporado e triturado com éter e acetato de etila.
O sólido resultante foi, então, dissolvido em acetatode etila e lavado com bicarbonato de sódio aquoso. Afase orgânica foi secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada, concentrada. O resíduo foi dissolvidoem cloreto de metileno e metanol, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secada avácuo a 67°C durante 17 horas para fornecer cloridratode 5-(2-morfolin-4-il-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1Η-indazol como um semi-sólido marrom claro (0,176 g,96,7%); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 438. 1HNMR(500 MHz, DMSO-d6) : 514,19 (s, 1H) , 10,61-10,66 (br,1H), 8,74-8,76 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,29 Hz), 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 1H) , 7, 56-7, 65 (m, 3H) , 7,36 (d, 1H, J= 1,40Hz), 7,15-7,17 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,32 Hz), 4,44 (s,br, 2H) , 3, 93-3, 96 (m, 2H) , 3,72-3, 78 (m, 2H) , 3,42-3,69 (m, 4H), 3,12-3,23 ppm (m, 2H). Análise Elementarpara C23H23N3O4S' 1,00 mol de HCl '0,50 moles de HCl:Calc.: C, 57,20; H, 5,22; N, 8,70; Encontrada: C,57,28; H, 5,24; N, 8,45.
Exemplo 40
Metil-{2-[l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-aminaEtapa 1
<formula>formula see original document page 140</formula>
Ester 2- [l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etilico de tolueno-4-sulfônico
Iodeto de metila (0,06 mL, 0,96 mmoles) foiadicionado a uma mistura resfriada de éster 2 —[3 —(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,401 g, 0,767 mmoles) ecarbonato de césio (0,29 g, 0,89 mmoles) em acetona (10mL) . A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente sob nitrogênio durante 3 horas. Foi, então,dividida em acetato de etila e água. A fase orgânicafoi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foipurificado por cromatografia flash com acetato de etilaa 25-40% em hexano, clorofórmio a 100 % e metanol a 1%em clorofórmio. A secagem a 65 0C a vácuo duranteforneceu éster 2-[l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etilico de tolueno-4-sulfônico comouma espuma cor de camurça (0,224 g, 54,4 %). 1HNMR (400MHzr DMS0-d6) : δ8,27 (d, 1H, J=8,54 Hz), 8,55 (dd, 1H,J=I, 4 2 Hz e 1,16 Hz), 8,30 (d, 1Η, J=8,35 Hz), 8,05-8,07 (m, 1H) , 7, 72-7, 76 (m, 3H) , 7, 60-7,70 (m, 3H),7,31 (d, 2H, J=Q1OI Hz), 7,18 (d, 1H, J=2,20 Hz), 7,00-7,03 (m, 1H) , 4, 35-4, 37 (m, 2H) , 4, 22-4,24 (m, 2H),4,07 (s, 3H), 2,28 ppm (s, 3H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 141</formula>
Metil-{2- [l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-etí Iico de tolueno-4-sulfônico (0,351 g, 0,654 mmoles) em metilamina a 2,0 Mem THF (10 mL, 20 mmoles) foi aquecida e agitada em umtubo lacrado a 78 0C durante 1 hora, 40 minutos.
Adicionou-se mais metilamina em THF (2,0 mL, 4,0mmoles), e a mistura de reação foi agitada a 80 0Cdurante 16,5 horas em um tubo lacrado. Depois deresfriar à temperatura ambiente, o solvente da misturade reação foi evaporado. Foi dividido com acetato deetila e bicarbonato de sódio aquoso. Foi lavado comsalmoura, secado com sulfato de magnésio anidro,filtrado, concentrado e secado a 80°C a vácuo durante20 minutos, resultando em metil-{2-[1-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-aminacomo uma goma amarela (0,198 g, 76,4 %) . Essa foidissolvida em clorofórmio, e se adicionou cloridratoetéreo. O sólido foi filtrado e secado a 83°C a vácuodurante 25 horas. Obteve-se um sólido cor de camurça(0,156 g): P.F.: 272-4°C(dec).; Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 396. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ8,89 (s, br,2H) , 8, 73-8, 75 (m, 1H) , 8, 50-8, 52 (Μ, 1H) , 8,26-8,28(m, 1H) , 8, 03-8, 05 (m, 1H) , 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,56-7,66 (m, 2H) , 7,37 (d, IHf J= 2,07 Hz), 7,19-7,22 (m,1H) , 4,29-4,31 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3,34 (t, 2H,J=4,39 Hz), 2,62 ppm (s, 3H) . Análise Elementar paraC2IH2IN3O3S '1,00 mol de HCl' 0,60 moles de H2O: Calc.: C,56,97; H, 5,28; N, 9,49; Encontrada: C, 56,91; H, 5,27;N, 9,14.
Exemplo 41
Dimetil-{2-[1-meti1-3-(naftaleno-l-sulfonil) -1H-indazol-5-ilóxi]-etil}-aminaUma solução de éster 2-[l-metil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etíIico de tolueno-4-sulfônico (0,39 g, 0,73 mmoles) em dimetilamina a 2,0 Mem THF (10 mL, 20 mmoles) foi agitada durante 16,5horas a 80 0C em um tubo lacrado. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, o solvente da mistura de reaçãofoi evaporado. 0 resíduo foi dividido em acetato deetila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada, concentrada e secada a 80 0C a vácuodurante 35 minutos para fornecer dimetil-{2-[l-metil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-aminacomo um semi-sólido marrom-laranja claro (0,257 g, 86,2%). Esse foi dissolvido em clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secadadurante 25 horas a 83 0C a vácuo para fornecer ocloridrato como uma espuma de cor de camurça (0,254 g).Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 410. 1HNMR (500MHzr DMS0-d6): δ10,25 (s, 1H), 8, 74-8, 76 (m, 1H) , 8,51(dd, 1H, J=I,4 4 Hz e 1,22 Hz), 8,26-8,28 (m, 1H), 8,03-8,05 (m, 1H) , 7,71-7,74 (m, 2H), 7, 56-7, 66 (m, 2H) ,7,39 (d, 1H, J= 2,08 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=9,28 Hz e 2,32Hz), 4, 39-4, 42 (m, 2Η) , 4,05 (s, 3Η) , 3,50-3, 52 (m,2Η), 2,83 ppm (s, 6Η).
Exemplo 42
<formula>formula see original document page 144</formula>
Etil-metil-{2-[l-metil-3-(naftaleno-l-sulf onil ) -lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[l-metil-3-(naftaleno-l-sulf onil)-lH-indazol-5-ilóxi ]-etílico de tolueno-4-sulfônico (0,398 g, 0,742 mmoles) e etilmetilamina (2,0mL, 23 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 80°C em umtubo lacrado durante 16,5 horas. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, o solvente da mistura de reaçãofoi evaporado. O resíduo foi dividido em acetato deetila e bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânicafoi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada, concentrada e secada a 80°C a vácuodurante 20 minutos para fornecer etil-metil-{2-[1-metil-3- (naftaleno-l-sulfonil) -lH-indazol-5-ilóx'i] -etil}-amina como uma goma marrom clara (0,227 g, 72,3%) . Essa foi dissolvida em clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secadadurante 25 horas a 83 0C a vácuo para fornecer ocloridrato como uma espuma de cor de camurça (0,254 g) ;Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) : 010, 26-10,27 (s, br, 1H) , 8,75 (d, 1H,J=8,66 Hz), 8,50-8,53 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J=Bril Hz),8,04 (d, 1H, J=I, 56 Hz), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,56-7,66(m, 2H), 7,38 (d, 1H, J=2,19 H) 7,22 (dd, 1H, J= 9,15 Hze 2,32 Hz), 4,43 (t, 2H, J=4,88 Hz), 4,05 (s, 3H) ,3, 40-3, 60 (m, 3H) , 3,10-3,20 (br, 1H) , 2,80 (s, 3H) ,1, 22-1, 26 ppm (m, 3H).
Exemplo 43
<formula>formula see original document page 145</formula>
Dietil-{2- [l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[ l-metil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etíIico de tolueno-4-sulfônico (0,385 g, 0,717 mmoles) e dietilamina (2,0mL, 19 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 80°C em umtubo lacrado durante 16,5 horas. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, o solvente da mistura de reaçãofoi evaporado. O resíduo foi dividido em clorofórmio ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada, concentrada e secada a 80 0C a vácuo duranteminutos para fornecer dietil-{2-[1-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-aminacomo uma goma âmbar clara (0,269 g, 85,7 %). Essa foidissolvida em. clorofórmio, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi concentrada e secada durante 25horas a 83 0C a vácuo para fornecer o cloridrato como
uma espuma marrom (0, 253 g) ; Espectro de massa (+EI,[M+H]+) m/z 438. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : 510,11-10,12(br, 1H) , 8,74 (d, 1H, J= 8,66 Hz), 8,50-8,52 (m, 1H) ,8,27 (d, 1H, J=8,29 Hz), 8,03-8,05 (m, 1H), 7,71-7,75(m, 2H) , 7, 56-7, 66 (m, 2H) , 7,37 (d, 1H, J=2,20 Hz),15 7,21 (dd, 1H, J=9,27 Hz e 2,32 Hz), 4,41-4,43 (m, 2H),4,05 (s, 3H) , 3, 49-3, 52 (m, 2H) , 3,15-3,25 (m, 4H) ,1,22-1,25 ppm (m, 6H).
Exemplo 44
<formula>formula see original document page 146</formula>
Etil-{2-[1-meti1-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-
indazol-5-ilóxi]-etil}-aminaUma solução de éster 2-[l-metil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de tolueno-4-sulfônico (0,413 g, 0,770 mmoles) e etilamina a 2,0 Mem THF (10 mL, 20 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a80 0C em um tubo lacrado durante 16,5 horas. Depois deresfriar à temperatura ambiente, o solvente da misturade reação foi evaporado. O resíduo foi dividido emacetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato demagnésio anidro, filtrada, concentrada e secada a 80 0Ca vácuo durante 20 minutos para fornecer etil-{2-[l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina como um sólido amarelo escuro (0,2 92 g,92,7 %). Esse foi dissolvido em clorofórmio e metanol,e se adicionou cloridrato etéreo. A mistura foiconcentrada e secada durante 25 horas a 83 0C a vácuopara fornecer o cloridrato como um sólido bege (0,227g) P.F.: 276-7 0Cdec.; Espectro de massa (+EI, [M+H]+)m/z 410. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) : δ8,95 (s, br, 2H) ,8,75 (d, 1H, J=8,79 Hz), 8,52 (dd, 1H, J=7,45 Hz e 1,22Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8,04 (d, 1H, J=IrSl Hz),7,71-7,75 (m, 2H) , 7, 56-7, 66 (m, 2H) , 7,36 (d, 1H,J= 2,07 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=9,15 Hz e 2,31 Hz), 4,30-4,33 (m, 2Η) , 4,05 (s, 3Η) , 3, 33-3, 34 (m, 2Η) , 2,99-3,05 (m, 2Η), 1,19-1,23 ppm (m, 3Η). Análise Elementarpara C22H23N3O3S Ί,ΟΟ mol de HCl' 0,40 moles de H2O:Calc.: C, 58,31; H, 5,52; N, 9,27; Encontrada: C,58,62; H, 5,54; N, 9,11.
Exemplo 45
<formula>formula see original document page 148</formula>
Isopropil-{2-[1-meti1-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-amina
Uma solução de éster 2-[ l-metil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de tolueno-4-sulfônico (0,433 g, 0,807 mmoles) e isopropilamina (1,0mL, 12 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 80°C em umtubo lacrado durante 15 horas. Adicionou-se maisisopropilamina (1,0 mL, 12 mmoles), e a mistura dereação foi agitada a 80°C durante 21 horas. Deixou-seresfriar à temperatura ambiente, e se dividiu emacetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso. A faseorgânica foi lavada com água e salmoura. Foi secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash usando-se hidróxido de amônio a 0,25%/metanol a 2,5% emclorofórmio. A secagem a 63 0C a vácuo durante 30minutos forneceu isopropil-{2-[l-metil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-inda zol-5-ilóxi]-etil}-amina como um semi-sólido amarelo (0,198 g, 57,9 %). Esse foi dissolvidoem clorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Oprecipitado foi filtrado e secado a 85 0C a vácuodurante 13 horas para fornecer o cloridrato como umsólido esbranquiçado (0,180 g) : P.F.: 274-6 0C (dec);Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 424. 1HNMR (500MHz, DMSO-d6) : δ8,83 (s, br, 2H) , 8,74 (d, 1H, J=8,79Hz), 8,51 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz), 8,27 (d, 1H,J=S,30 Hz), 8, 03-8,05 (m, 1H) , 7,71-7,75 (m, 2H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J=2,20 Hz), 7,20-7, 23 (m,1H) , 4, 30-4, 33 (m, 2H) , 4,06 (s, 3H) , 3, 30-3, 38 (m,3H) , 1,25 ppm (d, 6H, J=6,46 Hz). Análise Elementarpara C23H25N3O3SiIrOO mol de HCl, 0,10 mol de H20: Calc.:C, 59,82; H, 5,72; N, 9,10; Encontrada: C, 59,53; H,5,66; N, 9,06.
Exemplo 46
<formula>formula see original document page 149</formula>1-Metil-3- (naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 2-[l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil )-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de tolueno-4-sulfônico (0,421 g, 0,785 mmoles) e pirrolidina (1,0mL, 12 mmoles) em THF (10 mL) foi agitada a 80°C em umtubo lacrado durante 15 horas. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, evaporou-se o solvente da misturade reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O residuo foi purificado porcromatografia flash com hidróxido de amônio a0,25%/metanol a 2,5% em clorofórmio. A secagem a 68°C a vácuo durante 1 hora resultou em l-metil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-IH-indazol como um semi-sólido marrom claro (0,159 g,46,5%). Esse foi dissolvido em clorofórmio, e seadicionou cloridrato etéreo. O precipitado foifiltrado, dissolvido em metanol e concentrado. Asecagem a 85°C a vácuo durante 13 horas forneceu ocloridrato como um semi-sólido laranja claro (0,156 g);Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 436. 1HNMR (500MHz, DMSO-d6): δΙΟ, 60-10, 61 (s, br, 1Η) , 8,75 (d, 1Η,J= 8,66 Hz), 8,51-8,53 (m, 1H), 8,27 (d, 1H, J=8,29 Hz),8,04 (d, 1H, J=7, 93 Hz), 7,71-7,74 (m, 2H) , 7,56-7,67(m, 2H) , 7,37 (d, 1H, J= 2,20 Hz), 7, 22-7,25 (m, 1H) ,4, 39-4, 41 (m, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 3, 57-3, 60 (m, 4H) ,3,06-3,14 (m, 2H) , 1,95-2,01 (m, 2H) , 1, 86-1, 92 ppm (m,2H). Análise Elementar para C24H25N3O3S '1,00 mol de HCl'1,00 mol de H2O: Calc.: C, 58, 82; H, 5,76; N, 8,58;Encontrada: C, 58,77; H, 6,00; N, 8,47.
Exemplo 47
<formula>formula see original document page 151</formula>
{2-[I-Benzil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-metil-amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 151</formula>
Ester 2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-
lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico
Brometo de benzila (0,46 mL, 3,9 mmoles) foiadicionada a uma suspensão sob agitação de éster 2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (1,85 g, 3,54 mmoles) ecarbonato de césio (1,28 g, 3,93 mmoles) em acetona (60mL). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio àtemperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi, então,vertida em um excesso de água, e se extraiu comclorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash com acetato de etila a 40-50 % em hexano. Asecagem a 80 0C a vácuo durante 30 minutos forneceuéster 2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etíIico de ácido tolueno-4-sulfônico como umaespuma cor de camurça clara (1,39 g, 64,1 %); Espectrode massa (+EI, [M+H]+) m/z 613. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : 58, 74-8, 77 (m, 1H) , 8, 55-8, 57 (m, 1H) , 8,25-8,27(m, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H) , 7, 64-7, 76 (m, 4H) , 7,58-7,64 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J=I, 93 Hz), 7,10-7,19 (m,5H), 7,07 (d, 1H, J=2,19 Hz), 6, 94-6, 97 (m, 1H) , 5,69(s, 2H), 4,30-4,32 (m, 2H), 4,14-4,16 (m, 2H), 2,18 ppm(s, 3H). Análise Elementar para C33H2SN2O6S2' 0,60 molesde H2O: Calc.: C, 63,57; H, 4,72; N, 4,49; Encontrada:C, 63,17; H, 4,63; N, 4,30.Etapa 2
<formula>formula see original document page 153</formula>
{2-[l-Benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1H-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-metil-amina
Uma solução de éster 2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico deácido tolueno-4-sulfônico (0,363 g, 0,592 mmoles) eetilmetilamina (2,0 mL, 23 mmoles) em THF (8 mL) foiagitada a 70°C durante 2,5 horas em um tubo lacrado.Depois de resfriar à temperatura ambiente, o resíduofoi dividido em acetato de etila e bicarbonato de sódioaquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada.A secagem a 80°C a vácuo durante 30 minutos forneceu{2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-metil-amina como uma espuma/gomaamarela (0,241 g, 81,4 %). Essa foi dissolvida emclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Amistura foi concentrada e secada a vácuo durante 13horas para fornecer o cloridrato como uma espuma cor decamurça (0,242 g). Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z500. 1HNMR (500 MHzf DMS0-d6) : 510,04-10,10 (s, br,1H), 8,74-8,77 (m, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 8,27 (d, 1H,J= 8,29 Hz), 8, 02-8, 05 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J=9,28 Hz),7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7, 55-7, 67 (m, 2H) , 7,28 (d, 1H,J= 2,19 Hz), 7, 04-7, 20 (m, 6H) , 5,70 (s, 2H) , 4,35 (s,2H), 3,33-3,41 (br, 2H) , 3,01-3,19 (br, 2H), 2,73 (s,3H), 1,17-1,21 ppm (m, 3H). Análise Elementar paraC29H29N3O3S' 1,00 mol de HCl'1,10 moles de H2O: Calc.: C,62,66; H, 5,84; N, 7,56; Encontrada: C, 62,73; H, 6,19;N, 7,17.
Exemplo 48
<formula>formula see original document page 154</formula>
{2-[I-Benzi1-3 - (naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-metil-amina
Uma solução de éster 2-[ l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,476 g, 0,777 ramoles) emmetilamina a 2,0 M em THF (8,0 mL, 16 mmoles) foiagitada a 70 0C em um tubo lacrado durante 3 horas.Depois de resfriar à temperatura ambiente e concentrar,o resíduo foi dividido em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom água e salmoura. Foi secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. A secagem a 80°C avácuo durante 20 minutos forneceu {2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-metil-amina como uma goma clara amarelo escuro (0,324 g, 88,5%). Essa foi dissolvida em clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secada a81 0C a vácuo durante 13 horas. Resultou o cloridratocomo uma espuma laranja clara (0,330 g) ; Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 472. 1HNMR (500 MHzr DMSO-d6) :δ8, 8 β (s, 2H) , 8, 74-8, 77 (m, 1H) , 8, 54-8, 56 (m, 1H) ,8, 27 (d, 1H, J=8, 30 Hz), 8,02-8, 05 (m, 1H) , 7,79 (d,1H, J= 9, 15 Hz), 7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7,58-7, 65 (m, 2H) ,7,27 (d, 1H, J=3, 30 Hz), 7,09-7,18 (m, 6H) , 5,70 (s,2H), 4, 24-4,27 (m, 2H) , 2,59 ppm (s, 3H) . AnáliseElementar para C2TH2SN3O3S2fIiOO mol de HCl, 0,55 molesde H2O: Calc.: C, 62,61; H, 5,27; N, 8,11; Encontrada:C, 62,23; H, 5,45; N, 7,72.Exemplo 49
<formula>formula see original document page 156</formula>
{2-[I-Benzi1-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-isopropil-amina
Uma solução de éster 2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,444 g, 0,725 mmoles) eisopropilamina (2,0 mL, 23 mmoles) em THF (8 mL) foiagitada a 70°C em um tubo lacrado durante 3 horas.Mais isopropilamina (2,0 mL, 23 mmoles) foi, então,adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 80°Cem um tubo lacrado durante 16,5 horas. Depois deresfriar ligeiramente, evaporou-se o solvente damistura de reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi,então, lavada com água e salmoura. Foi secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Asecagem a 80°C a vácuo durante 20 minutos forneceu {2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-isopropil-amina como um semi-sólido amarelo(0,290 g, 80,1% mmoles). Esse foi dissolvido emclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Amistura foi concentrada e secada durante 13 horas avácuo a 81 °C. 0 resultado foi o cloridrato como umaespuma cor de camurça (0, 273 g) ; Espectro de massa(+EI, [M+H]+) m/z 500. 1HNMR (500 MHzf DMS0-d6) : δ8,80(s, 2H) , 8, 74-8, 78 (m, 1H) , 8,55 (dd, 1H, J=IfAA Hz e1,22 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,29 Hz), 8,01-8,05 (m, 1H) ,7,79 (d, 1H, J= 9,15 Hz), 7, 70-7,74 (m, 1H), 7,58-7,6510 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H, J= 2,20 Hz), 7,09-7,19 (m, 6H) ,5,70 (s, 2H) , 4,26-4, 28 (m, 2H), 3,31 (s, 3H) , 1,23 ppm(d, 6H, J= 6,4 7 Hz). Análise Elementar para C29H29N3O3S'1,00 mol de HCl'0,7 moles de H2O: Calc.: C, 63, 48; H,5,77; N, 7,66; Encontrada: C, 63,10; H, 5,67; N, 7,37.
Exemplo 50
{2-[l-Benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dietil-amina
Uma solução de éster 2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,449 g, 0,733 mmoles) edietilamina (2,0 mL, 19 mmoles) em THF (7,5 mL) foiagitada a 70 0C em um tubo lacrado durante 3 horas.
Mais dietilamina (2,0 mL, 19 mmoles) foi, então,adicionada, e a mistura de reação foi agitada a 80 0Cem um tubo lacrado durante 16,5 horas. Depois deresfriar ligeiramente, evaporou-se o solvente damistura de reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi,então, lavada com água e salmoura. Foi secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Asecagem a 82°C a vácuo durante 35 minutos forneceu {2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dietil-amina como um semi-sólido marrom-amareloclaro (0,365 g, 97,1% mmoles). Esse foi dissolvido emclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Amistura foi concentrada e secada durante 13 horas avácuo a 81 °C. O resultado foi o cloridrato como umsemi-sólido laranja claro (0, 332 g) ; Espectro de massa(+EI, [M+H]+) m/z 514. 1HNMR (500 MHz, DMS0-d6) : 510,15-10,18 (s, 1H), 8, 74-8, 76 (m, 1H) , 8,56 (dd, 1H, J=7,44Hz e 1,22 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 8,29 Hz), 8, 02-8, 05 (m,1H) , 7,78 (d, 1H, J=9, 15 Hz), 7, 70-7, 74 (m, 1H), 7,58-7,65 (m, 2Η) , 7,26 (s, 1Η), 7,08-7,19 (m, 6Η) , 5,70 (s,2Η) , 4,25 (s, br, 2Η), 3, 39-3, 55 (br, s, 2Η), 3,15 (br,s, 3Η) , 1,13-1,19 ppm (s, br, 6H) . Análise Elementarpara C30H3IN3O3S' 1,00 mol de HCl'0,75 moles de H2O:Calc.: C, 63,93; H, 5,99; N, 7,46; Encontrada: C,63,59; H, 5,94; N, 7,23.
Exemplo 51
<formula>formula see original document page 159</formula>
(2-[l-Benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dimetil-amina
Uma solução de éster 2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico deácido tolueno-4-sulfônico (0,432 g, 0,7 05mmoles) emdimetilamina a 2,0 M em THF (8,0 mL, 16 mmoles) foiagitada a 70 0C em um tubo lacrado durante 3 horas.
Depois de resfriar ligeiramente, evaporou-se o solventeda mistura de reação, e se dividiu em acetato de etilae bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi,então, lavada com água e salmoura. Foi secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Asecagem a 80 0C a vácuo durante 20 minutos forneceu {2-[l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dimetil-amina como um sólido amarelo (0,288 g,84,2% mmoles). Esse foi dissolvido em clorofórmio, e seadicionou cloridrato etéreo. A mistura foi concentradae secada durante 13 horas a vácuo a 81 °C. O resultadofoi o cloridrato como uma espuma cor de camurça (0,2 94g); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 486. 1HNMR (500MHzr DMSO-de) : 510,11 (s, 1H) , 8,74-8, 77 (m, 1H) , 8,54-8, 56 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz), 8, 03-8,05 (m,1H) , 7,79 (d, 1H, J=9,15 Hz), 7,70-7, 74 (m, 1H) , 7,58-7,65 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H, J=2,20 Hz), 7,08-7,19 (m,6H) , 5,70 (s, 2H) , 4, 34-4, 37 (m, 2H) , 3,48 (t, 2H,J=4,76 Hz), 2,80 ppm (s, 6H) . Análise Elementar paraC28H27N3O3S' 1,00 mol de HCl'1,55 moles de H2O: Calc.: C,61,15; H, 5,70; N, 7,64; Encontrada: C, 61,33; H, 5,59;N, 7,24.
Exemplo 52
<formula>formula see original document page 160</formula>l-Benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 2-[ l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico deácido tolueno-4-sulfônico (0,379 g, 0,619 mmoles) epirrolidina (1,0 mL, 12 mmoles) em THF (80 mL) foiagitada a 70°C em um tubo lacrado durante 3 horas.Evaporou-se o solvente da mistura de reação, e sedividiu em acetato de etila e bicarbonato de sódioaquoso. A fase orgânica foi, então, lavada com água esalmoura. Foi secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. A secagem a 80°C a vácuodurante 25 minutos forneceu l-benzil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-ΙΗ-indazol comoum sólido amarelo-laranja (0,259 g, 82,0% mmoles). Essefoi dissolvido em clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secadadurante 13 horas a vácuo a 81 °C. O resultado foi ocloridrato como uma espuma cor de camurça (0,267g);Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 512. 1HNMR (500MHzl DMS0-d6) : δ10,42 (s, 1H) , 8,74-8, 77 (m, 1H) , 8,56(dd, 1H, J= 7,44 Hz e 1,22 Hz), 8,27 (d, 1H, J=8,30 Hz),8,02-8,05 (m, 1H) , 7,79 (d, 1H, J=9,27 Hz), 7,70-7,74(m, 1Η) , 7, 55-7, 65 (m, 2Η) , 7,28 (d, 1Η, J= 2,07 Hz),7, 08-7, 20 (m, 6H) , 5,70 (s, 2H) , 4, 33-4,36 (m, 2H) ,3,54 (br, s, 4H) , 3,07 (s, br, 2H) , 1,79-2,01 ppm (m,4H). Análise Elementar para C30H29N3O3S' 1,00 mol deHCl'1,25 moles de H2O: Calc.: C, 63,15; H, 5,74; N,7,36; Encontrada: C, 62,82; H, 5,74; N, 6,99.
Exemplo 53
<formula>formula see original document page 162</formula>
{2-[I-Benzi1-3-(naftaIeno-1-sulfonil)-IH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-amina
Uma solução de éster 2-[ l-benzil-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,430 g, 0,702 mmoles) eetilamina a 2,0 M em THF (4,8 mL, 9,6 mmoles) foiagitada a 70°C em um tubo lacrado durante 3 Jioras.Depois de resfriar à temperatura ambiente, evaporou-seo solvente da mistura de reação, e se dividiu emacetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso. A faseorgânica foi lavada com água e salmoura. Foi secada comsulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado por cromatografia flash commetanol a 5,0-7,5% em clorofórmio e por HPLC com(clorofórmio/metanol (8:2)/TEA) a 5-50 % emheptano/TEA. O resultado foi {2-[ l-benzil-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-amina comoum semi-sólido amarelo (0, 0528 g, 15,5 %). Esse foidissolvido em clorofórmio, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi concentrada e secada durante 14horas a 82 0C a vácuo para fornecer o cloridrato comoum semi-sólido laranja claro (0, 0546 g) ; Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 486. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) :58, 74-8, 77 (m, 1H), 8, 65-8, 72 (br, s, 2H) , 8,55 (dd,1H, J=I ,32 Hz e 1,22 Hz), 8, 26-8, 28 (m, 1H), 8,03-8,05(m, 1H), 7,79 (d, 1H, J=9, 15 Hz), 7,70-7, 74 (m, 1H) ,7, 58-7, 65 (m, 2H) , 7,27 (d, 1H, J=2,07 Hz), 7,09-7,18(m, 6H), 5,70 (s, 2H), 4,23-4,26 (m, 2H), 3,29-3,32 (m,2H), 2, 97-3, 02 (m, 2H) , 1,16-1,19 ppm (m, 3H) . AnáliseElementar para C28H27N3O3S' 1,00 mol de HCl'0,80 moles deH2O: Calc.: C, 62,69; H, 5,56; N, 7,83; Encontrada: C,62,38; H, 5,38; N, 7,58.
Exemplo 54
{2-[1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dimetil-aminaEtapa 1
<formula>formula see original document page 164</formula>
Éster 2- [1- (3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico de ácido tolueno-4-sulfônico
Brometo de 3-clorobenzila (0,90 mL, 6,8mmoles) foi adicionado a uma suspensão sob agitação deéster 2-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico (3,24 g, 6,20mmoles) e carbonato de césio (2,21 g, 6,78 mmoles) emacetona (80 mL). A mistura foi agitada à temperaturaambiente sob nitrogênio durante 2 horas. Foi, então,vertida em um excesso de água, e se extraiu comclorofórmio. A fase orgânica foi lavada com salmoura,secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash usando-se acetato de etila a 30-35 % em hexano. Asecagem a 65 0C a vácuo durante 30 minutos forneceuéster 2-[1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico de ácido tolueno-4-sulfônico como uma espuma amarela escura (2,55 g, 63,6%); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 647. 1HNMR (500MHz, DMSO-de) : 58, 73-8, 75 (m, 1H) , 8, 55-8, 57 (m, 1H),8,27 (d, 1H, J= 8,30 Hz), 8,01-8,04 (m, 1H) , 7,67-7,75(m, 4H) , 7, 56-7, 63 (m, 2H) , 7,17-7,27 (m, 5H) , 7,05-7,07 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H, J=9,28 Hz e 2,32 Hz), 5,71(s, 2H), 4,31-4,33 (m, 2H) , 4,15-4,17 (m, 2H) , 2,17 ppm(s, 3H) . Análise Elementar para C33H2IClN2OeS2: Calc.: C,61,25; H, 4,21; N, 4,33; Encontrada: C, 60,93; H, 4,22;N, 4,21.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 165</formula>
{2-[1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dimetil-amina
Uma solução de éster 2-[ 1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,344 g, 0,532 mmoles) emdimetilamina a 2,0 M em THF (8,0 mL, 16,0 mmoles) foiagitada a 70 0C em um tubo lacrado durante 2 horas.Depois de resfriar à temperatura ambiente, o solventeda mistura de reação foi evaporado. Foi dividido comacetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. A secagem a 80°C a vácuo durante 20 minutos forneceu {2-[ 1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dimetil-amina como uma goma amarela escura (0,2 61g, 94,6 %). Essa foi dissolvida em clorofórmio, e seadicionou cloridrato etéreo. A mistura foi concentradae secada a vácuo a 82°C durante 14 horas. O resultadofoi o cloridrato como uma espuma laranja clara (0,252g); Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 520. 1HNMR (500MHzr DMSO-dg) : 69, 92-9, 94 (br, s, 1H) , 8,73-8, 75 (m,1H) , 8,56 (dd, 1H, J=I ,32 Hz e 1,10 Hz), 8,27 (d, 1H,J= 8,29 Hz), 8,02-8, 05 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=9,15 Hz),7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7, 58-7,64 (m, 2H) , 7,31 (d, 1H,J= 2,32 Hz), 7,15-7,27 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J=I, 68 Hz),5,73 (s, 2H) , 4, 34-4, 37 (m, 2H) , 3,47-3, 49 (m, 2H) ,2,81 ppm (s, 6H).Exemplo 55
<formula>formula see original document page 167</formula>
{2-[1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-metil-amina
Uma solução de éster 2-[1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico deácido tolueno-4-sulfônico (0,350 g, 0,541 mmoles) eetilmetilamina (1,0 mL, 12 mmoles) em THF (8 mL) foiagitada durante 2 horas em um tubo lacrado a 70 °C.
Adicionou-se mais etilmetilamina (1,0 mL, 12 mmoles), ea mistura de reação foi agitada a 80 0C em um tubolacrado durante 2 horas. Depois de resfriar àtemperatura ambiente, evaporou-se o solvente da misturade reação, e se dividiu em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi,então, lavada com salmoura, secada com sulfato demagnésio anidro, filtrada e concentrada. Secou-se a 800C durante 20 minutos a vácuo para fornecer {2-[l-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-metil-amina como um semi-sólidoamarelo (0,268 g, 92,7 %). Esse foi dissolvido emclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Amistura foi, então, concentrada e secada a vácuo a 82°C durante 14 horas. O resultado foi o cloridrato comouma espuma laranja clara (0, 266 g) ; Espectro de massa(+EI, [M+H]+) m/z 534. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : 59, 90-9,93 (s, br, 1H), 8,73-8,75 (m, 1H), 8,54-8,57 (m, 1H),8,27 (d, 1H, J= 8,29 Hz), 8, 02-8, 05 (m, 1H) , 7,82 (d,1H, J= 9,21 Hz), 7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7, 56-7, 63 (m, 2H) ,7, 30 (d, 1H, J= 2,20 Hz), 7,15-7,26 (m, 4H) , 7,04 (d,1H, J=I, 57 Hz), 5,73 (s, 2H), 4, 36-4, 38 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 3H) , 3,09-3,14 (br, 1H) , 2,78 (s, 3H) , 1,19-1,23 ppm (m, 3H) . Análise Elementar para C29H28CIN3O3S'1,00 mol de HCl'0,75 moles de H2O: Calc.: C, 59,64; H,5,26; N, 7,19; Encontrada: C, 59,24; H, 5,17; N, 6,89.
Exemplo 56
<formula>formula see original document page 168</formula>
{2-[1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dietil-aminaUma solução de éster 2-[ 1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,338 g, 0,522 mmoles) edietilamina (1,0 mL, 9,7 mmoles) em THF (8 mL) foiagitada a 70 0C em um tubo lacrado durante 2 horas.
Adicionou-se mais dietilamina (1,0 mL, 9,7 mmoles), e amistura de reação foi agitada a 80 0C em um tubolacrado durante 2 horas. Uma terceira porção dedietilamina (1,0 mL, 9,7 mmoles) foi adicionada àmistura de reação, que foi agitada a 80 0C em um tubolacrado durante 30 horas. A mistura de reação teve,então, o solvente evaporaso e foi dividida em acetatode etila e salmoura. Foi secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada e concentrada. A secagem a 80 0C avácuo durante 20 minutos forneceu {2-[1-(3-cloro-benzil) -3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-dietil-amina como um semi-sólido marrom claro(0,278 g, 97,2%). Foi dissolvido em clorofórmio, e seadicionou cloridrato etéreo. A mistura foi concentradae secada a vácuo a 82 0C durante 14 horas. O resultadofoi o cloridrato como uma espuma marrom (0, 275 g) ;Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z 548. 1HNMR (500MHzr DMSO-d6) : 59, 86-9, 88 (s, 1H) , 8, 72-8, 75 (m, 1H) ,8,56 (dd, 1Η, J=I, 44 Hz e 1,22 Hz), 8,27 (d, 1Η, J=8,30Hz), 8,02-8,05 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=9,15 Hz), 7,70-7,74 (m, 1H) , 7, 57-7, 63 (m, 2H) , 7,29 (d, 1H, J= 2,20Hz) 7,24-7,26 (m, 1H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,03 (d, 1H,J=I, 68 Hz), 5,73 (s, 2H) , 4, 35-4, 38 (m, 2H) , 3,49 (d,br, 2H, J= 4,52 Hz), 3,14-3,25 (m, 4H) , 1,19-1,23 ppm(m, 6H). Análise Elementar para C30H30ClN3O3S' 1,00 molde HClO, 55 moles de H2O: Calc.: C, 60,61; H, 5,44; N,7,07; Encontrada: C, 60,21; H, 5,44; N, 6,73.
Exemplo 57
<formula>formula see original document page 170</formula>
{2-[1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-isopropil-amina
Uma solução de éster 2-[ 1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico deácido tolueno-4-sulfônico (0,339 g, 0,524 mmoles) eisopropilamina (1,0 mL, 12 mmoles) em THF (8 mL) foiagitada a 70 0C em um tubo lacrado durante 2 horas.
Adicionou-se isopropilamina (1,0 mL, 12 mmoles), e amistura de reação foi agitada a 80 0C em um tubolacrado durante 2 horas. Isopropilamina (1,0 mL, 12mmoles) foi adicionada à mistura de reação, que foiagitada a 80°C em um tubo lacrado durante 30 horas.Depois de resfriar à temperatura ambiente, evaporou-seo solvente da mistura de reação, e se dividiu emacetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso. Foilavada com salmoura, secada com sulfato de magnésioanidro, filtrada, concentrada e secada a vácuo durante20 minutos a 80°C para fornecer {2-[ 1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-isopropil-amina como um sólido amarelo (0,280 g,100 %). Foi dissolvido em clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. O sólido resultante foi filtrado esecado a 82°C a vácuo durante 14 horas. O resultadofoi o cloridrato como um sólido amarelo pálido (0,236g): P.F.: 206-8 °C; Espectro de massa (+EI, [M+H]+) m/z534. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) : 68, 65-8, 76 (m, 3H) ,8, 54-8, 56 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=8,17 Hz), 8,02-8,05(m, 1H) , 7,82 (d, 1H, J=9,27 Hz), 7,72 (dd, 1H, J=8,07Hz e 7,57 Hz), 7, 57-7, 63 (m, 2H) , 7, 24-7, 28 (m, 2H) ,7,16-7,21 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H, J=I, 81 Hz), 5,73 (s,2H) , 4,27 (t, 2H, J=5,00 Hz), 3,31-3,37 (m, 3H) , 1,23ppm (d, 6H, J= 6,69 Hz). Análise Elementar paraC29H28ClN3O3S' 1,00 mol de HCl: Calc.: C, 61,05; H, 5,12;N, 7,36; Encontrada: C, 60,68; H, 5,26; N, 7,14.Exemplo 58
-1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-
-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-lH-indazol
Uma solução de éster 2-[ 1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico deácido tolueno-4-sulfônico (0,359 g, 0,555 mmoles) epirrolidina (1,0 mL, 12 mmoles) em THF (8 mL) foiagitada a 70 0C em um tubo lacrado durante 2 horas.Depois de resfriar à temperatura ambiente, o solventeda mistura de reação foi evaporado. Foi, então,dividida em acetato de etila e bicarbonato de sódioaquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secadacom sulfato de magnésio anidro, filtrada, concentrada esecada a vácuo a 80 0C durante 20 minutos para fornecer-1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-IH-indazol como um semi-sólidoamarelo (0, 266 g, 87,8 %). Esse foi dissolvido emclorofórmio, e se adicionou cloridrato etéreo. Amistura foi concentrada e secada a 82 0C a vácuodurante 14 horas para fornecer o cloridrato como umaespuma laranja clara (0,205 g); Espectro de massa (+EI,[MtH]+) m/z 546. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) : 510,18-10,19(s, 1H), 8, 73-8, 75 (m, 1H) , 8, 55-8, 57 (m, 1H), 8,27 (d,1H, J=Q, 30 Hz), 8, 02-8, 04 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=9, 15Hz), 7, 70-7, 74 (m, 1H), 7,57-7, 64 (m, 2H) , 7,15-7,29(m, 5H) , 7,04 (d, 1H, J=I, 69 Hz), 5,73 (s, 2H) , 4,33-4, 35 (m, 2H), 3,55 (br, s, 4H), 3,07-3,15 (s, br, 2H) ,1,81-2,02 ppm (br, m, 4H). Análise Elementar paraC30H28ClN3O3S' 1,00 de HCl'0,70 moles de H2O: Calc.: C,60,54; H, 5,15; N, 7,06; Encontrada: C, 60,16; H, 5,11;N, 6,74.
Exemplo 59
<formula>formula see original document page 173</formula>
{2-[1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-suIfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-metil-amina
Uma solução de éster 2-[1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etilico deácido tolueno-4-sulfônico (0,367 g, 0,567 mmoles) emmetilamina a 2,0 M em THF (8,0 mL, 16 mmoles) foiagitada a 70°C em um tubo lacrado durante 2 horas.
Depois de resfriar à temperatura ambiente, o solventeda mistura de reação foi evaporado. O resíduo foidividido em acetato de etila e bicarbonato de sódioaquoso. A fase orgânica foi, então, lavada comsalmoura, secada com sulfato de magnésio anidro,filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado porHPLC com (clorofórmio/metanol 8:2/TEA) a 25-60% emheptano/TEA. A concentração e a secagem a 60°C a vácuoforneceram {2-[1- (3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-metil-amina comouma espuma amarela clara (0,190 g, 66,2%). Essa foidissolvida em clorofórmio, e se adicionou cloridratoetéreo. A mistura foi, então, concentrada e secada avácuo durante 29 horas a 80 °C. Resultou o cloridratocomo uma espuma esbranquiçada (0,206 g) ; Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 506. 1HNMR (500 MHz, DMSO-ds) :68,71-8,76 (m, 3H) , 8, 54-8, 56 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H,J=S,30 Hz), 8,02-8,05 (m, 1H), 7,82 (d, 1H, J=9,27 Hz),7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7, 57-7, 63 (m, 2H) , 7, 24-7, 28 (m,2H) , 7,16-7,20 (m, 3H) , 7,05 (d, 1H, J=I, 69 Hz), 5,73(s, 2Η), 4,24-4,26 (m, 2Η), 3,30-3,32 (m, 2Η), 2,60 ppm(s, 4Η) . Análise Elementar para C27H24ClN3O3S' 1,00 molde HCl' 1,50 moles de H2O: Calc.: C, 56, 94; H, 4,96; N,7,38; Encontrada: C, 56,64; H, 4,88; N, 7,06.
Exemplo 60
<formula>formula see original document page 175</formula>
{2-[1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-amina
Uma solução de éster 2-[1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etílico deácido tolueno-4-sulfônico (0,415 g, 0,641 mmoles) emetilamina a 2,0 M em THF (8,0 mL, 16,0 mmoles) foiagitada a 70 0C durante 3 horas e, então, a 80 0Cdurante 19 horas. A mistura de reação foi deixadaresfriar à temperatura ambiente, e o solvente foievaporado. Foi dividida em acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavadacom salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtradae concentrada. A secagem a vácuo a 80 0C durante 20minutos resultou em {2-[1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilóxi]-etil}-etil-amina como um semi-sólido laranja (0, 270 g, 81,1 %).
Esse foi dissolvido em clorofórmio, e se adicionoucloridrato etéreo. A mistura foi concentrada e secada avácuo a 83°C durante 16 horas. Resultou o cloridratocomo uma espuma laranja pálida (0,276 g); Espectro demassa (+EI, [M+H]+) m/z 520. 1HNMR (500 MHzr DMS0-d6) :58,71-8,77 (m, 3H), 8,55 (dd, 1H, J=7,44 Hz e 1,22 Hz),8,27 (d, 1H, <J=8, 2 9 Hz), 8, 02-8,05 (m, 1H) , 7,82 (d,1H, J= 9,15 Hz), 7, 70-7, 74 (m, 1H) , 7, 57-7, 64 (m, 2H) ,7, 24-7, 28 (m, 2H) , 7,16-7,21 (m, 3H) 7,05 (d, 1H,J=I,56 Hz), 5,73 (s, 2H), 4,24-4,27 (m, 2H), 3,30-3,32(m, 2H) , 2,97-3, 03 (m, 2H) , 1,16-1,20 ppm (m, 3H) .Análise Elementar para C28H26CIN3O3S' 1,00 mol deHCl'0,60 moles de H2O: Calc.: C, 59,28; H, 5,01; N,7,41; Encontrada: C, 58,95; H, 5,06; N, 7,14.
Exemplo 61
<formula>formula see original document page 176</formula>
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(4-piperidin-l-ilbutóxi)-lH-indazol<formula>formula see original document page 177</formula>
Etapa 1
1-(4-Cloro-butóxi)-4-nitro-benzeno
Uma mistura de para-nitrofenol (0,83 g, 6mmoles), l-bromo-4-cloro-butano (1,23 g, 7,2 mmoles) eK2CO3 (1,24 g, 9 mmoles) foi agitada em DMF a 80 0Cdurante 1 hora. A mistura de reação foi diluída comH2O, extraída com EtOAc, lavada com água (2x), salmoura(Ix), secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0produto bruto foi purificado por HPLC usando-se comoeluente EtOAc/hexano a 30% para fornecer o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (1,28 g, 5,6mmoles).
Etapa 2
1-[5-(4-Cloro-butóxi)-2-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno
Uma mistura de 1-(4-cloro-butóxi)-4-nitrobenzeno (1,28 g, 5,6 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (1,6 g, 6,72 mmoles) foi agitada emTHF (50 ml) a -78 °C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (16,8 ml, 16,8 mmoles)durante um período de meia hora. Deixou-se atemperatura subir a -40 °C, e a mistura de reação foiagitada a essa temperatura durante 5 horas. A misturade reação foi vertida em HCl a 2 N frio, extraída comEtOAc, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. Ocomposto foi recristalizado em CH2Cl2Zhexano parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (1,94 g, 4,5 mmoles).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 178</formula>
4-(4-Cloro-butóxi)-2-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenil amina
Uma mistura de 1- [5-(4-cloro-butóxi)-2-nitro-fenil-metanossulfonil]-naftaleno (1,94 g, 4,5 mmoles) ePd/C a 10% em THF (20 mL) , metanol (20 mL) , e ácidofórmico (5 mL) foi hidrogenada em uma garrafa dehidrogenação Parr (250 mL) a 2,8 kg/cm2 (40 lb/in2)durante 20 horas. A mistura foi filtrada através deCelite, e o filtrado foi diluído com EtOAc, lavado comágua, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob vácuo. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia flashusando-se como eluente EtOAc/CH2Cl2 a 5% para fornecero composto do titulo como um sólido esbranquiçado (1,54g, 3,8 mmoles).
Etapa 4
5-(4-Cloro-butóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol
Uma mistura de 4-(4-cloro-butóxi)-2-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenil amina (1,54 g, 3,8mmoles) em THF (7 mL) , e HCl a 4M (15 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 °C.
Uma solução de nitrito de sódio (0,34 g, 4,0 mmoles) emH2O (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. Ocomposto foi secado sobre Na2SO4, e concentrado sobvácuo para fornecer o composto do titulo como um sólidoesbranquiçado (1,55 g, 3,75 mmoles).
Etapa 5
Uma mistura de 5-(4-cloro-butóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol (0,065 g, 0,12mmoles) e piperidina (0,48 mmoles) em DMF (1 mL) foiagitada sob nitrogênio a 100 0C durante uma noite. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluídacom água, extraída com EtOAc, lavada com água (2χ) ,salmoura (Ix) , secada sobre Na2SC>4 e concentrada sobvácuo. O composto foi purificado por cromatografiaflash usando-se como eluente CHsOH/EtOAc a 5%. Ocomposto purificado foi dissolvido em metanol, HCl a 1M em éter (0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionado, e ocomposto foi secado para fornecer o composto do título3-(1-naftilsulfonil)-5-(4-piperidin-l-ilbutóxi)-IH-indazol como o sal de HCl, MS: (ES+) 463 [M+H] +
Exemplos 62-67
<formula>formula see original document page 180</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 61, Etapa 5, e empregando-se umaamina apropriada, os compostos mostrados na Tabela Iforam obtidos e identificados por HPLC e análisesespectrais de massa.TABELA I
<formula>formula see original document page 181</formula>
Exemplo 68
(4-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi} butil) amina
<formula>formula see original document page 181</formula>
Etapa 1Uma mistura de 5-(4-cloro-butóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol (0,065 g, 0,12mmoles) e azida de sódio (0,24 mmoles) em DMSO (1 mL)foi agitada sob nitrogênio a 90°C durante 5 horas. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluídacom água, extraída com EtOAc, lavada com água (2x) ,salmoura (Ix), secada sobre Na2SC^ e concentrada sobvácuo. 0 composto foi purificado por cromatografiaflash usando-se como eluente CH3OH/EtOAc a 5%.
Etapa 2.
A azida preparada na etapa 1 foi submetida ahidrogenação sobre Pd/C a 10 % em THF (2 mL), e metanol(8 mL) em uma garrafa de hidrogenação Parr (250 mL) a-3,7 kg/cm2 (52 lb/in2) durante 2 horas. A mistura foifiltrada através de Celite, e o filtrado foiconcentrado sob vácuo. O produto bruto foirecristalizado em CH2Cl2/hexano, HCl a 1 M em éter (0,9ml, 0,9 mmoles) foi adicionado, então, evaporado parafornecer o composto do título (4—{[3—(1—naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il] óxi} butil) amina comoum sal de HCl esbranquiçado (0,04 g, 0,1 mmol) , MS:(ES") 394[M-H]"Exemplo 69
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-l-H-indazol-7-il] óxi} etil) amina
<formula>formula see original document page 183</formula>
Etapa 1
-1-(2-Cloro-etóxi)-2-nitro-benzenoUma mistura de orto-nitrof enol (5,0 g, 35,8mmoles) e 2-cloroetanol (9,5 ml, 143 mmoles) em THF (50mL) , em um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, foiagitada à temperatura ambiente. Trifenilfosfina (14 g,53,7 mmoles) foi adicionada, seguida porazodicarboxilato de dietila gota a gota (8,5 mL, 53,7mmoles). A mistura foi agitada durante uma noite àtemperatura ambiente. A mistura de reação foi diluídacom água, extraída com EtOAc, lavada com água (Ix) ,salmoura (Ix), secada (NaaSO4) e concentrada sob vácuo.0 produto bruto foi purificado por cromatografia flashusando-se como eluente EtOAc/hexano a 40 % parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (5,6 g, 28 mmoles).
Etapa 2
1-Clorometano-sulfonil-naftaleno
Uma mistura de cloreto de naftaleno-1-sulfonila (10,0 g, 44 mmoles), sulfito de sódio (11.12g, 88 mmoles), e bicarbonato de sódio (7.4 g, 88mmoles) em água (50 mL) foi aquecida a 100°C duranteuma hora. A solução de sulfinato de sódio bruta foideixada resfriar durante 30 minutos, e, então, tratadacom bromoclorometano (43 mL, 661 mmoles) e brometo detetra-N-butilamônio (1,4 g, 4,4 mmoles). A misturaresultante foi aquecida a 75°C durante uma noite.
Todos os solventes foram removidos sob vácuo. Ocomposto foi recristalizado em CH2Cl2/hexano parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (10.62 g, 44 mmoles).
Etapa 3
1-[3-(2-Cloro-etóxi)-2-nitro-fenil-metanossulfonil]-naftaleno
Uma mistura de 1-(2-cloro-etóxi)-2-nitrobenzeno (1,2 g, 6 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (2,16 g, 9 mmoles) foi agitada emTHF (50 ml) a -78 em um balão de fundo redondo sob
nitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (18 mL, 18 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira -40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto foirecristalizado em CH2Cl2Zhexano para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (1,4 g,3 mmoles).
Etapa 4
2-(2-Cloro-etóxi)-6-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenil amina
Uma mistura de 1-[3-(2-cloro-etóxi)-2-nitro-fenil-metanossulfonil]-naftaleno (1,24 g, 3,5 mmoles) ePd/C a 10% em THF (20 mL) , metanol (5 mL) , e ácidofórmico (5 mL) foi hidrogenada em uma garrafa dehidrogenação Parr (250 mL) a 2,8 kg/cm2 (40 lb/in2)durante 20 horas. A mistura foi filtrada através deCelite, e o filtrado foi diluído com EtOAc, lavado comágua, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob vácuo. 0produto bruto foi purificado por cromatografia flashusando-se como eluente EtOAc/CH2Cl2 a 5% para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (1,0g, 3,1 mmoles).
Etapa 5
7-(2-Cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol
Uma mistura de 2-(2-cloro-etóxi)-6-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenil amina (0,97 g, 3mmoles) em THF (7 mL) , e HCl a 4M (15 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 °C.Uma solução de nitrito de sódio (0,21 g, 3,15 mmoles)em H2O (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL ), e se extraiu com EtOAc. Ocomposto foi secado sobre Na2SO4, e concentrado sobvácuo para fornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,9 g, 2,7 mmoles).
Etapa 6
1-(3-Cloro-benzil)-7-(2-cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol
Uma mistura de 7-(2-cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol (0,7 g, 1,8 mmoles),brometo de 3-cloro-benzila (0,28 mL, 2,17 mmoles), ecarbonato de césio (0,7 g, 2,17 mmoles) em DMF (5 mL)foi agitada em um balão de fundo redondo à temperaturaambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foidiluída com H2O, extraída com EtOAc, lavada com água(2x), salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 e concentradasob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por HPLCusando-se como eluente EtOAc/hexano a 30% para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (0,55g, 1,1 mmoles).
Etapa 7
-7-(2-Azido-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol
Uma mistura de 1-(3-cloro-benzil)-7-(2-cloro-etóxi)-3- (naftaleno-l-sulfonil)-1-ff-indazol (0,25 g,-0,49 mmoles) e azida de sódio (0,04 g, 0,58 mmoles) emDMSO (3 mL) foi agitada em um balão de fundo redondosob nitrogênio a 90 0C durante 3 horas. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente, diluídacom água, extraída com EtOAC, lavada com água (2x) ,salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4, e concentrada sobvácuo para fornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,23 g, 0,44 mmoles).Etapa 8
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-l-H-indazol-7-il] óxi} etil) amina
Uma mistura de 7-(2-azido-etóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil) -1-H-indazol (0,23 g, 0,44mmoles) e Pd/C a 10% em THF (2 mL) , e metanol (5 mL)foi hidrogenada em uma garrafa de hidrogenação Parr(250 mL) a 3,7 kg/cm2 (52 lb/in2) durante 2 horas. Amistura foi filtrada através de Celite, e o filtradofoi concentrado sob vácuo. O produto bruto foipurificado por cromatografia flash usando-se comoeluente CH3OH/CH2CI2 a 5% para fornecer um sólidoesbranquiçado (0,2 g, 0,4 mmoles), MS: (ES+) 493 [M+H] +
Exemplo 70
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-l-H-indazol-7-il] óxi} etil) metilamina
<formula>formula see original document page 188</formula>
Uma mistura de 1-(3-cloro-benzil)-7-(2-cloro-etóxi)-3- (naftaleno-l-sulfonil)-1-íí-indazol (0, 065 g,0,12 mmoles) e metilamina (0,48 mmoles) em DMF (1 mL)foi agitada sob nitrogênio a 100°C durante uma noite.A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluídacom água, extraída com EtOAc, lavada com água (2x) ,salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 e concentrada sobvácuo. O composto foi purificado por cromatografiaflash usando-se como eluente CH3OH/EtOAc a 5%. Ocomposto purificado foi dissolvido em metanol, HCl a 1M em éter (0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionado, e ocomposto foi secado para fornecer o composto do títulocomo o sal de HCl, MS: (ES+) 507 [M+H] +.
Exemplos 71-75
<formula>formula see original document page 189</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 70 e empregando-se uma aminaapropriada, os compostos mostrados na Tabela II foramobtidos e identificados por HPLC e análises espectraisde massa.
TABELA II<formula>formula see original document page 190</formula>Ex.
<table>table see original document page 190</column></row><table>
Exemplo 76
(2-{[3-(1-naftilsulfonil)-l-H-indazol-7-il]óxi}etil)amina
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma mistura de 0,075 g de 1-(3-clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-amina-l-iletóxi)-1-H-indazol,DMSO (1 mL) e t-BuOH (0,2 mL) foi agitada à temperaturaambiente em um balão de fundo redondo sob atmosfera deoxigênio. Uma solução de t-butóxido de potássio (0,98mL, 0,98 mmoles) foi adicionada gota a gota, e amistura de reação foi agitada durante 1 h. A mistura dereação foi finalizada com cloreto de amônio saturado,extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4 e concentradasob vácuo. O composto bruto foi purificado porcromatograf ia flash usando-se CH3OH/CH2CI2 a 10%. Oscompostos purificados foram dissolvidos em metanol, HCla 1 M em éter (0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionado, e ocomposto foi secado para fornecer o composto do títulocomo o sal de HCl, MS: (ES+) 368 [M+H]
Exemplos 77-81
<formula>formula see original document page 191</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 76 e empregando-se o substratoindazol-7-iloxietanamina apropriado, os compostosmostrados na Tabela III foram obtidos e identificadospor HPLC e. análises espectrais de massa.
TABELA III<formula>formula see original document page 192</formula>
Exemplos 82-93
<formula>formula see original document page 192</formula>
Etapa 1
1-Benzeno-sulfonil-metil-3-(2-cloro-etóxi)-2-nitro-benzenoUma mistura de 1-(2-cloro-etóxi)-2-nitrobenzeno (1,2 g, 6 mmoles) e clorometil fenilsulfona (2,16 g, 9 mmoles) foi agitada em THF (50 mL) a-78 °C, em um balão de fundo redondo sob nitrogênio.
Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 M foiadicionada gota a gota (18 mL, 18 mmoles) durante umperíodo de meia hora. Deixou-se a temperatura subir a --40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto foirecristalizado em CH2Cl2Zhexano para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranguiçado (1,5 g,-4,2 mmoles).
Etapas 2-6
Usando-se essencialmente os mesmosprocedimentos descritos no Exemplo 69, etapas 3-4, eExemplos 70 e 76, os compostos mostrados na Tabela IVforam obtidos e identificados por HPLC e análisesespectrais de massa.TABELA IV
<formula>formula see original document page 194</formula>Ex.
<table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table>
EXEMPLOS 94-105
<formula>formula see original document page 195</formula>
Etapa 1
-7-(2-Cloro-etóxi)-l-metil-3-(naftaleno-1-
sulfonil)-ΙΗ-indazol:
Uma mistura de 7-(2-cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol (0,7 g, 1,8 mmoles),iodeto de metila (0,28 mL, 2,17 mmoles), e carbonato de10 potássio (0,29 g, 2,17 mmoles) em DMF (10 mL) foiagitada em um balão de fundo redondo à temperaturaambiente durante 2 horas. A mistura de reação foidiluída com H2O, extraída com EtOAc, lavada com água(2x) , salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 e concentradasob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por HPLCusando-se como eluente EtOAc/hexano a 30% para fornecero composto do titulo como um sólido esbranquiçado, 0,55g, 1,375 mmoles.
Etapa 2
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 70 e empregando-se o substrato 3-arilsulfonil-l-metilindazol apropriado e a aminadesejada e conversão em sais de HCl, os compostos10 mostrados na Tabela V são obtidos e identificados porHPLC e análises espectrais de massa.
TABELA V
<formula>formula see original document page 196</formula>Ex.
<table>table see original document page 196</column></row><table>Exemplo 106
(2-{[1-(3-Clorobenzil)-5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il] óxi} etil) amina<formula>formula see original document page 198</formula>
Etapa 1
2-(2-Cloro-etóxi)-4-fluoro-l-nitro-benzeno
Em um balão de fundo redondo sob nitrogênio,-2-cloro-etanol (8,3 mL, 120 mmoles) em THF (40 mL) foiresfriado a 0 °C. LDA (60 mL, 120 mmoles) foiadicionado gota a gota, enquanto se mantinha atemperatura constante em 0 °C. A mistura foi agitada aessa temperatura durante 15 minutos, seguido pelaadição de 2,4-difluoronitrobenzeno (11 mL, 100 mmoles).A mistura foi agitada à temperatura ambiente duranteuma noite. A mistura de reação foi diluída com água,extraída com EtOAc, lavada com salmoura (Ix), secadasobre Na2SC>4, e concentrada sob vácuo, para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (20,0g, 91 mmoles).Etapa 2
-1-[3-(2-Cloro-etóxi)-5-fluoro-2-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno
Uma mistura de 2-(2-cloro-etóxi)-4-fluoro-l-nitrobenzeno (1,3 g, 6 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (2,16 g, 9 mmoles) foi agitada emTHF (50 mL) a -78 °C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (18 mL, 18 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira -40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto foirecristalizado em CH2Cl2Zhexano para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranguiçado (2,25g, 5,3 mmoles).
Etapa 3
-2-(2-Cloro-etóxi)-4-fluoro-6-(naftaleno-1-sulfonil-metil)-fenilamina
Uma mistura de 1-[3-(2-cloro-etóxi)-5-fluoro--2-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno (1,0 g, 2,36mmoles) em etanol (25 mL) foi agitada sob nitrogênio emum balão de fundo redondo a 60 °C. Pd/C a 10% foiadicionado, e a temperatura foi aumentada a 80 °C.Hidrato de hidrazina (2,0 mL) foi adicionado gota agota e a mistura foi agitada ao refluxo durante 3horas. A mistura de reação foi filtrada através deCelite, e a solução foi lavada com H2O (3x), secadasobre Na2SO4, e concentrada sob vácuo para fornecer ocomposto do titulo como um sólido esbranquiçado (0,91g, 2,31 mmoles).
Etapa 4
-7-(2-Cloro-etóxi)-5-fluoro-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 2-(2-cloro-etóxi)-4-fluoro-6-(naftaleno-l-sulfonil-metil)-fenilamina (0,91 g, 2,31mmoles) em THF (7 mL) , e HCl a 4M (15 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 0C.Uma solução de nitrito de sódio (0,16 g, 2,4 mmoles) emH2O (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. 0composto foi secado sobre Na2SO4, e concentrada sobvácuo para fornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,9 g, 2,2 imoles).
Etapa 5
1-(3-Cloro-benzil)-7-(2-cloro-etóxi)-5-fluoro-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 7-(2-cloro-etóxi)-5-fluoro-3-(naftaleno-l-sulfonil) -lH-indazol (0,9 g, 2,2 mmoles),brometo de 3-clorobenzila (0,35 mL, 2,7 mmoles), ecarbonato de césio (0,87 g, 2,7 mmoles) em DMF (5 mL)foi agitada em um balão de fundo redondo à temperaturaambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foidiluída com H2O, extraída com EtOAc, lavada com água(2x) , salmoura (Ix), secada sobre NaaSO4 e concentradasob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLCusando-se como eluente EtOAc/hexano a 30% para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (0,85g, 2 mmoles).
Etapa 6
7-(2-Azido-etóxi)-1-(3-cloro-benzil)-5-fluoro-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 1-(3-cloro-benzil)-7-(2-cloro-etóxi) -5-fluoro-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol(0,1 g, 0,19 mmoles) e azida de sódio (0,014 g, 0,22mmoles) em DMSO (3 mL) foi agitada em um balão de fundoredondo sob nitrogênio a 90 0C durante 3 horas. Amistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água, extraída com EtOAC, lavada com água(2x), salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4, e concentradasob vácuo para fornecer o composto do título como umsólido esbranquiçado (0,09 g, 0,17 mmoles).
Etapa 7
(2- {[1-(3-Clorobenzil)-5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il] óxi} etil) amina
Uma mistura de 7-(2-azido-etóxi)-1-(3-cloro-benzil)-5-fluoro-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol(0,09 g, 0,17 mmoles) e Pd/C a 10% em THF (5 mL) , emetanol (15 mL) foi hidrogenada em uma garrafa dehidrogenação Parr (250 mL) a 3,7 kg/cm2 (52 lb/in2)durante 2 horas. A mistura foi filtrada através deCelite, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. 0produto bruto foi purificado por cromatografia flashusando-se como eluente CH3OH/CH2CI2 a 5 % para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (0,08g, 0,14 mmoles), MS: (ES+) 511 [M+H]+.Exemplo 107
Cloridrato de (2-{ [ 1-(3-clorobenzil)-5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il] óxi} etil)metilamina
<formula>formula see original document page 203</formula>
Uma mistura de 1-(3-cloro-benzil)-7-(2-cloro-etóxi)-5-fluoro-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol(0, 075 g, 0,14 rtimoles) e metilamina (0,56 mmoles) emDMSO (1 mL) foi agitada sob nitrogênio a 100°C durante4 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água, extraída com EtOAc, lavadacom água (2x), salmoura (Ix), secada sobre Na2SC^ econcentrada sob vácuo. O composto foi purificado porcromatografia flash usando-se como eluente CH3OH/EtOAca 5%. O composto purificado foi dissolvido em metanol,HCl a 1 M em éter (0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionado, eo composto foi secado para fornecer o composto dotítulo como o sal de HCl. MS: (ES+) 525 [M+H] +Exemplos 108-118
<formula>formula see original document page 204</formula>
Usando-se essencialmente os mesmosprocedimentos descritos no Exemplos 107 e 76 eempregando-se a amina desejada, os compostos mostradosna Tabela VI foram obtidos e identificados por HPLC eanálises espectrais de massa.
TABELA VI
<formula>formula see original document page 204</formula>Ex.
<table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table>Exemplos 119-127
<formula>formula see original document page 206</formula>
Etapa 1) 2-(2-Cloroetóxi)-4-metóxi-l-nitrobenzeno
A uma mistura de 2-cloroetanol (0,7 mL, 10,5mmoles) em THF (20 mL) , resfriada a 0 °C, adicionou-seLDA a 2 M (5,25 mL, 10,5 mmoles) gota a gota. Quando aadição de LDA estava completa, a mistura foi agitadadurante mais 15 minutos, e, então, 2-fluoro-4-metóxi-1-nitrobenzeno (1,5 g, 8,8 mmoles) foi adicionado. Amistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, eagitada a essa temperatura durante uma noite. A misturade reação foi diluída com água, extraída com EtOAc,lavada com salmoura (Ix), secada sobre NaaSO4 econcentrada sob vácuo. 0 composto bruto foirecristalizado em CH2Cl2/hexano para fornecer ocomposto do titulo (1,5 g, 6,5 ramoles).
Etapa 2) 1-[3-(2-Cloro-etóxi)-5-metóxi-2-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno
Uma mistura de 2-(2-cloro-etóxi)-4-metóxi-l-nitrobenzeno (1,4 g, 6 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (1,4 g, 6 mmoles) foi agitada em THF(50 mL) a -78 °C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (18 mL, 18 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira -40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 4 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O composto foirecristalizado em CH2Cl2Zhexano para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (2 g,4,6 mmoles).
Etapa 3) 2-(2-Cloro-etóxi)-4-metóxi-6-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenilamina
Uma mistura de 1-[3-(2-cloro-etóxi)-5-metóxi-2-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno (1,0 g, 2,5mmoles) em etanol (25 mL) foi agitada sob nitrogênio emum balão de fundo redondo a 60 °C. Pd/C a 10% foiadicionado, e a temperatura foi aumentada a 80°C.Hidrato de hidrazina (2,0 mL) foi adicionado gota agota, e a mistura foi agitada ao refluxo durante 3horas. A mistura de reação foi filtrada através deCelite, e a solução foi lavada com H2O (3x), secadasobre Na2S04, e concentrada sob vácuo para fornecer ocomposto do titulo como um sólido esbranquiçado (1,0 g,2,46 imoles).
Etapa 4) 7-(2-Cloro-etóxi)-5-metóxi-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 2-(2-cloro-etóxi)-4-metóxi-6-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenilamina (1,0 g, 2,46mmoles) em THF (7 mL) , e HCl a 4M (15 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 °C.Uma solução de nitrito de sódio (0,17 g, 2,6 mmoles) emH2O (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. Ocomposto foi secado sobre Na2SO4, e concentrada sobvácuo para fornecer o composto do titulo como um sólidoesbranquiçado (1,0 g, 2,39 mmoles).Etapa 5) 1-(3-Cloro-benzil)-7-(2-cloro-etóxi-5-metóxi-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 7-(2-cloro-etóxi)-5-metóxi-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol (1,0 g, 2,39 mmoles),brometo de 3-clorobenzila (0,35 mL, 2,7 mmoles), ecarbonato de césio (0,87 g, 2,7 mmoles) em DMF (5 mL)foi agitada em um balão de fundo redondo à temperaturaambiente durante 10 minutos. A mistura de reação foidiluída com H2O, extraída com EtOAc, lavada com água(2χ), salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 e concentradasob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLCusando-se como eluente EtOAc/hexano a 30% para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (1,1g, 2 mmoles).
Etapas 6 e 7) Aminação e Desbenzilação
Usando-se essencialmente os mesmosprocedimentos descritos no Exemplos 107 e 76 eempregando-se o substrato 7-(2-cloroetóxi)-5-metóxi-3-naftilsulfonilindazol e a amina desejada, os compostosmostrados na Tabela VII foram obtidos e identificadospor HPLC e análises espectrais de massa.TABELA VII
<table>table see original document page 210</column></row><table><formula>formula see original document page 57</formula>
Exemplos 128-138
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa 1) 1- (3-Cloro-propóxi)-2-nitro-benzeno
Uma mistura de orto-nitrofenol (0,83 g, 6mmoles), l-bromo-3-cloropropano (1,1 g, 7,2 mmoles), eK2CO3 (1,24 g, 9 mmoles) foi agitada em DMF a 80 0Cdurante 1 hora. A mistura de reação foi diluída comH2O, extraída com EtOAc, lavada com água (2x), salmoura(Ix) , secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0produto bruto foi purificado por HPLC usando-se comoeluente EtOAc/hexano a 30% para fornecer o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (1,2 g, 5,6mmoles).
Etapa 2) 1-[ 3-(3-Cloro-propóxi)-2-nitro-fenil-metanossulfonil]-naftalenoUma mistura de 1-(3-cloro-propóxi)-2-nitrobenzeno (1,2 g, 6 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (2,16 g, 9 mmoles) foi agitada emTHF (50 mL) a -78 °C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (18 mL, 18 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira -40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto foirecristalizado em CH2Cl2Zhexano para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (1,9 g,4,5 mmoles).
Etapa 3) 2-(3-Cloro-propóxi)-6-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenil amina
Uma mistura de 1-[ 3-(3-cloro-propóxi)-2-nitro-fenil-metanossulfonil]-naftaleno (1,9 g, 4,5mmoles) e Pd/C a 10% em THF (20 mL), metanol (20 mL), eácido fórmico (5 mL) foi hidrogenada em uma garrafa dehidrogenação Parr (250 mL) a 2,8 kg/cm2 (40 lb/in2)durante 20 horas. A mistura foi filtrada através deCelite, e o filtrado foi diluído com EtOAc, lavado comágua, secado sobre Na2SO4, e concentrado sob vácuo. 0produto bruto foi purificado por cromatografia flashusando-se como eluente Et0Ac/CH2Cl2 a 5% para fornecero composto do titulo como um sólido esbranquiçado (1,66g, 4,25 mmoles).
Etapa 4) 7-(3-Cloro-propóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-1-H-indazol
Uma mistura de 2-(3-cloro-propóxi)-6-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenil amina (1,66 g, 4,25mmoles) em THF (7 mL) , e HCl a 4M (15 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 0C.Uma solução de nitrito de sódio (0,3 g, 4,4 mmoles) emH2O (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. 0composto foi secado sobre Na2SO4, e concentrado sobvácuo para fornecer o composto do titulo como um sólidoesbranquiçado (1,6 g, 4 mmoles).
Etapa 5) 1-(3-Cloro-benzil)-7-(3-cloro-propóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol
Uma mistura de 7-(3-cloro-propóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-l-#-indazol (0,7 g, 1,75mmoles), brometo de 3-cloro-benzila (0,28 mL, 2,17mmoles) , e carbonato de césio (0,7 g, 2,17 iranoles) emDMF (5 mL) foi agitada em um balão de fundo redondo àtemperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura dereação foi diluída com H2O, extraída com EtOAc, lavadacom água (2x), salmoura (Ix), secada sobre NaaSO4 econcentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi purificadopor HPLC usando-se como eluente EtOAc/hexano a 30% parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,87 g, 1,66 mmoles).
Etapas 6 e 7) Aminação e Desbenzilação
Usando-se essencialmente os mesmosprocedimentos descritos no Exemplos 107 e 76 eempregando-se o substrato 7-(3-cloropropóxi)-3-naftilsulfonilindazol e a amina desejada, os compostosmostrados na Tabela VIII foram obtidos e identificadospor HPLC e análises espectrais de massa. (A aminaçãofoi realizada em paralelo em um carrossel aquecido emfrascos de 11,6 g (3 dracmas)).
TABELA VIII<table>table see original document page 215</column></row><table>Exemplo 139
2-{ [3-Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il] óxi}etanamina
<formula>formula see original document page 216</formula>
Etapa 1) I-Benzenossulfonilmetil-3-(2-cloroetóxi)-2-nitrobenzeno
Uma mistura de 1-(2-cloro-etóxi)-2-nitrobenzeno (0,5 g, 2,5 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-benzeno (0,56 g, 2,97 mmoles) foi agitada emTHF (10 mL) a -78 0C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (7.45 mL, 7,44 mmoles)durante um período de meia hora. Deixou-se atemperatura subir a -40 °C, e a mistura de reação foiagitada a essa temperatura durante 5 horas. A misturade reação foi.vertida em HCl a 2 N frio, extraída comEtOAc, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0composto foi recristalizado em CH2Cl2/hexano parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,57 g, 1,6 imoles) .
Etapa 2) 2-Benzenossulfonilmetil-6-(2-cloro-etóxi)-fenilamina
Uma mistura de 1-benzenossulfonilmetil-3-(2-cloro-etóxi)-2-nitrobenzeno (0,57 g, 1,6 mmoles) emetanol (10 mL) foi agitada sob nitrogênio em um balãode fundo redondo a 60 0C. Pd/C a 10% foi adicionado, ea temperatura foi aumentada a 80 °C. Hidrato dehidrazina (1,5 mL) foi adicionado gota a gota e amistura foi agitada ao refluxo durante 3 horas. Amistura de reação foi filtrada através de Celite, e asolução foi lavada com H2O (3x), secada sobre Na2S04, econcentrada sob vácuo para fornecer o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (0,5 g, 1,53mmoles).
Etapa 3) 2-(2-Azido-etóxi)-6-benzeno-sulfonilmetil-fenilamina
Uma mistura de 2-benzenossulfonilmetil-6-(2-cloro-etóxi)-fenilamina (0,5 g, 1,53 mmoles) e azida desódio (0,15 g, 2,29 mmoles) em DMSO (10 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo sob nitrogênio a 90 0Cdurante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada àtemperatura ambiente, diluída com água, extraída comEtOAC, lavada com água (2x), salmoura (Ix), secadasobre NaaSO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto brutofoi purificado por HPLC de fase normal usando-se comoeluente EtOAc/hexano a 40% para fornecer o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (0,39 g, 1,17mmoles).
Etapa 4) 7-(2-Azido-etóxi)-3-Benzenossulfonil-lfí-indazol
Uma mistura de 2-(2-azido-etóxi-6-benzeno-sulfonilmetil-fenilamina (0,39 g, 1,17 mmoles) em THF(2 mL) , e HCl a 4M (10 mL) foi agitada em um balão defundo redondo, sob nitrogênio, a 3 °C. Uma solução denitrito de sódio (0,08 g, 1,23 mmoles) em H2O (1 mL)foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foivertida em uma solução fria de bicarbonato de sódiosaturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. 0 compostofoi secado sobre Na2SO4, e concentrado sob vácuo parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,3 g, 0,87 mmoles).
Etapa 5) 2-{[3-Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il] óxi} etanaminaUma mistura de 7-(2-azido-etóxi)-3-benzenossulfonil-lH-indazol (0,3 g, 0,87 mmoles) e Pd/Ca 10% em THF (2 mL) , e metanol (8 mL) foi hidrogenadaem uma garrafa de hidrogenação Parr (250 mL) a 3,7kg/cm2 (52 lb/in2) durante 2 horas. A mistura foifiltrada através de Celite, e o filtrado foiconcentrado sob vácuo. O produto bruto foirecristalizado em CH2Cl2/hexano, HCl a 1 M em éter (0,9mL, 0,9 mmoles) foi adicionado, então, secado, parafornecer o composto do titulo como um sal de HClesbranquiçado (0,2 g, 0,6 mmoles), MS: (ES+) 317 [M+H] +
Exemplo 140
2-{[5-Fluoro-3-fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il] óxi} etanamina
<formula>formula see original document page 219</formula>
Etapa 1) l-Benzenossulfonilmetil-3-(2-cloro-etóxi)-5-fluoro-2-nitro-benzeno
Uma mistura de 2-(2-cloroetóxi)-4-fluoro-1-nitrobenzeno (1,3 g, 6 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-benzeno (1,7 g, 9 mmoles) foi agitada em THF(50 mL) a -7 8 °C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (18 mL, 18 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira -40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2S04 e concentrada sob vácuo. 0 composto foirecristalizado em CH2Cl2/hexano para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (1,98g, 5,3 mmoles).
Etapa 2) 2-Benzenossulfonilmetil-6-(2-cloro-etóxi)-4-fluorofenilamina
Uma mistura de 1-benzenossulfonilmetil-3-(2-cloro-etóxi)-5-fluoro-2-nitrobenzeno (1,98 g, 5,3mmoles) em etanol (25 mL) foi agitada sob nitrogênio emum balão de fundo redondo a 60 °C. Pd/C a 10% foiadicionado, e a temperatura foi aumentada a 80 °C.Hidrato de hidrazina (2,0 mL) foi adicionado gota agota e a mistura foi agitada ao refluxo durante 3horas. A mistura de reação foi filtrada através deCelite, e a solução foi lavada com H2O (3x), secadasobre Na2SO4, e concentrada sob vácuo para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (1,67g, 4,87 mmoles).
Etapa 3) 2-(2-Azido-etóxi)-6-benzenossulfonilmetil-4-flúoro-fenilamina
Uma mistura de 2-benzenossulfonilmetí1-6-(2-cloro-etóxi)-4-fluorofenilamina (1,67 g, 4,87 mmoles) eazida de sódio (0,38 g, 5.84 mmoles) em DMSO (20 mL)foi agitada em um balão de fundo redondo sob nitrogênioa 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente, diluída com água,extraída com EtOAC, lavada com água (2x) , salmoura(Ix), secada sobre Na2SO4, e concentrada sob vácuo parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (1,44 g, 4,14 mmoles).
Etapa 4) 7-(2-Azido-etóxi)-3-Benzenossulfonil-5-fluoro-IH- indazol
Uma mistura de 2-(2-azido-etóxi-6-benzeno-sulfonilmetil-4-fluoro-fenilamina (1,44 g, 4,14 mmoles)em THF (5 mL) e HCl a 4M (20 mL) foi agitada em umbalão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 °C. Umasolução de nitrito de sódio (0,28 g, 4,34 mmoles) emH2O (2 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. 0composto foi secado sobre Na2SO4, e concentrada sobvácuo para fornecer o composto do titulo como um sólidoesbranquiçado (1,34 g, 3,72 mmoles).
Etapa 5) 2-{ [5-Fluoro-3-fenilsulfonil)-1H-indazol-7-il] óxi} etanamina
Uma mistura de 7-(2-azido-etóxi)-3-benzenossulfonil-5-fluoro-lH-indazol (0,3 g, 0,83mmoles) e Pd/C a 10% em THF (2 mL) , e metanol (8 mL)foi hidrogenada em uma garrafa de hidrogenação Parr(250 mL) a 3,7 kg/cm2 (52 lb/in2) durante 2 horas. Amistura foi filtrada através de Celite, e o filtradofoi concentrado sob vácuo. 0 produto bruto foirecristalizado em CH2Cl2/hexano, HCl a 1 M em éter (0,8mL, 0,8 mmoles) foi adicionado, então, secado, parafornecer o composto do titulo como um sal de HClesbranquiçado (0,2 g, 0,59 mmoles), MS: (ES+) 336[M+H]+
Exemplo 141
2-{ [3-1-Naftilsulfonil)-lH-indazol-4-il]óxi}etanamina<formula>formula see original document page 223</formula>
Etapa 1) 1-(2-Cloroetóxi)-3-nitrobenzeno
Uma mistura de 3-nitrofenol (0,83 g, 6mmoles), bromo-cloroetano (1,03 g, 7,2 mmoles) e K2CO3(1,24 g, 9 mmoles) foi agitada em DMF à temperaturaambiente durante 1 hora. A mistura de reação foidiluída com H2O, extraída com EtOAc, lavada com água(2x), salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 e concentradasob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLCusando-se como eluente EtOAc/hexano 30% para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (1,12g, 5,6 mmoles).
Etapa 2) 1-[2-(2-Cloroetóxi)-6-nitrofeniImetanossulfonil]naftaleno
Uma mistura de 1-(2-cloro-etóxi)-3-nitrobenzeno (1,12 g, 5,6 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (1,6 g, 6,72 mmoles) foi agitada emTHF (50 mL) a -78 °C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionado gota a gota (16,8 mL, 16,8 mmoles)durante um período de meia hora. Deixou-se atemperatura subir a -40 °C, e a mistura de reação foiagitada a essa temperatura durante 5 horas. A misturade reação foi vertida em HCl a 2 N frio, extraída comEtOAc, secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0composto foi purificado por HPLC de fase normal usando-se como eluente 40% EtOAc/hexano para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado (0,9 g,2,24 mmoles), e 1-[4-(2-cloro-etóxi)-2-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno (0,79 g, 2,1 mmoles).
Etapa 3) 3-(2-Cloro-etóxi)-2-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenil amina
Uma mistura de 1-[2-(2-Cloro-etóxi)-6-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno (0,9 g, 2,24 mmoles) ePd/C a 10% em THF (10 mL) , metanol (10 mL) , e ácidofórmico (2 mL) foi hidrogenada em uma garrafa dehidrogenação Parr (250 mL) a 2,8 kg/cm2 (40 lb/in2)durante 20 horas. A mistura foi filtrada através deCelite, e o filtrado foi diluído com EtOAc, lavada comágua, secada sobre Na2SO4, e concentrada sob vácuo parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,78 g, 2,1 mmoles).
Etapa 4) 4-(2-Cloro-etóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-1-H-indazol
Uma mistura de 3-(2-cloro-etóxi)-2-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenil amina (0,78 g, 2,1mmoles) em THF (5 mL) , e HCl a 4M (10 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 0C.Uma solução de nitrito de sódio (0,15 g, 2,2 mmoles) emH2O (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. Ocomposto foi secado sobre Na2SO4, e concentrada sobvácuo para fornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,74 g, 1,93 mmoles).
Etapa 5) 4-(2-Azido-etóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 4-(2-cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-fl-indazol (0,2 g, 0,5 mmoles)e azida de sódio (0,04 g, 0,62 mmoles) em DMSO (2 mL)foi agitada em um balão de fundo redondo sob nitrogênioa 90°C durante 3 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente, diluída com água,extraída com EtOAC, lavada com água (2x), salmoura(Ix) , secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0composto bruto foi purificado por HPLC de fase normalusando-se como eluente EtOAc/hexano a 40% para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (0,17g, 0,45 mmoles).
Etapa 6) 2-{ [3-1-Naftilsulfonil)-ltf-indazol-4-il] óxi} etanamina
Uma mistura de 4-(2-azido-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol (0,17 g, 0,45 mmoles)e Pd/C a 10% em THF (2 mL) , e metanol (8 mL) foihidrogenada em uma garrafa de hidrogenação Parr (250mL) a 3,7 kg/cm2 (52 lb/in2) durante 2 horas. A misturafoi filtrada através de Celite, e o filtrado foiconcentrado sob vácuo. O produto bruto foirecristalizado em CH2Cl2/hexano, HCl a 1 M em éter (0,4mL, 0,4 mmoles) foi adicionado, então, secado parafornecer o composto do título como um sal de HClesbranquiçado (0,15 g, 0,4 mmoles), MS: (ES+) 369 [M+H]+
Exemplo 142
Cloridrato de N-metil-2- {[3-naftilsulfonil)-lH-indazol-4-il] óxi} etanamina<formula>formula see original document page 227</formula>
Uma mistura de 4-(2-cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol (0,075 g, 0,19mmoles) e metilamina (0,28 mL, 0,56 mmoles) em DMSO (1mL) foi agitada sob nitrogênio a 100 0C durante 4horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com água(2x) , salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 e concentradasob vácuo. O composto foi purificado por cromatografiaflash usando-se como eluente CH3OH/EtOAc a 5%. Ocomposto purificado foi dissolvido em metanol, HCl a 1M em éter (0,2 mL, 0,2 mmoles) foi adicionado, então,secado para fornecer o composto do título como o sal deHCl (0,07 g, 0,19 mmoles), MS: (ES+) 417 [M+H] +
Exemplos 143-145
<formula>formula see original document page 227</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 142 e empregando-se a aminadesejada, os compostos mostrados na Tabela IX foramobtidos e identificados por HPLC e análises espectraisde massa.
TABELA IX
<table>table see original document page 228</column></row><table>
Exemplo 14 6
2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]óxi} etanamina
<formula>formula see original document page 228</formula>
Etapa 1) 5-(2-Cloro-etóxi-2-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-fenilaminaUma mistura de 1-[4-(2-cloro-etóxi)-2-nitro-fenilmetanossulfonil]-naftaleno (0,79 g, 2,1 mmoles) ePd/C a 10% em THF (10 mL) , metanol (10 mL) , e ácidofórmico (2 mL) foi hidrogenada em uma garrafa dehidrogenação Parr (250 mL) a 2,8 kg/cm2 (40 lb/in2)durante 20 horas. A mistura foi filtrada através deCelite, e o filtrado foi diluído com EtOAc, lavado comágua, secado sobre Na2SO4 e concentrado sob vácuo parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,74 g, 1,99 mmoles).
Etapa 2) 6-(2-Cloro-etóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol
Uma mistura de 5-(2-cloro-etóxi)-2-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-fenil amina (0,74 g, 1,99mmoles) em THF (5 mL) , e HCl a 4M (10 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 °C.Uma solução de nitrito de sódio (0,14 g, 2,08 mmoles)em H2O (1 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. 0composto foi secado sobre Na2SO4 e concentrado sobvácuo para fornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (0,74 g, 1,93 mmoles).Etapa 3) 6-(2-Azido-etóxi)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-líf-indazol
Uma mistura de 6-(2-cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-fí-indazol (0,19 g, 0,5 mmoles)e azida de sódio (0,04 g, 0,62 mmoles) em DMSO (2 mL)foi agitada em um balão de fundo redondo sob nitrogênioa 90 0C durante 3 horas. A mistura de reação foiresfriada à temperatura ambiente, diluída com água,extraída com EtOAC, lavada com água (2x), salmoura(Ix), secada sobre Na2SOi e concentrada sob vácuo. 0composto bruto foi purificado por HPLC de fase normalusando-se como eluente EtOAc/hexano a 40% para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (0,17g, 0,45 mmoles).
Etapa 4) 2-{[3-(1-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il] óxi} etanaminaUma mistura de 6-(2-azido-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol (0,17 g, 0,45 mmoles)e Pd/C a 10% em THF (2 mL) , e metanol (8 mL) foihidrogenada em uma garrafa de hidrogenação Parr (250mL) a 3,7 kg/cm2 (52 lb/in2) durante 2 horas. A misturafoi filtrada através de Celite, e o filtrado foiconcentrado sob vácuo. O produto bruto foirecristalizado em CH2Cl2/hexano, HCl a 1 M em éter (0,4mL, 0,4 mmoles) foi adicionado, então, secado, parafornecer o composto do titulo como um sal de HClesbranquiçado (0,15 g, 0,4 mmoles), MS: (ES+) 368[M+H]+
Exemplo 147
Cloridrato de N-metil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]óxi}etanamina
<formula>formula see original document page 231</formula>
Uma mistura de 6-(2-cloro-etóxi)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-1-H-indazol (0,075 g, 0,19mmoles) e metilamina (0,28 mL, 0,56 mmoles) em DMSO (1mL) foi agitada sob nitrogênio a 100 0C durante 4horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente,diluída com água, extraída com EtOAc, lavada com água(2x), salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 e concentradasob vácuo. 0 composto foi purificado por cromatografiaflash usando-se como eluente CH3OH/EtOAc a 5%. 0composto purificado foi dissolvido em metanol, HCl a 1M em éter (0,2 mL, 0,2 mmoles) foi adicionado, então,secado, para fornecer o composto do título como o salde HCl (0,07 g, 0,19 mmoles), MS: (ES+) 381 [M+H] +
Exemplos 148-150
<formula>formula see original document page 232</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 147 e empregando-se a aminadesejada, os compostos mostrados na Tabela X foramobtidos e identificados por HPLC e análises espectraisde massa.
TABELA X
<table>table see original document page 232</column></row><table>Exemplo 151
N-[2-(Dimetilamino)etil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 233</formula>
Etapa 1) Ester metilico de ácido 3-(naftaleno1-sulfonilmetil)-4-nitro-benzóico
Uma mistura de éster metilico de ácido 4-nitro-benzóico (0,8 g, 4,4 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (1,3 g, 5,3 mmoles) foi agitada emTHF (50 mL) a -78 0C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (13 mL, 13 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira -40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto foipurificado por HPLC de fase normal usando-se comoeluente 40% EtOAc/hexano para fornecer o composto dotitulo como um sólido esbranquiçado (1,5 g, 3,9mmoles).
Etapa 2) Ester metilico de ácido 4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)benzóico
Uma mistura de éster metilico de ácido 3-(naftaleno 1-sulfonilmetil)-4-nitro-benzóico (1,5 g,3,9 mmoles) e Pd/C a 10% em THF (10 mL) , e metanol (20mL) foi hidrogenada em uma garrafa de hidrogenação Parr(250 mL) a 3,7 kg/cm2 (52 lb/in2) durante uma noite. Amistura foi filtrada através de Celite, e o filtradofoi concentrado sob vácuo para fornecer o composto dotitulo como um sólido esbranquiçado (0,9 g, 2,5mmoles).
Etapa 3) Éster metilico de ácido 3-(naftaleno-l-sulfoni1)-lH-indazol-5-carboxílico
Uma mistura de éster metilico de ácido 4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)benzóico (0,9 g, 2,5mmoles) em THF (5 mL) , e HCl a 4M (10 mL) foi agitadaem um balão de fundo redondo, sob nitrogênio, a 3 °C.Uma solução de nitrito de sódio (0,18 g, 2,62 mmoles)em H2O (1 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura dereação foi vertida em uma solução fria de bicarbonatode sódio saturado (100 mL) , e se extraiu com EtOAc. 0composto foi secado sobre Na2SO4 e concentrado sobvácuo para fornecer o composto do titulo como um sólidoesbranquiçado (0,82 g, 2,25 mmoles).
Etapa 4) Ester metilico de ácido l-(3-clorobenzil)-2-(naftaleno-l-sulfonil)-lff-indazol-5-carboxilico
Uma mistura de éster metilico de ácido 3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-carboxíIico (0,82g, 2,25 mmoles), brometo de 3-clorobenzila (0,34 mL,2,7 mmoles), e carbonato de césio (0,87 g, 2,7 mmoles)em DMF (5 mL) foi agitada em um balão de fundo redondoà temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura dereação foi diluida com H2O, extraída com EtOAc, lavadacom água (2x), salmoura (Ix), secada sobre Na2SO4 econcentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi purificadopor HPLC usando-se como eluente EtOAc/hexano a 30% parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (1,01 g, 2,07 mmoles).
Etapa 5) (2-Dimetil-amino-etil)-amida deácido 1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-carboxíIicoA uma solução de dimetil etileno diamina(0,02 mL, 0,2 mmoles) em THF (2 mL) , resfriada a 0 0Cfoi adicionado LDA gota a gota (0,15 mL, 0,3 mmoles). Aessa mistura foi, então, adicionada uma solução deéster metilico de ácido 1-(3-cloro-benzil)-2-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-carboxíIico (0,05g, 0,1 mmol) em THF (1 mL) . A mistura foi deixadaaquecer lentamente à temperatura ambiente. A mistura dereação foi diluída com água, extraída com EtOAc (Ix),CH2CI2 (Ix); os orgânicos foram lavados com salmoura(Ix), e concentrados sob vácuo para fornecer o compostodo título (0,3 g, 0,04 mmoles).
Etapa 6) N- [2-(Dimetilamino) etil]-3-(l-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-carboxamida
Uma mistura de (2-dimetil-amino-etil)-amidade ácido 1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-carboxílico (0,3 g, 0,04 mmoles), DMSO (1mL) e t-BuOH (0,2 mL) foi agitada à temperaturaambiente em um balão de fundo redondo sob atmosfera deoxigênio. Uma solução de t-butóxido de potássio (0,05mL, 0,05 mmoles) foi adicionada gota a gota, e amistura de reação foi agitada durante 30 min. A misturade reação foi finalizada com cloreto de amôniosaturado, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SO4 econcentrada sob vácuo. 0 composto bruto foi purificadopor cromatografia de fase reversa para fornecer ocomposto do título, MS: (ES+) 423 [M+H] +
Exemplo 152
3- (I-Naftilsulfonil)-N-(2-piperidin-l-iletil)-lH-indazol-5-carboxamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 151 e empregando-se a l-(2-aminoetil)piperidina na etapa 5, o composto do título éobtido e identificado por HPLC e análises espectrais demassa, MS: (ES+) 463 [M+H] +.
Exemplo 153
Ν, N, N'-Trimetil-N'-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}etano-l,2-diamina<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1) 2-[3-(Naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitrofenil]-[1,3]dioxolano
Uma mistura de 2-(4-Nitro-fenil)-[1,3]dioxolano (1,85 g, 9,5 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (2,74 g, 11,4 mmoles) foi agitada emTHF (50 mL) a -78 0C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (19 mL, 19 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira -40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto foipurificado por HPLC de fase normal usando-se comoeluente EtOAc/hexano a 40% para fornecer o composto dotítulo como um sólido esbranquiçado (3,03 g, 7,6mmoles).Etapa 2) 3-(Naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitrobenzaldeído
Uma mistura de 2-[3- (naftaleno-1-sulfonilmetil)-4-nitro-fenil]-[1,3]dioxolano (3,03 g,5 7,6 mmoles), e HCl a 2 N (4 mL, 8 mmoles) em THF (30mL) foi agitada a 40 0C durante 4 horas. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente, diluídacom água, extraída com EtOAc, secada sobre Na2SC>4 econcentrada sob vácuo para fornecer o composto dotítulo (2,56 g, 7,22 mmoles).
Etapa 3) 4-Amino-3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)benzaldeído
Uma mistura de 3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-benzaldeído (2,5 g, 7,22 mmoles) e Pd/C a 10%em THF (10 mL) , e metanol (20 mL) foi hidrogenada emuma garrafa de hidrogenação Parr (250 mL) a 3,7 kg/cm2(52 lb/in2) durante uma noite. A mistura foi filtradaatravés de Celite, e o filtrado foi concentrado sobvácuo para fornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (2,4 g, 6,85 mmoles).
Etapa 4) 3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lfí-indazol-5-carbaldeídoUma mistura de 4-amino-3-(naftaleno-1-sulfonilmetil)-benzaldeído (2,4 g, 6,85 mmoles) em THF(10 mL) e HCl a 4M (20 mL) foi agitada em um balão defundo redondo a 3 °C. Uma solução de nitrito de sódio(0,49 g, 7,19 mmoles) em H2O (2 mL) foi adicionada. Amistura de reação foi vertida em uma solução fria debicarbonato de sódio saturado (100 mL) , e se extraiucom EtOAc. 0 composto foi secado sobre Na2S04 econcentrado sob vácuo para fornecer o composto dotitulo como um sólido esbranquiçado (1,84 g, 5,5mmoles).
Etapa 5) Ν, N, N'-Trimetil-N'-{[3-(1-anftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}etano-1, 2-diamina3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-carbaldeido (0,17 g, 0,5 mmoles), trimetil etilenodiamina (0,6 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio(0,7 mmoles) em dicloroetano (5 mL) foi agitada àtemperatura ambiente durante 24 h. Depois decompletado, o solvente foi removido a vácuo, o materialbruto foi dispersado em água, e o pH foi levado a 3,4.O material sólido foi filtrado e lavado com água friapara fornecer, após a secagem, o material alvo como umabase livre. Este foi convertido no sal cloridrato pordissolução em metanol, seguida por tratamento com umexcesso de HCl a 2 N e evacuação dos voláteis a vácuopara fornecer o composto do titulo como sal cloridrato,P.F.: > 200 °C; MS (APPI) 423 [M+H]
Exemplo 154
Cloridrato de (3S)-N-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}pirrolidin-3-amina
<formula>formula see original document page 241</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 153, etapa 5, e empregando-se S(-)-pirrolidin-3-ilamina protegida com Boc, seguido pelaremoção do grupo Boc por TFA em cloreto de metileno etratamento da base livre com HCl a 2 Ν, o produto dotitulo foi obtido, P.F.: > 200 °C; MS (ES) (M+H) +407.1; MS (ES) (M+H+Na) + 429.1
Exemplo 155
N-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lff-indazol-5-il]metil}etano-1.2-diamina3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-carbaldeído (0,3 mmoles) foi agitado durante 24 h comum excesso de etileno diamina (1 mmoles) em metanol.
Boroidreto de sódio (0,6 mmoles) foi adicionado, e aagitação continuou durante mais 24 h. Depois decompletado, os voláteis foram removidos a vácuo , omaterial bruto foi diluído com água fria, acidificado apH 3.4, filtrado, lavado sobre o filtro com água fria esecado para fornecer o material alvo como a base livre.Este foi convertido no sal cloridrato por dissolução emmetanol, seguida por tratamento com um excesso de HCl a2 N e evacuação dos voláteis a vácuo para fornecer ocomposto do título, P.F.: > 200 °C; MS (ES+) 381[M+H] +
Exemplo 156
Nr N-Dimetil-2-{ [3- (1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]metóxi}etanamina<formula>formula see original document page 243</formula>
Etapa 1) 1-(3-Cloro-benzil)-3-naftaleno-1-sulf onil) -lfí-indazol-5-carbaldeído
Uma mistura de 3-(1-naftilsulfonil)-1H-indazol-5-carbaldeído (0,17 g, 0,5 mmoles) , brometo de3-clorobenzila (0,07 mL, 0,6 mmoles), e carbonato decésio (0,19 g, 0,6 mmoles) em DMF (5 mL) foi agitada emum balão de fundo redondo à temperatura ambientedurante 30 minutos. A mistura de reação foi diluida comH2O, extraída com EtOAc, lavada com água (2x) , salmoura(Ix) , secada sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0produto bruto foi purificado por HPLC de fase normalusando-se como eluente EtOAc/hexano a 30% para fornecero composto do título como um sólido esbranquiçado (0,18g, 0,4 mmoles).
Etapa 2) [ 1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]-metanol
1-(3-Cloro-benzil)-3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-carbaldeído (0,18g, 0,4 mmoles) foidissolvido em THF e tratado sob nitrogênio com umexcesso de boroidreto de sódio (0,2 mmoles). Depois de1 h, a mistura de reação foi diluída com água, e oproduto foi extraído com cloreto de metileno parafornecer, após evaporação do solvente, o composto dotítulo como um sólido incolor (0,18 g, 0,4 mmoles).
Etapa 3) 1-(3-Clorobenzil)-5-(2-cloroetoximetil)-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol
[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]-metanol (0,18 g, 0,4 mmoles) ediisopropil etil amina (1 mmoles) em cloreto demetileno foram tratados a -20 0C com anidridotrifluorometanossulfônico (0,14 g, 0,5 mmoles). Depoisde agitar durante 30 min, um excesso de 2-cloroetanol(2 mmoles) foi adicionado, e a mistura foi agitadadurante mais 2 h a -20 0C e à temperatura ambientedurante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água,extraída com acetato de etila e, após evaporação dosolvente, cromatografada em gel de sílica usando-seacetato de etila/hexano a 40% como eluente parafornecer o material alvo (0,08 g, 0,16 mmoles).
Etapa 4) {2-[ 1-(3-Clorobenzil)-3-(naftaleno-1-sulfonil) -líf-indazol-5-ilmetóxi ] etil} dimetilaminaUma mistura de 1-(3-clorobenzil)-5-(2-cloroetoximetil)-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol (0,08g, 0,16 mmoles) e dimetilamina (0,28 ml, 0,56 mmoles)em DMSO (1 mL) foi agitada sob nitrogênio a 100 0Cdurante 4 horas. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente, diluída com água, extraída com EtOAc, lavadacom água (2x), salmoura (Ix) , secada sobre Na2S04 econcentrada sob vácuo. O composto foi purificado porcromatografia flash usando-se como eluente CHaOH/EtOAca 5% para fornecer o composto do título (0,08 g, 0,15mmoles).
Etapa 5) NrN-Dimetil-2-{ [3-(1-naftilsulf onil) -lH-indazol-5-il ] metóxi } etanamina
Uma mistura de {2-[1-(3-cloro-benzil)-3-(naftaIeno-1-sulfonil)-lfl-indazol-5-ilmetóxi]-etil} -dimetil-amina (0,08 g, 015 mmoles) em DMSO (1 mL) e t-BuOH (0,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente em umbalão de fundo redondo sob atmosfera de oxigênio. Umasolução de t-butóxido de potássio (0,05 mL, 0,05mmoles) foi adicionada gota a gota, e a mistura dereação foi agitada durante 30 min. A mistura de reaçãofoi finalizada com cloreto de amônio saturado, extraídacom EtOAc, secada sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo.O composto bruto foi convertido no sal de HCl conformeanteriormente descrito para fornecer o composto dotitulo, P. F. : > 200 °C; MS (ES+) 410[M+H]+.
Exemplo 157
Dicloridrato de Nl-[3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-il]-etano-1,2-diamina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 246</formula>
3-Iodo-5-nitro-lH-indazol iodo (26.46 g,104,27 mmoles) e pelotas de hidróxido de potássio(11,70 g, 208,54 mmoles) foram sucessivamenteadicionados a uma solução em DMF (104 mL) de 5-nitroindazol (8,50 g, 52,13 mmoles) à temperaturaambiente e agitados durante 4 dias. A mistura de reaçãofoi, então, vertida em solução de NaHSO3 (11,06 g em200 mL de água). A cor marrom desapareceu, e oprecipitado amarelo formado foi filtrado e lavado comágua e secado a vácuo para fornecer o composto dotitulo como um sólido amarelo (14,74 g, 98% derendimento). MS (ES+) m/e 290 (MH+)
Etapa 2<formula>formula see original document page 247</formula>
3-(Naftalen-1-ilsulfanil)-5-nitro-lH-indazolUma mistura de 3-iodo-5-nitro-lH-indazol(10,00 g, 34,60 mmoles), 1-naftilenotiol (5,54 g, 34,60mmoles), CuI (0,659 g, 3,46 mmoles), etileno glicol(4,30 g, 69,20 mmoles) em isopropanol (49,40 mL) foiaquecida a 90 0C sob nitrogênio durante uma noite,resfriada, diluída com MeOH a 30% em CH2Cl2, e passadaatravés de um chumaço de gel de silica. A solução foiconcentrada a vácuo e purificada por cromatografia comMeOH a 1% em CH2Cl2 para fornecer o composto do título(5,5 g, 49%). MS (ES+) m/e 322 (MH+).
Etapa 3
<formula>formula see original document page 247</formula>
3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilamina
Uma mistura de 3-(naftalen-1-ilsulfanil)-5-nitro-lH-indazol (5,50 g, 17,11 mmoles) e ácido 3-cloroperoxibenzóico (17,91 g, 103,80 mmoles) em CHCl3(115 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4h, diluída com EtOAc, lavada com solução de Na2SC>3,água, salmoura, secada sobre Na2S04 e concentrada avácuo para fornecer o intermediário bruto, que foilevado diretamente para a etapa de reação seguinte sempurificação adicional. A mistura do intermediáriosulfona bruto, estanho musgoso (15,79 g, 133,01 mmoles)em MeOH e ácido clorídrico conc. foi aquecida a 60 0C,diluída com CH2CI2, e neutralizada básica com soluçãode NaOH ou Na2C03. A camada aquosa foi extraída comCH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadassobre Na2S04 e concentradas a vácuo, seguido porpurificação cromatográfica para fornecer o composto dotítulo (2,50 g, 45% de rendimento global). MS (ES+) m/e324 (MH+)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 248</formula>
Dicloridrato de Nl-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-il]-etano-1,2-diamina
Uma mistura de cloridrato de 3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-ilamina (334 mg, 0,93 mmoles),2-oxazolidona (81 mg, 0,93 mmoles), e éter dietilenoglicol monometílico (0,16 mL) foi aquecida a 170 0Cdurante uma noite, diluída com MeOH, e purificada porHPLC de fase reversa seguida por conversão no sal deHCl por tratamento com solução de HCl para fornecer ocomposto do título como um sólido branco (86 mg, 21% derendimento) . MS (ES+) m/e 367 (MH+)
Exemplo 158
<formula>formula see original document page 249</formula>
Cloridrato de 3-amino-N-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-il]-propionamida
Uma mistura de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilamina (500 mg, 1,55 mmoles), N-t-Boc-β-alanina (381 mg, 2,01 mmoles), cloridrato de 1—[3-(dimetilamino)propil)]-3-etilcarbodiimida (386 mg, 2,01mmoles) em CH3CN foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite e concentrada até secar. 0 resíduoresultante foi submetido a TFA, concentrado, epurificado por HPLC de fase reversa seguida portratamento com solução de HCl para fornecer o compostodo título como um sólido branco (180 mg, 24% derendimento) . MS (ES+) m/e 395 (MH+)
Exemplo 159
Etapa 1
<formula>formula see original document page 250</formula>
Ester tert-butíIico de ácido {1—[3—(Naftaleno-1-sulfonil)-IH-indazol-5-ilcarbamoil]-etil}-carbâmico
Uma mistura de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-ilamina (500 mg, 1,55 mmoles), N-t-Boc-alanina (381 mg, 2,01 mmoles), cloridrato de l-[3-(dimetilamino)propil)]-3-etilcarbodiimida (386 mg, 2,01mmoles) em CH3CN foi agitada à temperatura ambientedurante uma noite, concentrada e purificada porcromatografia com MeOH a 3% em CH2Cl2 para fornecer ocomposto do título (110 mg, 48%), caracterizado por NMRe análises espectrais de massa.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 250</formula>Cloridrato de Nl-[3-(Naftaleno-l-sulfonil) -lH-indazol-5-il]-propano-1,2-diamina
Éster tert-butilico de ácido {1- [3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-ilcarbamoil]-etil}-carbâmico (120 mg, 0,37 mmoles) foi submetido a TFA àtemperatura ambiente durante 2 h e concentrado atésecar. 0 resíduo resultante foi aquecido com BH3 em THF(1 M, 4,5 mL) ao refluxo durante uma noite. À mistura,adicionou-se lentamente HCl (6 Μ, 1 mL) . A soluçãoresultante foi aquecida a 80 0C durante 20 min,concentrada, e purificada por HPLC de fase reversaseguido por tratamento com solução de HCl para fornecero composto do título (35 mg, 38%). MS (ES+) m/e 381 (MH+)
Exemplo 160
Dicloridrato de (S)-3-metil-Nl-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-5-il]-butano-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 251</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 159 e empregando-se (S)-t-Boc-valina como material de partida, obteve-se o compostodo titulo, MS (ES+) m/e 409 (MH+).
Exemplo 161
Dicloridrato de Nl-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-7-il]-etano-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 252</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 157 (etapa 4) e empregando-se oproduto do Exemplo 162 (etapa 1) como material departida, obteve-se o composto do titulo, MS (ES+) m/e367 (MH+)
Exemplo 162
Cloridrato de 3-dimetilamino-N-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-7-il]-propionamida
Etapa 1
<formula>formula see original document page 252</formula>
3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-7-ilaminaO composto do título foi preparado de acordocom o procedimento descrito no Exemplo 157 (etapas 1-3)e empregando-se 7-nitro-indazol como material departida.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 253</formula>
Dicloridrato de 3-dimetilamino-N-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-7-il]-propionamida
O composto do título foi preparado de maneirasimilar à descrita no Exemplo 158 e empregando-se omaterial de partida apropriado. MS (ES+) m/e 423 (MH+)
Exemplo 163
<formula>formula see original document page 253</formula>
Cloridrato de N-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-7-il]-3-piperidin-l-il-propionamidaO composto do titulo foi preparado de maneirasimilar à descrita no Exemplo 158 e empregando-se omaterial de partida apropriado. MS (ES+) m/e 463 (MH+)
Exemplo 164
<formula>formula see original document page 254</formula>
Cloridrato de 3-amino-N-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-7-il]-propionamida
O composto do titulo foi preparado de maneirasimilar à descrita no Exemplo 158 e empregando-se omaterial de partida apropriado. MS (ES+) m/e 395 (MH+)
Exemplo 165
<formula>formula see original document page 254</formula>
Cloridrato de 3-amino-N-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-6-il]-propionamida
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 158 e empregando-se 6-amino-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol como material de partida,obteve-se o composto do titulo, MS (ES+) m/e 395 (MH+)
Exemplo 166
<formula>formula see original document page 255</formula>
Cloridrato de 3-dietilamino-N-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-7-il]-propionamida
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 158 e empregando-se 7-amino-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol e o aminoácido desejado comomateriais de partida, obteve-se o composto do titulo.MS (ES+) m/e 451 (MH+)
Exemplo 167
<formula>formula see original document page 255</formula>
Cloridrato de N-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-6-il]-3-piperidin-l-il-propionamida
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 158 e empregando-se 6-amino-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol e o aminoácido desejado comomateriais de partida, obteve-se o composto do titulo,MS (ES+) m/e 463 (MH+).
Exemplo 168
<formula>formula see original document page 256</formula>
Cloridrato de 3-dimetilamino-N-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-6-il]-propionamida
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 158 e empregando-se 6-amino-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol e o aminoácido desejado comomateriais de partida, obteve-se o composto do titulo,MS (ES+) m/e 423 (MH+).
Exemplo 169
<formula>formula see original document page 256</formula>
Cloridrato de 3-dietilamino-N-[3-(naftaleno-1-sulfonil)-lH-indazol-6-il]-propionamida
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 158 e empregando-se 6-amino-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol e o aminoácido desejado comomateriais de partida, obteve-se o composto do titulo,MS (ES+) m/e 451 (MH+) .
Exemplo 170
<formula>formula see original document page 257</formula>
Dicloridrato de Nl-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-6-il]-etano-1,2-diamina
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 158 e empregando-se 6-amino-3-(1-naftilsulfonil)-ΙΗ-indazol como material de partida,obteve-se o composto do titulo, MS (ES+) m/e 367 (MH+) .
Exemplo 171
Cloridrato de N,N-dimetil-N-{2-[3-(feniIsulfonil)-lH-indazol-7-il]etilJamina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 257</formula>
3-Bromo-2-nitrobenzil fenil sulfona
A uma solução sob agitação de l-bromo-2-nitrobenzeno (10,1 g, 50 mmoles) eclorometilfenilsulfona (9,5 g, 50 mmoles) em THF seco(100 mL) a -65°C sob nitrogênio, adiciona-se KOtBu a1,0 M em THF (110 mL, 110 mmoles). A reação roxo escuroé deixada aquecer a 0 0C durante 1,5 horas e, então,tratada com ácido acético glacial (8 mL) . A reação édiluída com água (200 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (200mL), e, então, extraída com CH2Cl2 (2 χ 400 mL) . Osextratos são secados (MgSO4) e concentrados a vácuo emum sólido laranja claro. A trituração com acetato deetila e hexanos fornece o composto do título como umsólido amarelo pálido (13 g, 73%).. P.f.: 138 - 141 °C.
MS (ES-): 354 (M-H)
Etapa 2
<formula>formula see original document page 258</formula>
6-Bromo-2-[(fenilsulfonil)metil]anilina
A hidrogenação catalítica de 6-bromo-2-nitrobenzil fenil sulfona (0,36 g, 1 mmol) na presençade platina sobre carbono, dissulfeto e hidrogênio (3,2kg/cm2 (45 psi)) em álcool etílico (40 mL) durante 1hora fornece uma mistura de reação. A mistura de reaçãoé filtrada através de Celite e concentrada a vácuo parafornecer o composto do título como um sólido marromclaro (0,32 g, 99%). P.f.: 174 - 177 °C. MS (ES+):(M+H)
Etapa 3
<formula>formula see original document page 259</formula>
7-Bromo-3-(fenilsulfonil)-lH-indazol
Uma solução de NaNO2 (0,91 g, 13,35 mmoles)em H2O (10 mL) foi adicionada a uma solução de 6-bromo-2-[(fenilsulfonil)metil]anilina (2,9 g, 8,9 mmoles) em70 mL de HCl a 4 N a aproximadamente 5 0C. A mistura dereação foi agitada durante 30 min a 0 0C e neutralizadacom NaOH a 10 %. 0 sólido resultante foi coletado porfiltração, lavado com água e purificado porcromatografia flash (acetato de etila a 25%/éter depetróleo) para fornecer o composto do titulo como umsólido rosa (2,27 g, 91 %) P.f.: 173 -175 °C, MS (ES-)335 (M-H)
Etapa 4
<formula>formula see original document page 259</formula>
3-(Fenilsulfonil)-7-vinil-lH-indazolUma mistura de 7-bromo-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol (2,72 g, 8,07 mmoles) e diclorobis(tri-o-tolilfosfina)-paládio (II) (0,94 g, 1,2 mmoles) foidissolvida em tolueno (220 mL) e agitada durante 10minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera denitrogênio. Tributil(vinil)estanho (3,3 mg, 10,55mmoles) foi adicionado, e a mistura foi levada aorefluxo durante 15 min ou até ficar preta. A misturafoi resfriada à temperatura ambiente, diluída comacetato de etila (150 mL) , KF a 1 M (25 mL) e agitadadurante 12 horas. 0 precipitado de sal de estanhoresultante foi removido por filtração com sucção, e acamada orgânica foi lavada com água (100 mL) , então,-salmoura, e secada sobre MgSO4, filtrada" e concentradaa vácuo. A purificação por cromatografia flash (acetatode etila a 40%/éter de petróleo) forneceu o composto dotítulo como um sólido amarelo claro (2,02 g, 88%).
P.f.: 129 - 130 °C. MS (ES+): 285 ( M+H)
Etapa 5
<formula>formula see original document page 260</formula>
2-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etanolA uma solução de 3-(fenilsulfonil)-7-vinil-lH-indazol (2,0 g, 7,04 ramoles) em THF (40 mL) a 0 °C,adicionou-se gota a gota BH3-THF (15 mL de solução emTHF a 1 M, ]15 mmoles) . A solução foi agitada durante 3horas a 0 °C, e H2O (20 mL) foi lentamente adicionada.A essa mistura, adicionou-se NaOH a 10% (17 mL) , H2O2 a30% (15 mL) , e a mistura foi vigorosamente agitada àtemperatura ambiente durante uma noite. A mistura foidividida entre acetato de etila e H2O, e a camadaaquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL) .As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas (MgSO4) , filtradas e concentradas sobpressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica(acetato de etila a 50%/diclorometano) forneceu ocomposto do título como um sólido branco (1,42 g, 66%).P.f.: 137 - 138 °C. MS (ES+): 303 (M+H)
Etapa 6
<formula>formula see original document page 261</formula>
4-Metilbenzenossulfonato de 2- [3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etilaA uma solução de 2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]etanol (0,64 g, 2,12 mmoles) emdiclorometano anidro (30 mL) a 0 °C, adicionou-sepiridina (0,43 mL) e cloreto de toluenossulfonila(0,475 g, 2,5 mmoles). A solução foi agitada durante 12horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentradaa vácuo e recolhida em acetato de etila (30 mL) . Acamada orgânica foi lavada com HCl a 2 M, (2 χ 25 mL) ,salmoura, secada (MgSC>4) , filtrada e concentrada sobpressão reduzida. A cromatografia em gel de silica(acetato de etila a 50%/éter de petróleo) forneceu ocomposto do titulo como uma espuma branca (0,9 g, 93%).P.f.: 61 - 64 °C. MS (ES-): 455 (M-H)
Etapa 7
<formula>formula see original document page 262</formula>
Cloridrato de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etil}amina
Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etila (0,137 g, 0,3mmoles) em THF anidro (2 mL) foi adicionada a umexcesso de dimetilamina (0,5 mL de solução em THF a 2Μ, 1 mmol) e aquecida a 71 0C durante 24 horas. Amistura foi dividida entre acetato de etila e H2O, e acamada aquosa foi extraída com acetato de etila (10mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comNaOH a 2 M, (2 χ 15 mL), salmoura, secadas (MgSO4),filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0produto foi passado através de um tampão de gel desílica eluindo-se com (EtOH a 20%/amônia a 2N/diclorometano) para fornecer o composto do títulocomo um sólido branco (0,049 g, 77%). Esse sólido foidissolvido em éter dietílico e tratado com HCl a 1 N eméter dietílico (0,12 mL, 0,12 mmoles) para fornecer umprecipitado branco isolado por filtração a vácuo. P.f.:76 - 80 °C. MS (ES-): 328 (M-H)
Exemplo 172
Cloridrato de N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]etil}ciclopropanamina
<formula>formula see original document page 263</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 171, etapa 7, e empregando-seciclopropil amina, o composto do titulo foi obtido comoum sólido branco, P.F.: 115 - 117 °C, MS: (M+H) 342.
Exemplo 173
Trifluoroacetato de N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etil}amina
<formula>formula see original document page 264</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 171, etapa 7, e empregando-semetilamina e substituindo-se por ácido trifluoroacéticoHCl, o composto do titulo foi obtido como um vidroclaro, MS: (M+H) 316.
Exemplo 174
Cloridrato de {2-[ 3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]etil}amina
<formula>formula see original document page 264</formula>
Etapa 1) 7-(2-Azidoetil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indazolA uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etila (0,14 g, 0,3rrunoles) em DMF anidro (2,5 mL) , adicionou-se azida desódio (0,06 g, 0,9 mmoles) e se aqueceu a 100 0Cdurante 6 horas. A mistura foi dividida entre acetatode etila e H2O, e a camada aquosa foi extraída comacetato de etila (10 mL) . As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (1 χ 15 mL) ,secadas (MgSO4) , filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. A cromatografia em gel de sílica (acetato deetila a 40%/éter de petróleo) forneceu a azida como umsólido branco (0,08 g, 86%). P.f.: 105 - 107 °C. MS(ES-): 326 (M-H)
Etapa 2) Cloridrato de {2-[ 3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etil}amina
7-(2-Azidoetil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indazol(0,08 g, 0,20 mmoles) foi reduzido por hidrogenaçãocatalítica na presença de paládio sobre carbono ehidrogênio (2,8 kg/cm2 (40 psi)) em etanol (30 mL)durante 4 horas. A mistura de reação foi filtradaatravés de Celite e concentrada a vácuo para fornecerum sólido branco (0,06 g, 99%). Esse sólido foidissolvido em éter dietílico e tratado com HCl a 1 N eméter dietilico (0,21 mL, 0,21 mmoles) para fornecer umprecipitado castanho isolado por filtração a vácuo.P.f. : 157 - 160 °C. MS (ES-) : 300 (M-H)
Exemplo 175
N-Metil-N- {2-[3- (fenilsulfonil)-1H-indazol-5-il]etil}amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 266</formula>
[2-(4-Nitrofenil)etil]carbamato de metila
A uma solução sob agitação de [ 2 — (4 —nitrofenil)etil]amina (6.06 g, 30 mmoles) em CH2CI2 (75ml), MeOH (5 mL) , e TEA (9,5 mL) a 0 0C, adicionou-seformato de clorometila (3,39 g, 36 mmoles) gota a gota.A mistura de reação foi agitada à temperatura ambientedurante 1 h, concentrada a vácuo e dividida entreacetato de etila e água; a camada aquosa foi extraidacom acetato de etila. As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL) . Acamada orgânica foi secada (MgSCU) / filtrada econcentrada sob pressão reduzida para fornecer umsólido amarelo (6,6 g, 98%). P.f.: 38 °C. MS (ES-): 223(M-H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 267</formula>
Metil[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato demetila
A uma solução sob agitação de [ 2 — (4 —nitrofenil)etil]carbamato de metila (224 mg, 1 mmol) emTHF (2 mL) , adicionou-se KOtBu (201 mg, 1,8 mmoles) eMeI (256 mg, 1,8 mmoles) seqüencialmente. A mistura dereação foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente.
A reação foi diluída com água (5 mL) , extraída comEtOAc (2 χ 15 mL). Os orgânicos foram lavados com águae salmoura, secados (MgSO4) , filtrados e concentradossob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica(acetato de etila a 40%/éter de petróleo) forneceu ocomposto do título como um semi-sólido (160 mg, 67,2%). MS (ES+): 239 (M+H)+.
Etapa 3<formula>formula see original document page 268</formula>
Metil(2- {4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}etil)carbamato de metila
Usando-se substancialmente a mesma maneiradescrita no Exemplo 171, etapa 1, e empregando-semetil[2-(4-nitrofenil)etil]carbamato de metila (2,47 g,10,38 mmoles), o composto do titulo foi obtido como umsólido branco, (2,06 g, 51%). P.f.: 42 °C, MS (ES+):393 (M+H)+.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 268</formula>
(2-{4-Amino-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}etil)metilcarbamato de metila
A hidrogenação catalitica de metil(2-{4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]-feniljetil)carbamato demetila (1,8 g, 4,6 mmoles) na presença de níquel Raneye hidrogênio (3,2 kg/cm2 (45 psi)) em acetato deetila/etanol (60 mL) durante 2 h fornece uma mistura dereação. A mistura de reação é filtrada através deCelite e concentrada a vácuo para fornecer o compostodo titulo como um sólido marrom claro (1,36 g, 82%).P. f. : 95 - 96 °C. MS (ES+): 363 (M+H)+.
Etapa 5
<formula>formula see original document page 269</formula>
Metil {2- [3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]etil}carbamato de metila
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, etapa 3, eempregando-se (2-{4-amino-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}etil)metilcarbamato demetila (0,362 g, 1 mmol), o composto do titulo foiobtido como um sólido branco, (0,29 g, 78%). P.f.: 145- 147 °C, MS (ES+): 374 (M+H)+Etapa 6
<formula>formula see original document page 270</formula>
W-Metil-N- {2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]etil}amina
A uma solução de metil{2-[3-(fenilsulfonil)-lff-indazol-5-il]etil}carbamato de metila (250 mg, 0,67mmoles) em etileno glicol (7 mL), adicionaram-se H2NNH2(110 mg, 3,35 mmoles), KOH (1,38 g 10,05 mmoles), e seaqueceu a 110 0C durante uma noite. A reação foiresfriada à temperatura ambiente, adicionou-se água, ese extraiu a mistura com CH2Cl2- As camadas orgânicasforam lavadas com água, salmoura, secadas (MgSO4) econcentradas sob pressão reduzida para fornecer umresíduo que é triturado com CH2Cl2 para fornecer ocomposto do título como um sólido esbranquiçado, 210 mg(99%) P.f.: 186-188 °C, MS (ES+): 316 (MtH)+
Exemplo 176
<formula>formula see original document page 270</formula>Cloridrato de N,N-dimetil-N- {2- [3-(fenilsulfonil)-lfí-indazol-5-il ]etil}amina
A uma solução de N-metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lfí-indazol-5-il] etil}amina (38 mg, 0,12mmoles) em acetonitrila (3 mL) , adicionaram-seNaBH(OAc)3 (100 mg, 0,48 mmoles), formaldeído ( 0.027mL, 0,36 mmoles), e se agitou à T.A. durante 3 h. Amistura de reação foi vertida em água gelada, e seremoveu MeCN sob pressão reduzida. A suspensãoresultante foi extraída com CH2Cl2. Os extratosorgânicos foram lavados com água, salmoura, secados(MgSO4) e concentrados em um resíduo que foi dissolvidoem MeOH e tratado com um ligeiro excesso de HCl (IN /Et2O) para fornecer o produto desejado como o sal demono HCl (43 mg, 98%) como um sólido branco. P.f.: 108-110 °C. MS (ES+): 330 (M+H)+
Exemplo 177
Trifluoroacetato de N,N-dimetil-N-{3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 271</formula>5-Bromo-2-nitrobenzil fenil sulfona
A uma solução sob agitação de l-bromo-4-nitrobenzeno (5,05 g, 25 mmoles) eclorometilfenilsulfona (4,76 g, 25 mmoles) em THF seco(50 mL) a -65 0C sob nitrogênio, adiciona-se KOtBu a1,0 M em THF (55 mL, 55 mmoles). A reação roxo escuro édeixada aquecer a 0°C durante 1,5 h e, então, tratadacom ácido acético glacial (4 mL) . A reação é diluídacom água (100 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (100 m.L) , efentão, extraída com CH2Cl2 (2 χ 200 mL) . Os extratossão secados (MgSO4) e concentrados a vácuo em um sólidolaranja claro. A trituração com acetato de etila ehexanos fornece o composto do título como um sólidoamarelo pálido (6.45 g, 72%). P.f.: 143 - 144 °C. MS(ES-): 354 (M-H)+
Etapa 2
<formula>formula see original document page 272</formula>
(2E)-3-{4-Nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}acrilato de metila
Uma solução de 5-bromo-2-nitrobenzil fenilsulfona (0,356 g, 1 mmol) e acrilato de metila (0,172g, 2 mmoles) em DMF seco (3 mL) foi aquecida a IOO0Csob nitrogênio na presença de diisopropilamina (0,21mL, 1,75 mmoles), Pd(AOc)2 (5 mg, 0,02 mmoles), e PPh3(10 mg, 0,04 mmoles) durante 3 dias. Depois de serresfriada à T.A., adicionou-se água, e a solução foiextraída com acetato de etila (3 χ 15 mL) . As camadasorgânicas foram lavadas com água, então, salmoura esecadas (MgSOí) . A evaporação do solvente sob pressãoreduzida forneceu um resíduo que foi purificado porcromatografia de coluna (acetato de etila a 40% /hexano) para fornecer o composto do título como umsólido amarelo (0,30 g, 83%). P.f.: 165 - 166 °C. MS(ES-): 360 (M-H)+
Etapa 3
[(fenilsulfonil)metil]fenil}propanoato de metila
Esse composto foi preparado por umahidrogenação catalítica de (2E)-3-{4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}acrilato de metila (3,33 g,9,22 mmoles) na presença de paládio sobre carbono ehidrogênio (3,2 kg/cm2 (45 psi) ) em acetato de etila(100 ml) durante 4h. A mistura de reação é filtradaatravés de Celite e concentrada a vácuo para fornecer ocomposto do titulo como um sólido branco (3,07 g, 99%).
P.f.: 59 - 60 °C. MS (ES+): 334 (M+H)+
Etapa 4
<formula>formula see original document page 274</formula>
3-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-ii;propanoato de metila
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, etapa 3, eempregando-se 3-{4-amino-3-[(fenilsulfonil)metil]fenilJpropanoato de metila (2,8g, 8,4 mmoles), o composto do titulo foi obtido como umsólido vermelho (2,2 g, 73%). P.f.: 115 - 117 °C. MS(ES+): 345 (M+H)+
Etapa 5
<formula>formula see original document page 274</formula>3-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propan-l-ol
Uma solução de 3-[ 3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propanoato de metila (2,0 g, 5,8 mmoles)em THF anidro (120 ml) sob uma atmosfera de N2 foiresfriada a -78 °C, tratada com DIBAL-H (1,0 M em THF;23 mL), deixada aquecer à temperatura ambiente, agitadadurante 12 h, resfriada a 0 °C, finalizada lentamentecom uma solução saturada de Na2SO4 (12 mL) e filtrada.
A torta de filtro foi lavada com acetato de etila. Osfiltrados combinados foram secados sobre MgSO4 econcentrados sob pressão reduzida. A purificação doresíduo resultante por cromatografia flash (acetato deetila a 60%/hexanos) forneceu o composto do título comoum sólido esbranquiçado (1,56 g, 83%), p.f.: 92 - 96°C. MS (ES+): 317 (M+H)+
Etapa 6
<formula>formula see original document page 275</formula>
4-Metilbenzenossulfonato de 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propilaUsando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, etapa 6, eempregando-se 3 - [ 3- ( fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propan-l-ol (1,52 g, 4,8 mmoles), o composto dotitulo foi obtido como uma espuma branca (1,28 g, 57%).P.f.: 58 - 60°C. MS (ES+): 471 (M+H)+
Etapa 7
<formula>formula see original document page 276</formula>
Trifluoroacetato de N,N-dimetil-N-{3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, etapa 7, eempregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 3— [ 3 —(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propila (125 mg, 0,26mmoles), o produto do titulo foi obtido como um sólidoesbranquiçado (83 mg, 93%). P.f.: 75 - 80 °C. MS (ES+):344 (M+H)+
Exemplo 178
Trifluoroacetato de N-{3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}ciclopropanamina<formula>formula see original document page 277</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 177, etapa 7, e empregando-seciclopropil amina e substituindo-se por ácidotrifluoroacético o HCl, o composto do titulo foi obtidocomo um sólido branco, P.F.: 68 - 169 °C, MS (M+H)+ 356
Exemplo 179
Trifluoroacetato de N-isopropil-N-{3-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina
<formula>formula see original document page 277</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 177, etapa 7, e empregando-seisopropilamina e substituindo-se por ácidotrifluoroacético o HCl, o composto do titulo foi obtidocomo um sólido branco, P.F.: 169 - 171 °C, MS, (M+H) + 358Exemplo 180
Trifluoroacetato de {3-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propil}amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 278</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 174, etapa 1, e empregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 3-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il] propila (350 mg, 0,75 minoles), o compostodo titulo foi obtido como um sólido branco (220 mg,86%). P.f.: 133 - 135 °C. MS (ES-): 340 (M-H) +
Etapa 2
<formula>formula see original document page 278</formula>
Trifluoroacetato de {3-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propil}amina
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 174, Etapa 2, e empregando-se 5-(3-azidopropil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indazol (200 mg, 0,59mmoles), o produto do título foi obtido como um sólidoesbranquiçado (120 mg, 67%). P.f.: 92 - 94 °C. MS(ES+): 316 (M+H) +
Exemplo 181
Cloridrato de {4-[3-(Fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butil}amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 279</formula>
4-{4-Nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}but-3-in-l-ol
Uma solução de 5-bromo-2-nitrobenzil fenilsulfona (2,5 g, 7,02 mmoles), diisopropilamina (4,92ml, 35,1 mmoles) e álcool homo-propargólico (0,59 mL,7,72 mmoles) em tolueno desgaseifiçado (30 mL) foitratada simultaneamente com CuI (66,8 mg, 0,35 mmoles)e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio(0) (742 mg, 0,35mmoles), aquecida a 90 °C, agitada durante 15 minutossob uma atmosfera de nitrogênio, resfriada àtemperatura ambiente, diluída com acetato de etila (10mL) e filtrada através de CeXite. O filtrado foi lavadocom água (25 mL), então, salmoura e secado sobre MgSO4e concentrado a vácuo. A purificação do resíduoresultante por cromatografia flash (acetato de etila a40%/éter de petróleo) forneceu o composto do títulocomo um sólido branco (2,15 g, 89%). P.f.: 129 °C. MS(ES-): 344 ( M-H) +
Etapa 2
<formula>formula see original document page 280</formula>
4-{4-Amino-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}butan-l-ol
A hidrogenação catalítica de 4-{4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]fenil}but-3-in-l-ol (1,0 g, 2,85mmoles) na presença de paládio sobre carbono ehidrogênio (3,2 kg/cm2 (45 psi) ) em acetato de etila(30 mL) durante 24h forneceu a mistura de reação. Amistura de reação foi filtrada através de Celite, e ofiltrado foi concentrado a vácuo para fornecer ocomposto do título como um sólido amarelo (0,907 g,99%). P.f.: 70 - 72.5 °C. MS (ES+): 320 (M+H) +Etapa 3
<formula>formula see original document page 281</formula>
4-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butan-1-οl
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 171, Etapa 3, e empregando-se 4 —{4 —amino-3-[(fenilsulfonil)- metil]fenil}butan-l-ol (0,725g, 2,27 mmoles), o produto do titulo foi obtido como umsólido vermelho rosa claro (0,605 g, 81%). P.f.: 215 -216 °C. MS (ES+): 331 (M+H) +.
4-Metilbenzenossulfonatode 4- [3-mesmo(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butila
Usando-se substancialmente oprocedimento descrito no Exemplo 171, Etapa 6, eempregando-se 4-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butan-l-ol (0,5 g, 1,53 mmoles), o composto dotítulo foi obtido como um sólido laranja claro (0,703g, 95%). P.f.: 157 - 159 °C. MS (ES+): 485 (M+H)
ETAPA 5
<formula>formula see original document page 282</formula>
5-(4-Azidobutil)-3-(fenilsulfonil)-lH-indazol
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 174, Etapa 1, eempregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 4 — [ 3 —(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butil (133 mg, 0,27mmoles), o composto do título foi obtido como um vidroclaro (94 mg, 96%). MS (ES+): 356 (M+H) +
Etapa 6
<formula>formula see original document page 282</formula>
{4-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butil}amina
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 174, Etapa 2, eempregando-se 5-(4-azidobutil)-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol (94 mg, 0,264 mmoles), o composto do título foiobtido como um sólido branco (65 mg, 86%) . P.f.: 120 -125 °C. MS (ES + ) : 330 (M+H) +
Exemplo 182
Cloridrato de N,N-dimetil-N-{3-[3-(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 283</formula>
5-Bromo-2-nitrobenzil naftil sulfona
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 177, Etapa 1, eempregando-se l-bromo-4-nitrobenzeno (5,05 g, 25mmoles) e clorometilnaftilsulfona (7,1 g, 30 mmoles), oproduto do título foi obtido como um sólido castanhoclaro (8,6 g, 85%). P.f.: 165 - 168°C. MS (ES-) : 404(M-H) +
Etapa 2
<formula>formula see original document page 283</formula>Metil (2Ε)-3-{4-nitro-3-[(naftilsulfonil)metil]fenila}
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 177, Etapa 2, eempregando-se 5-bromo-2-nitrobenzil naftil sulfona(0,540 g, 1,33 mmoles), o produto do titulo foi obtidocomo um sólido castanho claro (0,438 g, 80%). P.f.: 178°C. MS (ES-) : 410 (M-H) +
Etapa 3
<formula>formula see original document page 284</formula>
3-{4-Amino-3- [(naftilsulfonil)metil]fenilJpropanoato de metila
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 177, Etapa 3, eempregando-se (2E)-3-{4-nitro-3-[(naftilsulfonil)metil]fenil}acrilato de metila (2,5 g,6,0 mmoles), o composto do titulo foi obtido como umagoma marrom (2,1 g, 90%). MS (ES+): 384 (M+H) +
Etapa 4
<formula>formula see original document page 284</formula>3- [3-(Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propanoato de metila
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, Etapa 3, eempregando-se 3-{4-amino-3-[(naftilsulfonil) metil]feniljpropanoato de metila (1,2 g, 3,11 mmoles), ocomposto do titulo foi obtido como um sólido marromclaro (1,02 g, 83%). P.f.: 60 - 65 °C. MS (ES + ): 395(M+H) +
Etapa 5
<formula>formula see original document page 285</formula>
3-[3-(Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propanl-ol
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 177, Etapa 5, eempregando-se 3-[3-(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propanoato de metila (1,0 g, 2,5 mmoles), o compostodo titulo foi obtido como um sólido branco (0,83 g,89%). P.f.: 170 °C. MS (ES+): 367 (M+H) +Etapa 6
<formula>formula see original document page 286</formula>
4-Metilbenzenossulfonato de 3—[3—(Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propila
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, Etapa 6, eempregando-se 3-[3-(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propan-l-ol (0,763 g, 2,08 mmoles), o produto dotitulo foi obtido como uma espuma branca (0,8 g, 74%).P.f.: 66 - 68 °C. MS (ES+): 521 (M+H)+
Etapa 7
<formula>formula see original document page 286</formula>
Cloridrato de N,N-dimetil-N-{3-[3-(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, Etapa 7, eempregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 3— [ 3 —(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propila (100 mg, 0,19mmoles), ο composto do título foi obtido como um sólidoesbranquiçado (73 mg, 99%). P.f.: 247 - 248 °C. MS(ES+): 394 (M+H) +
Exemplos 183-187
<formula>formula see original document page 287</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 171, Etapa 7, e empregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 3-[3-(naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propila e a amina desejada, os compostosmostrados na Tabela X foram obtidos e identificados porHPLC e análises espectrais de massa.
TABELA X
<formula>formula see original document page 287</formula><table>table see original document page 288</column></row><table>
Exemplo 188
{3-[3-(Naftililsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 288</formula>
5-(3-Azidopropil)-3-(naftilsulfonil)-IH-indazol
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 174, Etapa 1, e empregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 3-[ 3-(naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propil (135 mg, 0,26 mmoles) , o compostodo título foi obtido como um vidro claro (97 mg, 96%).MS (ES-): 390 (M-H) +
Etapa 2
<formula>formula see original document page 289</formula>
{3-[3-(Naftililsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}amina
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 174, Etapa 2, e empregando-se 5-(3-azidopropil)-3-(naftilsulfonil)-lH-indazol (96 mg, 0,25mmoles), o composto do título foi obtido como um sólidoesbranquiçado (90 mg, 99%). P.f.: 92 - 94 °C. MS (ES+):366 (M+H) +
Exemplo 189
Cloridrato de {4-[3-(naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butil·}amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 289</formula>4- {4-Nitro-3-[(naftilsulfonil)metil]fenil}but-3-in-l-ol
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 181, Etapa 1, eempregando-se 5-bromo-2-nitrobenzil naftil sulfona(5000 mg, 12,3 mmoles), o composto do titulo foi obtidocomo um sólido amarelado (4381 mg, 90%). P.f.: 155 °C.MS (ES-): 394 (M-H) +
Etapa 2
<formula>formula see original document page 290</formula>
4-{4-Amino-3-[(naftilsulfonil)metil]fenil}butan-l-ol
Usando-se substancialmente 0 mesmoprocedimento descrito no Exemplo 181, Etapa 2, eempregando-se 4-{4-nitro-3-[(naftilsulfonil) metil ]fenil}but-3-in-l-ol (1.750 mg, 4,4 mmoles), o compostodo titulo foi obtido como um sólido amarelo (1616 mg,99%). P.f.: 80 - 85 °C. MS (ES+): 370 (M+H) +Etapa 3
<formula>formula see original document page 291</formula>
4-[3-(Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butan-l-ol
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, Etapa 3, eempregando-se 4-{4-amino-3-[(naftilsulfonil)metil]fenil}butan-l-ol (1,6 g, 4,3 mmoles), o composto dotitulo foi obtido como um sólido rosa claro (1,64 g,99%). P.f.: 138 - 139 °C. MS (ES-): 379 (M-H) +
Etapa 4
<formula>formula see original document page 291</formula>
4-Metilbenzenossulfonato de 4 —[3 —(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butila
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 171, Etapa 6, eempregando-se 4- [3-(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butan-l-ol (1,6 g, 4,2 mmoles), o composto do titulofoi obtido como uma espuma branca (2,02 g, 90%). P.f.63 - 66 °C. MS (ES+): 535 (M+H) +
ETAPA 5
<formula>formula see original document page 292</formula>
5-(4-Azidobutil)-3-(naftilsulfonil)-IH-indazol
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 174, Etapa 1, eempregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 4 — [ 3 —(naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butila (150 mg, 0,28mmoles), o composto do titulo foi obtido como um vidroclaro (104 mg, 92%). MS (ES+): 406 (M+H) +
Etapa 6
<formula>formula see original document page 292</formula>
Usando-se substancialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 17 Etapa 2, eempregando-se 5-(4-azidobutil)-3-(naftilsulfonil) -IH-indazol (104 mg, 0,25 mmoles), o composto do título foiobtido como um sólido branco (91mg, 94%). P.f.: 150 -152 °C. MS (ES + ) : 380 (M+H) +
Exemplos 190-194
<formula>formula see original document page 293</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 171, Etapa 7, e empregando-se 4-metilbenzenossulfonato de 3-[3-(naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butil e a amina desejada, os compostosmostrados na Tabela XI foram obtidos e identificadospor HPLC e análises espectrais de massa.
TABELA XI
<table>table see original document page 293</column></row><table><table>table see original document page 294</column></row><table>Etapa 1
2-[3-(Naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-fenil]-[l,3] dioxolano
Uma mistura de 2-(4-nitro-fenil)-[1, 3]dioxolano (1,85 g, 9,5 mmoles) e 1-clorometano-sulfonil-naftaleno (2,74 g, 11,4 mmoles) foi agitada emTHF (50 ml), a -78 °C, em um balão de fundo redondo sobnitrogênio. Uma solução de t-butóxido de potássio a 1 Mfoi adicionada gota a gota (19 ml, 19 mmoles) duranteum período de meia hora. Deixou-se a temperatura subira - 40 °C, e a mistura de reação foi agitada a essatemperatura durante 5 horas. A mistura de reação foivertida em HCl a 2 N frio, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 composto foipurificado por HPLC de fase normal em coluna de sílica,usando-se como eluente EtOAc/hexano a 40%, parafornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (3,03 g, 7,6 mmoles).
Etapa 2
3-(Naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-benzaldeído
Uma mistura de 2-[3-(naftaleno-l-sulfonilmetil) -4-nitro-fenil] - [1, 3] dioxolano (3,03 g,7,6 mmoles) e HCl a 2 N (4 ml, 8 mmoles) em THF (30 mL)foi agitada a 40 0C durante 4 horas. A mistura dereação foi resfriada à temperatura ambiente, diluídacom água, extraída com CH2Cl2, secada sobre Na2SO4, econcentrada sob vácuo para fornecer o composto dotítulo (2,56 g, 7,22 mmoles).
Etapa 3
4-Amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-benzaldeído
Uma mistura de 3-(naftaleno-l-sulfonilmetil)-4-nitro-benzaldeído (2,5 g, 7,22 mmoles) e Pd/C a 10%em THF (10 mL) , e metanol (20 mL) foi hidrogenada emuma garrafa de hidrogenação Parr (250 mL) a 3,7 kg/cm2(52 lb/in2) durante uma noite. A mistura foi filtradaatravés de Celite, e o filtrado foi concentrado sobvácuo para fornecer o composto do título como um sólidoesbranquiçado (2,4 g, 6,85 mmoles).
Etapa 4
3-(Naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-carbaldeído
Uma mistura de 4-amino-3-(naftaleno-l-sulfonilmetil ) -benzaldeído (2,4 g, 6,85 mmoles) em THF(10mL) e HCl a 4M (20 mL) foi agitada em um balão defundo redondo a 3 °C. Uma solução de nitrito de sódio(0,49 g, 7,19 mmoles) em H2O (2 mL) foi adicionada. Amistura de reação foi vertida em uma solução fria debicarbonato de sódio saturado (100 mL) , e se extraiucom EtOAc. 0 composto foi secado sobre Na2SC>4 econcentrado sob vácuo para fornecer o composto dotitulo como um sólido esbranquiçado (1,84 g, 5,5mmoles).
Etapa 5
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indazol
Uma mistura de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-carbaldeído (0,17 g, 0,5 mmoles), piperazina(0,2 mL, 2,0 mmoles) e triacetoxiboroidreto de sódio(0,15 g, 0,7 mmoles) em dicloroetano (5 mL) foi agitadaà temperatura ambiente durante 24 h. Depois decompletado, o solvente foi removido a vácuo, o materialbruto foi dispersado em água e o pH levado a 3.4. 0material sólido foi filtrado e lavado com água friapara fornecer, após a secagem, o material alvo como umabase livre. Esta foi convertida no sal cloridrato pordissolução em metanol, seguido por tratamento com umexcesso de HCl a 2 N e evacuação dos voláteis a vácuopara fornecer o composto do título as o cloridratosalt, P.F.: > 200 °C; MS (ES) m/z 406.
Exemplos 196-201
<formula>formula see original document page 298</formula>
Usando-se essencialmente o mesmo procedimentode aminação redutora descrito no Exemplo 195, Etapa 5,e empregando-se a amina desejada e tratamento da baselivre com HCl; os compostos mostrados na Tabela XIIforam obtidos e identificados por HPLC e análisesespectrais de massa.
TABELA XII
<formula>formula see original document page 298</formula><table>table see original document page 299</column></row><table>
Exemplo 202
3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperazin-1-ilcarbonil) -líf-indazol
<formula>formula see original document page 299</formula>Etapa 1: Ácido 3-(Naftaleno-l-sulfonil)-1H-indazol-5-carboxíIico
Uma mistura de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-carbaldeido (0,15 g, 0,44 mmoles) e KMnO4(0,03 g, 0,29 moles) foi agitada em CH3CN/H20 (4:1)durante 1 hora. A mistura de reação foi acidifiçada comHCl a 2 N, agitada com bissulfito de sódio saturadodurante 10 minutos, então, extraída com EtOAc, secadasobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer ocomposto do título (0,13 g, 3,9 mmoles).
Etapa 2: 3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperazin-1-ilcarbonil)-lH-indazol
Uma mistura de ácido 3-(naftaleno-l-sulfonil )-lH-indazol-5-carboxíIico (0,13 g, 0,39mmoles) piperazina (0,036 g, 0,42 mmoles), e cloridratode 1-[3-(dimetilamino) propil-3-etilcarbodiimida (0,08g, 0,42mmoles) foi agitada em CH2Cl2 durante hora. Amistura de reação foi diluída com H2O, extraída comEtOAc, lavada com água (2x), salmoura (Ix), secadasobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. 0 produto foiconvertido no sal cloridrato por dissolução em metanol,seguida por tratamento com um excesso de HCl a 2 N eevacuação dos voláteis a vácuo para fornecer o compostodo título sal cloridrato; P.f.: > 200 °C; MS (ES) m/z419.1.
Exemplo 203
<formula>formula see original document page 301</formula>
5-[1-(4-Metilpiperazin-l-il) etil]-3- (1-naftilsulfonil)-lH-indazol
Etapa 1: 1-[ 3-(Naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-il]-etanol
Uma mistura de 3-(naftaleno-l-sulfonil)-IH-indazol-5-carbaldeído (0,15 g, 0,44 mmoles) e MeMgBr(0,36 mL de solução a 3M em éter, 1,1 mmoles) foiagitada em THF de -20 0C a 0 0C durante 30 minutos. Amistura de reação foi diluída com água, acidificada apH = 3 com HCl a 2 N, então, extraída com EtOAc, secadasobre NaaSO4 e concentrada a vácuo para fornecer ocomposto do título (0,13 g, 3,9 mmoles).
Etapa 2: 5-[ 1-(4-metilpiperazin-l-il)' etil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazolUma mistura de 1-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-lH-indazol-5-il]etanol (0,13 g, 0,38 mmoles), anidridometano sulfônico (0,16 g, 0,95 mmoles), e trietilamina(0,13 ml, 0,95 mmoles) foi agitada em CH2Cl2 de 0 0C àtemperatura ambiente durante 5 horas para forneceréster 1-[3-(naftaleno-l-sulfonil)-l-H-indazol-5-il]-etilico de ácido metanossulfônico. Essa mistura dereação foi tratada com um excesso de N-metil-piperazina(0,22 g, 2 mmoles) . O produto bruto foi purificado porcromatograf ia flash usando-se MeOH/CH2Cl2 a 5% parafornecer o composto do titulo; P.f.: 183-185 °C, MS(ES) m/z 433.1.
Exemplo 204
Avaliação da Afinidade de Ligação a 5-HT6 dosCompostos de Teste
A afinidade dos compostos de teste peloreceptor de serotonina 5-HT6 foi avaliada da seguintemaneira. Célula Hela em cultura que expressamreceptores de 5-HTô humanos clonados foram colhidas ecentrifugadas a baixa velocidade (1.000 χ g) durante10,0 minutos, para remover o meo de cultura. As célulascolhidas foram postas em suspensão em meio volume desolução salina tamponada com fosfato fisiológica efresca e recentrifugadas à mesma velocidade. Essaoperação foi repetida. As células coletadas foram,então, homogeneizadas em dez volumes de Tris.HCl a 50mM (pH 7,4) e EDTA a 0,5 mM. O homogeneizado foicentrifugado a 40.000 χ g durante 30,0 min, e oprecipitado foi coletado. A pelota obtida foiressuspendida em 10 volumes de tampão Tris.HCl erecentrifugada à mesma velocidade. A pelota final foipost5a em suspensão em um pequeno volume de tampãoTris.HCl, e o teor de proteína tissular foi determinadoem alíquotas de 10 - 25 pL de volume. Usou-se AlbuminaSérica Bovina como o padrão na determinação deproteína, de acordo com o método descrito em Lowry etal., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). 0 volume demembranas celulares em suspensão foi ajustado parafornecer uma concentração de proteína tissular de 1,0mg/mL de suspensão. A suspensão de membranas preparada(concentrada 10 vezes) foi dividida em alíquotas de 1,0mL e armazenada a -70° C até o uso em experimentos deligação subseqüentes.
Os experimentos de ligação foram realizadosem um formato de placa de microtitulação de 96 poços,em um volume total de 200 yL. A cada poço, adicionou-sea seguinte mistura: 80,0 μι de tampão de incubação,preparado em tampão Tris.HCl a 50 mM (pH 7,4) contendo10,0 mM de MgCl2 e 0,5 mM de EDTA e 20 pL de [3Hj-LSD(S.A., 86,0 Ci/mmol, disponível na Amersham LifeScience) a 3,0 nM. A constante de dissociação, K0 do[3HJLSD no receptor de serotonina 5-HT6, era de 2,9 nM,conforme determinado por ligação de saturação comconcentrações crescentes de [3H]LSD. A reação foiiniciada pela adição final de 100,0 pL de suspensão detecido. A ligação não específica foi medida na presençade 10,0 μΜ de metiotepina. Os compostos de teste foramadicionados em um volume de 20,0 pL.
Deixou-se que a reação prosseguisse no escurodurante 120 minutos à temperatura ambiente, quando ocomplexo ligante-receptor ligado foi filtrado em umunifiltro de 96 poços com uma Colheitadeira PackardFiltermate® 196. 0 complexo ligado preso no disco defiltro foi deixado secar ao ar, e a radioatividade émedida em um Packard TopCount® equipado com seisdetetores fotomultiplicadores, após a adição de 40,0 μLde cintilante Microscint®-20 a cada poço raso. A placade unifiltro foi termicamente vedada e contada em umPackardTopCount® com uma eficiência de tritio de 31,0%.
A ligação especifica ao receptor de 5-HT6 foidefinida como a radioatividade total ligada menos aquantidade ligada na presença de 10,0 μΜ de mtiotepinanão marcada. A ligação na presença de concentraçõesvariáveis de composto de teste foi expressa como umaporcentagem da ligação especifica na ausência docomposto de teste. Os resultados foram traçados como olog de % ligado versus Iog de concentração do compostode teste. A análise de regressão não linear dos pontosde dados com o programa de computador Prism® forneceutanto a IC50, quanto os valores de Ki dos compostos deteste com limites de confiança de 95%. Uma linha deregressão linear dos pontos de dados foi traçada, paraa qual o valor de IC50 é determinado, e o valor de Ki édeterminado com base na seguinte equação:
Ki = IC50 / d + L/Kd)
em que L era a concentração do liganteradioativo usado, e K0 é a constante de dissociação doligante para o receptor, ambos expressos em nM.Usando-se este ensaio, foram determinados osseguintes valores de Ki. Os dados são mostrados naTabela XIII, abaixo.
Para a Tabela XIII
A = 0.OlnM-IOnMB = HnM-25nMC = 2 6nM-35nMD = 36nM-45nME = >45nM
TABELA XIII
<formula>formula see original document page 306</formula><table>table see original document page 307</column></row><table>Composto de Ki de
Teste Ligação a
(Exemplo N°) 5-HT6 (nM)
27 Ã
28 A
29 A
30 A
31 A
32 A
33 A
34 A
35 A
36 A
37 A
38 A
39 B
40 A
41 A
42 A
43 A
44 A
45 AComposto de Ki de
Teste Ligação a
(Exemplo N°) 5-HT6 (nM)
46 Ã
47 C
48 C
49 C
50 D
51 B
52 E
53 B
54 B
55 E
56 E
57 D
58 C
59 E
60 B
61 A
62 A
63 A
64 A<table>table see original document page 310</column></row><table>Composto de Ki de
Teste Ligação a
(Exemplo N°) 5-HT6 (nM)
84 Ê
85 E
86 C
87 E
88 A
89 A
90 A
91 A
92 A
93 A
94 B
95 A
96 E
97 A
98 C
99 A
100 B
101 B
102 CComposto de Ki de
Teste Ligação a
(Exemplo N°) 5-HT6 (nM)
103 E
104 C
105 E
106 E
107 E
108 E
109 B
110 E
111 E
112 E
113 A
114 A
115 B
116 B
117 A
118 A
119 E
120 E
121 EComposto de Ki de
Teste Ligação a
(Exemplo N°) 5-HT6 (nM)
122 Ã
123 E
124 B
125 B
126 A
127 B
128 E
129 E
130 E
131 B
132 C
133 B
134 B
135 D
136 D
137 C
138 D
139 A
140 A<table>table see original document page 314</column></row><table>Composto de Ki de
Teste Ligação a
(Exemplo N°) 5-HT6 (nM)
160 Ã
161 B
162 A
163 B
164 A
165 B
166 C
167 B
168 D
169 E
170 B
171 A
172 B
173 A
174 A
175 A
176 B
177 B
178 BComposto de
Teste(Exemplo N°)
<table>table see original document page 316</column></row><table><table>table see original document page 317</column></row><table>

Claims (16)

1. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 318</formula> caracterizado pelo fato de que:X é O, S, NR, CH2, CH2Y, CH2Z, CO, CONR OUNRCO ;Y é O, S OU NR;Z é CO;η é O ou um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6,quando X é CH2;η é um inteiro de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quandoX é CH2Z, CO ou NRCO;η é um inteiro de 2, 3, 4, 5 ou 6, quando X é-0, S, NR, CH2Y ou CONR;R é H ou um grupo alquila opcionalmentesubstituído;Ri é H ou um grupo alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;R-2 é um grupo alguila, cicloalquila, arila ouheteroarila opcionalmente substituído ou um sistema deanel bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 elementosopcionalmente substituído com um átomo de N na cabeçade ponte e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S;R3 e R4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;R5 e R6 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada umopcionalmente substituído, ou R5 e R6 podem ser tomadosjuntamente com o átomo ao qual estão ligados paraformar um anel de 3 a 7 elementos opcionalmentesubstituído, opcionalmente contendo um heteroátomoadicional selecionado de 0, N ou S;R7 é halogênio, CN, OR8, CO2Rg, CONRi0Rn ou umgrupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, cada umopcionalmente substituído;m é um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;R8 é Η, CORi2 ou um grupo alquila, alcenila,alcinila, arila ou heteroarila, cada um opcionalmentesubstituído;R9 é H ou um grupo Ci-C6 alquila, arila ouheteroarila, cada um opcionalmente substituído;R10 e Rn são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído; eR12 é um grupo Ci-C6 alquila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila ou heteroarila opcionalmentesubstituído; ouseu estereoisômero ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que X é 0, NR ou CH2.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que X é 0.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de queη é 2 ou 3.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de queR2 é um grupo arila ou heteroarila opcionalmentesubstituído ou um sistema de anel bicíclico outricíclico de 8 a 13 elementos opcionalmentesubstituído com um átomo de N na cabeça de ponte eopcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomosadicionais selecionados de Ν, 0 ou S.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo fenila,naftila ou imidazotiazolila opcionalmente substituído.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de queR5 e Rõ são, cada um independentemente, H ou C1-C4alquila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de queR2 é naftila, e η é 3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupoque consiste essencialmente em:N,N-Dimeti1-3 -{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;N-Metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]etil}amina;N,N-Dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]etil}amina;{2-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etil}amina;N,N-Dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]etil}amina;N-{2-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etil}ciclopropanamina;N,N-Dimetil-N-{3-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propil}amina;N-{3-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]propil}ciclopropanamina;{3-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-i1]propi1}amina;{4-[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butil}amina;N-Metil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]etil}amina;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]etano-1,2-diamina;N,N-Dimeti1-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-- 5-il]óxi}etanamina;- 3-(Fenilsulfonil)-5-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;-3-(I-Naftilsulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;N,N-Dimeti1-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N-(2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)ciclopentanamina;-5-(2-Morfolin-4-iletóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;N-Etil-N-metil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N-(2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)butan-l-amina;N~1—[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]-beta-alaninamida;N-Etil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-i1]óxi}etanamina;N-(2-{[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)propan-2-amina;N-(2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)propan-2-amina;N-Etil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-i1]óxi}etanamina;N-Metil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol--5-i1]óxi}etanamina;-l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin--1-iletóxi)-lH-indazol;-3-(I-Naftilsulfonil)-5-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;-3-(2-Aminoetil)-1-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1,3-diidro-2H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-ona;N,N-Dietil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N-(2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)ciclopropanamina;-1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2--piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;-1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;(2S)-3-Metil-N~l~-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butano-1,2-diamina;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)--lH-indazol-7-il]óxi}etil)amina;N-(2-{[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)ciclopentanamina;-3-(Fenilsulfonil)-5-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;N-Metil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N-Metil-2-{[l-metil-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;-l-Metil-3-(fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi )-lH-indazol;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)metilamina;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(fenilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)etilamina;-1-(3-Clorobenzil)-3-(fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;-1-(3-Clorobenzil)-5-metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;N-Metil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-i1]óxi}etanamina;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)--lH-indazol-7-il]óxi}etil)etilamina;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)--lH-indazol-7-il]óxi}etil)metilamina;N-Etil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-i1]óxi}etanamina;N,N-Dietil-2-{[3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;N-(2-{[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)butan-l-amina;- 3-(Fenilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;- 3-(Fenilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;N,N-Dietil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi) -lH-indazol;N-Etil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;- 3-(I-Naftilsulfonil)-7-(2-piperidin-l-iletóxi )-lH-indazol;- 3-(I-Naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;N-Etil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-i1]óxi}etanamina;(2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)amina;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}etil)dimetilamina;(2-{[l-Benzil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)metilamina;(2-{[l-Benzil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)dimetilamina;(2-{[l-Benzil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)etilamina;N-Metil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol--7-i1]óxi}etanamina;N,N-Dimeti1-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;-5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;-5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin--1-iletóxi)-lH-indazol;N,N-Dieti1-2-{[5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)--lH-indazol-7-il]óxi}etanamina;(2-{[5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)dimetilamina;N-Etil-2-{[5-fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etanamina;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)dimetilamina;N-Metil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-- 5-il]óxi}propan-1-amina;N-Etil-N-metil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-i1]óxi}propan-1-amina;- 3-(I-Naftilsulfonil)-5-(3-piperidin-l-ilpropóxi)-lH-indazol;N,N-Dimetil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-1-amina;N,N-Dietil-3 -{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-i1]óxi}propan-1-amina;N-(3-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propil)butan-l-amina;- 3-(I-Naftilsulfonil)-5-(3-pirrolidin-l-ilpropóxi)-lH-indazol;(2-{[5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)metilamina;(2-{[5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)dimetilamina;- 5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;- 5-Metóxi-3-(1-naftilsulfonil)-7-(2-piperidin-- 1-iletóxi)-lH-indazol;(2-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)etilamina;(3-{[1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]óxi}propil)dietilamina;- 1-(3-Clorobenzil)-3-(1-naftilsulfonil)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)-lH-indazol;N-Metil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-- 7-il]óxi}propan-l-amina;N,N-Dietil-3 -{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}propan-l-amina;N-Metil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N,N-Dimetil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N-Etil-N-metil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N-Etil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etanamina;Ν, N-Dietil-2-{[l-metil-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etanamina;N-(2-{[l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}etil)propan-2-amina;-l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-5-(2-pirrolidin--1-iletóxi)-lH-indazol;{3-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-i1]propi1}amina;(2-{[l-Metil-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol--7-il]óxi}etil)amina;N-Etil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propan-l-amina;N-Isopropil-3-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}propan-1-amina;N-(3-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propil)ciclopentanamina;-5-(3-Morfolin-4-ilpropóxi)-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;N-(3-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propil)ciclopropanamina;(3-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}propil)amina;N-Metil-4-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol--5-il]óxi}butan-l-aminaN,N-Dimetil-4-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}butan-l-amina;N-Etil-4-{[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}butan-l-amina;NíN-Dietil-4-{ [3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]óxi}butan-l-amina;N-Metil-4-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol--5-il]óxi}-N-propilbutan-1-amina;-3-(I-Naftilsulfonil)-5-(4-pirrolidin-l-ilbutóxi)-lH-indazol;-3-(I-Naftilsulfonil)-5-(4-piperidin-l-ilbutóxi)-lH-indazol;(4-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}butil)amina;(2-{[5-Fluoro-3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]óxi}etil)metilamina;-5-[(4-Metilpiperazin-l-il)metil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;-3-(I-Naftilsulfonil)-5-(piperazin-l-ilmetil)-lH-indazol;N-{[3-(I-Naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]metil}etano-1,2-diamina;N-Metil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-i1]propan-1-amina;N,N-Dimetil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butan-1-amina;N,N-Dimetil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propan-1-amina;N-Etil-N-metil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propan-l-amina;N-Isopropi1-3-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]propan-1-amina;N-Etil-N-metil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]butan-1-amina;(2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]óxi}etil)amina;-3-(I-Naftilsulfonil)-5-(3-pirrolidin-l-ilpropil)-lH-indazol;N-Isopropil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-IH--indazol-5-il]butan-1-amina;-3-(I-Naftilsulfonil)-5-(4-pirrolidin-l-ilbutil)-lH-indazol;N-Etil-4-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butan-1-amina;- 5-[(3-Metilpiperazin-l-il)metil]-3-(1-naftilsulfon.il) -lH-indazol ;- 5-[(3,5-Dimetilpiperazin-l-il)metil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;N-Etil-3-[3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-i1]propan-1-amina;{4-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]butil}amina;- 5-[1-(4-Metilpiperazin-l-il)etil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;Ν,Ν,N'-Trimetil-N'-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]metil}etano-l,2-diamina;N,N-Dimeti1-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-5-il]metóxi}etanamina;- 5-{[(3R)-3-Metilpiperazin-1-il]metil}-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;- 5-{[(3S)-3-Metilpiperazin-l-il]metil}-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;(3 S)-N-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}pirrolidin-3-amina;(3R)-1-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-5-il]metil}pirrolidin-3-amina;N-[2-(Dimetilamino)etil]-3-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol-5-carboxamida;-2-{[5-Fluoro-3-(fenilsulfonil)-lH-indazol-7-i1]óxi}etanamina;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-beta-alaninamida;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida;N~3~,N~3—Dimetil-N-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]-beta-alaninamida;-2-{[3-(Fenilsulfonil)-lH-indazol-7-i1]óxi}etanamina;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]-beta-alaninamida;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-7-il]etano-1,2-diamina;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida;N-[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-6-il]etano-1,2-diamina;N3, N3-dietil-N-[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-7-il]-beta-alaninamida;Ν,N-Dimeti1-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-4-il]óxi}etanamina;- 3-(I-Naftilsulfonil)-4-(2-piperidin-l-iletóxi)-lH-indazol;- 3-(I-Naftilsulfonil)-4-(2-pirrolidin-l-iletóxi)-lH-indazol;- 2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-lH-indazol-4-il]óxi}etanamina;N-Metil-2-{[3-(1-naftilsulfonil)-IH-indazol-- 6-i1]óxi}etanamina;- 2-{[3-(I-Naftilsulfonil)-IH-indazol-6-il]óxi}etanamina;seu estereoisômero e seu salfarmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um composto de fórmula I de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 9caracterizado pelo fato de ser na preparação de ummedicamento para o transtorno do sistema nervosocentral relacionado ao ou afetado pelo receptor de 5-HT6 em um paciente necessitado.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é umtranstorno cognitivo, um transtorno de desenvolvimentoou um transtorno neurodegenerativo.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é umtranstorno cognitivo.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno éselecionado do grupo que consiste em: um transtorno deaprendizagem; transtorno de déficit de atenção;síndrome de Down; síndrome do X Frágil ou autismo.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno éacidente vascular cerebral ou trauma encefálico.
15. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um veículofarmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz deum composto de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9.
16. Processo para a preparação de um compostode fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de quecompreende a reação de um composto de fórmula II<formula>formula see original document page 337</formula>em que X, R2, R3, R4, R5, R6/ R7, m e η sãoconforme acima descritos para a fórmula I;<formula>formula see original document page 337</formula>com NaNO2, na presença de um ácido, parafornecer o composto de fórmula I, em que R1 é H; eopcionalmente, reação do dito composto comR1-Hal, em que Hal é Cl, Br ou I, e R1 é um grupoalquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, cada umopcionalmente substituído.
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