KR20030062440A

KR20030062440A - 5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서의헤테로사이클릴알킬인돌 또는 헤테로사이클릴아자인돌화합물

Info

Publication number: KR20030062440A
Application number: KR10-2003-7008333A
Authority: KR
Inventors: 저우핑; 켈리마이클제라드; 리옌팡
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-11
Publication date: 2003-07-25
Also published as: NO20032841D0; DK1355900T3; DE60119982T2; ES2264994T3; US6613781B2; JP2004520325A; CN1492863A; AR034284A1; BR0116481A; DE60119982D1; IL156518A0; HUP0400682A2; MXPA03005433A; ZA200305625B; ATE327232T1; EA200300716A1; EP1355900B1; EP1355900A2; WO2002051832A2; US20020128477A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 발병된 질환의 치료시 이의 용도를 제공한다.

화학식 I

Description

5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서의 헤테로사이클릴알킬인돌 또는 헤테로사이클릴아자인돌 화합물{Heterocyclylalkylindole or -azaindole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands}

다수의 중추 신경계 질환(예: 불안증, 우울증, 운동 장애 등)은 신경전달물질 5-하이드록시트립트아민(5-HT) 또는 세로토닌의 교란을 포함하는 것으로 믿어진다. 세로토닌은 중추 및 말초 신경계에 편재하며, 정신의학적 장애, 운동 활성, 영양 거동, 성적 활성, 및 다른 것들 사이에서 신경내분비 조절을 포함하여 많은 종류의 상태에 영향을 주는 것으로 공지되어 있다. 세로토닌의 효과는 많은 5-HT 수용체 아류에 의해 조절된다. 공지된 5-HT 수용체는 많은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 아류를 포함한다.

최근에 확인된 사람의 5-하이드록시트립트아민-6(5-HT6) 수용체 아류는 클로닝되었으며, 이의 mRNA의 광범위한 분포가 보고되어 있다. 최고 수준의 5-HT6 수용체 mRNA가 후각 결절, 선조체, 핵 대위, 치상 회 및 해마의 CA1, CA2 및 CA3 영역에서 관찰되었다. 노더른 반점(Northern blot) 분석에 의하면 5-HT6 수용체 mRNA는, 말초 조직에서 이의 존재에 대한 증거 없이, 뇌에 배타적으로 존재한다고 나타나는 것으로 드러났다.

선조체, 후각 결절 및 핵 대위에서 5-HT6 수용체의 mRNA 편재 이외에, 5-HT6 수용체에 대한 다수의 항정신병제의 높은 친화성은 이들 화합물의 몇가지 임상적 작용이 이 수용체를 통해 매개될 수 있음을 암시한다. 5-HT6 수용체와 상호작용하거나, 이를 자극하거나 억제하는 화합물은 일반적으로 5-HT6 리간드로서 언급된다. 이들 5-HT6 수용체 리간드는 각종 중추 신경계 질환(예: 불안증, 우울증, 간질, 강박 장애, 편두통, 인지 장애, 수면 장애, 영양 장애, 주의력 결핍 장애, 공황 발작, 약물 남용으로부터 금단에 관련된 장애, 정신분열증 등)의 치료에 또는 특정 위장관 질환(예: 신경성 장 증후군)의 치료에 잠재적 용도를 갖는다고 믿어진다.

따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 발병된 많은 중추 신경계 질환의 치료에 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 발병된 중추 신경계 질환의 치료에 유용한 방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 특징은 제공된 화합물이 또한 5-HT6 수용체를 추가로 연구하고 설명하는 데에 사용될 수 있다는 것이다.

본 발명의 이들 및 다른 목적 및 특징은 다음에 기재된 상세한 설명에 의해 더욱 명백해진다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

위의 화학식 I에서,

Q는 SO₂, CO, CONR₂₄, CSNR₂₅또는 CH₂이고,

W는 N 또는 CR₇이고,

X는 N 또는 CR₉이고,

Y는 NR 또는 CR₁₀R₂₉이고,

Z는 NR₂₁또는 CR₁₁R₃₀이고, Y가 NR인 경우, Z는 CR₁₁R₃₀이고, Y 및 Z 중의 하나 이상은 NR 또는 NR₂₁이며,

n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

R 및 R₂₁은 각각 독립적으로 H, CNR₂₆NR₂₇R₂₈, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁, R₂및 R₉는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₂₂R₂₃,CNR₁₄NR₁₅R₁₆, SO_mR₁₇, NR₁₈R₁₉, OR₂₀, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, C₁-C₆알카노일, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄할로알킬이거나, R₃및 R₄는, 이들이 결합된 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성할 수 있고,

R₅및 R₆은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬 그룹이고,

R₇은 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₈은 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁₀, R₁₁, R₂₉및 R₃₀은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬 그룹이고,

R₁₂, R₁₃및 R₁₇은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈, R₁₉, R₂₆, R₂₇및 R₂₈은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R₂₀, R₂₂및 R₂₃은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬 그룹이고,

R₂₄및 R₂₅는 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

----은 단일 결합 또는 이중 결합이다.

본 발명은 추가로 5-HT6에 의해 발병되거나 이에 관련된 중추 신경계 질환의 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.

본 발명은 5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서 유용한 헤테로사이클릴알킬인돌 또는 헤테로사이클릴아자인돌 화합물, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 치료방법에 관한 것이다.

5-하이드록시트립트아민-6(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝에 의해 확인되는 가장 최근 수용체 중의 하나이다. 정신병에 사용되고 뇌에서 이의 흥미로운 분포와 결합된, 광범위한 치료 화합물을 결합시키는 이의 능력은 수용체와 상호작용하거나 이에 영향을 줄 수 있는 신규한 화합물에 있어서 자극된 상당한 관심을 갖는다. 현재, 공지된 완전 선택성 효능제는 없다. 정신병, 인지 기능부전, 운동 기능 및 조절, 기억, 기분 등에서 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하는 데에 상당한 노력이 기울여지고 있다. 그것 때문에, 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 나타내는 화합물은 5-HT6 수용체의 연구에서 보조제로서 및 중추 신경계 질환의 치료에 잠재적 치료제로서 열심히 연구되고 있다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 I의 헤테로사이클릴알킬인돌 또는 -아자인돌 화합물은 중요한 수용체 아류 선택성과 함께 5-HT6 수용체에 대한 친화성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 유리하게는, 상기 화학식 I의 화합물은 5-HT6 수용체와 연관되거나 이에 의해 발병된 중추 신경계(CNS) 질환의 치료에 유용한 치료제이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 헤테로사이클릴알킬인돌 또는 -아자인돌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

Q는 SO₂, CO, CONR₂₄, CSNR₂₅또는 CH₂이고,

W는 N 또는 CR₇이고,

X는 N 또는 CR₉이고,

Y는 NR 또는 CR₁₀R₂₉이고,

n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

R₁, R₂및 R₉는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₂₂R₂₃, CNR₁₄NR₁₅R₁₆, SO_mR₁₇, NR₁₈R₁₉, OR₂₀, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, C₁-C₆알카노일, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

----은 단일 결합 또는 이중 결합이다.

명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같이, "할로겐"이란 용어는 Br, Cl, I 또는 F를 지시하고; "아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 지시하며; "사이클로헤테로알킬"이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있으며, N, NR, O 또는 S로부터 선택되는(여기에서, R은 수소 또는 본원에 기술된 임의의 치환체이다) 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하고, 임의로 하나의 이중 결합을 함유하는 5- 내지 7원 일환식 환 시스템을 지시한다. 본원에 지시된 바에 의해서 포함되는 사이클로헤테로알킬 환 시스템의 예는 다음 환이다(여기에서, Y는 NR, O 또는 S이다):

예를 들어, 사이클로헤테로알킬은 환(예: 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 피롤리딘)으로부터 유도된 라디칼을 포함한다.

유사하게, 명세서 및 청구의 범위에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2개 함유하는 5- 내지 10원 일환식 또는 이환식 방향족 환 시스템을 지시한다. 이러한 헤테로아릴 환 시스템은 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이소옥사졸릴 등을 포함한다. "할로알킬"이란 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 C_nH_2n+1그룹을 지시하며, "할로알콕시"라는 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 갖는 OC_nH_2n+1그룹을 지시한다.

명세서 및 청구의 범위에서, "C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₇사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, C₂-C₆알카노일, 아릴 또는 헤테로아릴"이란 용어가 임의로 치환된 것으로 지시되는 경우, 임의로 존재하는 치환체 그룹은 약제학적 화합물의 개발 또는 이들의 구조/활성, 내구성, 흡수성, 안정성 또는 다른 유리한 특성에 영향을 주는 이러한 화합물의 개질에 통상적으로 사용되는 것 중의 하나 이상일 수 있다. 이러한 치환체의 특정한 예는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 및 사이클로헤테로알킬) 또는 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹을 포함한다. 일반적으로, 3개까지의 치환체가 존재할 수 있다. 상기 치환체가 알킬 치환체 그룹을 나타내거나 함유하는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 12개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 더욱 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 n- 또는 3급-부틸이다.

약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산(예: 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 만델산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다.

R₁및 R₂의 예는 독립적으로 수소, 할로겐(예: 불소, 염소), C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 하이드록시 및 시아노이고; 예를 들어, 여기에서 5- 및/또는 6-위치에서 치환된다.

n의 예는 0 또는 1이다. R₅및 R₆의 예는 독립적으로 수소 및 (C₁-C₆)알킬이다.

R₃및 R₄의 예는 독립적으로 수소 및 (C₁-C₆)알킬이다.

Q는, 예를 들어, SO₂, C=O 또는 CH₂일 수 있다.

R₈의 예는 아릴, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸, 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 티에닐(예: 티엔-2-일) 또는 퀴놀릴(예: 퀴놀린-8-일)이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 치환되지 않거나 본원에 기술된 동일하거나 상이한 하나 이상(예: 1내지 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 이러한 치환체는 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알콕시, 아미노, (C₁-C₆)알킬아미노, 디-(C₁-C₆알킬)아미노, 포르밀, (C₁-C₆알콕시)카보닐, 카복실, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알킬티오, (C₁-C₆)알킬설피닐, (C₁-C₆)알킬설포닐, 카바모일, (C₁-C₆)알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴 및 사이클로헤테로알킬 또는 (C₃-C₈)사이클로알킬 그룹을 포함한다. R₈에 대해 임의로 치환된 그룹은 또한, R, R₁, R₂, R₇, R₉, R₁₂, R₁₃, R₁₇, R₂₁, R₂₄및 R₂₅의 각각에 대한 아릴 또는 헤테로아릴의 예이다.

W의 예는 CR₇(여기에서, R₇은, 예를 들어, 수소 또는 (C₁-C₆)알킬이다)이다.

Y의 예는 NR 및 CR₁₀R₂₉(여기에서 R, R₁₀및 R₂₉는 각각 수소 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된다)이다.

Z의 예는 NR₂₁및 CR₁₁R₃₀(여기에서 R, R₁₁및 R₃₀은 각각 수소 및 C₁-C₆알킬로부터 선택된다)이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 n이 1인 화학식 I의 화합물이다. 또한, R₃및 R₄가 H인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 추가로 바람직한 화합물은 Q가 SO₂또는 CO인 화학식 I의 화합물이다. 또한, R₈이 임의로 치환된 아릴 그룹인화학식 I의 화합물이 바람직하다. 화학식 I 화합물의 다른 바람직한 그룹은----이 단일 결합인 화합물이다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 Q가 SO₂이고, X가 CR₉이고, Y가 CR₁₀R₂₉이고, Z가 NR₂₁이고, R₃및 R₄가 H인 화학식 I의 화합물이다. 더욱 바람직한 본 발명 화합물의 다른 그룹은 Q가 SO₂이고, X가 CR₉이고, Y가 CR₁₀R₂₉이고, Z가 NH이고, R₃및 R₄가 H이고, R₈이 임의로 치환된 아릴 그룹이고,----이 단일 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 바람직한 화합물 중에서, 다음 각각은 화학식 I에서의 변수에 대한 값을 예시한다:

5-플루오로-1-(페닐설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

5-플루오로-1-(페닐설포닐)-3-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐메틸)-1H-인돌,

4-{[5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌-1-일]-설포닐}아닐린,

1-[(2,6-디클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

1-[(3,4-디클로로-2-티에닐)설포닐]-5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

5-플루오로-1-(1-나프틸설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

1-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

4-{[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-1-일]설포닐}벤조니트릴,

8-{[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-1-일]설포닐}퀴놀린,

1-(페닐설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

1-(1-나프틸설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

4-{[3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-1-일]설포닐}-페닐아민,

1-[(3,4-디클로로티엔-2-일)설포닐]-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

1-(페닐설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘,

1-(1-나프틸설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,

4-{[3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]설포닐}페닐아민,

1-[(3,4-디클로로티엔-2-일)설포닐]-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,

6-플루오로-1-(페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(1-나프틸설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(3,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(2-클로로페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(5-클로로티엔-2-일설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(2-플루오로페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(3-플루오로페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

본 발명은 또한, 다음 중의 하나를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

a) 화학식

의 화합물(여기서, n, W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 본원에서 정의한 바와 같다)을 적합한 설포닐화제, 아실화제, 카바모일화제, 티오카바모일화제 또는 화학식 R₈-Q-의 그룹(여기서, R₈은 상기 정의한 바와 같고, Q는 SO₂, CO, CONR₂₄, CSNR₂₅또는 CH₂이다)을 함유하는 알킬화제와 반응시키고, 필요에 따라, 반응성 부위 및/또는 반응성 치환체 그룹이 보호된 경우, 보호 그룹을 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,

b) 화학식

의 화합물[여기서, n, Q, W, X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₈은 본원에서 정의한 바와 같고, Y' 및 Z' 중의 하나는 N-G(여기서, G는 보호 그룹이다)이다]로부터 보호 그룹을 제거하여 Y 또는 Z가 NH인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,

c) R 또는 R₂₁이 수소인, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 화학식 R-L 또는 R₂₁-L의 알킬화제(여기서, L은 할로겐과 같은 이탈 그룹이고, R 및 R₂₁은 수소를 제외하고는 본원에서 정의한 바와 같다)로 알킬화시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,

d) 반응성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,

e) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가염으로 전환시키거나 반대로 전환시킨다.

상기 반응을 수행하는 방법은 당해 분야의 전문가에게 익히 공지되어 있고/거나 본원에 예시되어 있다. 본원에 기술된 반응에 있어서, 분자에서 반응성 치환체 그룹 또는 부위는 반응 조건에 불활성인 적합한 보호 그룹을 사용하여 반응 전에 보호하고, 반응 후에 제거할 수 있다.

상세하게, 본 발명의 화합물은 편리하게는 통상적인 합성 방법 및 필요한 경우, 표준 분리(separation 또는 isolation) 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, Q가 SO₂이고; W가 CR₇이고; Y가 CH₂이고; Z이 NH이고; n이 1이고;----이 단일 결합이고; R₃및 R₄가 H인 화학식 I의 화합물(Ia)은 화학식 II의 화합물과 4-피리딘카복스알데히드를 반응시켜 화학식 III의 상응하는 하이드록시메틸피리딘을 수득함으로써 제조할 수 있다. 상기 화학식 III의 화합물은 완전히 환원시켜 화학식 IV의 피페리디닐메틸 화합물을 수득할 수 있다. 상기 화학식 IV의 화합물은 3급-부틸 카보네이트(Boc)와 같은 그룹으로 보호시켜 화학식 V의 보호된 화합물을 수득할 수 있고, 다음에 보호된 화합물은 적합한 설포닐 할라이드 시약을 사용하여 설폰화시키고 탈보호시켜 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득할 수 있다. 반응 서열은 반응식 I로 나타낸다.

----이 이중 결합이고; Q가 SO₂이고; Y가 NH이고; Z이 CH₂이고; n이 1이고;R₃및 R₄가 H인 화학식 I의 화합물(Ib)은 화학식 II의 기재를 3-피리딘 카복스알데히드와 반응시켜 화학식 VI의 상응하는 하이드록시메틸피리딘 화합물을 형성시키고; 화학식 VI의 화합물을 부분적으로 환원시켜 화학식 VII의 인돌릴- 또는 아자인돌릴메틸피리딘을 수득하고; 상기 화학식 VII의 피리딘을 벤질브로마이드와 반응시켜 화학식 VIII의 브롬화피리디늄을 형성시키고, 화학식 VIII의 피리디늄염을 NaBH₄과 반응시켜 화학식 IX의 테트라하이드로-3-피리디닐메틸 화합물을 수득하고; 상기 화학식 IX의 화합물을 클로로에틸클로로포르메이트로 탈벤질화시켜 화학식 X의 화합물을 수득하고; 다음에, 상기 화학식 X의 화합물을 순차적으로 보호, 설폰화 및 탈보호시켜 목적하는 화학식 Ib의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 반응 순서는 반응식 II에 도시되어 있으며, 여기에서 G는 보호 그룹이고, Φ는 페닐 그룹이다.

R 및 R₂₁이 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 적합한 알킬화제(예: 알킬 할라이드)로 알킬화시켜 제조할 수 있다. Q가 CO, CONR₂₄, CSNR₂₅또는 CH₂인 화학식 I의 화합물은 화학식 V 또는 화학식 IX의 보호된 화합물과 각각 적합한 카보닐 할라이드, 카바모일 할라이드, 티오카바모일 산 할라이드 또는 알킬 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다. 이들 및 다른 문헌 방법을 사용하여, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

유리하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 5-HT6과 관련되거나 이에 의해 발병된 중추 신경계 질환(예: 운동, 기분, 정신병, 인지, 신경변성 등의 질환), 특히, CNS 질환(예: 불안증, 우울증, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 식이 장애, 알콜 또는 약물 금단과 관련된 질환, 성적 기능부전, 주의력 결핍 장애, 기억 상실증 등)의 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 발병된 중추 신경계(CNS) 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 화합물은 경구 또는 비경구 투여를 통해 또는 필요한 환자에게 치료제를 유효하게 투여하는 것으로 공지된 통상적 방법으로 제공할 수 있다.

특정한 CNS 질환의 치료에 제공되는 치료학적 유효량은 치료되는 특정 상태(들), 환자의 크기, 연령 및 반응 패턴, 질환의 심각성, 주치의의 판단 등에 따라서 변할 수 있다. 일반적으로, 매일 경구 투여에 유효한 양은 약 0.01 내지 1,000mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg/kg일 수 있고, 비경구 투여에 유효한 양은 약 0.1 내지 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg일 수 있다.

실제 수행에 있어서, 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로, 니이트로 또는 하나 이상의 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 투여한다. 따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 및 유효량의 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 봉입재로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 산제에서, 담체는 미분된 화학식 I의 화합물과의 혼합물로서 존재하는 미분 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I의 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 형상 및 크기로 압축시킬 수 있다. 상기 분말 및 정제는 화학식 I의 화합물을 99중량% 이하로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 고체 담체는 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저 용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.

액제, 현탁제, 유탁제, 시럽 및 엘릭시르를 제조하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 액체 담체가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 액체 담체(예: 물, 유기 용매, 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방), 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 상기 액체 조성물은 다른 적합한 약제학적 첨가제(예: 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 삼투압 조절제 등)를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예는 물(특히 상기 첨가제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸셀룰로스 용액을 함유), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜을 포함, 예를 들어, 글리콜) 또는이들의 유도체, 또는 오일(예: 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여하기 위해서, 담체는 또한 유성 에스테르(예: 에틸 올리에이트 또는 이소프로필 미리스테이트))일 수 있다.

멸균성 액제 또는 현탁제인 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사하기에 적합하다. 멸균성 액제는 또한, 정맥내 투여할 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 존재할 수 있다.

더욱 명료하게 이해하고, 본 발명을 더욱 명백히 예시하기 위해서, 이의 특정 실시예를 다음에 기재한다. 다음 실시예는 단순히 예시하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하고 이의 원리의 기초가 되는 것으로 이해하지 않아야 한다.

달리 언급하지 않는 한, 모든 부는 중량부이다. "HPLC" 및 "NMR"이란 용어는 각각 고성능 액체 크로마토그래피 및 핵 자기 공명을 지시한다.

실시예 1

(5-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-피리디닐)-메탄올의 제조

메탄올 중의 5-플루오로인돌(3.10g, 23.0mmol)의 교반 용액을 4-피리딘카복스알데히드(2.20ml, 23.0mmol)로 처리한 다음에, 수성 NaOH(2.5ml, 50%)로 0℃에서 처리하고, 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 실온으로 가온시키고, 3시간동안 교반시키고, 물로 희석시킨다. 수득된 혼합물을 여과시킨다. 여과 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 질량 스펙트럼 및 NMR 분석에 의해 확인된, 융점 171 내지 173℃의 담황색 고체, 5.2g(93%)으로서 수득한다.

실시예 2

5-플루오로-3-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌의 제조

메틸렌 클로라이드 중의 (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피리딘-4-일-메탄올(3.36g, 13.9mmol)의 현탁액을 실온에서 트리에틸실란(2.48ml, 15.5mmol)으로 처리한 후, 트리플루오로아세트산(11.9ml, 155mmol)으로 처리하고, 밤새 교반시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 포화 Na₂CO₃을 사용하여 pH>9로 처리하고, 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 이 잔사는 순간 크로마토그래피(실리카 겔, CH₂Cl₂/MeOH: 95/5)에 의해 정제시켜 표제 생성물을 융점 141 내지 142℃의 백색 고체, 2.5g(80%)으로서 수득한다[참조: 문헌 융점 149℃, Malleron et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 1194].

실시예 3

5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌의 제조

에탄올 및 아세트산 중의 5-플루오로-3-(4-피리디닐메틸)-1H-인돌(4.50g, 20mmol) 및 PtO₂(0.50g, 2.2mmol)의 혼합물을 45psi하에 실온에서 48시간동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 여액을 농축시킨 후, 잔사를 물로 용해시키고, 1N NaOH를 사용하여 pH 11로 염기화시키고, CH₂Cl₂/iPrOH(3/1)로 추출시킨다. 추출물을 합쳐서 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시켜 분홍색 고체를 수득한다. 고체를 EtOAc로부터 결정화시켜 표제 화합물을 융점 155 내지 157℃의 백색 고체, 4.0g(86%)으로서 수득한다[참조: 문헌 융점 163℃, Malleron et al., J. Med. Chem. 1193, 36, 1194].

실시예 4

3급-부틸 4-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피페리딘카복실레이트의 제조

1N NaOH 및 디옥산 중의 5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌(1.0g, 4.3mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(0.94g, 4.3mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 24시간동안 교반시키고, 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 상을 분리시키고, H₂O로 세척하고, NaCl로 포화시키고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 순간 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 2/8)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 144 내지 145℃의 백색 고체, 1.4g으로서 수득한다.

실시예 5

3급-부틸 4-{[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피페리딘카복실레이트의 제조

테트라하이드로푸란 중의 3급-부틸 4-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(665mg, 2.0mmol)의 교반된 용액을 질소 하에 실온에서 NaH(광유 중의 60%, 120mg, 3.0mmol)로 소량씩 나누어 처리하고, 0.5시간동안 교반시키고, 염화벤젠설포닐(0.38ml, 3.0mmol)로 처리하고, 18시간동안 질소 하에 실온에서 교반시키고, 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 수득된 상을 분리시키고, 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 순간 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 2/8)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 155 내지 157℃의 백색 고체, 740mg으로서 수득한다.

실시예 6

5-플루오로-1-페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌 염산염의 제조

메탄올 및 HCl(Et₂O 중의 1M, 7.0ml) 중의 3급-부틸 4-{[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(637mg, 1.35mmol)를 환류 온도에서 N₂하에 18시간동안 가열하고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 에테르로 희석시키고, 여과시킨다. 여과 케이크를 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 233 내지 235℃(분해)의 회백색 고체, 500mg으로서 수득한다.

실시예 7

4-{[5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌-1-일]설포닐}아닐린의 제조

테트라하이드로푸란(THF) 중의 3급-부틸 4-{[5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(332mg, 1.0mmol)의 교반 용액을 질소 하에 실온에서 tBuOK(1.1ml, 1.1mmol, THF 용액 중의 1M)로 처리하고, 0.5시간동안 교반시키고, N-아세틸설포닐릴 클로라이드(234mg, 1.0mmol)로 처리하고, 18시간동안 교반시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 메탄올로 처리한 다음에, 환류 온도에서 3시간동안 가열된 1N HCl(2ml)로 처리하고, 냉각시키고, 진공 중에 농축시킨다. 이 잔사를 이소프로판올에 용해시키고, 1N NaOH을 사용하여 pH>9로 처리하고, 여과시킨다. 여과 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 162 내지 164℃의 회백색 고체, 170mg으로서 수득한다.

실시예 8

1-[2,6-디클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌 염산염의제조

테트라하이드로푸란(THF) 중의 3급-부틸 4-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(332mg, 1.0mmol)의 교반 용액을 질소 하에 실온에서 tBuOK(1.1ml, 1.1mmol, THF 용액 중의 1M)로 처리하고, 0.5시간동안 교반시키고, 2,6-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(246mg, 1.0mmol)로 처리하고, 18시간동안 실온에서 교반시키고, 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 상을 분리시키고, 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 메탄올 및 1N HCl(2ml)로 처리하고, 환류 온도에서 3시간동안 가열하고, 냉각시키고, 여과시킨다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 288 내지 290℃의 백색 고체, 338mg으로서 수득한다.

실시예 9

1-[3,4-디클로로-2-티에닐)설포닐]-5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌 염산염의 제조

테트라하이드로푸란(THF) 중의 3급-부틸 4-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(332mg, 1.0mmol)의 교반 용액을 질소 하에 실온에서 tBuOK(1.1ml, 1.1mmol, THF 용액 중의 1M)로 처리하고, 0.5시간동안 교반시키고, (3,4-디클로로티엔-2-일)설포닐 클로라이드(252mg, 1.0mmol)로 처리하고, 18시간동안 실온에서 교반시키고, 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 상을 분리시키고, 유기 상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 메탄올 및 1N HCl(2ml)로 처리하고, 환류 온도에서 3시간동안 가열하고, 냉각시키고, 여과시킨다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 205 내지 207℃의 회백색 고체, 327mg으로서 수득한다.

실시예 10

5-플루오로-1-(1-나프틸설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌 염산염의 제조

필수적으로 실시예 9에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하고 나프탈렌설포닐 클로라이드를 대체시켜, 표제 생성물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 295 내지 297℃의 백색 고체, 346mg으로서 수득한다.

실시예 11

(5-플루오로-1H-인돌-3-일)(3-피리디닐)메탄올의 제조

메탄올 중의 5-플루오로인돌(4g, 30mmol)의 교반 용액을 3-피리딘 카복스알데히드(2.79ml, 30mmol)로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 50% NaOH(3.25ml)로 처리하고, 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 실온으로 가온하고, 3시간동안 교반시키고, 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 합치고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과시킨다. 여액을 추가로 농축시키고, 여과시킨다. 여과 케이크를 합치고, 건조시켜표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 131 내지 133℃의 연한 오렌지색 고체 5.2g(73%)으로서 수득한다.

실시예 12

5-플루오로-3-(3-피리디닐메틸)-1H-인돌의 제조

메틸렌 클로라이드 중의 (5-플루오로-1H-인돌-3-일)-피리딘-3-일-메탄올(5.00g, 21mmol)의 현탁액을 트리에틸실란(3.70ml, 23mmol) 및 트리플루오로아세트산(TFA)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 2.5N NaOH 및 포화 NaHCO₃으로 염기화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 합치고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 이 잔사를 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/CH₂Cl₂)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 109 내지 112℃의 연한 오렌지색 고체 3.24g(68%)으로서 수득한다.

실시예 13

3-[(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로-3-피리디닐)메틸]-5-플루오로-1H-인돌의 제조

메틸 에틸 케톤 중의 5-플루오로-3-피리딘-3-일-1H-인돌(1.2g, 5.3mmol)의 용액을 브롬화벤질(4.32ml, 35.4mmol)로 처리하고, 환류 온도에서 3시간동안 가열하고, 냉각시키고, 경사시킨다. 수득된 오일을 에테르와 함께 교반시켜 잔류 브롬화벤질을 제거하고, 경사시킨다. 잔류하는 잔사를 메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 분쇄된 NaBH₄(670mg) 펠릿으로 처리하고, 0℃에서 1시간동안 교반시키고, 포화 NaHCO₃으로 급랭시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 수용액을 메틸렌 클로라이드로 추출시킨다. 추출물을 합치고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 황색 포움 잔사를 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 133 내지 136℃의 담황색 고체, 730mg(43%)으로서 수득한다.

실시예 14

5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-3-피리디닐메틸)-1H-인돌의 제조

디클로로에탄 중의 3-[(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로-3-피리디닐)메틸]-5-플루오로-1H-인돌(500mg, 1.57mmol)의 용액을 클로로에틸클로로포르메이트(0.51ml, 4.7mmol)로 처리하고, 80℃에서 4.5시간동안 교반시키고, 냉각시키고, 진공 중에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 메탄올로 처리하고, 환류 온도에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/CH₂Cl₂+NH₄OH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 145℃(분해)의 담황색 고체, 240mg(66%)으로서 수득한다.

실시예 15

3급-부틸 5-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실레이트의 제조

1N NaOH(2.5ml) 및 디옥산 중의 5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로-3-피리디닐메틸)-1H-인돌(0.53g, 2.3mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(0.55g, 2.5mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간동안 교반시키고, 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 상을 분리시키고, 물 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 순간 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 3/7)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 78 내지 80℃의 황색 포움, 0.46g으로서 수득한다.

실시예 16

3급-부틸 5-{[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]메틸}-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실레이트의 제조

테트라하이드로푸란 중의 3급-부틸 5-[(5-플루오로-1H-인돌-3-일)메틸]-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실레이트(430mg, 1.30mmol)의 교반 용액을 질소 하에 실온에서 NaH(광유 중의 60%, 78mg, 1.95mmol)으로 소량씩 나누어 처리하고, 0.5시간동안 교반시키고, 염화벤젠설포닐(0.25ml, 1.95mmol)로 처리하고, 17시간동안 질소 하에 실온에서 교반시키고, 빙수로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물 및 유기 상을 합쳐서 물 및 포화 NaCl로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 순간 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 1/9)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 63 내지 65℃의 황색 고체, 350mg으로서 수득한다.

실시예 17

5-플루오로-1-(페닐설포닐)-3-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐메틸)-1H-인돌 염산염의 제조

메탄올 및 HCl(Et₂O 중의 1M, 1.0ml) 중의 3급-부틸 5-{[5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-3-일]메틸}-3,6-디하이드로-1(2H)-피리딘카복실레이트(320mg, 0.68mmol)의 용액을 환류 온도에서 질소 하에 18시간동안 가열하고, 냉각시키고, 진공 중에 농축시킨다. 수득된 잔사를 에테르로 처리하고, 여과시킨다. 여과 케이크를 진공 중에 건조시켜 표제 화합물을 NMR 및 질량 스펙트럼 분석에 의해 확인된, 융점 96℃(분해)의 갈색 고체, 211mg으로서 수득한다.

실시예 18 내지 28

1-아릴설포닐-치환된-3[(4-피페리디닐)메틸]인돌 염산염의 제조

필수적으로 상기와 동일한 방법을 사용하고 적합한 인돌 기재 및 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여, 표 I에 나타난 화합물을 수득하고, 질량 스펙트럼 및 NMR분석에 의해 확인한다.


Ex.No.	R₁	R₂	R₈	융점℃
18	H	5-F	3,4-디메톡시페닐	246 분해
19	H	5-F	4-벤조니트릴	249 분해
20	H	5-F	퀴놀린-8-일	245 분해
21	6-F	H	페닐	>250 분해
22	6-F	H	1-나프틸	265 분해
23	6-F	H	3,4-디메톡시페닐	218-220 분해
24	6-F	H	2-클로로페닐	249-251 분해
25	6-F	H	5-클로로티엔-2-일	227-229 분해
26	6-F	H	2-플루오로페닐	206-208 분해
27	6-F	H	3-플루오로페닐	240 분해
28	6-F	H	4-아미노페닐	198-200

실시예 21

시험 화합물의 5-HT6 결합 친화성의 비교 평가

세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성은 다음 방법으로 평가한다. 사람의 클로닝된 5-HT6 수용체를 발현시키는 배양된 헬라(Hela) 세포를 수집하고, 저속으로(1,000 x g) 10.0분동안 원심분리시켜 배양 배지를 제거한다. 수집된 세포를 신선한 생리학적 인산염 완충된 식염수 용액의 반 용량에 현탁시키고, 동일한 속도로 재원심분리시킨다. 이 조작을 반복한다. 다음에, 수집된 세포를 10 용량의 50mM 트리스·HCl(pH 7.4) 및 0.5mM EDTA 중에 균질화시킨다. 균등액을 40,000 x g으로 30.0분동안 원심분리시키고, 침전을 수집한다. 수득된 펠릿을 10용량의 트리스·HCl 완충액에 재현탁시키고, 동일한 속도로 재원심분리시킨다. 최종 펠릿을 소량의 트리스·HCl 완충액에 현탁시키고, 조직 단백질 함량은 10 내지 25μl 용량의 분취액으로 측정한다. 소의 혈청 알부민은 문헌에 기술된 방법에 따른 단백질 측정에서 표준으로서 사용한다[참조: Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265(1951)]. 현탁된 세포 막의 용량을 조절하여 현탁액의 1.0mg/ml의 조직 단백질 농도를 수득한다. 준비된 막 현탁액(10배로 농축)은 1.0ml 용량으로 분취하고, 후속 결합 실험에서 사용할 때까지 -70℃에서 저장한다.

결합 실험은 96 웰 미량적정기 플레이트 포맷으로, 200μL의 총량으로 수행한다. 각각의 웰에 다음 혼합물을 첨가한다: 10.0 mM MgCl₂및 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM 트리스·HCl 완충액(pH 7.4) 및 20μl의 [³H]-LSD(S.A., 86.0 Ci/mmol, 제조원: Amersham Life Science)로 제조된 80.0μl의 배양 완충액, 3.0nM. 사람의 세로토닌 5-HT6 수용체에서 [³H]LSD의 해리 상수, K_D는 [³H]LSD의 농도 증가에 따른 포화 결합도에 의해 측정되는 바와 같이, 2.9nM이다. 반응은 100.0μl의 조직 현탁액의 최종 첨가에 의해 개시된다. 비특이적 결합은 10.0μM 메티오테핀의 존재하에 측정한다. 시험 화합물은 20.0μl 용량으로 첨가한다.

반응은 암소에서 120분동안 실온에서 진행시키고, 이 때에, 결합된 리간드-수용체 착체는 96 웰 유니필터 상에서 Packard Filtermate196 Harvester를 사용하여 여과시킨다. 필터 디스크 상에 포획된 결합 착체를 자연 건조시키고, 각각의얕은 웰에 섬광을 발하는 40.0μl Microscint-20을 첨가한 후, 6개의 광전증배관 검출기가 장치된 PackardTopCount로 방사능을 측정한다. 유니필터 플레이트를 용봉시키고, PackardTopCount로 31.0%의 삼중수소 효율을 사용하여 계수한다.

5-HT6 수용체에 특이적 결합도는 10.0μM 비표지 메티오테핀의 존재하에 결합된 양 미만으로 결합된 총 방사능으로 정의된다. 시험 화합물의 가변 농도의 존재하에 결합도는 시험 화합물의 부재하에 특이적 결합도의 비율로서 나타낸다. 결과는 결합된 log % 대 시험 화합물의 log 농도로서 플롯팅한다. 프로그램 Prism을 보조하는 컴퓨터를 사용하는 데이터 포인트의 비선형 회귀 분석은 시험 화합물의 IC₅₀및 K_i값을 95% 신뢰도 한계로 산출한다. 데이터 포인트의 선형 회귀선을 플롯팅하고, 이로부터 IC₅₀값을 측정하고, K_i값은 다음 방정식을 기준으로 하여 측정한다:

K_i= IC₅₀/(1 + L/K_D)

상기 식에서,

L은 사용된 방사성 리간드의 농도이고,

K_D는 수용체에 대한 리간드의 해리 상수이고,

이들은 둘다 nM으로 나타낸다.

이 검정을 사용하여, 다음 K_i값을 측정하고, 5-HT6 수용체에 대한 결합을 입증하는 것으로 공지된 대표적 화합물에 의해 수득된 값과 비교한다. 데이터는다음 표 II에 나타낸다.

시험 화합물(Ex. No.)	5-HT6 결합 Ki(nM)
6	12.0
7	1.0
10	13.0
18	8.0
19	162.0
20	2.0
21	13.0
22	24.0
23	19.0
24	13.0
25	18.0
26	17.0
27	29.0
28	3.0
비교실시예	5-HT6 결합 Ki
클로자핀	6.0
록사핀	41.4
브로모크립틴	23.0
메티오테핀	8.3
미안세린	44.2
올란제핀	19.5

위에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 고도의 친화성을 나타낸다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

Q는 SO₂, CO, CONR₂₄, CSNR₂₅또는 CH₂이고,

W는 N 또는 CR₇이고,

X는 N 또는 CR₉이고,

Y는 NR 또는 CR₁₀R₂₉이고,

Z는 NR₂₁또는 CR₁₁R₃₀이고, Y가 NR인 경우, Z는 CR₁₁R₃₀이고, Y 및 Z 중의 하나 이상은 NR 또는 NR₂₁이며,

n은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

R 및 R₂₁은 각각 독립적으로 H, CNR₂₆NR₂₇R₂₈, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁, R₂및 R₉는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OCO₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₂₂R₂₃, CNR₁₄NR₁₅R₁₆, SO_mR₁₇, NR₁₈R₁₉, OR₂₀, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, C₁-C₆알카노일, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄할로알킬이거나, R₃및 R₄는, 이들이 결합된 원자와 함께, 카보닐 그룹을 형성할 수 있고,

R₅및 R₆은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬 그룹이고,

R₇은 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₈은 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁₀, R₁₁, R₂₉및 R₃₀은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬 그룹이고,

R₁₂, R₁₃및 R₁₇은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈, R₁₉, R₂₆, R₂₇및 R₂₈은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R₂₀, R₂₂및 R₂₃은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬 그룹이고,

R₂₄및 R₂₅는 각각 독립적으로 H 또는 각각 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

----은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₃및 R₄가 H인 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 SO₂또는 CO인 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,----이 단일 결합인 화합물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CR₉인 화합물.
제6항에 있어서, R₉가 수소인 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 CR₁₀R₂₉인 화합물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 NR₂₁인 화합물.
제9항에 있어서, R₂₁이 수소인 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 NR이고, Z가 CH₂인 화합물.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R₈이 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 할로(C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알콕시, 아미노, (C₁-C₆)알킬아미노, 디-(C₁-C₆알킬)아미노, 포르밀, (C₁-C₆알콕시)카보닐, 카복실, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알킬티오, (C₁-C₆)알킬설피닐, (C₁-C₆)알킬설포닐, 카바모일, (C₁-C₆)알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬 및 (C₃-C₈)사이클로알킬 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
제2항에 있어서, X가 CR₉이고, Y가 CR₁₀R₂₉이고, Z가 NR₂₁이고, R₃및 R₄가 H이고,----이 단일 결합인 화합물.
제12항에 있어서, Q가 SO₂이고, R₂₁이 H이고, R₈이 임의로 치환된 아릴 그룹이고,----이 단일 결합인 화합물.
제6항에 있어서, Q가 SO₂이고, R₂₁이 H이고, R₈이 임의로 치환된 아릴 그룹이고,----이 단일 결합인 화합물.
제1항에 있어서,

5-플루오로-1-(페닐설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

5-플루오로-1-(페닐설포닐)-3-(1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리디닐메틸)-1H-인돌,

4-{[5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌-1-일]-설포닐}아닐린,

1-[(2,6-디클로로페닐)설포닐]-5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

1-[(3,4-디클로로-2-티에닐)설포닐]-5-플루오로-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

5-플루오로-1-(1-나프틸설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

1-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

4-{[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-1-일]설포닐}벤조니트릴,

8-{[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-1-일]설포닐}퀴놀린,

1-(페닐설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

1-(1-나프틸설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

4-{[3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-1-일]설포닐}-페닐아민,

1-[(3,4-디클로로티엔-2-일)설포닐]-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌,

1-(페닐설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘,

1-(1-나프틸설포닐)-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,

4-{[3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]설포닐}페닐아민,

1-[(3,4-디클로로티엔-2-일)설포닐]-3-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,

6-플루오로-1-(페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(1-나프틸설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(3,4-디메톡시페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(2-클로로페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(5-클로로티엔-2-일설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(2-플루오로페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌,

6-플루오로-1-(3-플루오로페닐설포닐)-3-(4-피페리디닐메틸)-1H-인돌 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 중추 신경계 질환의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 5-HT6 수용체에 관련되거나 이에 의해 발병된 중추 신경계 질환을 치료하는 방법.
제17항에 있어서, 질환이 기분 장애, 인지 장애 또는 운동 장애인 방법.
제17항에 있어서, 질환이 불안증 또는 우울증인 방법.
제17항에 있어서, 질환이 정신분열증인 방법.
제17항에 있어서, 질환이 주의력 결핍 장애 또는 기억 상실증인 방법.
제17항에 있어서, 질환이 알콜 또는 약물 금단에 의해 발병되는 방법.
약제학적으로 허용되는 담체와 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적조성물.
a) 화학식

의 화합물(여기서, n, W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 R₆은 제1항에서 정의한 바와 같다)을 적합한 설포닐화제, 아실화제, 카바모일화제, 티오카바모일화제 또는 화학식 R₈-Q-의 그룹(여기서, R₈은 제1항에서 정의한 바와 같고, Q는 SO₂, CO, CONR₂₄, CSNR₂₅또는 CH₂이다)을 함유하는 알킬화제와 반응시키고, 필요에 따라, 반응성 부위 및/또는 반응성 치환체 그룹이 보호된 경우, 보호 그룹을 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,

b) 화학식

의 화합물[여기서, n, Q, W, X, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₈은 제1항에서 정의한 바와 같고, Y' 및 Z' 중의 하나는 N-G(여기서, G는 보호 그룹이다)이다]로부터 보호 그룹을 제거하여 Y 또는 Z가 NH인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,

c) R 또는 R₂₁이 수소인, 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물을 화학식 R-L 또는 R₂₁-L의 알킬화제(여기서, L은 할로겐과 같은 이탈 그룹이고, R 및 R₂₁은 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)로 알킬화시켜 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,

d) 반응성 치환체 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,

e) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가염으로 전환시키거나 반대로 전환시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
화학식 IVa의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R₈SO₂Cl의 아릴설포닐 클로라이드(여기서, R₈은 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 Va의 중간체를 생성하고,

화학식 Va의 화합물을 산의 존재하에 탈보호시켜 R₂₁이 H인 화학식 Ia'의 화합물을 수득하고, 임의로 화학식 Va의 화합물을 화학식 R₂₁-Hal의 알킬화제(여기서, Hal은 Cl, I 또는 Br이고, R₂₁은 H가 아니다)와 반응시킴을 포함하는, 화학식 Ia'의 화합물의 제조방법.

위의 화학식 Ia', IVa 및 Va에서,

W는 N 또는 CR₇이고,

X는 N 또는 CR₉이고,

R₁, R₂및 R₉는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, OC₂R₁₂, CO₂R₁₃, CONR₂₂R₂₃, CNR₁₄NR₁₅R₁₆, SO_mR₂₇, NR₁₈R₁₉, OR₂₀, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐,C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, C₁-C₆알카노일, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

m은 0 또는 1 또는 2의 정수이고,

R₇은 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₈은 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁₂, R₁₃및 R₁₇은 각각 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, C₂-C₆알키닐, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₈, R₁₉, R₂₆, R₂₇및 R₂₈은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R₂₁은 H, CNR₂₆NR₂₇R₂₈, 또는 각각 임의로 치환된 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,

G는 보호 그룹이다.