JP4307073B2 - ５−ヒドロキシトリプトアミン−６リガンドとしてのヘテロサイクルインダゾールおよびアザインダゾール化合物 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、５-ヒドロキシトリプトアミン-６-リガンドとして有用なヘテロシクリルインダゾールおよび-アザイダゾール化合物、それらを調製する方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらを用いる治療法に関する。
背景技術
不安、鬱病、運動障害などの多くの中枢神経系疾患は、神経伝達物質５-ヒドロキシトリプトアミン（５-ＨＴ）またはセロトニンの乱れが関与していると考えられている。セロトニンは、中枢および末梢神経系に集中しており、およびとりわけ精神医学的障害、運動活動、摂食行動、性行動、および神経内分泌調節を含む多くのタイプの疾患に影響を及ぼすことが知られている。セロトニンの効果は、種々の５-ＨＴレセプターサブタイプにより調節される。公知の５-ＨＴレセプターには、５-ＨＴ１、５-ＨＴ２、５-ＨＴ３、５-ＨＴ４、５-ＨＴ５、５-ＨＴ６、および５-ＨＴ７サブタイプが含まれる。
近年同定されたヒト５-ヒドロキシトリプトアミン-６（５-ＨＴ６）レセプターサブタイプはクローン化されており、そしてそのｍＲＮＡの広範囲の分布が報告されている。高レベルの５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、嗅結節、線条(striatum)、側坐核(nucleus accumbens)、歯状回、および海馬のＣＡ１、ＣＡ２、およびＣＡ３領域において認められている。ノーザンブロット分析により、５-ＨＴ６レセプターｍＲＮＡが、末梢組織におけるその存在に関してはほとんど証拠がなく、脳においてもっぱら存在していると考えられることが明らかにされている。
線条、嗅結節、側坐核におけるそのｍＲＮＡの局在に加えて、５-ＨＴ６レセプターに対する多くの抗精神病薬の高アフィニティは、これらの化合物の臨床活性のいくらかが、このレセプターにより媒介される可能性があることを示唆する。５-ＨＴ６レセプターと相互作用する、５-ＨＴ６レセプターを刺激もしくは阻害する化合物は一般に、５-ＨＴ６リガンドと呼ばれる。これらの５-ＨＴ６レセプターリガンドは、不安、鬱病、癲癇、強迫神経障害、偏頭痛、認識障害、睡眠障害、摂食障害、パニック発作、薬物濫用からの禁断に関連する疾患、統合失調症などの種々の中枢神経系疾患の治療において、または、過敏性腸症候群などの一定の胃腸障害の治療に潜在的に有用であると考えられている。
それゆえ、５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける種々の中枢神経系疾患の治療における治療薬として有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
５-ＨＴ６レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
提供される化合物を用いて、５-ＨＴ６レセプターをさらに研究または解明し得ることが、本発明の態様である。
本発明のこれらおよび他の目的および態様は、以下に示す詳細な記載により、より明らかとなろう。
発明の概要
本発明により、式Ｉ：
Figure 0004307073
 （式中、Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２；
Ｗは、ＮまたはＣＲ６；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７；
Ｙは、ＮＲ８またはＣＲ９Ｒ１０；
ｎは、０または１もしくは２の整数；
Ｚは、ＮＲ１１またはＣＲ１２Ｒ１３、ただし、ｎが１のとき、ＱはＳＯ２、ＣＯ、またはＣＨ２、およびＷがＣＲ６のとき、ＺはＣＲ１２Ｒ１３でなければならず、およびさらに、ＹがＮＲ８のとき、ＺはＣＲ１２Ｒ１３でなければならず、およびＹおよびＺの少なくとも一つは、ＮＲ８またはＮＲ１１でなければならない；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、、ＣＯＲ２３、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ５は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
ｍは、０または１もしくは２の整数；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ１９は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはへテロアリール基；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；および、
Figure 0004307073
 は、単結合または二重結合を示す）
の化合物またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩が提供される。
本発明によりさらに、５−ＨＴ６レセプターにより影響を受けるもしくはそれに関連する中枢神経系疾患の治療に有用な方法および組成物が提供される。
５-ヒドロキシトリプトアミン−６（５−ＨＴ６）レセプターは、分子クローニングにより同定された最も新しいレセプターの一つである。精神医学に用いられる広範囲の治療化合物と結合するその能力は、脳におけるその固有の分布と合わせて、該レセプターと相互作用することができるもしくはそれに影響を及ぼすことができる新規化合物に関するかなりの関心を刺激した。現在、公知の完全に選択的なアゴニストは存在しない。精神医学、認識障害、運動機能および調節、記憶、気分などにおける５−ＨＴ６レセプターの潜在的な役割を理解するのにかなりの努力がなされている。この目的のために、５−ＴＨ６レセプターに対して結合アフィニティを示す化合物が、５−ＨＴ６レセプターの試験における補助として、および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、強く求められている。
驚くべきことに、式Ｉのヘテロシクリルアルキルインドールまたは−アザインドール化合物が、有意義なレセプターサブタイプ選択性と共に、５−ＨＴ６レセプターに対するアフィニティを示すことが今回見出された。都合よくは、式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６レセプターに伴う、もしくはそれにより影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療に有効な治療薬である。従って、本発明により、式Ｉ：
Figure 0004307073
 （式中、Ｑは、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２；
Ｗは、ＮまたはＣＲ６；
Ｘは、ＮまたはＣＲ７；
Ｙは、ＮＲ８またはＣＲ９Ｒ１０；
ｎは、０または１もしくは２の整数；
Ｚは、ＮＲ１１またはＣＲ１２Ｒ１３、ただし、ｎが１のとき、ＱはＳＯ２、ＣＯ、またはＣＨ２、およびＷがＣＲ６のとき、ＺはＣＲ１２Ｒ１３でなければならず、およびさらに、ＹがＮＲ８のとき、ＺはＣＲ１２Ｒ１３でなければならず、およびＹおよびＺの少なくとも一つは、ＮＲ８またはＮＲ１１でなければならない；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１５、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＣＮＲ１６ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＯｍＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、、ＣＯＲ２３、または、それぞれ置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル、Ｃ２-Ｃ６アルケニル、Ｃ２-Ｃ６アルキニル、Ｃ３-Ｃ６-シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１-Ｃ６アルキル基；
Ｒ５は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
ｍは、０または１もしくは２の整数；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２２、およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０はそれぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキル；
Ｒ１９は、置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはへテロアリール基；
Ｒ２４およびＲ２５は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはヘテロアリール基；および、
Figure 0004307073
 は、単結合または二重結合を示す）のヘテロシクリルインダゾールまたは−アザインダゾール化合物、またはその立体異性体またはその医薬上許容される塩が提供される。
明細書および請求の範囲にて用いられているように、ハロゲンなる用語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、またはＦを示し、アリールなる用語は、フェニルまたはナフチルを示し、およびシクロヘテロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい、窒素、酸素、および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる、および１つの二重結合を含んでいてよい５−〜７−員の単環式環系を示す。本明細書に示される用語中に含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、Ｙ１がＮＲ、Ｏ、またはＳであり、およびＲがＨまたは本明細書中以下に示す任意の置換基である以下の環である。
Figure 0004307073
例えば、シクロヘテロアルキルなる用語には、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびピロリジンなどの環から誘導される基が含まれる。
同様に、明細書および請求の範囲に用いられるように、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいる５−〜１２−員の単環式、二環式、または三環式芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリルなどが含まれる。ハロアルキルは、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１基を示し、およびハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい１〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＯＣｎＨ２ｎ＋１基を示す。
明細書および請求の範囲において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アリールまたはヘテロアリールなる用語が置換されていてよいものとして指定される場合、存在していてよい置換基は、医薬化合物の開発において、またはその構造／活性、持続性、吸収、安定性または他の有利な特性に影響を与えるそのような化合物の変更において慣習的に用いられるものの１またはそれ以上であってよい。そのような置換基の特定の例には、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子または低級アルキル基が含まれる。典型的には、３個までの置換基が存在していてよい。前記の置換基のいずれかがアルキル置換基を示すか、もしくは含む場合、これは、線状または分枝状であってよく、１２個まで、好ましくは６個まで、より好ましくは４個までの炭素原子を含んでよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｎ−またはｔ−ブチルであってよい。
医薬上許容される塩は、式Ｉの化合物と、リン酸、硫酸、塩化水素酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの医薬上許容される酸により形成されるいずれかの酸付加塩であってよい。
本発明の化合物には、一般に、本発明の化合物の官能基誘導体であるところの、およびインビボで進歩的な活性基へと容易に変換される、エステル、カルバメート、または他の常套のプロドラッグ形態が含まれる。それに対応して、本発明の方法には、式Ｉの化合物を用いる、または特に記載されていないが、投与に際してインビボで式Ｉの化合物へと変換する化合物を用いた前記の種々の疾患の治療が含まれる。これらの化合物が生物組織へと導入された場合に生成する活性種として規定される本発明の化合物の代謝産物も含まれる。
本発明の化合物は、１またはそれ以上の立体異性体として存在していてよい。種々の立体異性には、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、および幾何異性体が含まれる。当業者は、１つの立体異性体が他の立体異性体に対して豊富である場合、または他の立体異性体から単離される場合に、それはより活性であり得、または有利な効果を示し得ることを認識するであろう。さらに、当業者には、当該立体異性体を分離する、豊富化する、または選択的に調製する方法が分かる。従って、本発明により、式Ｉの化合物、その立体異性体、およびその医薬上許容される塩が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体または光学活性形態として存在していてよい。
Ｒ１およびＲ２の例は、例えば置換が５−および／または６−位にある場合、独立に、水素、ハロゲン（フッ素、塩素など）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、およびシアノである。
ｎの例は、０、１または２である。存在する場合、Ｒ３およびＲ４の例は、独立に、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｙの例は、ＮＲ８およびＣＲ９Ｒ１０であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび例えばアリールにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、例えば、Ｙは−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｎ（Ｂｚ）−、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２フェニル）−であってよい。
Ｚの例は、ＮＲ１１およびＣＲ１２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および例えばアリールにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、例えば、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−Ｎ（Ｂｚ）−、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２フェニル）−であってよい。
Ｑは、例えば、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣＨ２である。
Ｒ５の例は、アリール、例えば、フェニルまたはナフチル、またはヘテロアリール、例えば、チエニル（チエン−２−イルなど）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イルなど）、ベンゾチエニル（ベンゾ[ｂ]チエン−２または４−イルなど）；キノリル（キノリン−８−イルなど）；イミダゾ[１，２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル；およびベンゾ[ｄ]イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾリル；該アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または前記のような同一または異なっていてよい１またはそれ以上（例えば、１〜３個の）置換基により置換されていてよい。そのような置換基には、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−スルホニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基が含まれる。Ｒ８に関してそのような置換されていてよい基は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｆ８、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５のそれぞれに関してのアリールまたはヘテロアリールの例でもある。
Ｗの例はＣＲ６であり、ここで、Ｒ６は、例えば水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＷはＮである。
Ｘの例はＣＲ７であり、ここで、Ｒ７は、例えば水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、またはＸはＮである。
ＸがＮの時、Ｗは例えばＣＲ７であってよい。ＸがＣＲ７の時、Ｗは例えばＮまたはＣＲ６であってよい。
本発明の好ましい化合物は、ｎが１であり、およびＹがＮＲ８である式Ｉの化合物である。ｎが０である式Ｉの化合物も好ましい。本発明のさらに好ましい化合物は、ＱがＳＯ２またはＣＯであり、およびＲ５が置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である式Ｉの化合物である。好ましい化合物の他の群は、
Figure 0004307073
 が単結合を示す式Ｉの化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、ｎが０；ＱがＳＯ２；ＸがＣＲ７；および、ＺがＮＲ１１である式Ｉの化合物である。より好ましい進歩性ある化合物の他の群は、ｎが１；ＱがＳＯ２；ＹがＣＲ８；ＸがＣＲ７；およびＲ５が置換されていてよいアリール基である式Ｉの化合物である。さらにいっそう好ましい本発明の化合物は、ｎが０；ＱがＳＯ２；ＷがＣＲ６；ＸがＣＲ７；ＺがＮＲ１１、Ｒ５が置換されていてよいアリール基であり、および、
Figure 0004307073
 が単結合を示す式Ｉの化合物である。
本発明の好ましい化合物には、
１−（フェニルスルホニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（４−ニトロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（３，４−ジメトキシフェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（ナフト−２−イルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−アミノフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−[（４，５−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル]−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−ヨードフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（２−ヨードフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（４−アミノフェニルスルホニル）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−[３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル]−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン；
３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−[（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル]−１Ｈ−インドール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−フェニルスルホニル−５−フルオロ−３−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−フェニルスルホニル−５−フルオロ−３−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−フェニルスルホニル−５−フルオロ−３−（１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
１−（ベンゾ[ｂ]チオエン−４−イルスルホニル）−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
８−[３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）インドール−１−スルホニル]−キノリン；
１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
５−メトキシ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（ナフト−１−イル−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール；
３−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１−（ナフト−１−イル−スルホニル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
３−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１−（ナフト−１−イル−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ベンゾ[ｂ]チエン−４−イルスルホニル）−５−フルオロ−３−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール；
８−[３−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−インドール−１−スルホニル]−キノリン；
３−（１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
８−[３−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−スルホニル]−キノリン；
８−[５−フルオロ−３−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−インドール−１−スルホニル]−キノリン；
５−フルオロ−３−（１−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（ベンゾ[ｂ]チエン−４−イルスルホニル）−３−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（３−フルオロ−フェニルスルホニル）−３−（１−フェネチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（１−エチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（ナフト−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
５−クロロ−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール；
５−メトキシ−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−３−（１，２，２−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール；
１−（ナフト−１−イルスルホニル）−３−（１−フェネチル−アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
３−アゼパン−４−イル−１−（ナフト−１−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
３−アゼパン−４−イル−１−（３−クロロ−５−メチル−ベンゾ[ｂ]チエン−２−イルスルホニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール；
８−[３−（１−フェネチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−インドール−１−スルホニル]−キノリン；
３−[１−（３，３−ジメチルブチル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−１−（ナフト−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−（２，３−ジクロオロフェニルスルホニル）−３−（1−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ[２，３−]ピリジン；
１−[（３−クロロ−５−メトキシフェニルスルホニル）]−３−（２，２−ジメチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール；
３−アゼパン−４−イル−５−フルオロ−１−（ナフト−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
１−ベンゼンスルホニル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（４−トリフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２−ナフチレンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
１−（２，６−ジクロロ−イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾール−５−スルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール；
２−クロロ−３−（３−ピリジン−３−イル−インドール−１−スルホニル）−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン；
２−クロロ−３−（３−ピペリジン−３−イル−インドール−１−スルホニル）ベンゾ[ｄ]イミダゾ[１，２−ａ]チアゾール；
１−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（３−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（２−ナフチレンスルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
１−（５−クロロ−３−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−スルホニル）−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン；
２−クロロ−３−（３−ピペリジン−３−イル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−スルホニル）−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン；
２−クロロ−３−（３−ピペリジン−３−イル−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−１−スルホニル）−ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２，１−ｂ]チアゾール；
または医薬上許容されるその塩である。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、以下の一つを含む方法を提供する。
ａ）式：
Figure 0004307073
 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書中に定義するものである）の化合物を、基：
Figure 0004307073
 （式中、Ｒ８は前記のものであり、およびＱはＳＯ２、ＣＯ、ＣＯＮＲ２４、ＣＳＮＲ２５、またはＣＨ２である）を含んでいる適当なスルホニル化剤、アシル化剤、カルバモイル化剤、チオカルバモイル化剤、またはアルキル化剤（当該反応物質は、反応部位および／または反応性置換基において所望のように保護されている）と反応させ、およびあらゆる保護基を除去して、式（Ｉ）の対応する化合物を得ること；または、
ｂ）式
Figure 0004307073
 （式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書中に定義するものであり、およびＹ’およびＺ’の一方はＮ−Ｇであり（Ｇは保護基である）、および他方はＣＲ９Ｒ１０またはＣＲ１２Ｒ１３である）の化合物から適当に保護基を除去して、ＹまたはＺがＮＨである式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
ｃ）前記の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ８またはＲ１１は水素である）を、式Ｒ８−ＬまたはＲ１１−Ｌ（式中、Ｌはハロゲンなどの遊離基であり、およびＲ８およびＲ１１は、水素を除き、本明細書中に規定するものである）のアルキル化剤でアルキル化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；または、
ｄ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；または、
ｅ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと、または、
ｆ）異性体の混合物から式（Ｉ）の異性体を単離すること。
前記の反応を行う方法は、当該分野の専門家に周知であり、および／または本明細書中に説明する。本明細書中に記載する反応のいずれにおいても、分子内の反応性置換基または部位は、反応条件に対して活性のない適当な保護基の使用により反応前に保護されてよく、そして反応後に除去されてよい。
詳細には、本発明の化合物は、常套の合成法を用いて、および所望により標準的な分割または単離法を用いて簡便に調製されてよい。例えば、ｎが１；ＱがＳＯ２；ＹがＣＨ２；ＺがＮＨ；および、
Figure 0004307073
 が単結合である式Ｉの化合物（Ｉａ）は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの保護された４−ピペリドン化合物、例えば１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンと塩基の存在下に反応させて、式ＩＶの保護されたテトラヒドロピリジニル化合物を得、当該式ＩＶの化合物をスルホン化して、式Ｖの保護された１−スルホニル誘導体を得、次いで式Ｖの化合物を脱保護して、所望の式Ｉａの生成物を得る。別法として、式Ｖの化合物を還元して、式ＶＩの保護されたピペリジン−４−イル誘導体を得、次いで式ＶＩの化合物を脱保護して、ｎが１；ＱがＳＯ２；ＹがＣＨ２；ＺがＮＨであり；および、
Figure 0004307073
 が単結合を示す式Ｉの化合物（１ｂ）を得る。反応スキームを、フローダイアグラムＩ（Ｇは保護基を示す）に示す。
Figure 0004307073
一般に用いられる保護基には、ｔ−ブチルカルボキシレート、ベンジル、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、または常套の合成法において塩基性窒素を保護することが公知のいずれかの常套の基が含まれる。
ＺがＮＲ１１であり、およびＲ１１がＨ以外である式Ｉの対応する化合物は、式ＩａまたはＩｂの化合物を、アルキル化剤Ｒ１１−Ｈａｌ（式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、またはＩである）でアルキル化することにより調製されてよい。反応をフローダイアグラムＩＩに示す。
Figure 0004307073
同様に、ｎが１；ＱがＳＯ２；ＹがＮＨ、およびＺがＣＨ２である式Ｉの化合物（Ｉｄ）は、式ＩＩの化合物を式ＶＩＩの保護された３−ピペリドンと、塩基の存在下に反応させて、式ＶＩＩＩの保護されたテトラヒドロピリジニル化合物を得ること；該式ＶＩＩＩの化合物を触媒水素化により還元して、式ＩＸの化合物を得ること；式ＶＩＩＩまたはＩＸの化合物をスルホン化して、対応する保護された１−スルホニル誘導体を得ること、および当該誘導体を脱保護して、式Ｉｄの所望の生成物を得ることにより調製されてよい。一連の反応をフローダイアグラムＩＩＩ（Ｇは保護基を示す）に示す。
Figure 0004307073
ｎが０、ＱがＳＯ２；ＹがＣＨ２；ＺがＮＨであり、および
Figure 0004307073
 が単結合を示す式Ｉの化合物（Ｉｅ）は、式ＩＩの化合物を保護されたマレイミドと酸の存在下に反応させて、式Ｘの化合物を得ること；式Ｘの化合物をＬｉＡｌＨ４で還元して、式ＸＩの３−ピロリジニル化合物を得ること、および前記のようにスルホン化および脱保護して、式Ｉｅの所望の生成物を得ることにより調製されてよい。反応をフローダイアグラムＩＶ（Ｇは保護基を示す）に示す。
Figure 0004307073
前記フローダイアグラムＩ、ＩＩ、およびＩＩＩに示す反応を用いて、および適当なピロリドンまたはホモピペリドンを用いて、ｎが０または２であり、およびＱがＳＯ２である式Ｉの化合物を得る。式ＩｄまたはＩｅの化合物はフローダイアグラムＩＩＩに示すようにアルキル化して、Ｒ８またはＲ１１がＨ以外のものである対応する式Ｉの生成物を得る。ＱがＣＯ、ＣＯＮＲ２４またはＣＨ２である式Ｉの化合物は、式ＩＶ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、またはＸＩの保護された中間体を適当なハロゲン化カルボニル、ハロゲン化カルバモイル、またはハロゲン化アルキルとそれぞれ反応させることにより調製してよい。これらおよび他の文献法を用いて、本発明の式Ｉの化合物を調製してよい。
都合よくは、進歩性ある式Ｉの化合物は、運動障害、気分障害、精神医学的疾患、認識障害、神経変性疾患などの疾患のような、５−ＨＴ６レセプターに関連する、またはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に用いてよい。特に、不安、鬱病、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、摂食障害、アルコールもしくは薬物の禁断に関連する疾患、性機能不全、注意欠損障害、記憶喪失などのＣＮＳ疾患。従って、本発明により、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療を必要とする患者における、５−ＨＴ６レセプターに関連するまたはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患（ＣＮＳ）の治療のための方法であって、当該患者に、前記の式Ｉの化合物の治療的に有効な量を提供することを含む方法が提供される。化合物は、その必要のある患者に、経口もしくは非経口投与にて、または、治療剤の有効投与であることが公知のいずれかの一般的な方法にて提供されてよい。
特定のＣＮＳ疾患の治療において提供される治療有効量は、治療される特定の疾患、患者のサイズ、年齢および反応パターン、疾患の重篤度、主治医の判断などにより変化してよい。一般に、毎日経口投与に関して有効な量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、および非経口投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。
実際の実施において、本発明の化合物は、単独または１もしくはそれ以上の常套の医薬キャリアもしくは賦形剤との組み合わせのいずれかにて、固体または液体形態で投与する。従って、本発明により、医薬上許容されるキャリア、および前記のような式Ｉの化合物の有効量を含む医薬組成物が提供される。
本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、滑剤、圧縮補助、結合剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化剤などとしても作用し得る１またはそれ以上の物質が含まれる。散剤において、キャリアは微細に分けられた式Ｉの化合物と組み合わせた微細に分けられれた固体であってよい。錠剤において、式Ｉの化合物は、必要な圧縮特性を有するキャリアと、適当な比率で混合されてよく、次いで所望の形および大きさに圧縮されてよい。当該散剤および錠剤は、９９重量％までの式Ｉの化合物を含んでよい。本発明の組成物における使用に適した固体キャリアには、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、およびイオン交換樹脂が含まれる。
溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに適したあらゆる医薬上許容される液体キャリアを本発明の組成物に用いてよい。式Ｉの化合物は、水、有機溶媒、または医薬上許容されるオイルまたは脂肪、またはそれらの混合物などの医薬上許容される液体キャリア中に溶解または懸濁されてよい。当該液体組成物は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤、浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含んでよい。経口および非経口投与に適した液体キャリアの例には、水（特に、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液などの添加剤を含んでいる）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含んでいる）またはその誘導体、またはオイル（例えば、分留ココナッツオイルおよび落花生油）が含まれる。非経口投与のためには、キャリアは、エチルオレエートまたはイソプロピルミリステートなどの油状エステルであってもよい。
滅菌溶液または懸濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内または皮下注射に適している。滅菌溶液を静脈内に投与してもよい。経口投与に適した進歩性ある組成物は、液体組成物形態または固体組成物形態のいずれかであってよい。
より明確に理解するために、および本発明をより明確に説明するために、その特定の実施例を以下に示す。以下の実施例は単なる例示であって、いずれにして本発明の範囲および基本原則を制限するものと理解されるべきでない。
他を示さない限り、全ての部分は重量部である。ＨＰＬＣおよびＮＭＲなる用語は、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴をそれぞれ示す。
実施例１
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオンの調製
Figure 0004307073
インドール（３．１４ｇ）およびＮ−メチルマレイミド（６．２ｇ、３当量）の酢酸中の混合物を、１０５℃にて１６時間加熱し、室温へと冷却し、１６時間維持し、次いで濾過する。濾過塊を酢酸で洗浄し、次いで乾燥させて、標題生成物、５．５ｇを得、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
実施例２
３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004307073
３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−ピロリジン−２，５−ジオン（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン溶液をＬｉＡｌＨ４（１２ｍＬ、１．０Ｍ溶液、２当量）で処理し、５０℃にて８時間攪拌し、室温へと冷却し、水、次いで１５％のＮａＯＨ水溶液で急冷し、次いで濾過する。濾過物をＭｇＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、標題生成物をオイル、１．１ｇとして得、ＨＰＬＣおよびマススペクトルにより同定する。
実施例３
３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１−[４−（メチルフェニル）スルホニル]−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004307073
３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（５０．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をＮａＨ（鉱油中６０％の分散、０．７５ｍｍｏｌ）および４−メチルフェニルスルホニルクロライド（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で続けて処理し、１２時間攪拌し、次いで真空中で濃縮して、残存物を得る。残存物のＨＰＬＣによる精製により、標題生成物を固体として得、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により特定する。[Ｍ＋Ｈ]３５５．１５、ＬＣＭＳ１保持時間１．８２分。
１ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＭＳＤシステム；水Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、２ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；１０μＬ注射；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＷＴＦＡ/アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；０．３分：９５％Ａ；５分：１０％Ａ、流速１ｍＬ／分;検出：２５４ｎｍＤＡＤ．
実施例４−２７
１−（アリールスルホニル）−３−（Ｎ−置換−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004307073
実施例３、４、および５に記載した本質的に同じ方法を用い、および適当なマレイミドおよび適当なアリールスルホニルクロライドを用いて、表ＩＩに示す化合物を調製し、次いでＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。（ＬＣＭＳ１）
１ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＭＳＤシステム；水Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、２ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；１０μＬ注射；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ/アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；０．３分：９５％Ａ；５分：１０％Ａ、流速１ｍＬ／分;検出：２５４ｎｍＤＡＤ．
Figure 0004307073
Figure 0004307073
Figure 0004307073
実施例２８
３−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004307073
インドール（２ｇ、１７ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−ピペリジン−３−オンヒドロクロライドヒドレート（７．７ｇ、３４ｍｍｏｌ）および２ＨＫＯＨ／イソプロパノールの混合物を８０℃にて１４時間加熱し、室温へと冷却し、氷／水上に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮して、標題生成物を得、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
実施例２９
３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004307073
実施例２８にて得られた３−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールおよび１０％パラジウム炭素の、蟻酸およびメタノールの混合液中の混合物を室温で３日間攪拌し、次いでセライトを通して濾過する。セライトをメタノールで洗浄する。濾過塊を合わせ、次いで真空中で濃縮して、標題生成物を得、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
実施例３０
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0004307073
実施例２９にて得られた３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドールのアセトン／水（１：１）中の溶液を、０℃にて、ジ−ｔｅｒｔ−ジカルボネート（４．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．７５ｇ、８５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間、室温へと暖めながら攪拌し、次いで真空中で濃縮する。生じた水性混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、次いで真空中で濃縮する。生じる残存物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３、０：１００〜１０：９０中１％のＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題生成物、１．２５ｇを得、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により同定する。
実施例３１
１−ベンゼンスルホニル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004307073
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびフェニルスルホニルクロライド（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を室温にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍの溶液、０．２７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間振とうし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．５ｍＬ）で処理し、２時間振とうし、次いで真空中で濃縮して、残存物を得る。残存物のＨＰＬＣ１による精製により、標題精製物を得、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析で特定する。[Ｍ＋Ｈ]３４１．４５、ＬＣＭＳ２保持時間１．６７分。
１ＨＰＬＣ条件：ギルソン分取ＨＰＬＣシステム；ＹＭＣプロＣ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；２ｍＬ注射；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ/水、溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ/アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分：９５％Ａ;１４分：１０％Ａ、１５分：１０％Ａ、１６分：９５％Ａ；流速２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
２ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＭＳＤシステム；水ＸｔｅｒｒａＣ１８、２ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；１０μＬ注射；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ/水、溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ/アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；０．３分：９５％Ａ;５分：１０％Ａ；流速１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
実施例３２−５７
１−アリールスルホニル−３−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドールの調製
Figure 0004307073
 実施例２８−３１に記載する本質的に同じ方法を用いて、および適当なインドールまたはアザインドール基質および適当なアリールスルホニルクロライドを用いて、表ＩＩＩに示す化合物を調製し、次いでＨＰＬＣおよびマススペクトル分析により特定する。（ＬＣＭＳ１）
１ＬＣＭＳ条件：ＨＰ１１００ＭＳＤシステム；水ＸｔｅｒｒａＣ１８、２ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；１０μＬ注射；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ/水、溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ/アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；３分：１０％Ａ；流速１ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
Figure 0004307073
Figure 0004307073
実施例５８
試験化合物の５−ＨＴ６結合アフィニティの比較評価
セロトニン５−ＨＴ６レセプターに対する試験化合物のアフィニティを以下の方法で評価する。ヒトクローン化５−ＨＴ６レセプターを発現している培養ヒーラー細胞を回収し、次いで低速（１，０００×ｇ）にて１０．０分間遠心分離し、培養培地を除去する。回収した細胞を、半分の容積の新鮮な生理的リン酸緩衝塩水溶液中に懸濁し、次いで同じ速度で再度遠心分離する。この操作を反復する。回収した細胞を次いで１０倍の５０ｍＭトリス．ＨＣｌ（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭのＥＤＴＡ中に均質化する。ホモジェネートを４０，０００×ｇにて３０．０分間遠心分離し、次いで沈殿を回収する。得られたペレットを１０倍量のトリス．ＨＣｌバッファーに再懸濁し、次いで同じスピードで再度遠心分離する。最終ペレットを少容積のトリス．ＨＣｌバッファーに懸濁し、次いで組織タンパク質含量を１０−２５μｌの容積の部分標本にて測定する。ウシ血清アルブミンを、Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951)に記載されている方法に従いタンパク質の測定における基準として用いた。懸濁した細胞膜の体積を、１．０ｍｇ／ｍｌの懸濁液の組織タンパク質濃度を得るべく調整する。調整した膜懸濁液（１０倍の濃縮）を１．０ｍｌ容積に等分し、次いで−７０℃にて、次なる結合実験に用いるまで貯蔵する。
結合実験を、２００μｌのトータルの容積にて、９６ウェルのマイクロタイタ−プレートフォーマットにて行う。各ウェルに以下の混合液を添加する：１０．０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．５ｍＭのＥＤＴＡを含んでいる５０ｍＭのトリス．ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中に作製される８０．０μｌのインキュベーションバッファーおよび２０μｌの[３Ｈ]−ＬＳＤ（Ｓ．Ａ．，８６．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham Life Scienceより入手可能）、３．０ｎＭ。ヒトセロトニン５−ＨＴ６レセプターにおける[３Ｈ]ＬＳＤの解離定数ＫＤは、[３Ｈ]ＬＳＤの増加濃度を用いた飽和結合により決定されるように２．９ｎＭである。反応は、１００．０μｌの組織懸濁液の最終的な添加により開始する。非特異的結合を、１０．０μＭのメチオテピンの存在下にて測定する。試験化合物を２０．０μｌ容積にて添加する。
反応を、暗中、１２０分間、室温にて進行させ、その時点で結合リガンド−レセプター複合体を９６ウェルの単フィルター上にて、Packard Filtermate(登録商標)１９６ハーベスターを用いて濾し取る。フィルターディスク上に捕獲された結合複合体を空気乾燥し、次いで放射能活性を、６つの光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount(登録商標)にて、４０．０μｌのMicroscint(登録商標)−２０シンチラントの各浅底ウェルへの添加後に測定する。単フィルタープレートを加熱密封し、次いで３１．０％のトリチウム効率(tritium efficiency)にてPackardTopCount(登録商標)にてカウントする。
５−ＨＴ６レセプターに対する特異的結合は、１０．０μＭの非標識メチオテピンの存在下で結合した量を減じた結合したトータルの放射能活性として定義する。種々の濃度の試験化合物の存在下での結合を、試験化合物の不在下での特異的結合に対する割合として表す。結果を試験化合物のｌｏｇ濃度に対するｌｏｇ％結合としてプロットする。コンピューター支援プログラムPrism(登録商標)を用いたデータポイントの非線形回帰により、試験化合物のＩＣ５０およびＫｉ値の両方が９５％の信頼限界で得られる。データポイントの線形回帰直線をプロットし、それからＩＣ５０値を決定し、およびＫｉ値を以下の等式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０/（１＋Ｌ/ＫＤ）
（ここで、Ｌは用いた放射能活性リガンドの濃度であり、およびＫＤは、レセプターに対するリガンドの解離定数である）に基き決定し、共にｎＭにて示す。
本アッセイを用いて、以下のＫｉ値を決定し、５−ＨＴ６レセプターに対する結合を示すことが公知の典型的な化合物により得られるこれらの値と比較する。データを以下の表ＩＶに示す。
Figure 0004307073
Figure 0004307073
表ＩＩのデータから示されるように、本発明の化合物は、５−ＨＴ６レセプターに対して高い程度のアフィニティを示す。

Claims (14)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004307073
    （式中、Ｑは、ＳＯ２；
    Ｗは、ＮまたはＣＲ６；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ７；
    Ｙは、ＮＲ８またはＣＲ９Ｒ１０；
    ｎは、０；
    Ｚは、ＮＲ１１またはＣＲ１２Ｒ１３、ただし、ＹがＮＲ８のとき、ＺはＣＲ１２Ｒ１３でなければならず、ならびにＹおよびＺの少なくとも一つは、ＮＲ８またはＮＲ１１でなければならない；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    Ｒ ９ 、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
    Ｒ５は、置換されていてよいアリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキル；
    Figure 0004307073
    は、単結合または二重結合を示す）
    の化合物またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩。
  2. Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、およびシアノから独立に選択される、請求項１記載の化合物。
  3. ＹがＮＲ８またはＣＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）である、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. ＺがＮＲ１１またはＣＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびアリールにより置換されるＣ１−Ｃ６アルキル）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ５が、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、キノリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルおよびベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル（該基は、非置換であるか、または同一または、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、１−６個の炭素原子のアルキル、ハロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−スルホニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から選択される１〜３個の置換基により置換されていてよい）から選択される基である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
  6. ＷがＣＲ６であるか（Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）、またはＷがＮである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. ＸがＣＲ７（ここで、Ｒ７は水素である）である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Figure 0004307073
    が単結合を示す、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. １−（４−フルオロフェニルスルホニル）−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ナフト−２−イルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（４−アミノフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−［（４，５−ジクロロチエン−２−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（２−ブロモフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（４−インドフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（２−ヨードフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（４−アミノフェニルスルホニル）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（３，４−ジクロロフェニル−スルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    ５−［３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−インドール−１−スルホニル］−４−メチル−チアゾール−２−イルアミン；
    ３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−［（５−ブロモチエン−２−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール；
    １−フェニルスルホニル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    １−フェニルスルホニル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    １−フェニルスルホニル−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
    １−（ベンゾ［ｂ］チオエン−４−イルスルホニル）−３−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    １−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    ８−［３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）インドール−１−スルホニル］−キノリン；
    １−（ベンゾ［ｂ］チエン−４−イルスルホニル）−３−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    １−（３−フルオロ−フェニルスルホニル）−３−（１−フェネチル−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール；
    １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（１−エチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
    ３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−（ナフト−２−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
    から成る群から選択される、請求項１記載の化合物または医薬上許容されるその塩。
  10. 医薬上許容されるキャリアおよび請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体または医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物。
  11. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、下記工程；
    ａ）請求項１記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ８またはＲ１１は水素である）を、式Ｒ８−ＬまたはＲ１１−Ｌ（式中、Ｌは脱離基であり、およびＲ８およびＲ１１は、水素を除き、それぞれ請求項１に定義するものである）のアルキル化剤でアルキル化して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること；およびその後必要に応じて：
    ｂ）反応性置換基を有する式（Ｉ）の化合物を、式Ｉの別の化合物へと変換すること；または、
    ｃ）式（Ｉ）の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと、または、
    ｄ）異性体の混合物から式（Ｉ）の異性体を単離すること；
    を含む方法。
  12. 式Ｉｆ：
    Figure 0004307073
    （式中、Ｗは、ＮまたはＣＲ６；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ７；
    Ｙは、ＮＲ８またはＣＲ９Ｒ１０；
    ｎは、０；
    Ｚは、ＮＲ１１またはＣＲ１２Ｒ１３、ただし、ＹがＮＲ８のとき、ＺはＣＲ１２Ｒ１３でなければならず、ならびにＹおよびＺの少なくとも一つは、ＮＲ８またはＮＲ１１でなければならない；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２２、ＣＯＲ２３、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
    Ｒ ９ 、Ｒ１０、Ｒ１２、およびＲ１３はそれぞれ独立に、Ｈ、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル基；
    Ｒ５は、置換されていてよいアリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ８およびＲ１１は、それぞれ独立に、Ｈ、ＣＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８、またはそれぞれ置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基；
    Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は、それぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ４アルキル；
    Figure 0004307073
    は、単結合または二重結合を示す）の化合物の調製のための方法であって、式ＩＶａの化合物：
    Figure 0004307073
    （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ およびｎは請求項１に定義するものである）をスルホニルクロライド、Ｒ５ＳＯ２Ｃｌ（ここで、Ｒ５は請求項１に定義するものである）と塩基の存在下に反応させることを含む方法。
  13. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の工程：
    式：
    Figure 0004307073
    （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２ およびｎは請求項１に定義するものである）
    の化合物を、基：
    Figure 0004307073
    （式中、Ｒ ５ は請求項１に定義するものであり、ＱはＳＯ２である）
    を含んでいる適当なスルホニル化剤（当該反応物質は、反応部位および／または反応性置換基において所望のように保護されている）と反応させ、およびあらゆる保護基を除去して、対応する式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む方法。
  14. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、以下の工程：
    式：
    Figure 0004307073
    （式中、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５ およびｎは請求項１に定義するものであり、Ｙ’およびＺ’の一方はＮ−Ｇであり（Ｇは保護基である）、他方はＣＲ９Ｒ１０またはＣＲ１２Ｒ１３ （Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １２ 、およびＲ １３ は請求項１に定義するものである）である）
    の化合物から適当に保護基を除去して、ＹまたはＺがＮＨである式（Ｉ）の化合物を得ること、を含む方法。
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