JP4208573B2 - 5−ヒドロキシトリプトアミン−6−リガンドとしての1−アリールまたは1−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体 - Google Patents
5−ヒドロキシトリプトアミン−6−リガンドとしての1−アリールまたは1−アルキルスルホニルベンザゾール誘導体 Download PDFInfo
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Description
5-HT6レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療に有用な治療法および医薬組成物を提供することが、本発明のさらなる目的である。
本発明のこれらおよび他の目的および態様は、以下に示す詳細な記載により、より明らかとなろう。
Xは、CR7またはN;
Yは、CR8またはN、ただし、XがNのとき、YはCR8でなければならない;
Zは、O、SOp、またはNR9;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1−C6アルキル;
nは、2、3、または4の整数;
mは1、2、または3の整数;
pおよびqは、それぞれ独立に、0または1もしくは2の整数;
R6は、置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R9は、H、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18、およびR19はそれぞれ独立に、HまたはC1−C4アルキル;
R14は、H、または置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R20およびR21は、それぞれ独立に、H、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R22およびR23は、それぞれ独立に置換されていてよいC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)の化合物または医薬上許容されるその塩が提供される。
本発明により、5-HT6レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療的処置のために有用な方法および組成物も提供される。
5-ヒドロキシトリプトアミン−6(5−HT6)レセプターは、分子クローニングにより同定された最も新しいレセプターの一つである。精神医学に用いられる広範囲の治療化合物と結合するその能力は、脳におけるその興味深い分布と合わせて、該レセプターと相互作用することができるもしくはそれに影響を及ぼすことができる新規化合物に関するかなりの関心を刺激した。現在、公知の完全に選択的なアゴニストは存在しない。精神医学、認識障害、運動機能および調節、記憶、気分などにおける5−HT6レセプターの潜在的な役割を理解するのにかなりの努力がなされている。この目的のために、5−TH6レセプターに対して結合アフィニティを示す化合物が、5−HT6レセプターの研究における補助として、および中枢神経系障害の治療における潜在的な治療薬として、強く求められている。
Xは、CR7またはN;
Yは、CR8またはN、ただし、XがNのとき、YはCR8でなければならない;
Zは、O、SOp、またはNR9;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1−C6アルキル;
nは、2、3、または4の整数;
R5はH、ハロゲン、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2R20R21、SOqR22、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基;
pおよびqは、それぞれ独立に、0、または1もしくは2の整数;
R6は、置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1−C6アルコキシ基、
R9は、H、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R13は、H、COR23、または置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基;
R14は、H、または置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R20およびR21は、それぞれ独立に、H、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R22およびR23は、それぞれ独立に置換されていてよいC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)の1−アルキル−または1−アリールスルホニルベンザゾール誘導体または医薬上許容されるその塩が提供される。
同様に、本明細書および請求の範囲に用いるように、ヘテロアリールなる用語は、同一または異なっていてよい、N、O、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでいる5〜10員の芳香族環系を示す。そのようなヘテロアリール環系には、ピロリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリルなどが含まれ、ハロアルキルなる用語は、同一または異なっていてよい1〜2n+1個のハロゲン原子を有するCnH2n+1基を示し、およびハロアルコキシなる用語は、同一または異なっていてよい1〜2n+1個のハロゲン原子を有するOCnH2n+1基を示す。
Yの例は、NおよびCHである。
Xの例は、CHおよびNである。
R1およびR2は、それぞれ独立に、例えばHまたはメチルを示してよい。
nの例は、整数2である。
2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エチルアミン、
4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
1−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−インドール;
N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−(3−メトキシベンジル)−2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エタンアミン;
N,N−ジメチル−2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エタンアミン;
1−(フェニルスルホニル−4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−1H−インダゾール;
N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−1H−インダゾール;
4−({4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−1H−インダゾール−1−イル}スルホニル)アニリン;または、
医薬上許容されるその塩である。
b)式(VIa):
c)本明細書に定義する式(I)の化合物(R3およびR4が水素である)を、式:
e)式(I)の塩基性化合物を酸付加塩へと変換すること、またはその逆を行うこと
を含む方法をさらに提供する。
本発明の化合物は、常套の合成法および所望により、常套の分離および単離法を用いて調製してよい。例えば、WがSO2、R1およびR2がH、およびZがOである式Iの化合物は、式IIのヒドロキシベンザゾール中間体を式IIIのハロアルカノールと、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に反応させて、式IVのハロアルコキシ誘導体を得ること;式IVの誘導体をスルホン化して、式Vの1−スルホニルベンザゾール化合物を得ること;および、当該式Vの化合物のハロ基を適当なアミンで置換して、式Iaの所望の化合物を得ることにより調製してよい。反応の一連を、Halがハロゲン原子を示すフローダイアグラムIに示す。
他が示されない限り、全部は重量部である。HPLCおよびNMRなる用語は、高速液体クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴をそれぞれ示す。EtOAcおよびEt2Oは、酢酸エチルおよびジエチルエーテルをそれぞれ示す。
HCl塩をHClおよび酢酸エチル中に調製して、標題生成物をオフホワイトの固体、mp229−230℃として得、NMRおよびマススペクトル分析により同定する。
(a)N,N−ビス(3−メトキシベンジル)−N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エチルアミンおよび(b)N−(3−メトキシベンジル)−N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エチルアミンヒドロクロライドの調製
7bのHCl塩をエーテル中の酢酸エチルおよび無水HCl中に調製し、7bの標題生成物を白色固体、mp189−190℃として得、NMRおよびマススペクトル分析により同定する。
HCl塩を酢酸エチルおよびエーテル中の無水HCl中に調製し、標題生成物を白色固体、mp140−142℃として得、NMRおよびマススペクトルにより同定する。
HCl塩を酢酸エチルおよびHCl中に調製し、標題生成物を白色固体、mp140−142℃として得、NMRおよびマススペクトル分析により同定する。
HCl塩を酢酸エチルおよびHClで調製し、標題精製物を明黄色固体、mp131−133℃として得、NMRおよびマススペクトル分析により同定する。
試験化合物の5−HT6結合アフィニティの比較評価
セロトニン5−HT6レセプターに対する試験化合物のアフィニティを以下の方法で評価する。ヒトクローン化5−HT6レセプターを発現している培養ヒーラー細胞を回収し、次いで低速(1,000×g)にて10.0分間遠心分離し、培養培地を除去する。回収した細胞を半分の容積の新鮮な生理的リン酸緩衝塩水溶液中に懸濁し、次いで同じ速度で遠心分離する。この操作を繰り返す。回収した細胞を次いで10倍の容積の50mMトリスHCl(pH7.4)および0.5mMのEDTA中に均質化する。ホモジェネートを40,000×gにて30.0分にて遠心分離し、次いで沈殿を回収する。得られたペレットを10倍の容積tのトリスHClバッファーに再懸濁し、次いで同速で再度遠心分離する。最終のペレットを小容積のトリスHClバッファーに懸濁し、次いで組織タンパク質含量を10−25μl容積の一部にて決定する。ウシ血清アルブミンをタンパク質測定における標準として、Lowry et al., J. BIol. CHem., 193:265 (1951)に記載されている方法に従い用いる。懸濁された細胞膜の容積を調整し、1.0mg/mlの組織タンパク質濃度の懸濁液を得る。調製された膜懸濁液(10倍濃縮物)を1.0mlの容積に等分し、次いで−70℃にて後の結合実験に用いるまで保存する。
Ki=IC50/(1+L/KD)
(ここで、Lは用いた放射能活性リガンドの濃度であり、およびKDは、レセプターに対するリガンドの解離定数である)に基き決定し、共にnMにて示す。
Claims (15)
- 式I:
Xは、CR7 ;
Yは、CR8またはN ;
Zは、OまたはSOp ;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1−C6アルキル;
nは、2、3、または4の整数;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CNR10NR11R12、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、または、R3およびR4はそれらが結合している原子と共に、O、N、またはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてよい3〜6員環を形成してよい;
R5はH、ハロゲン、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2R20R21、SOqR22、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基;
mは1、2、または3の整数;
pおよびqは、それぞれ独立に、0、または1もしくは2の整数;
R6は、置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1−C6アルコキシ基、
R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18、およびR19はそれぞれ独立に、HまたはC1−C4アルキル;
R13は、H、COR23、または置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、アリール、またはヘテロアリール基;
R14は、H、または置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R20およびR21は、それぞれ独立に、H、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R22およびR23は、それぞれ独立に、置換されていてよいC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)
の化合物または医薬上許容されるその塩。 - ZがOである、請求項1 記載の化合物。
- nが2である、請求項1または2記載の化合物。
- R6がそれぞれ置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- XがCR7、およびR5およびR7がHである、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R1およびR2がHである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合している原子と共に酸素原子を含んでいてよい5または6員環を形成する、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エチルアミン、
4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール;
1−(フェニルスルホニル)−4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−1H−インドール;
N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N,N−ビス(3−メトキシベンジル)−2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エタンアミン;
N−(3−メトキシベンジル)−2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エタンアミン;
N,N−ジメチル−2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インドール−4−イル]オキシ}エタンアミン;
1−(フェニルスルホニル−4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−1H−インダゾール;
2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]オキシ}エチルアミン;
N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン;
N−(2−{[1−(フェニルスルホニル)−1H−インダゾール−4−イル]オキシ}エチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−アミン;
1−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−1H−インダゾール;
1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−1H−インダゾール;
4−({4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]−1H−インダゾール−1−イル}スルホニル)アニリン;および、
医薬上許容されるその塩から選択される請求項1記載の化合物。 - 5−HT6レセプターに関連するもしくはそれにより影響を受ける中枢神経系疾患の治療のための医薬の製造における、 請求項1〜8のいずれか1項に記載される式Iの化合物の使用。
- 疾患が運動障害、不安障害または認識障害である、請求項9記載の使用。
- 疾患が、統合失調症または鬱病である、請求項9記載の使用。
- 認識障害が注意欠損障害である、請求項10記載の使用。
- 認識障害がアルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項10記載の使用。
- 医薬上許容されるキャリアおよび請求項1〜8のいずれか1項記載の式Iの化合物を含む、医薬組成物。
- 式Ia:
Yは、CR8またはN ;
Zは、OまたはSOp ;
R1およびR2は、それぞれ独立に、HまたはC1-C6アルキル;
nは、2、3または4の整数;
R3およびR4は、それぞれ独立に、H、CNR10NR11R12、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基、または、R3およびR4はそれらが結合している原子と共に、O、N、またはSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてよい置換されていてよい3〜6員環を形成してよい;
R5はH、ハロゲン、CN、OR13、CO2R14、CONR15R16、CNR17NR18R19、SO2R20R21、SOqR22、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルまたはヘテロアリール基;
mは、1、2、または3の整数;
pおよびqは、それぞれ独立に、0、または1もしくは2の整数;
R6は、置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R7およびR8は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、またはそれぞれ置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1−C6アルコキシ基、
R10、R11、R12、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ独立に、H、またはC1−C4アルキル;
R13はH、COR23、または置換されていてよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、アリールまたはヘテロアリール基;
R14は、H、置換されていてよいC1−C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;
R20およびR21はそれぞれ独立にH、またはそれぞれ置換されていてよいC1-C6アルキル、アリール、またはヘテロアリール基;および、
R22およびR23は、それぞれ独立に、置換されていてよいC1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である)
の化合物の調製法であって、
式V’:
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