KR20030068591A - 5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서의1-아릴설포닐벤즈아졸 또는 1-알킬설포닐벤즈아졸 유도체 - Google Patents

5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서의1-아릴설포닐벤즈아졸 또는 1-알킬설포닐벤즈아졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서의 1-아릴설포닐벤즈아졸 또는 1-알킬설포닐벤즈아졸 유도체{1-Aryl- or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands}
본 발명은 5-하이드록시트립트아민-6 리간드로서 유용한 1-아릴설포닐벤즈아졸 또는 1-알킬설포닐벤즈아졸 유도체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하는 치료방법에 관한 것이다.
발명의 배경
각종 중추신경계 장애, 예를 들면, 불안증, 우울증, 운동성 질환 등은 신경전달 물질인 5-하이드록시트립트아민(5-HT) 또는 세로토닌의 저해와 관련된 것으로 생각된다. 세로토닌은 중추신경계 및 말초신경계에 존재하고, 무엇보다도 정신과 질환, 운동 활성, 섭식 행태, 성적 활동 및 신경내분비 조절을 포함하는 다수 유형의 상태에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. 세로토닌의 작용은 각종 5-HT 수용체 서브유형에 의해 조절된다. 공지된 5-HT 수용체는 5-HT1 그룹(예를 들면, 5-HT1A), 5-HT2 그룹(예를 들면, 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7 서브유형을 포함한다.
최근에 확인된 사람 5-하이드록시트립트아민-6(5-HT6) 수용체 서브유형은 클로닝되었으며, 이의 mRNA의 광범위한 분포가 보고되어 있다. 5-HT6 수용체 mRNA는 후결절, 선조체, 핵 측위(nucleus accumbens), 치상회(dentate gyrus) 및 해마의 CA1, CA2 및 CA3 영역에서 가장 높은 수준으로 관찰되었다. 5-HT6 수용체 mRNA는 소뇌, 몇 개의 간뇌 핵, 편도의 과립 층 및 피질에서 더욱 낮은 수준으로 나타났다. 노턴 블롯(Northern blot)에 의하면, 5-HT6 수용체 mRNA는 오로지 뇌에만 존재하는 것으로 보이고 이것이 말초 조직에 존재한다는 것은 거의 입증되지 않았다. 5-HT6 수용체 mRNA가 선조체, 후결절 및 핵 측위에 존재한다는 사실 뿐만 아니라, 다수의 항정신병약성 제제가 5-HT6 수용체에 대한 친화도가 높다는 것은 이들 화합물의 임상 작용 일부가 당해 수용체를 통해 매개될 수 있음을 제안한다. 따라서, 5-HT6 수용체 리간드는 특정 CNS 장애, 예를 들면, 불안증, 우울증, 간질, 비만 강박 장애, 주의력 결핍 장애, 편두통, 인식 기억 향상(예를 들면, 알츠하이머 질환 치료의 경우), 수면 장애, 섭식 장애(예를 들면, 식욕 감퇴 및 이상 식욕 항진), 신경퇴화성 장애(neurodegenerative disorder)(예를 들면, 두부 외상 또는 발작), 공황 발작, 약물 남용(예를 들면, 코카인, 에탄올, 니코틴 또는 벤조디아제핀)의 금단 증상, 정신분열증 등의 치료 또는 특정 위장 장애, 예를 들면, 과민성 대장 증후군의 치료시 유용할 수 있을 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료시 치료제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료에 유용한 치료방법 및 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 특징은 제공된 당해 화합물을 사용하여 5-HT6 수용체를 추가로 연구하고 밝힐 수 있다는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 특징 및 다른 목적 및 특징은 아래에 기재된 상세한 설명으로 보다 명백히 알 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
W는 S02, CO, CONH, CSNH 또는 CH2이고,
X는 CR7또는 N이고,
Y는 CR8또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CR8이고,
Z는 0, SOp또는 NR9이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
n은 2, 3 또는 4의 정수이고,
R3및 R4는 서로 독립적으로 H, CNR10NR11R12, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3 내지 6원 환을 형성할 수 있고,
R5는 H, 할로겐, CN, OR13, CO2R14, CONR15R16, CNR17NR18R19, SO2NR20R21, SOqR22, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R6은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
R7및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
R9는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
R13은 H, COR23, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R14는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R20및 R21은 서로 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R22및 R23은 서로 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
또한, 본 발명은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료에 유용한 방법 및 조성물을 제공한다.
5-하이드록시트립트아민-6(5-HT6) 수용체는 분자 클로닝으로 확인되는 가장 최근의 수용체 중 하나이다. 뇌에서의 흥미로운 이의 분포와 함께 정신의학에서 사용되는 광범위한 치료학적 화합물과 결합하는 이의 능력은 당해 수용체와 상호작용하거나 당해 수용체에 영향을 미칠 수 있는 신규 화합물에 대한 관심을 증폭시켰다. 현재 충분히 선택적인 작용제는 공지되어 있지 않다. 정신의학, 인식 기능장애, 운동 기능 및 조절, 기억, 기분 등에서의 5-HT6 수용체의 가능한 역할을 이해하고자 상당한 노력을 하고 있다. 이 때문에, 5-HT6 수용체 연구에서의 보조 수단 및 중추신경계 장애 치료시의 잠재적 치료제로서 5-HT6 수용체에 대한 결합 친화성을 입증하는 화합물이 진지하게 조사되고 있다.
놀랍게도, 본원에 이르러 화학식 I의 1-아릴설포닐벤즈아졸 또는 1-알킬설포닐벤즈아졸 유도체가 5-HT6 친화성을 갖는 것으로 입증되었다. 유리하게는, 당해 벤즈아졸 유도체는 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계(CNS) 장애의 치료를 위한 유효한 치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 1-알킬설포닐벤즈아졸 또는 1-아릴설포닐벤즈아졸유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
W는 S02, CO, CONH, CSNH 또는 CH2이고,
X는 CR7또는 N이고,
Y는 CR8또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CR8이고,
Z는 0, SOp또는 NR9이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
n은 2, 3 또는 4의 정수이고,
R3및 R4는 서로 독립적으로 H, CNR10NR11R12, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3 내지 6원 환을 형성할 수 있고,
R5는 H, 할로겐, CN, OR13, CO2R14, CONR15R16, CNR17NR18R19, SO2NR20R21, SOqR22, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R6은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
R7및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
R9는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐,C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
R13은 H, COR23, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R14는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R20및 R21은 서로 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
R22및 R23은 서로 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 용어 할로겐은 Br, Cl, I 또는 F를 나타내고, 용어 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 탄화수소, 예를 들면, 페닐 및 나프틸을 나타낸다. 용어 사이클로헤테로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 임의로 1개의 이중결합을 함유하는 5 내지 7원 환 시스템을 나타낸다. 본원에 나타낸 바와 같은 용어에 포함된 사이클로헤테로알킬 환의 예는 아래의 환이다:
(여기서, Q는 NR, O 또는 S이고, R은 H 또는 아래에 정의된 임의의 치환체이다).
예를 들면, 용어 사이클로헤테로알킬은 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 피롤리딘과 같은 환으로부터 유도된 라디칼을 포함한다.
유사하게, 본 명세서 및 청구의 범위에 사용된 용어 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원 방향족 환 시스템(예를 들면, 모노- 또는 비사이클릭)을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 환 시스템은 피롤릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴 등을 포함한다. 용어 할로알킬은 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 함유하는 CnH2n+1그룹을 나타내고, 용어 할로알콕시는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2n+1개의 할로겐 원자를 함유하는 OCnH2n+1그룹을 나타낸다.
본 명세서 및 청구의 범위에서, 용어 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C7사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 임의로 존재하는 치환체는 약제학적 화합물의 개발 및 이들의 구조/활성, 지속성, 흡수성, 안정성 또는 다른 유리한 성질에 영향을 미치는 당해 화합물의 개질에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 치환체일 수 있다. 이들 치환체의 구체적인 예는 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 그룹, 바람직하게는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 그룹을 포함한다. 전형적으로, 0 내지 3개의 치환체가 존재할 수 있다. 앞의 임의의 치환체가 알킬 치환체 그룹을 나타내거나 알킬 치환체 그룹을 함유하는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고 12 이하, 바람직하게는 6 이하, 더욱 바람직하게는 4 이하의 탄소원자를 함유할 수 있고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 n- 및 t-부틸이다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 락트산, 질산, 설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등에 의해 형성된 임의의 산 부가 염일 수 있다.
R6의 예는 위에서 정의된 바와 같은 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 위에기재된 바와 같은 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 그룹이다.
Y의 예는 N 및 CH이다.
X의 예는 CH 및 N이다.
R1및 R2는 각각 독립적으로, 예를 들면, H 또는 메틸일 수 있다.
n의 예는 정수 2이다.
R3및 R4는 독립적으로 H, 본원에 정의된 바와 같은 치환체에 의해 치환될 수 있는 메틸, 예를 들면, C1-C6알콕시페닐과 같은 임의로 치환된 페닐에 의해 치환된 메틸; 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하고, 예를 들면, 6원을 갖는 사이클로헤테로알킬, 예를 들면, 환이 임의로 치환될 수 있는 피라닐 또는 티오피라닐이거나, R3및 R4는 질소와 함께, 환이 임의로 치환될 수 있는 6원 환, 예를 들면, 모르폴리닐 또는 피페리디닐을 나타낼 수 있다.
아릴(예를 들면, 페닐) 또는 아릴 치환된 알킬 그룹(예를 들면, 벤질)에 대한 임의의 치환체의 예는 위에 설명한 바와 같은 할로겐 원자, 니트로, 시아노, 티오시아네이토, 시아네이토, 하이드록실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 알콕시카보닐, 카복실, 알카노일, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카바모일, 알킬아미도, 페닐, 페녹시, 벤질, 벤질옥시 및 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴 사이클로알킬 그룹이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 W가 SO2또는 CO인 화학식 I의 화합물이다. Z가 0인 화학식 I의 화합물도 바람직하다. 본 발명의 또 다른 그룹의 바람직한 화합물은 n이 2인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 R6이 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 W가 SO2이고 R1및 R2가 H이고 n이 2인 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 그룹의 더욱 바람직한 화합물은 W가 SO2이고 Z가 O이고 X가 CR7이고 R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 산소원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 환을 형성하는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는
2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민;
4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌;
1-(페닐설포닐)-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인돌;
N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민;
N,N-비스(3-메톡시벤질)-2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에탄아민;
N-(3-메톡시벤질)-2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에탄아민;
N,N-디메틸-2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에탄아민;
1-(페닐설포닐)-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸;
2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸아민;
N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민;
N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민;
1-[(4-니트로페닐)설포닐]-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸;
1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸;
4-({4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸-1-일}설포닐)아닐린 및
약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 포함된다.
또한, 본 발명은
(a) 화학식 Va의 화합물을 화학식 HNR3R4의 아민(여기서, R3및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응(당해 반응물들은, 경우에 따라, 반응성 부위 및/또는 반응성 치환체 그룹이 보호되어 있다)시키고, 임의의 보호 그룹을 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(b) 화학식 VIa의 화합물을 환원시켜 R3및 R4가 둘 다 H인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(c) R3및 R4가 수소인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 화학식의 알킬화제(여기서, A 및 B는 독립적으로 H이거나 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알케닐, 탄소수 2 내지 5의 알키닐, 아릴,헤테로아릴 또는 사이클로헤테로아릴이거나, A 및 B는 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 환을 나타낸다)를 사용하여 환원적으로 알킬화시켜, R3및 R4가 둘 다 메틸이거나, R3이 수소이고 R4가 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH2-, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
(d) 반응성 치환체 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키거나,
(e) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가 염으로 전환시키거나 화학식 I의 산 부가 염을 염기성 화합물로 전환시킴을 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
위의 화학식 Va 및 VIa에서,
hal은 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬이고,
n, m, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R5및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
경우에 따라, 본원에 기재된 방법에서 반응물들은, 보호 그룹을 사용하여 반응성 부위 및/또는 반응성 치환체 그룹이 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 합성방법 및, 경우에 따라, 표준 분리 및 단리 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, W가 SO2이고 R1및 R2가 H이고 Z가 O인 화학식 I의 화합물은, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트의 존재하에 화학식 II의 하이드록시벤즈아졸 중간체를 화학식 III의 할로알칸올과 반응시켜 화학식 IV의 할로알콕시 유도체를 수득하는 단계; 화학식 IV의 유도체를 설폰화하여 화학식 V의 1-설포닐벤즈아졸 화합물을 수득하는 단계 및 화학식 V의 할로 그룹을 적합한 아민으로 치환시켜 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 반응 순서는 반응식 I에 설명되어 있다.
위의 반응식 I에서,
Hal은 할로겐 원자이다.
또한, 화학식 Ia의 화합물은, 화학식 V의 중간체를 NaN3과 반응시켜 상응하는 화학식 VI의 벤즈아졸릴옥시알킬아지드를 형성시키는 단계; 화학식 VI의 벤즈아졸릴옥시알킬아지드를 트리페닐포스핀으로 환원시켜 Z가 O이고 R1, R2, R3및 R4가 H인 화학식 I의 화합물(Ib)을 수득하는 단계 및 화학식 Ib의 화합물을 임의로 알킬화시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 반응은 반응식 II에 설명되어 있다.
유사하게, W가 SO2이고 Z가 S인 화학식 I의 화합은, 적합한 벤즈아졸릴티올 출발 물질을 사용하고 반응식 I 및 II에 나타나 있는 동일한 반응 순서를 필수적으로 사용함으로써 제조할 수 있다.
W가 SO2이고 Z가 NH인 화학식 I의 화합물(Ic)은 화학식 VII의 니트로벤즈아졸 중간체를 설폰화시켜 상응하는 화학식 VIII의 1-설포닐 유도체를 수득하는 단계; 화학식 VIII의 화합물을 환원시켜 상응하는 화학식 IX의 아민을 수득하는 단계; 당해 아민을 화학식 X의 할로알킬알데하이드와 반응시켜 화학식 XI의 할로알킬아민 유도체를 수득하는 단계 및 화학식 XI의 유도체의 할로 그룹을 적합한 아민으로 치환시켜 목적하는 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 반응 순서는 반응식 III에 나타나 있다.
W가 CO이고 Z가 O인 화학식 I의 화합물은, 염기의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 적합한 이소시아네이트 또는 카보닐 또는 카바모일 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이들 및 다른 통상적인 방법을 사용하여, 화학식 I의 화합물을 시판 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 운동 장애, 기분 장애, 정신과 장애, 인식 장애, 신경퇴화 장애 등의 장애와 같은 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 위에 기재된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 5-HT6 수용체와관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계(CNS) 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제공함을 포함하여, 당해 환자에게서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 당해 화합물은 경구 또는 비경구 투여로 제공하거나, 이를 필요로 하는 환자에게 치료제의 유효한 투여인 것으로 공지된 임의의 통상적인 방법으로 제공할 수 있다.
특정 CNS 장애의 치료시 제공되는 치료학적 유효량은 치료할 특정 상태(들), 환자의 체격, 연령 및 반응 형태, 질환의 중증도, 주치의의 판단 등에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우 유효량은 약 0.01 내지 1,000mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 500mg/kg/일일 수 있고, 비경구 투여의 경우 유효량은 약 0.1 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg/일일 수 있다.
실제 적용시 본 발명의 화합물은, 고체 또는 액체 형태의 당해 화합물 또는 이의 전구체를 그 자체로 또는 하나 이상의 통상적인 담체 또는 부형제와 혼합하여 투여함으로써 제공한다. 따라서, 본 발명은 위에 기재된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용하는 데 적합한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 유동화제, 압착 조제, 결합제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함한다. 산제에서, 담체는 미분된 화학식 I의 화합물과 혼합되는 미분 고체일 수 있다. 정제에서, 화학식 I의 화합물은 적합한 비율로 필요한 압착성을 갖는 담체와 혼합하고 목적하는 형상및 크기로 압착시킬 수 있다. 당해 산제 및 정제는 화학식 I의 화합물을 99중량% 이하의 양으로 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하는 데 적합한 고체 담체는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온교환 수지를 포함한다.
용액제, 현탁제, 에멀젼제, 시럽제 및 엘릭시르를 제조하는 데 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 본 발명의 조성물에 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이들의 혼합물에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 당해 액체 조성물은 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충액, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제, 삼투압 조절제 등을 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예는 물(특히, 위에 기재된 바와 같은 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체를 함유하는 용액, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜 포함) 또는 이의 유도체, 또는 오일(예를 들면, 분획화된 코코넛 오일 및 땅콩유)을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 담체는 또한 오일성 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 이소프로필 미리스테이트일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 본 발명의 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사용으로 적합하다. 또한, 멸균 용액은 정맥내 투여할 수 있다. 경구 투여용으로적합한 당해 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명을 보다 명확히 설명하고 이해할 수 있도록, 이의 구체적인 실시예를 아래에 기재한다. 아래의 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며, 결코 본 발명의 범위 및 기본 원리를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
달리 언급하지 않는 한, 모두 부는 중량부를 의미한다. 용어 HPLC 및 NMR은 각각 고성능 액체 크로마토그래피 및 핵자기공명을 나타낸다. 용어 EtOAc 및 Et20는 각각 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르를 나타낸다.
실시예 1
4-(2-클로로에톡시)-1H-인돌의 제조
테트라하이드로푸란 중의 4-하이드록시인돌(3.99g, 30mmol), 2-클로로에탄올(6.03ml, 90mmol) 및 트리페닐포스핀(23.6g, 90mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 디에틸 아조디카복실레이트(14.1ml, 90mmol)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 진공농축시켜 잔사를 수득한다. 냉각 디에틸 에테르를 잔사에 가하고 고체 트리페닐포스핀 옥사이드를 침전시킨 후, 여과제거한다. 여액을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 1.5/8.5)로 정제하여 오일을 수득한다. Et2O/헥산(1/10)과 함께 분쇄한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서수득[4.8g(82%), mp 60℃]하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 2
4-(2-클로로에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌의 제조
테트라하이드로푸란 중의 4-(2-클로로에톡시)-1H-인돌(3.4g, 17.4mmol)의 교반 용액을 질소하에 실온에서 수소화나트륨(광유 중 60%, 1.04g, 26.1mmol)으로 처리하고 30분 동안 교반한 후, 벤젠설포닐 클로라이드(3.4ml, 26.1mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반한 다음 포화 NaHCO3및 EtOAc로 처리한다. 수득된 상들을 분리한다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl로 차례대로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고 진공농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 2/8)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득[4.94g(86%), mp 85 내지 87℃]하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 3
2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아지드의 제조
무수 디메틸포름아미드 중의 4-(2-클로로에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌(3.35g, 10mmol) 및 나트륨 아지드(1.95g, 30mmol)의 현탁액을 질소하에 20시간 동안 60℃에서 교반하고 물에 부은 후, 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 합하고 1N HCl, H2O 및 포화 NaCl로 차례대로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고 진공농축시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득[3.3g(96%)]하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 4
2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민의 제조
물 및 테트라하이드로푸란 중의 2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아지드(3.3g, 9.6mmol) 및 트리페닐포스핀(3.67g, 14mmol)의 혼합물을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반하고 여과한다. 여액을 진공농축시키고 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH40H: 8.5/1.5/0.05)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득[2.54g(80%), mp 71 내지 73℃]하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 5
2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
에틸 아세테이트 중의 2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민(0.20g, 0.63mmol) 용액을 디에틸 에테르 중의 HCl(1M, 0.7ml)로 처리하고 여과한다. 여과 케이크를 진공건조시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득[0.21g, mp 198 내지 200℃]하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 6
N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 하이드로클로라이드의 제조
1,2-디클로로에탄 중의 2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민(0.316g, 1.0mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.09ml, 1.00mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.312g, 1.4mmol)의 혼합물을 실온에서 아세트산으로 처리(0.06ml)하고 질소하에 18시간 동안 교반한 후, 진한 수성 NH40H로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석한다. 수성 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층 및 추출물을 합하고 포화 NaCl로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH40H: 9/1/0.05)로 정제하여 표제 생성물의 유리 아민을 투명 오일로서 수득한다(0.36g, 90%).
HCl 염을 HCl 및 에틸 아세테이트 중에서 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득[mp 229 내지 230℃]하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 7a 및 7b
(a) N,N-비스(3-메톡시벤질)-N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민 및 (b) N-(3-메톡시벤질)-N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
1,2-디클로로에탄 중의 2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민(0.316g, 1.0mmol), m-아니스알데하이드(0.12ml, 1.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.312g, 1.4mmol)의 혼합물을 실온에서 아세트산(0.06ml)으로 처리하고 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 진한 수성 NH40H로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드 및 물로 희석한다. 수성 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층 및 추출물을 합하고 포화 NaCl로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 진공농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH40H: 9.5/0.5/0.05)로 정제하여 7a의 유리 아민을 투명 오일로서 수득[0.20g(36%)]하고 7b의 유리 아민을 투명 오일로서 수득한다[0.135g(31%)].
7a의 HCl 염을 에테르 중의 무수 HCl 및 에틸 아세테이트 중에서 제조하여 7a의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(mp 194 내지 196℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
7b의 HCl 염을 에테르 중의 무수 HCl 및 에틸 아세테이트 중에서 제조하여 7b의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(mp 189 내지 190℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 8
N,N-디메틸-N-(2-{[1-페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
1,2-디클로로에탄 중의 2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민(0.316g, 1.0mmol), 포름알데하이드(0.16ml, 2.0mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.446g, 2.0mmol)의혼합물을 질소하에 실온에서 48시간 동안 교반하고 진한 수성 NH40H로 퀀칭시키고 메틸렌 클로라이드로 희석한다. 수성 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 층 및 추출물을 합하고 포화 NaCl로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH40H: 9.5/0.5/0.03)로 정제하여 유리 아민을 백색 고체로서 수득한다[0.215g(36%)].
HCl 염을 에테르 중의 무수 HCl 및 에틸 아세테이트 중에서 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(mp 140 내지 142℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 9
4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
디메틸포름아미드(DMF) 중의 4-(2-클로로에톡시)-1-페닐설포닐-1H-인돌(0.50g, 1.5mmol) 및 모르폴린(1.30ml, 15mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 18시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 물로 퀀칭시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고 MgS04상에서 건조시킨 후, 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH4OH: 9.7/0.5/0.05)로 정제하여 유리 아민을 백색 고체로서 수득한다[0.48g(83%)].
HCl 염을 에틸 아세테이트 및 HCl 중에서 제조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(140 내지 142℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 10
1-(페닐설포닐)-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인돌 하이드로클로라이드의 제조
디메틸포름아미드(DMF) 중의 4-(2-클로로에톡시)-1-페닐설포닐-1H-인돌(0.323g, 1.0mmol) 및 피페리딘(0.99ml, 10mmol)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 18시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 물로 퀀칭시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 합하고 포화 염화나트륨으로 세척하고 MgS04상에서 건조시킨 후, 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH4OH: 9.7/0.5/0.05)로 정제하여 유리 아민을 담황색 오일로서 수득한다[0.34g(88%)].
HCl 염을 에틸 아세테이트 및 HCl 중에서 제조하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득(131 내지 133℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 11
4-(2-클로로에톡시)-1H-인다졸의 제조
메탄올 중의 1-아세틸-4-(2-클로로에톡시)-인다졸(1.50g, 6.3mmol)의 교반 용액을 실온에서 염산(6.3ml, Et2O 중의 1.0M HCl, 6.3mmol)으로 처리하고 질소하에 65℃에서 18시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 1N NaOH(6.0ml)로 중화시키고 H2O 및 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 상들을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후 진공농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득(1.2g)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 12
4-(2-클로로에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸의 제조
테트라하이드로푸란 중의 4-(2-클로로에톡시)-1H-인다졸(1.1g, 5.59mmol)의 교반 용액을 질소하에 실온에서 NaH(0.335g, 광유 중 60%, 8.39mmol)로 처리하고 30분 동안 교반한 후, 벤젠설포닐 클로라이드(0.86ml, 6.71mmol)로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 상들을 분리하고 유기 상을 물 및 염수로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산: 3/7)로 정제하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 수득[1.75g(93%), mp 102 내지 104℃]하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 13
1-(페닐설포닐)-4-[1-(피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸 하이드로클로라이드의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중의 4-(2-클로로에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸(0.337g, 1.0mmol) 및 피페리딘(0.20ml, 2.0mmol) 중의 혼합물을 질소하에 80℃에서 18시간 동안 교반하고 냉각시킨 후, 빙수로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 상들을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 합하고 물 및 포화 NaCl로 세척한 후, MgS04상에서 건조시키고 진공농축시켜 황색 오일 잔사를 수득한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M HCl(1ml, Et2O 중의 1M HCl)로 처리한 후 여과한다. 여과 케이크를 진공하게 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득(354mg, mp 87 내지 89℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 14
2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중의 4-(2-클로로에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인다졸(0.66g, 1.96mmol) 및 나트륨 아지드(0.382g, 5.87mmol)의 현탁액을 질소하에 60℃에서 24시간 동안 교반하고 냉각시킨 후, 1N HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 물 및 포화 NaCl로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공농축시켜 황색 고체 잔사를 수득한다. 잔사를 테트라하이드로푸란에 용해시키고 트리페닐포스핀(0.771g, 2.94mmol) 및 물로 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH 중의 2M NH3: 90/10)로 정제하여 유리 아민(0.41g)을 검으로서 수득한다. 검을 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르 중의 무수 HCl로 처리한다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(mp 201 내지 203℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 15 및 16
1-(아릴설포닐)-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸 하이드로클로라이드의 제조
필수적으로 실시예 11, 12 및 13에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하고 적합한 아릴설포닐 클로라이드를 사용하여 표 I에 나타낸 화합물을 수득하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 17
N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민의 제조
1,2-디클로로에탄 중의 2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸아민(0.10g, 0.31mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.03ml, 0.31mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.097g, 0.43mmol)의 현탁액을 실온에서 아세트산(0.03ml)으로 처리하고 질소하에 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 1N NaOH(2ml)로 퀀칭시키고 물 및 메틸렌 클로라이드:이소프로판올의 4:1 혼합물로 희석시킨다. 상들을 분리하고 수성 상을 메틸렌 클로라이드:이소프로판올의 4:1 혼합물로 추가로 추출한다. 유기 상을 합하고 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트:이소프로판올의 4:1 혼합물에 용해시키고 에테르 중의 무수 HCl로 처리한 후 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(mp 173 내지 175℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 18
N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민 하이드로클로라이드의 제조
필수적으로 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하고 반응물로서 테트라하이드로티오피란-4-온을 대신 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(mp 182 내지 184℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 19
4-({4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸-1-일}설포닐)아닐린의 제조
메탄올 중의 1-[(4-니트로페닐)설포닐]-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸(0.39g, 0.91mol)의 교반 용액을 라니 니켈 및 이어서 하이드라진(0.2ml, 6.3mmol)으로 처리하고 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 경사시킨다. 촉매를 메탄올:메틸렌 클로라이드의 3:7 혼합물로 세척한다. 세척물 및 상등액을 합하고 진공농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/메탄올 중의 2M NH38:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득(0.15g, mp 149 내지 150℃)하고, NMR 및 질량 분광 분석으로 확인한다.
실시예 20
시험 화합물의 5-HT6 결합 친화도의 비교 평가
세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 시험 화합물의 친화도를 다음 방법으로 평가한다. 사람의 클로닝된 5-HT6 수용체를 발현하는 배양된 Hela 세포를 수확하고 저속(1,000x g)에서 10.0분 동안 원심분리하여 배양 배지를 제거한다. 수확된 세포를 절반 용적의 신선한 생리학적 인산 완충 염수에 현탁시키고 동일 속도로 재원심분리한다. 이러한 작업을 반복한다. 이어서, 수집한 세포를 10용적의 50mM Tris.HCl(pH 7.4) 및 0.5mM EDTA에 균질화한다. 균질화물을 40,000x g에서 30.0분 동안 원심분리하고 침전물을 수집한다. 수득된 펠렛을 10용적의 Tris. HCl 완충액에 재현탁시키고 동일 속도로 재원심분리한다. 최종 펠렛을 소 용적의 Tris. HCl 완충액에 현탁시키고 조직 단백질 함량을 10 내지 25㎕ 용적의 분취량 속에서 측정한다. 소 혈청 알부민을 문헌에 기재된 방법에 따라 단백질 측정법에서 표준 물질로서 사용한다[참조: Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951)]. 현탁된 세포 막의 용적을 조정하여 조직 단백질 농도가 1.0mg/현탁액 ml가 되게 한다. 조제된 막 현탁액(10배 농축)을 1.0ml 용적으로 분취하고, -70℃에서 저장한 후, 이후의 결합 시험에서 사용한다.
결합 시험은 총 용적 200㎕로 96 웰 마이크로타이터 플레이트 형태로 수행한다. 각각의 웰에 다음의 혼합물을 가한다: 10.0mM MgCl2및 0.5mM EDTA를 함유하는 50mM Tris. HCl 완충액(pH 7.4)으로 제조된 배양 완충액 80.0㎕ 및 [3H]LSD [S. A., 86.0 Ci/mmol, 아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science)에서 시판중](3.0nM) 20㎕. 증가되는 농도의 [3H]LSD와의 포화 결합으로 측정한 사람 세로토닌 5-HT6 수용체에서의 [3H]LSD의 KD는 2.9nM이다. 반응은 조직 현탁액 100.0㎕의 최종 첨가에 의해 개시된다. 비특이적 결합을 10.0μM 메티오테핀의 존재하에 측정한다. 시험 화합물을 20.0㎕의 용적으로 가한다.
반응을 실온에서 120분 동안 어두운 곳에서 진행시키고, 이 때 결합된 리간드-수용체 복합체를 팩커드 필터메이트 196 하비스터(Packard FiltermateR196 Harvester)를 사용하여 96웰 유니필터 상에서 여과분리한다. 필터 디스크 상에 포획된 결합된 복합체를 공기 건조시키고, 각각의 얕은 웰에 40.0㎕의 마이크로신트-20(MicroscintR-20) 신틸런트를 첨가한 후, 방사능을 6개의 광증폭기(photomultiplier) 검출기가 장착된 팩커드 탑카운트(Packard TopCountR)로 측정한다. 유니필터 플레이트를 가열 밀봉하고 팩커드 탑카운트로 삼중수소 효율 31.0%에서 계수한다.
5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합율은 10.0μM의 표지되지 않은 메티오테핀의 존재하에 결합된 양보다 적게 결합된 총 방사능으로서 정의된다. 각종 농도의 시험 화합물의 존재하의 결합율은 시험 화합물의 부재하의 특이적 결합에 대한 백분율로서 나타낸다. 결과는 로그 %결합율 대 시험 화합물의 로그 농도로서 그래프화한다. 컴퓨터로 작동되는 프로그램 프리즘(PrismR)을 사용한 데이터 지점의 비선형 회귀 분석으로, 신뢰도 95% 범위에서 시험 화합물의 IC50및 Ki값을 모두 구한다. 데이터 지점의 선형 회귀선을 그리고, 이로부터 IC50값을 측정하고 Ki값을 수학식 Ki= IC50/(1+L/KD)[여기서, L은 사용된 방사성 리간드의 농도(단위: nM)이고, KD는 수용체에 대한 리간드의 해리 상수(단위: nM)이다]를 기준으로 하여 측정한다.
당해 검정을 사용하여 아래의 Ki값을 측정하고 5-HT6 수용체에 대한 결합을측정하기 위한 공지된 대표적인 화합물에 의해 수득된 값들과 비교한다. 데이터는 아래의 표 II에 나타나 있다.
위에 기재된 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 친화도가 높다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    W는 S02, CO, CONH, CSNH 또는 CH2이고,
    X는 CR7또는 N이고,
    Y는 CR8또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CR8이고,
    Z는 0, SOp또는 NR9이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    n은 2, 3 또는 4의 정수이고,
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H, CNR10NR11R12, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3 내지 6원 환을 형성할 수 있고,
    R5는 H, 할로겐, CN, OR13, CO2R14, CONR15R16, CNR17NR18R19, SO2NR20R21, SOqR22, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R6은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
    R7및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
    R9는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    R13은 H, COR23, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R14는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R20및 R21은 서로 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R22및 R23은 서로 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, W가 SO2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 CR7이고 R5및 R7이 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 1개의 산소원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 환을 형성하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸아민;
    4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-1-(페닐설포닐)-1H-인돌;
    1-(페닐설포닐)-4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-1H-인돌;
    N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민;
    N,N-비스(3-메톡시벤질)-2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에탄아민;
    N-(3-메톡시벤질)-2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에탄아민;
    N,N-디메틸-2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인돌-4-일]옥시}에탄아민;
    1-(페닐설포닐)-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸;
    2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸아민;
    N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-아민;
    N-(2-{[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-4-일]옥시}에틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-아민;
    1-[(4-니트로페닐)설포닐]-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸;
    1-[(4-플루오로페닐)설포닐]-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸;
    4-({4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]-1H-인다졸-1-일}설포닐)아닐린 및
    약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 청구된 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제공함을 포함하여, 당해 환자에게서 5-HT6 수용체와 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 중추신경계 장애를 치료하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 장애가 운동 장애, 불안 장애 또는 인식 장애인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 장애가 정신분열증 또는 우울증인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 인식 장애가 주의력 결핍 장애인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 인식 장애가 알츠하이머병 또는 파킨슨병인 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. (a) 화학식 Va의 화합물을 화학식 HNR3R4의 아민(여기서, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응(당해 반응물들은, 경우에 따라, 반응성 부위 및/또는 반응성 치환체 그룹이 보호되어 있다)시키고, 임의의 보호 그룹을 제거하여 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (b) 화학식 VIa의 화합물을 환원시켜 R3및 R4가 둘 다 H인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (c) R3및 R4가 수소인 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 화학식의 알킬화제(여기서, A 및 B는 독립적으로 H이거나 임의로 치환된 탄소수 1 내지 5의 알킬, 탄소수 2 내지 5의 알케닐, 탄소수 2 내지 5의 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로헤테로아릴이거나, A 및 B는 함께, 임의로 치환된 3 내지 6원 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬 환을 나타낸다)를 사용하여 환원적으로 알킬화시켜, R3및 R4가 둘 다 메틸이거나, R3이 수소이고 R4가 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH2-, 사이클로알킬 또는 사이클로헤테로알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    (d) 반응성 치환체 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키거나,
    (e) 화학식 I의 염기성 화합물을 산 부가 염으로 전환시키거나 화학식 I의 산 부가 염을 염기성 화합물로 전환시킴을 포함하여, 제1항에 청구된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 Va
    화학식 VIa
    위의 화학식 Va 및 VIa에서,
    hal은 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬이고,
    n, m, W, X, Y, Z, R1, R2, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  17. 임의로 용매의 존재하에, 화학식 V'의 화합물을 화학식 HNR3R4의 아민(여기서, R3및 R4는 아래에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 목적하는 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하여, 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 방법.
    위의 화학식 Ia 및 V'에서,
    X는 CR7또는 N이고,
    Y는 CR8또는 N이고, 단 X가 N인 경우, Y는 CR8이고,
    Z는 0, SOp또는 NR9이고,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    n은 2, 3 또는 4의 정수이고,
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H, CNR10NR11R12, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이거나, R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, O, N및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 3 내지 6원 환을 형성할 수 있고,
    R5는 H, 할로겐, CN, OR13, CO2R14, CONR15R16, CNR17NR18R19, SO2NR20R21, SOqR22, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R6은 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    m은 1, 2 또는 3의 정수이고,
    p 및 q는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2의 정수이고,
    R7및 R8은 서로 독립적으로 H, 할로겐, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C6알콕시 그룹이고,
    R9는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R10, R11, R12, R15, R16, R17, R18및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    R13은 H, COR23, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R14는 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R20및 R21은 서로 독립적으로 H, 또는 각각 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    R22및 R23은 서로 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
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