MXPA04012122A - Derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-5-ht6) para tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc). - Google Patents

Derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-5-ht6) para tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc).

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MXPA04012122A
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Abstract

La presente invencion describe un compuesto de la formula:(ver formula)una sal farmaceuticamente aceptable o una prodroga del mismo, en donde R1, R2, R3, R9, R5, R6 y n son como se definieron el la presente. La presente invencion provee tambien composiciones que comprenden metodos para usar y metodos para preparar compuestos de Formula I:.

Description

DERIVADOS DE l-SULFONIL-4-AMINOALCOXI INDOL COMO MODULADORES DEL RECEPTOR 5 -HIDROXITRIPTAMINA 6 (5-HT6) PARA TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol y a composiciones asociadas, a métodos para su uso como agentes terapéuticos y a métodos de preparación de los mismos. Las acciones del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5- HT) como un importante neurotransmisor modulador en el cerebro, son mediadas a través de un número de familias de receptores denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. En base a un alto nivel de mARN del receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha determinado que el receptor 5-HT6 puede jugar un rol en la patología y el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. En particular, se han identificado ligandos selectivos de 5-HT6 como potencialmente útiles en el tratamiento de algunos trastornos del SNC tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, trastornos maníaco-depresivos, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognitiva) , trastornos de sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia, ataques de Ref: 159950 pánico, trastorno de hiperactividad con falta de atención (ADHD) , trastorno de falta de atención (ADD) , abstinencia del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas , esquizof enia, y también trastornos asociados con traumatismos de la columna vertebral y/o lesiones cefálicas tales como hidrocefalia. Se espera que los compuestos de este tipo se puedan usar también en el tratamiento de algunos trastornos gastrointestinales (GI); como por ej . , el trastorno funcional del intestino. Ver, por ejemplo, B. L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, págs. 1403-14120, D. R. Sibley y col., Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327, A. J. Sleight y col., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8. Si bien se han revelado algunos moduladores del 5-HT6, existe aún el requerimiento de compuestos que sean útiles para modular el 5-HT6. La presente invención provee un compuesto de la fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una prodroga del mismo, en donde: n es 2 o 3 ; cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterociclilo ; - cada R3 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido pueden formar una parte de anillo de cuatro a siete miembros con R1 y R3 juntos formando un grupo alquileno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o haloalquilo; - R5 es hidrógeno, alquilo inferior, halo, alcoxi o haloalquilo; y R6 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. La presente invención provee también métodos para preparar, compuestos que comprenden, y métodos para usar, compuestos de Fórmula I . A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la memoria y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas más abajo. Debe señalarse que, como se usa en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "a", "un" y "el o la", incluyen también referencias plurales a menos que el contexto indique otra cosa claramente. "Agonista" se refiere a un compuesto que aumenta la actividad de otro compuesto o sitio receptor.
"Alquilo" significa la parte de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, monovalente, que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tienen de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares. "Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente, saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ej . , metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares. "Alcoxi" significa una parte de la fórmula -ORz, en donde Rz es una parte alquilo como se definió en la presente. Ejemplos de partes alcoxi incluyen, pero no están limitadas a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares. "Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o previene la acción de otro compuesto o sitio receptor. "Arilo" significa una parte de hidrocarburo aromático, cíclico, monovalente, que consiste en un anillo aromático mono- o bicíclico. El grupo arilo puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos o tres, preferentemente uno o dos, sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente alquilo inferior, halo, alcoxi, sulfonilo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, a menos que se indique específicamente de otra manera. Además, un arilo sustituido también incluye un grupo cicloalquilo y/o heterociclilo que está fusionado a la parte arilo. Ejemplos de partes arilo incluyen, pero no están limitadas a, fenilo opcionalmente sustituido y naftilo opcionalmente sustituido, y similares. "Cicloalquilo" significa una parte carbocíclica, saturada, monovalente, que consiste en anillos mono- o bicíclicos. Cicloalquilo puede ser sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique específicamente de otra manera. Ejemplos de mitades cicloalquilo incluyen, pero no están limitadas a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares. "Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma, o indicación. Los términos "halo" y "halógeno" se usan en forma intercambiable en la presente y se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluoro o cloro. "Haloalquilo" significa alquilo como se definió en la presente, en donde uno o más hidrógenos han sido reemplazados con un halógeno igual o diferente. Haloalquilos ilustrativos incluyen -CH2C1, .C^CFs, -CH2CCl3, perfluoroalquilo (por ej . , -CF3) y similares. "Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados entre N, 0, o S, siendo los átomos restantes del anillo C, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. Heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos, o tres, preferentemente uno o dos, sustituyentes , en donde cada sustituyente es independientemente alquilo inferior, halo, alcoxi, sulfonilo, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, a menos que se indique específicamente de otra manera. Además, un heteroarilo sustituido incluye también un grupo cicloalquilo y/o heterociclilo que está fusionado a la parte heteroarilo. Ejemplos de partes heteroarilo incluyen, pero no están limitadas a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo , benzimidazolilo , benzooxazolilo , benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, isoindolilo, y similares. "Heterociclilo" significa una parte saturada monovalente, que consiste en uno a tres anillos, incorporando uno, dos o tres heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre) . Ejemplos de partes heterociclilo incluyen, pero no están limitadas a, morfolino, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, y similares. "Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica de síntesis, es decir, un átomo o un grupo desplazable bajo condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi , tales como metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi , aciloxi, y similares. "Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, agonista, antagonista, y similares, como se definen en la presente . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en los cuales el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre . "Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa que el solvente es inerte bajo las condiciones de la reacción descritas junto con el mismo, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo , tetrahidrofurano , N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o dielorómetaño, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol , dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes . "Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, e incluye aquello que es aceptable para uso veterinario así como también para uso farmacéutico humano . "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definió en la presente, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original . Tales sales incluyen: - . sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfosulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico , ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico , ácido 2 -hidroxietano-sulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido triraetilacético, y similares; o sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado o bien por un ión metálico, por ej . , un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico , ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Debería entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas) como se definen en la presente, de la misma sal de adición de ácidos . "Prodroga" o "pro-droga" significa una forma farmacológicamente inactiva de un compuesto que tiene que ser metabolizado in vivo, por ej . , por fluidos biológicos o enzimas, por un sujeto después de la administración en una forma farmacológicamente activa del compuesto para producir el efecto farmacológico deseado. La prodroga puede ser metabolizada antes de la absorción, durante la absorción, después de la absorción, o en un sitio específico. Aunque el metabolismo se realiza para muchos compuestos principalmente en el hígado, casi todos los otros tejidos y órganos, especialmente los pulmones, son capaces de llevar a cabo diversos grados de metabolismo. Las formas de prodrogas de compuestos pueden ser utilizadas, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto como por ej . , enmascarando o reduciendo características desagradables tales como un gusto amargo o irritabilidad intestinal, alterar la solubilidad, como por ej . , para uso endovenoso, proveer una liberación o suministro prolongado o sostenido, mejorar la facilidad de la formulación, o proveer un suministro específico del sitio del compuesto. La referencia a un compuesto en la presente incluye las formas de prodroga de un compuesto.
"Grupo protector" o "grupo que protege" significan el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal modo que se puede llevar a cabo una reacción selectivamente en otro sitio de reacción no protegido en el sentido asociado convencionalmente con el mismo en la química de síntesis. Algunos procedimientos de esta invención se basan en los grupos protectores para bloquear los átomos de nitrógeno y/u oxígeno que reaccionan presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo amíno-protector" y "grupo nitrógeno-protector" se usan en forma indistinta en la presente y se refieren a aquellos grupos orgánicos que están previstos para proteger al átomo de nitrógeno contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Grupos nitrógeno-protectores ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Similarmente, el término "grupo hidroxi-protector" se refiere a aquellos grupos orgánicos previstos para proteger el átomo de oxígeno de un grupo hidroxilo contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Grupos hidroxi-protectores ilustrativos incluyen, pero no están limitados a, bencilo, grupos sililo, tetrahidropianilo, ésteres, y similares. El experto en la técnica sabrá como elegir un grupo para facilitar la remoción y para poder resistir las reacciones subsiguientes. "Solvatos" significa formas de adición de solventes que contienen o bien cantidades estequiométricas o no estequiométricas del solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H20, siendo esta combinación capaz de formar uno o más hidratos. "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluyendo, pero no limitado a, seres humanos; primates no humanos tales como los chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayos; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, pájaros, y similares. El término "sujeto" no denota una edad o un sexo particular. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar ese tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad a ser tratado, la gravedad o la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, la evaluación del médico o veterinario tratante, y otros factores . Los términos "aquellos definidos más arriba" y "aquellos definidos en la presente" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como también las definiciones preferidas, más preferidas y más preferidas aún, si las hubiere. "Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye : (i) prevenir el estado de enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto, o predispuesto, al estado de enfermedad, pero que no experimenta o revela aún los síntomas del estado de enfermedad . (ii) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos, o (iii) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refieren a una reacción química significan agregar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Debería considerarse que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar necesariamente de la combinación de dos reactivos que fueron agregados inicialmente , es decir, puede haber uno o más intermediarios que son producidos en la mezcla que lleva finalmente a la formación del producto indicado y/o deseado. En general, la nomenclatura usada en esta solicitud se basa en AUTONO ™ v. 4.0, un sistema computari zado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de IUPAC . Las estructuras químicas que se muestran en la presente fueron preparadas usando ISIS® v. 2.2. Cualquier valencia abierta en un átomo de carbono, nitrógeno u oxígeno en las estructuras químicas en la presente debería entenderse como indicando la presencia de un ¦ hidrógeno . En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula: una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo, en donde: n es 2 o 3; preferentemente n es 2; cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterociclilo; cada R3 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido pueden formar una parte de anillo de cuatro a siete miembros con R1 y R3 juntos formando un grupo alquileno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o haloalquilo; preferentemente R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, halo, alcoxi o haloalquilo; preferentemente R5 es hidrógeno; y R6 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Se entiende que el alcance de esta invención comprende no sólo los diversos isómeros que pueden existir sino también las diversas mezclas de isómeros que se pueden formar. Además, el alcance de la presente invención también comprende solvatos y sales de los compuestos de Fórmula I. En una modalidad, R6 es arilo opcionalmente sustituido. Preferentemente, R6 es fenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, naft-1-ilo, 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 4-metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2-metanosulfonilfenilo, 2-metilfenilo, N-acetil 4-aminofenilo, o 4-acetilfenilo. Más preferentemente, R6 es fenilo o 2-fluorofenilo. En otra modalidad, R5 es heteroarilo opcionalmente sustituido. Preferentemente, R6 es benzotienilo, benzofurilo, quinolinilo, piridinilo o tienilo, opcionalmente su sustituido. Más preferentemente, R6 es tien-2-ilo, quinolin-8-ilo, 5-clorotien-2-ilo. En otra modalidad, R3 es hidrógeno. En otra modalidad, R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido, para formar una parte de anillo de cuatro a siete miembros con R1 y R3 juntos formando un grupo alquilen© . Preferentemente, R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido para formar una parte del anillo de cuatro, cinco o seis miembros. Más preferentemente, R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido para formar una parte de anillo de cinco miembros. Aún más preferentemente, R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido para formar pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo.
En otra modalidad, cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo. Preferentemente, cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o metilo. En otra modalidad, cada uno de R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar heterociclilo. Preferentemente, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar azetinidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino. Más preferentemente, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, o morfolino. Adicionalmente, combinaciones de los grupos preferidos descritos en la presente formarán otras formas de realización preferidas. Por ejemplo, en una modalidad particularmente preferida, R1, R3, R4 y R5 son hidrógeno, n es 2, R6 es fenilo o 2-fluorofenilo, y R2 es metilo. De esta manera, una variedad de compuestos preferidos son llevados a la práctica dentro de la presente invención. Oatpuestos representativos de la Fóntula I de acuerdo con la invención se rruestran en la labia 1 a antinuación caro clorhidratos o sales del ácido trifluoroacético. TABLA 1 No. E emplo Estructura Nombre (AUTONOM) 3 2 Clorhidrato de 2- (l-(2-fluoro- bencenosulfonil- lií-indol-4- .HCL NH, iloxi) -etilamina ¦ 4 1 Clorhidrato de 1- (3-cloro- bencenosulfonil) 4- (2-pirrolidin- 1-il-etoxi) -1H- indol 5 1 Clorhidrato de 1- (2-fluoro- bencenosulfonil) 4- (pirrolidin-3- iloxi) -líí-indol 6 1 Clorhidrato de (S)-l- bencenosulfonil- 4- (pirrolidin-2- ilmetoxi) -1H- indol 7 2 Clorhidrato de 1- (3-cloro- bencenosulfonil) 4- (2-morfolin-4- il-etoxi)-líf- Cl indol 8 4 Clorhidrato de [2- (1- bencenosulfonil- lií-indol-4- iloxi) -etil] - dimetil-amina 9 4 Ácido dimetil-2- [1- (naftaleno-1- sulfonil)-líí- indol-4-iloxi] - etilamina trifluoroacético o. Ejemplo Estructura Nombre (AUTONOM) 22 1 Clorhidrato de 2- (1-benceno- sulfonil) -1/í- indol-4-iloxi] - etil-metilamina 23 3 Ácido metil 2- [1- CH, ( tiofeno-2- sulfoniD-lü"- indol-4-iloxi] - etilamina S o CF3CO.H trifluoroacético 24 3 Ácido metil 2- [1- (quinolina-8- sulfonil.-ltf- indol-4-iloxi] - etilamina *¾¾ CF3CO.H trifluoroacético 3 Ácido 2- (4- (2- metilaminoetoxi) - indol-1- sulfonil] - benzonitrilo trifluoroacético 26 3 Ácido 2-[l-2- metanosulfonil- bencenosulfonil) - líT-indol-4- 0*¾-CH, CF.CO-H iloxi] -metilamina 0 trifluoroacético 27 3 Ácido metil 2-[l- (tolueno-2- sulfonil)-lff- indol-4-iloxi] - etilamina trifluoroacético 8 3 ¦ Ácido N-{4-[4-(2- metilaminoetoxi) - indol-1- sulfonil] - CH, 0 fenil } acetamida trifluoroacético No . E emplo Estructura Nombre (AUTONOM) 29 3 Ácido 2- [1- (3- fluorobenceno- sulfonil) -1H- indol-4-iloxi] - ¿j W CF.CO-H etil-metilamina trifluoroacético 3 Ácido 2- [1- (5- fluoro-2-metil- benceno- sulfonil) -IH- indol-4-iloxi] - etil-metilamina trifluoroacético 31 3 Ácido l-{4- [4- (2- metilamino- etoxi ) -indo1-1- sulfonil] - fenil Jetanona trifluoroacético 32 4 ¿A Clorhidrato de 4- (azetidin-3- iloxi)-l-(2- fluoro- bencenosulfonil) - N lH-indol 33 4 Clorhidrato de [3-(l- bencenosulfonil) - lH-indol-4- iloxi) -propil] - dimetilamina 34 1 Clorhidrato de {2- [1- (4-bromo-2- fluoro- bencenosulfonil) - O Ns** .HCL lH-indol-4- iloxi] -etil } - meti lamina Otro aspecto de la presente invención provee una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención provee un método para tratar un estado de enfermedad del SNC en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I . Preferentemente, el estado de enfermedad comprende psicosis, esquizofrenia, trastornos maníaco-depresivos, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de la falta de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotróf ica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Hunting on. Otro aspecto adicional de la presente invención provee un método para tratar un trastorno del tracto gastrointestinal en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. Otro aspecto de la presente invención provee un método para producir un compuesto de Fórmula I . Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por medio de una diversidad de métodos ilustrados en los esquemas de reacción de síntesis ilustrativos mostrados y descritos más abajo. Los materiales de partida y reactivos usados para preparar estos compuestos se pueden obtener generalmente de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co . , o son preparados por métodos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos que se encuentran en referencias tales como "Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis", Wiley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; "Rodd's Chemistry of Carbón Compounds", Elsevier Science Publishers", 1989, volúmenes 1-5 y suplementos, y "Organic Reactions", Wiley & Sons, Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son simplemente ilustrativos de algunos métodos por medio de los cuales pueden ser sintetizados los compuestos de la presente invención y se podrán realizar diversas modificaciones a estos esquemas de reacción de síntesis y le serán sugeridos al experto en la técnica que se remite a la revelación contenida en esta solicitud. Los materiales de partida y los intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis pueden ser aislados y purificados, si se desea, usando técnicas convencionales, incluyendo, pero no limitados a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Tales materiales pueden ser caracterizados usando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente son realizadas preferentemente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica a un rango de temperatura de reacción de aprox. -78°C a aprox. 150°C, más preferentemente de aprox. 0°C a aprox. 125°C, y más preferentemente y convenientemente a aprox. temperatura ambiente, por ej . , aprox. 20 °C. En una modalidad, los compuestos de Fórmula I son preparados alquilando un compuesto 4-hidroxil-l-sulfonil indol de la fórmula: con un compuesto alquilante de la fórmula: para producir el compuesto de Fórmula I, en donde R, R , R , R9, R5, R6, y n son aquellos que se definieron en la presente; e Y es un grupo saliente. Grupos salientes adecuados incluyen haluros, tales como cloruro, bromuro y yoduro. Alternativamente, el grupo saliente puede ser formado in situ, por ejemplo, haciendo reaccionar un grupo hidróxido con una mezcla de trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato (DEAD) y similares . La reacción de alquilación entre los compuestos de las Fórmulas II y III es realizada típicamente usando un grupo saliente que se forma in situ a partir de una reacción entre el grupo hidróxido del compuesto de Fórmula III (es decir, Y es -OH) con una mezcla de trifenílfosfina y DEAD en un solvente orgánico inerte, tal como tetrahidrofurano (es decir, THF) . La reacción de alquilación de un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula III se lleva a cabo generalmente a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, típicamente a aprox. 0°C. Sin embargo, debería considerarse que la temperatura de la reacción de alquilación no está limitada a esta temperatura particular. La temperatura de reacción de alquilación puede variar significativamente dependiendo de la naturaleza del sustrato así como también de otros factores, tales como el grupo saliente, el solvente usado, y, las concentraciones de cada componente, etc. El tiempo de reacción para la alquilación de un compuesto de Fórmula II con un compuesto de Fórmula III también puede variar ampliamente dependiendo de diversos factores, tales como los mencionados más arriba. Generalmente, el tiempo de reacción de acoplamiento oscila entre aprox. pocas horas a pocos días, preferentemente de aprox. 1 hora a aprox. 100 horas, siendo aprox. 12 a 72 horas un tiempo de reacción de alquilación típico. Alternativamente, el compuesto 4-hidroxil-l-sulfonil indol de Fórmula II puede ser alquilado con un compuesto ciano de la fórmula: Y-CH2-CN en un solvente orgánico inerte, tal como acetonitrilo . Preferentemente, Y es un haluro, por ejemplo, yoduro. Tal reacción de alquilación se lleva a cabo generalmente en presencia de una base, tal como un bicarbonato o un carbonato. La temperatura de reacción oscila generalmente entre 0°C y aprox. 50 °C, preferentemente entre 0°C y temperatura ambiente. El grupo ciano es reducido luego usando un agente reductor para producir un compuesto 4-aminoalcoxi-l-sulfonil indol de la fórmula la: Agentes reductores ilustrativos incluyen hidroboranos , tales como borano, cianoborohidruro , y similares. Otros agentes reductores y condiciones de reducción adecuados son bien conocidos por el experto en la técnica. El grupo amino del compuesto de Fórmula la puede ser alquilado opcionalmente con uno o más grupos alquilantes de la fórmula F^-X1 y R2-X2 para producir el compuesto de Fórmula Ib: en donde R1, R2, R4, R5 y R6, son aquellos definidos en la presente; y cada uno de X1 y X2 es independientemente un grupo saliente como se definió en la presente. El compuesto 4-hidroxil-l-sulfonil indol de Fórmula II puede ser obtenido comercialmente o puede ser producido poniendo en contacto un compuesto indol éter de la fórmula: con un agente sulfonilante de la fórmula: R6-S02-X VI para producir un compuesto 1-sulfonil indol de la fórmula: y desprotegiendo al compuesto 1-sulfonil indol para producir el compuesto 4-hidroxil-l-sulfonil indol, en donde R4, R5 y R6 son aquellos definidos en la presente; R7 es un grupo hidroxi-protector ; y X es un grupo activante de sulfonilo. Los grupos activantes de sulfonilo adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen haluros, por ej . , cloruro . Las condiciones para remover, es decir, desproteger, a un grupo hidroxi-protector varían dependiendo de la naturaleza del grupo protector R7. Las condiciones de reacción de desprotección adecuadas son bien conocidas por el experto en la técnica. Ver, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ra. edición, T. . Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999, que se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto 4-aminoalcoxi indol de la fórmula: con un agente sulfonilante de la fórmula: R6-S02-X VI en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, n y X son aquellos definidos en la presente. El compuesto 4-aminoalcoxi indol puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto 4-hidroxi indol de la fórmula: con un compuesto alquilante de la fórmula: en donde R1, R2, R3, R4, R5, n e Y son aquellos descritos en la presente. Las condiciones de reacción de alquilación adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica y las condiciones de reacción ilustrativas se describen más arriba. Detalles más específicos para producir compuestos de Fórmula I se describen en la sección de Ejemplos. Los compuestos de la invención tienen una afinidad selectiva por el receptor 5-HT6 y como tal se espera que sean útiles en el tratamiento de algunos trastornos del SNC tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, trastornos maníaco-depresivos, psicosis, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, enfermedad de Alzheimer (aumento de la memoria cognitiva) , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, ataques de pánico, trastorno de hiperactividad con falta de atención (ADHD) , trastorno de is falta de atención (ADD) , abstinencia del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas , esquizofrenia, y también trastornos asociados con traumatismos de la columna vertebral y/o lesiones cefálicas, como por ej . , hidrocefalia. Se espera que tales compuestos sean útiles en el tratamiento de algunos trastornos GI (gastrointestinales) tales como el trastorno funcional del intestino. La farmacología de los compuestos de esta invención fue determinada por procedimientos reconocidos en la técnica. Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de los compuestos de prueba en el receptor 5-HT6 en los ensayos funcionales y de ligadura de radiolingandos se describe en el Ej emplo 4. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos . En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que tienen una utilidad similar. Los rangos de dosis adecuados oscilan típicamente entre 1 y 500 mg diarios, preferentemente entre 1 y 100 mg diarios, y más preferentemente entre 1 y 30 mg diarios, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y la forma de administración, la indicación a. la cual va dirigida la administración y las preferencias y experiencia del médico tratante. Un experto en la técnica de tratar tales enfermedades será capaz de determinar, sin experimentación excesiva y confiando en el conocimiento personal y la revelación de esta solicitud, una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada . En general, los compuestos de la presente invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellos adecuados para la administración oral (incluyendo bucal y sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea y endovenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La manera de administración preferida es generalmente oral usando un régimen de dosis diaria conveniente que puede ser ajustada de acuerdo con el grado de la afección. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos o diluyentes convencionales, pueden ser formulados en forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis unitarias pueden estar compuestas por ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente proporcionadamente con el rango de dosis diario previsto a ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como comprimidos o. cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aprox. un (1) miligramo de ingrediente activo, y más ampliamente, aprox. 0.01 a aprox. cien (100) miligramos, por comprimido, son por consiguiente formas de dosificación unitaria representativas adecuadas. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede consistir en una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos, o un material encapsulante . En polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla generalmente con el vehículo que tiene la capacidad de ligadura necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente desde aprox. uno (1) a aprox. setenta (70) por ciento del compuesto activo. Vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. Se entiende que el término "preparado" incluye la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está asociado con el mismo. Similarmente se incluyen los sellos y las grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y grageas como formas sólidas, pueden ser útiles para la administración oral. Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen preparados en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparados en forma sólida que se convierten poco antes de su uso en preparados de forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetil-celulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los preparados en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares . Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración parenteral (por ej . , por inyección, por ejemplo, por inyección de un bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas , infusión de volumen pequeño y contenedores de dosis múltiples con un conservante agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores oleosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ej . , aceite de oliva) y ásteres orgánicos inyectables (por ej . , oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación tales como conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución para su reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ej . , agua libre de pirógenos, estéril.
Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y contendrán en general también uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que contienen agentes activos en una base sabrosa, generalmente saborizantes y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina o glicerina o sacarosa y acacia, y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado . Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de gliceridos de ácidos grasos o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea, por ejemplo, agitando. La mezcla homogénea fundida es vertida luego en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays que contienen además del ingrediente activo vehículos que son conocidos en la técnica como apropiados . Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para su administración nasal . Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un frasco-gotero, una pipeta o spray. Las formulaciones pueden ser provistas en una forma de dosis simple o múltiple. En el caso mencionado en último término, de un frasco-gotero o una pipeta, esto se puede lograr de manera que el paciente se administre un volumen predeterminado, apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de un spray, esto se puede lograr, por ejemplo, por medio de una bomba de spray atomizadora dosificadora . Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para la administración en aerosol, particularmente al trato respiratorio e incluyendo la administración intranasal . El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula promedio pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrones o menos. Un tamaño de partícula de este tipo puede ser obtenido por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronízación. El ingrediente activo es provisto en un envase presurizado con un propulsor adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclootetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener convenientemente también un tensioactivo como lecitina. La dosis de droga puede ser controlada por una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser provistos en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinil-pirrolidona (-PVP) . El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal . La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de por ej . , envases de gelatina o blisters a partir de los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador . Si se desea, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para la administración de liberación controlada o sostenida. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de liberación de droga transdérmicos o subcutáneos. Esos sistemas de liberación son ventajosos cuando es necesaria la liberación sostenida del compuesto y cuando el cumplimiento del paciente con un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en sistemas de liberación transdérmicos son unidos frecuentemente a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés también puede ser combinado con un aumentador de penetración, por ej . , Azone (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan al compuesto en una membrana soluble lipídica, por ej . , caucho de silicona, o un polímero biodegradable , por ej . , ácido poliláctico. Los preparados farmacéuticos se encuentran preferentemente en formas de dosificación unitarias. En esa forma, el preparado es subdividido en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede encontrarse como un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas de preparado, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos en frascos-ampollas o ampollas, envasados. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello o gragea propiamente dicho o puede tener el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada. Otros vehículos farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" , 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen en los Ejemplos 6 a 12. EJEMPLOS Los siguientes preparados y ejemplos están dados para permitir a los expertos de la técnica comprender más claramente y practicar la presente invención. No deberían ser considerados como limitativos del alcance de la invención, sino simplemente como ilustrativos y representativos de la misma. Ejemplo 1 Este ejemplo muestra un método para producir compuestos de la Fórmula I usando el esquema de síntesis representado más abaj o : Paso 1: Síntesis de 4-benciloxí-l- (2-fluorobencenosulfonil) lH-indol A una mezcla agitada magnéticamente de 4-benciloxiindol (13.80 g, 0.062 moles), hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (1.05 g, 0.0031 moles) e hidróxido de sodio (2.72 g, 0.068 moles) finamente molido en 100 mi de diclorometano a 0°C, se agregó cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (13.25 g, 0.068 moles) . Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente se agregaron cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (3.96 g, 0.020 moles) e hidróxido de sodio (0.82 g, 0.020) finamente molido. Una hora más tarde, se lavó la mezcla de reacción secuencialmente con agua (2 x 100 mi) y una solución acuosa de K2C03 (2 M, 100 mi) . Se combinaron las fracciones acuosas y se extrajeron con CH2C12 (2 x 45 mi) . Se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. Se recristalizó el sólido resultante a partir de 10:2 acetato de etilo/hexanos (100 mi) para dar 4-benciloxi-l- (2-fluorobencenosulfonil) -lH-indol como un polvo blanco opaco (21.48 g, 91%. P.f. 117-120°C. Se prepararon los siguientes compuestos de una forma similar usando un cloruro de sulfonilo apropiado. 4-benciloxi-l- ( 3-clorobencenosulfonil ) -lH-indol (75%) XH NMR (300 MHz, CDC135: 5.15 (s, 2H) , 6.73 (d, 1H, J=8.10), 6.86 (d, 1H, J=3.77), 7.24 (t, 1H, J=8.10), 7.26 (m, 1H) , 7.36 (m, 4H), 7.43 (m, 1H) , 7.44 (m, 4H) , 7.45 (m, 1H) , 7.49 (m, 4H) , 7.59 (d, 1H, J=8.10), 7.75 (m, 1H) , 7.85 (t, 1H, J=1.88). Paso 2: Síntesis 1- (2-fluorobencenosulfonil) -4-hidroxi-IH-indol Se cargó un matraz de base redonda de 500 mi equipado con un agitador magnético con una solución de 4-benciloxi-l- (2-fluorobencenosulfonil) -??-indol (21.48 g, 0.056 moles) en 200 mi de THF recién destilado, seguido por paladio sobre carbón al 5% (0.100 g, 0.8 moles%) . Se selló el matraz con un tabique de goma y se purgó con gas hidrógeno a presión atmosférica. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el catalizador por filtración a través de celite y el filtrado se concentró in vacuo. El sólido crudo resultante se recristalizó a partir de éter etílico (75 mi) para dar 1- (2-fluorobencenosulfonil ) -4 -hidroxi-lH-indol como un sólido blanco (6.55 g, 40%). S: (M-H) " = 290.1. Se prepararon los siguientes compuestos en una forma similar . 1- (3-clorobencenosulfonil) -4-hidroxi-lH-indol (75%). MS : (M-H) " = 306. 1-bencenosulfonil-4-hidroxi-lH-indol como un aceite claro (48%). MS : (M-H) - =272.2. Paso 3: Síntesis 2- [1- (2-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxijetil metilamina A un matraz de 100 mi equipado con un agitador magnético y un tabique de goma se cargó trifenilfosfina (0.506 g, 0.0019 moles) y 1- (2-fluorobencenosulfonil) -4-hidroxi-lH-indol (0.330 g, 0.0012 moles) y se purgó con N2. Se enfrió la mezcla a 0°C y se agregó THF recién destilado (45 mi) . Se agregó de a gotas a 0°C una solución de tert-butil éster del ácido 2-hidroxietil metilcarbámico (0.317 g, 0.0018 moles) y dietilazodicarboxilato (0.337 g, 0.0019 moles) en 5 mi de THF para dar una solución amarilla. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas, se concentró in vacuo y el aceite crudo resultante se purificó por cromatografía flash usando una mezcla de 25:75 de hexanos : acetato de etilo para dar tert-butil éster del ácido 2- [1- (2-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi] etil metilcarbámico como un aceite claro (0.483 mg, 89%). ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d: 1.44 (bs, 9H) , 3.01 (s, 3H) , 3.65 (bs, 2H) , 4.19 (bs, 2H) , 6.65 (d, 1H, J=8.03), 6.76 (d, 1H, J=3.77), 7.09 (t, 1H, J=8.67), 7.17 (t, 1H, J=8.11)), 7.28 (t, 1H, J=7.73), 7.44 (d, 1H, J=8.29), 7.55 (m, 2H) , 8.03 (t, 1H, J=7.44) . Se trató una solución de dimetil etil éster del ácido 2- [1- (2-f luorobencenosulfonil) -lH-indol-4- i loxi ] et i 1 metilcarbámico (0.489 g, 0.001 mol) en aprox. 3 mi de EtOH con 1 mi de una solución de cloruro de hidrógeno al 10% en etanol . Se calentó la solución a 100°C durante 10 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado blanco, se lavó con aproximadamente 5 mi de etanol frío y se secó bajo vacío para dar 0.175 g (46%) de 2- [1- (2-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi]etil metilamina. MS : (M+H)+ = 349, p.f. 196.9-200.5°C . En forma similar se prepararon los siguientes compuestos : 2- (1 -bencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi] etil metilamina como un sólido blanco (85%). MS : (M+H) + = 331, p.f. 209.9-212.3°C. Sal clorhidrato de 1-bencenosulfonil-4- ( (S) -1-pirrolidin-2-ilmetoxi) -??-indol. P. f. = 209.2-211.5°C . Sal clorhidrato de 1- (2-fluorobencenosulfonil) -4- (pirrolidin-3-iloxi) -lH-indol . PF 106-113.9°C. Sal clorhidrato de 1- (3 -cloro-bencenosulfonil) -4 - (2 -pirrolidin-l-il-etoxi) -lH-indol . Sal clorhidrato de 1- (2-fluoro-bencenosulfonil) -4- (pirrolidin-3 - iloxi) -lH-indol . Sal clorhidrato de (S) -1-bencenosulfonil-4- (pirrolidin-2 -ilmetoxi) -lH-indol . Sal clorhidrato de {2- [1- (4-bromo-2-fluoro-bencenosulfonil ) -lH-indol - -iloxi] etil } -metilamina . Para la síntesis del tert-butil éster del ácido 2-hidroxietil metilcarbámico ver J.Med.Chem. (1999), 42(11), 2007-2020.
Ejemplo 2 Este ejemplo muestra un método para producir compuestos de la Fórmula I usando el esquema de síntesis representado más abajo: Paso 2; Síntesis de (1- (2-fluorobencenosulfonil)-lH-indol iloxi ] acetonitrilo Se cargó un matraz de base redonda de 50 mi equipado con un agitador magnético con 1- (2-fluorobencenosulfonil ) -4 hidroxi-lH-indol (0.600 g, 0.002 moles), 25 mi de acetonitrilo anhidro y. carbonato de potasio (1.104 g, 0.008 mmoles) . Se enfrió la mezcla de reacción a 0°C y se agregó de a gotas yodoacetonitrilo (0.500 g, 0.003 mmoles) durante cinco minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante dieciocho horas. Se tomó la mezcla en éter (200 mi) , se lavó con agua (2 x 30 mi) y salmuera (1 x 30 mi) , se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo marrón aceitoso resultante se purificó por cromatografía flash (8:2 acetato de etilo/hexanos) para dar [1- (2 -fluoro-bencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi] acetonitrilo como un sólido cristalino (0.507 g, 77%). ?? NMR (300 MHz, CDC13) d: 4.87 (s, 2H) , 6.76 (d, 1H, J=13.18), 6.77 (d, 1H, J=1.51), 7.11 (dt, 1H, J=8.29, J=1.13), 7.23 (t, 1H, J=8.29), 7.29 (dt, 1H, J=7.73, J=1.13), 7.58 (m, 4H) , 8.03 (m, 1H) . Se preparó el siguiente compuesto de una manera similar. [1- (3 -clorobencenosulfonil ) - 1H- indo 1 - 4 - i 1 oxi ] -acetonitrilo. ¾ NMR (300 MHz, CDC13) d: 4.87 (s, 2H) , 6.77 (d, 1H, J=8.10), 6.80 (dd, 1H, J=3.58, J=0.76), 7.30 (t, 1H, J=8.29), 7.40 (t, 1H, J=8.10), 7.50 (m, 2H) , 7.73 (m, 2H) , 7.86 (t, 1H, J=l .88) . En forma similar, se prepararon los siguientes compuestos haciendo reaccionar l-arilsulfonil-4-hidroxi-lH-indol con un agente alquilante apropiado bajo condiciones de alquilación: Sal clorhidrato de 3- (l-bencenosulfonil-lH-indol-4-iloxi) -propil-N, N-dimetilamina . MS : (M+H) + = 359. Sal clorhidrato de 1- (3 -clorobencenosulfonil) -4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -lH-indol . P.f. = 11 .9-115.9°C .
Paso 2: Síntesis de la sal clorhidrato de 2- (1- (2- fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi) etilamina A una solución de [ 1- (2-fluoro-bencenosulfonil) -1H-indol-4-iloxi] acetonitrilo (0.450 g, 0.0014 moles) en THF destilado (5 mi) a 0°C, se agregó de a gotas el complejo borano'THF (1M, 2.73 mi, 0.0027 moles) durante cinco minutos con agitación. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante tres horas y luego se concentró ín vacuo. Se disolvió el aceite resultante en HC1 etanólico al 10% y se lo sometió a reflujo durante dos horas adicionales. Se concentró la mezcla de reacción ín vacuo y se trató el residuo resultante con una solución de hidróxido de sodio acuoso y se extrajo con éter. Se secó la capa orgánica, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (93:7 diclorometano/ metanol) para dar 2- ( 1- (2-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi ) etilamina como un aceite claro (0.275 g, 61%). Se disolvió el aceite en HCL etanólico al 10% (1 mi) y se precipitó con aproximadamente 0.5 mi de éter como sal clorhidrato de 2- (1- (2-fluorobencenosulfonil ) -lH-indol-4-iloxi) etilamina (0.098 g, 19% a través de los dos pasos). MS: (M+H)+ = 335, p. f. 147.9-149.9°C. En forma similar se prepararon los siguientes compuestos : Sal clorhidrato de 2- (1- (3 -clorobencenosulfonil ) -1H-indol -4 -iloxi) etilamina. MS: (M+H) + = 351. Sal clorhidrato de 2- (l-bencenosulfonil-lH-indol-4-iloxi) ] etilamina. MS : (M+H) + = 317. Sal clorhidrato de 2- (1-bencenosulfonil ) -lH-indol-4-iloxi) etilamina . Sal clorhidrato de 2- (1- (3~cloro-bencenosul onil) -1H-indol-4-iloxi) etilamina. Sal clorhidrato de 2- (1- (2-fluoro-bencenosulfonil) -1H-indol-4-iloxi] etilamina. Sal clorhidrato de 1- (3-cloro-bencenosulfonil) -4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -lH-indol. Ejemplo 3 Este ejemplo muestra un método para producir compuestos de la Fórmula I usando el esquema de síntesis representado más abajo: Paso 1: Sal del ácido t rl fluoroa cé t i co de metíl 2- (1- (tolueno-2-sulfonil) -lH-indol-4-iloxi] etilamina Se agregó cloruro de tolueno-2-sulfonilo (0.011 g, 60 pmoles) a una solución de tert-butil éster del ácido 2-(lH-indol-4-iloxi) etil metilcarbámico (0.015 g, 50 pmoles) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (0.00085 g, 2.5 pmoles) en 500 pl de CH2C12 conteniendo NaOH 2N (100 pl, 200 pmoles). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente se agregó agua (500 pl) . Se combinó la solución con 0.08 g de hidromatriz (diatomato marino) y 0.08 g de resina de trisamina, se agitó durante tres horas y se filtró. Se combinó el filtrado con ácido trifluoroacético (200 pl) , se agitó durante dos horas y se concentró in vacuo. Se aisló el producto final por preparativa RPHPLC (columna YMC Combiprep ODS-A, 10-90% acetonitrilo/agua 10-90% (con 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar la sal del ácido 2- [1- (tolueno-2-sulfonil) -lH-indol-4-iloxi) ] etilamina trifluoroacético (0.012 g, 44%) . MS : (M+H)+ = 345.2. En forma similar se prepararon los siguientes compuestos usando un cloruro de arilsulfonilo apropiado. Sal del ácido metil 2- [1- (tiofeno-2-sulfonil) -lH-indol-4 -iloxi) etilamina trifluoroacético . MS: (M+H) + = 337.1. Sal del ácido metil 2- [1- (quinolin-8-sulfonil) -lH-indol-4-iloxi) etilamina trifluoroacético . MS : (M+H) + = 382.1. Sal del ácido 2- [4- (2 -metilaminoetoxi) -indol-1-sulfonil] benzonitrilo trifluoroacético . MS : (M+H) + = 382.1. Sal del ácido 2- [1- (2-metanosulfonil -bencenosulfonil ) -lH-indol-4-iloxi) etil metilamina trifluoroacético. MS: (M+H) + = 409.2. Sal del ácido N- {4- [4- (2 -metilaminoetoxi) -indol-1-sulfonil] feniljacetamida trifluoroacético. MS : (M+H) + 388.2 .
Sal del ácido 2- [1- (3-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi)etil metilamina trifluoroacético . MS: (M+H) + = 349.2. Sal del ácido 2- [1- (5-fluoro-2 -metil -bencenosulfonil-bencenosul fonil ) - 1H - indol - 4 - i loxi ) etil metilamina trifluoroacético. MS: (M+H) + = 363.2. Sal del ácido 1- {4- [4- (2-metilamino-etoxi) -indol-1-sulfonil] fenil}etanona trifluoroacético. MS : (M+H)+ = 373.1. Para la síntesis del tert-butil éster del ácido 2-(l-H- indol-4-iloxi) etil metilcarbámico ver J.Med.Chem. (1999), 42(11), 2007-2020. Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra un método para producir compuestos de la Fórmula I usando el esquema de síntesis representado más abajo: Paso 1: Síntesis de 2- (lH-indol-4-iloxi) etil dimetilamina Se cargó un matraz de base redonda de 100 mi equipado con un agitador magnético y un condensador a reflujo con 2-butanona (30 mi), 4-hidroxi-lH-indol (1.197 g, 0.009 moles), carbonato de potasio (44.71 g, 0.036 moles) y yoduro de sodio (0·.137 g, 0.0009 moles). A esta mezcla se agregó clorhidrato de 2-cloro-N, -dimetiletilamina (1.43 g, 0.010 moles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo y se agitó durante 24 horas. Se eliminó el solvente in vacuo y se disolvió el residuo crudo resultante en 60 mi de acetato de etilo y se lavó la solución secuencialmente con agua (3 x 45 mi) y salmuera (1 x 45 mi) . Se extrajeron las fracciones acuosas con acetato de etilo (2 x 20 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSOí y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash (95:4.9:0.1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para dar 2-(lH-indol-4-iloxi) etil dimetilamina como un aceite azul pálido transparente (1.322 g, 72%). S: (M+H)+ = 205.4. Sal clorhidrato A una mezcla de 2- (lH-indol-4-iloxi) etil dimetilamina (0.300 g, 0.0015 moles), hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (0.025 g, 0.000073 moles) e hidróxido de sodio (0.065 g, 0.0016 moles) finamente molido en 20 mi de CH2C12 a 0°C, se agregó cloruro de bencenosulfonilo (0.286 g, 0.0016 moles) . Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente se diluyó la mezcla de reacción con 40 mi de CH2C12 y se lavó secuencialmente con agua (2 x 20 mi) y una solución acuosa de K2co3 (2 M, 20 mi). Se combinaron las capas acuosas, y se extrajeron con CH2CI2 (2 x 20 mi). Se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron sobre MgS04 y se concentraron ín vacuo. El residuo se purificó por cromatografía flash (10:89.9:0.1 metanol/acetato de etilo/hidróxido de amonio y el aceite resultante se disolvió en HC1 etanólico al 10% (3 mi) . De esta solución se cristalizó la sal clorhidrato de 2- ( 1-bencenosulfonil-lH- indol-4-iloxi) etil dimetilamina como un cristal rosa fino (0.150 g, 26%). MS : (M+H)+ = 345, p.f. 136-140°C. Síntesis de la sal del ácido dimetil-2- [1- (naftaleno-1- sulfonil) -lH-indol-4-iloxí) etilamina trifluoroacético Se agregó cloruro de naftileno-l-sulfonilo (0,012 g, 60 pinoles) a una solución de 2- ( lH-indol-4-iloxi) etil dimetilamina (0.015 g, 50 umoles) e hidrógeno sulfato de tetrabutilamonio (0.00085 g, 2.5 µp???ß?) en 500 µ? de CH2C12. A esta solución se le agregó hidróxido de sodio en polvo (0.007 g, 280 umoles) . Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, se agregó agua (500 µ?) . Se filtró la solución a través de 0.08 g de hidromatriz (diatomato marino) y la hidromatriz se lavó con 1 mi de CH2C12. Después de la concentración de la capa orgánica in vacuo, se purificó el producto crudo por RPHPLC preparativa (columna YMC Combiprep ODS-A, 10-90% acetonitrilo/agua (con 0.1% de ácido trifluoroacético) para dar la sal del ácido dimetil 2- [1- (naftaleno-l-sulfonil) -lH-indol-4-iloxi] etilamina trifluoroacetico (0.006 g, 24%). MS : (M+H)+ = 395.3. En forma similar se prepararon los siguientes compuestos usando un cloruro de arilsulfonilo apropiado. Sal del ácido dimetil 2 - [ 1 - (tiofeno-2 - sulfonil ) - 1H-indol-4 -iloxi) etilamina trifluoroacético . MS : (M+H} + = 351.2. Sal del ácido dimetil 2- [1- (quinolina-8-sulfonil) -1H-indol-4-iloxi) etilamina trifluoroacetico. MS: (M+H) + = 396.3. Sal del ácido 2- [1- (4-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi]etil dimetilamina trifluoroacético . MS : (M+H)+ = 363.3. Sal del ácido dimetil- [2-1- (3 -trifluorometilbenceno-sulfonil) -lH-indol-4-iloxi) etilamina trifluoroacetico. MS : (M+H)+ = 413. Sal del ácido 2- [1- (3-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4-iloxi] etil- dimetilamina trifluoroacético. MS : (M+H) + = 363.3. Sal del ácido [2 - 1- (2 , 4 -difluorobencenosulfonil)-1H-indol -4 -iloxi) etil dimetilamina trifluoroacético . MS : (M+H) + = 381.3. Sal del ácido 2- [1- (5-clorotiofeno-2-sulfonil) -lH-indol-4 - iloxiletil dimetilamina trifluoroacético . MS : (M+H) + 385.2.
Sal del ácido 2- [-4- (2-dimetilaminoetoxi) indol-1- sulfonil] enzonitrilo trifluoroacético . MS : (M+H) + = 370.3. Sal del ácido 2 - [1- (4-metoxibencenosulfonil) -lH-indol-4- iloxi)etil metilamina trifluoroacético . MS : (M+H) + = 375.3. Sal del ácido 2- [1- (3-cloro-4-fluorobencenosulfonil ) -1H- indol-4-iloxi) etil dimetilamina trifluoroacético . MS: (M+H) + = 397.2. Sal del ácido 2- [1- (5-fluoro-2-metilbencenosulfonil) -1H-indol-4-iloxi) etil dimetilamina trifluoroacético . MS : (M+H) + = 377.3. Sal clorhidrato de la [2- (l-bencenosulfonil-lH-indol-4-iloxi) etil] -dimetil-amina. Sal clorhidrato de 4- (azetidin-3-iloxi) -1- (2-fluorobencenosulfonil ) -lH-indol. Sal clorhidrato de la [3- (1-bencenosulfonil-lH-indol-^-iloxi) -propil] -dimetil-amina. Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra estudios de ligadura de radioligandos in vitro de compuestos de la Fórmula I. La actividad de ligadura de los compuestos de esta invención in vitro fue determinada como sigue. Se realizan determinaciones por duplicado de la afinidad de los ligandos por medio de la competencia por la ligadura de [3] LSD en membranas celulares derivadas de células HEK 293 que expresan en forma estable el receptor 5-HT6 humano recombinante . Todas las determinaciones se realizaron en tampón de ensayo que contenía 50 mM de Tris-HCl, 10 m de MgS04, 0.5 mM de EDTA , lmM de ácido ascórbico, pH 7.4 , a 37°C, en un volumen de reacción de de 250 microlitros. Tubos de ensayo que contenían [3H]LSD (5 nM) , ligando de competencia, y membrana fueron incubados en un baño de agua agitada durante 60 min a 37°C, se filtraron sobre placas Packard GF-B (pre-embebidas con PEI al 0.3%) usando un cosechador de células de 96 cavidades Packard y se lavaron 3 veces en 50 mM de Tris-HCl helado. Se determinó el [3H]LSD ligado como recuentos radioactivos por minuto usando un Packard TopCount. Se cuantificó el desplazamiento del [3H]LSD de los sitios de ligadura adaptando los datos de concentración-licgadura a una ecuación logística de 4 parámetros: ligadura en donde Hill es la pendiente Hill, [ligando] es la concentración de radioligando de competencia e IC50 es 1.a concentración de radioligando que produce la ligadura específica semi-máxima del radioligando. La ventana de la ligadura específica es la diferencia entre el Bmax y los parámetros básales.
Usando los procedimientos del Ejemplo 5, se probaron los compuestos de Fórmula I y se halló que eran selectivos con respecto a los antagonistas a 5-HT6. Datos del ensayo de ligadura de radioligandos Ejemplo 6 Las propiedades que aumentan el conocimiento de los compuestos de la invención pueden determinarse en un modelo de conocimiento animal: el modelo de la tarea de reconocimiento de objetos. Se usaron ratas istar (Charles River, Países Bajos) de 4 meses. Los compuestos se prepararon diariamente y se disolvieron en solución salina fisiológica y se probaron a tres dosis. La administración se realizó siempre en forma i.p. (volumen de inyección 1 ml/kg) 60 minutos antes de TI. Se inyectó hidrobromuro de escopolamina 30 minutos después de la inyección del compuesto. Se formaron dos grupos de prueba de 24 ratas y se probaron mediante dos experimentadores. El orden de prueba de dosis se determinó al azar. Los experimentos se realizaron usaron un protocolo doble ciego. Todas las ratas fueron tratadas una vez con cada condición de dosis. La prueba de reconocimiento de objetos se realizó como describieron Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, "A new one-trial test for neurobiologial studies of memory in rats. 1: Behavioral data", Behav. Brain Res. 31, 47-59. Si bien la presente invención ha sido descrita con referencia a las formas de realización específicas de la misma, los expertos en la técnica deberían entender que se pueden realizar varios cambios y se pueden sustituir equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, se podrán realizar muchas modificaciones para su adaptación a una situación, material, composición de los materiales, procedimiento, pasos de procedimiento o pasos, particulares al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Todas esas modificaciones se encontrarán dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I: una sal farmacéuticamente aceptable o una prodroga del mismo, caracterizado porque: n es 2 o 3; cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterociclilo; cada R3 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido pueden formar una parte de anillo de cuatro a siete miembros con R1 y R3 juntos formando un grupo alquileno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior, o haloalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo inferior, halo, alcoxi o haloalquilo; y R6 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  2. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: n es 2 o 3 ; - cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un grupo heterociclilo; . - cada R3 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R3 ? R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido pueden formar una parte de anillo de cuatro a siete miembros con R1 y R3 juntos formando un grupo alquileno; - R4 es hidrógeno,- - R5 es hidrógeno; y R6 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  3. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es arilo opcionalmente sustituido.
  4. 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R6 es fenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo , naft-l-ilo, 4 - f luorofenilo , 3-trifluorometilfenilo, 3-fluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2-cianofenilo, 4 -metoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 5-fluoro-2-metilfenilo, 2-metanosulfonilfenilo, 2 -metilfenilo, N-acetil 4 -aminofenilo, o 4-acetilfenilo .
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es heteroarilo opcionalmente sustituido .
  6. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R6 es benzotienilo, benzofurilo, quinolinilo, piridinilo o tienilo, opcionalmente sustituido.
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R6 es tien-2-ilo, quinolin-8-ilo, 5-clorotien-2-ilo.
  8. 8. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 2.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
  10. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R2, R4 y R5 son hidrógeno; R1 es metilo; y R6 es fenilo o 2-fluorofenilo.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación I , caracterizado porque cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo.
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación II, caracterizado porque cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o metilo.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo .
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo o morfolino .
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual R1 está unido para formar una parte de anillo de cuatro a cinco miembros con R1 y R3 juntos formando un grupo alquileno.
  16. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el grupo - (CHR3) n-NR1R2 es seleccionado entre el grupo que consiste en:
  17. 17. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son: Ácido metil 2- [ 1- (tiofeno-2-sulfonil) -lH-indol-4-iloxi] -etilamina trifluoroacético Clorhidrato de 2- ( 1- (3-cloro-bencenosulfonil-lH-indol-4-iloxi ) etilamina Clorhidrato de 2- ( 1- (2-fluoro-bencenosulfonil-lH-indol-4-iloxi) etilamina Clorhidrato de 1- ( 3-cloro-bencenosulfonil) -4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -lH-indol Clorhidrato de [2- ( 1-bencenosulfonil-lH-indol-4-iloxi) - etil] -dimetil-amina Ácido dimetil 2- [1- (naftaleno-l-sulfonil) -lH-indol-4- iloxi] etilamina trifluoroacético Ácido dimetil 2- [1- (quinolina-8-sulfonil ) -lH-indol-4- iloxi] etilamina trifluoroacético Ácido dimetil 2- [1- (3-trifluorometilbencenosulfonil) -1H- indol-4-iloxi] etilamina trifluoroacético Clorhidrato de [2-1- (2-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4- iloxi]etil metilamina Clorhidrato de 2- (l-bencenosulfonil-lfí-indol-4- iloxi)etil metilamina Ácido metil 2- [1- (tiofeno-2-sulfonil ) -lH-indol-4- iloxi] etilamina trifluoroacético Ácido metil 2- [1- (quinolina-8-sulfonil) -lH-indol-4- iloxi] etilamina trifluoroacético Ácido 2- [-4- (2-metilaminoetoxi) indol-1- sulfonil] benzonitrilo trifluoroacético Ácido metil 2- [1- (tolueno-2-sulfonil) -lH-indol-4- iloxi] etilamina trifluoroacético Ácido 2- [1- (3-fluorobencenosulfonil) -lH-indol-4- • iloxiletil metilamina trifluoroacético .
  18. 18. Procedimiento para producir un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende poner en contacto un compuesto 4-hidroxil-l-sulfonil indol de la fórmula II: (i) con un compuesto alquilante de la fórmula III: R1 Y-(CHR3)—N R'III para obtener un compuesto de Fórmula I; o (ii) (a) con un compuesto ciano de la fórmula: Y-CH2-CN; y (b) reducir el grupo ciano con un agente reductor para producir un compuesto 4-aminoalcoxi-l-sulfonil indol de la fórmula la; (c) y opcionalmente alquilar el grupo amino con uno o más grupos alquilantes de la fórmula R1-X1 y R2-X2 para producir el compuesto de fórmula Ib, en donde: R1, R2, R4, R5, R6, y n son aquellos definidos en reivindicación 1; y cada uno de X1, X2 e Y independientemente un grupo saliente.
  19. 19. Procedimiento para producir un compuesto fórmula. I de conformidad con la reivindicación caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto 4-aminoalcoxi indol de fórmula VIII: con un agente sulfonilante de la fórmula VI: R6-S02-X VI para producir el compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1, R2, R3, R4, R5, R6 y n son aquellos definidos en la reivindicación 1; y X es un grupo activante de sulfonilo.
  20. 20. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 17 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  21. 21. Uso de uno o más compuestos de conformidad de uso con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un estado de enfermedad que es aliviado por los agonistas de 5-HT6.
  22. 22. Uso de confomidad con la reivindicación 21, en donde el estado de enfermedad comprende trastornos del SNC.
  23. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el estado de enfermedad comprende psicosis, esquizofrenia, trastornos maníaco-depresivos , trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, trastorno de la falta de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington .
  24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el estado de enfermedad comprende trastornos del tracto gastrointestinal .
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