CN102344402B - 苯并氮杂环羟乙基胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一种苯并氮杂环羟乙基胺类化合物，具体地，如式(I)所示。本发明还涉及该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物、所述化合物作为BACE1抑制剂的用途、以及所述化合物在制备降低β-淀粉样蛋白的药物，或者治疗阿尔茨海默病、帕金森病、或唐氏综合症的药物中的用途。

Description

苯并氮杂环羟乙基胺类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种新颖的苯并氮杂环羟乙基胺类化合物，具体地，如式(I)所示。本发明还涉及该类化合物的制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及所述化合物在制备治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病尤其是阿尔茨海默病的药物中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病是一种常见的老年性神经退行性疾病，其已成为老年人群中继心血管疾病、恶性肿瘤、中风之后威胁健康的第四大杀手。阿尔茨海默病的关键病理学特点为神经细胞外形成老年斑(SenilePlaque，SP)，而老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白(Aβ)，其具有神经毒性，能够导致炎性反应神经细胞死亡。据1992年Hardy等人提出的β-淀粉样蛋白(Aβ)级联反应病理假说，Aβ是β-淀粉样前体蛋白(APP)先后经过β-分泌酶(BACE1)，γ-分泌酶裂解而得到的。
BACE1(又称为Asp2、Memapsin2)属于天冬氨酸蛋白酶家族，具有β-分泌酶的特性。它是催化Aβ产生的限速酶(Hardy J.，HigginsG.A.Science，1992，256(5054)：184-185)。BACE1催化水解的原理是：催化中心两个天冬氨酸残基活化一个水分子，亲核进攻底物肽键致使其水解断裂(Shimizu H.，et al.，Mol.Cellar Biol.，2008，28(11)：3663-3671)。因此，BACE1被认为是治疗阿尔茨海默病的有效靶标(Ghosh AK，et al.，Neurotherapeutics，2008，5：399 408)。通过抑制BACE1活性以降低脑内Aβ水平，进而达到缓解或治疗阿尔茨海默病的策略已被广泛接受。BACE1抑制剂作为阿尔茨海默病的治疗药物时，不但是高效的，并且其对BACE1的选择性应强于对天冬氨酸蛋白酶家族的其它成员(例如BACE2、组织蛋白酶D等)的选择性(Saunders A.J.，et al.，Science，1999，286(5443)：1255-1255)。
从第一代BACE1抑制剂OM99-2出现以来，迄今为止，大量的文献报道了不同种类的BACE1抑制剂，这些抑制剂大多是BACE1催化过渡态的模拟物，即通过与催化中心两个天冬氨酸残基相互作用而发挥抑制活性(Ghosh A.K.，Gemma S.，Tang J.Neurotherapeutics，2008，5：399 408)。按其作用的核心结构不同大致可以分为几类，如statine，norstatine，hydroxyethylamine类抑制剂等。虽然一些化合物具有强抑制活性，但在选择性、透过血脑屏障的能力、以及稳定性等方面的不足使得进一步寻找具有良好药学性质的抑制剂成为必需。其中，Hydroxyethylamine(HEA)类抑制剂是其中最具前景的抑制剂之一，具有药代动力学性质等方面的明显优势，因而成为筛选BACE1抑制剂的优先选择的先导结构。
本发明以HEA结构为基础，涉及新型的BACE1抑制剂的设计、合成、和评价。
在本发明的新型BACE1抑制剂中，涉及到新颖的N-端结构。
本发明的化合物采用TruPointTMβ-分泌酶测定试剂盒进行分子水平的评价，部分化合物达到了微摩尔浓度水平，获得了一类新型的BACE1抑制剂。
发明内容
本发明的一个方面涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：
其中，
-A-B-选自-CH＝CH-、-(CH2)2-、-CH＝N-、CH2-NH-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-N＝CH-CH2-、-NH-CH＝CH-、-NH-CH2-CH2-、-CH＝N-CH2-、-CH2-N＝CH-、-CH2-NH-CH2-、-CH2-CH＝N-、-CH＝CH-NH-、和-CH2-CH2-NH-；
R1选自氢、SO2-R5、和CO-R5；
R2选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、和-C0-6烷基-杂环基；
R3选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10炔基、-C3-10环烷基、-C3-10环烯基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C1-6烷基-C3-10环烷基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-杂芳基、-C3-10环烷基-杂环基、-C3-10环烷基-C1-6烷基-芳基、-杂环基-芳基、-C1-6烷基-芳基-杂芳基、-C(R8R9)-CONH-C1-6烷基、-C(R8R9)-CONH-C3-10环烷基、-C2-6烷基-S-C1-6烷基、-C2-6烷基-NR10R11、-C(R8R9)-C1-6烷基、-C(R8R9)-C0-6烷基-芳基、-C(R8R9)-C0-6烷基-杂芳基、-C(R8R9)-C0-6烷基-杂环基、-C2-6烷基-O-C0-6烷基-芳基、-C2-6烷基-O-C0-6烷基-杂芳基、和-C2-6烷基-O-C0-6烷基-杂环基，其中，R8和R9分别独立地选自氢、C1-6烷基或R8和R9与它们相连的碳原子一起可形成C3-10环烷基或杂环基；R10和R11可独立地表示氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、和R10和R11与它们相连的氮原子一起可形成含氮杂环基；
R4选自氢、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基、硝基、羟基、-C0-6烷基-OR6、-C0-6烷基-NR6R7、-C0-6烷基-SR6、-C0-6烷基-OCOR6、-C0-6烷基-COOR6、-C0-6烷基-NR6COR7、-C0-6烷基-CONR6R7、-C0-6烷基-SO2NR6R7、-C0-6烷基-NHCONHR6、或-C0-6烷基-COR6，其中，R6和R7分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、和-C0-6烷基-杂环基；
m表示0-3的整数；
R5选自羟基、-C0-6烷基-OR6、-C0-6烷基-NR6R7、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、-C0-6烷基-杂环基、-C3-10环烷基-芳基、-C3-10环烷基-杂芳基、和-C3-10环烷基-杂环基；其中，可任选地，R5中的芳基、杂芳基或杂环基在不同取代位置被一个或多个下列基团所取代：C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氰基、硝基、氧代、-C0-6烷基-OR6、-C0-6烷基-SR6、-C0-6烷基-OCOR6、-C0-6烷基-COOR6、-C0-6烷基-NR6COR7、-C0-6烷基-CONR6R7、-C0-6烷基-SO2NR6R7、-C0-6烷基-NHCONHR6、-C0-6烷基-NR6R 7、或-C0-6烷基-COR6；其中，R6和R7分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-10环烷基、卤代C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、和-C0-6烷基-杂环基；
其中，
所述芳基为C6-12单环或二环烃环，其中至少一个环为芳环；
所述杂芳基为含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的5-6元单环芳香族环或稠合的8-12元二环芳香族环；
所述杂环基为含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的4-7元单环或稠合的8-12元二环，所述单环或二环为饱和或部分不饱和的。
关于芳基的例子，包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基等。
关于杂芳基的例子，其中，单环芳香族环的实例包括但不限于：噻吩基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等；稠合芳环族的实例包括但不限于：喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、喋啶基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。
关于杂环基的例子，其中，单环的实例包括但不限于：吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、噻唑烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基、氮杂环丁基、二氧戊环基、二氧杂环己基、氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、氧硫杂环己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)等。二环的实例包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(benzazepine)、四氢异喹啉基等。
式(I)化合物含有至少一个氨基，可与酸形成各种盐，作为药物应用的形式。应当理解，当用于药物的时候，式(I)化合物的盐应该为药学上可接受的，包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中所描述的那些盐类，如与无机或有机酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、甲酸盐、或三氟乙酸盐等。
式(I)化合物可制备成晶或非晶的形式，其结晶形式可能含溶剂分子，并且如果为结晶，可任选被溶剂化，如为水合物。本发明包括在其范围内化学计量的溶剂化物(如水合物)以及包含变量溶剂(如水)的化合物。
式(I)化合物含有多个手性中心，一些式(I)化合物能以立体异构体的形式(如非对映异构体和对映异构体)存在，并且本发明延伸至这些立体异构体形式中的每一种以及其混合物，包括外消旋体。不同的立体异构体形式可利用常规的方法从其它的形式中分离出来，或任何制定的异构体可利用立体特异性或不对称合成得到。本发明还延伸至任何互变异构形式及其混合物。具体地，式(I)化合物为式(Ia)化合物的单一对映异构体或非对映异构体形式：
其中，-A-B-、R1、R2、R3、R4、m分别如上面所定义。
本发明的一个实施方案中，
-A-B-选自-CH＝CH-、-(CH2)2-、-CH＝N-、CH2-NH-、-N＝CH-、和-NH-CH2-；
R1为SO2-R5或CO-R5；
R2为C1-6烷基或-C0-6烷基-芳基；
R3为-C3-10环烷基或-C0-6烷基-芳基；
R4选自氢、C1-6烷基、卤素、NR6R7、和-OR6；
m表示2；
R5选自-C0-6烷基-OR6、-C0-6烷基-NR6R7、C1-6烷基、-C0-6烷基-芳基、和-C0-6烷基-杂芳基；其中R5中的芳基、杂芳基或杂环基可在不同取代位置被一个下列基团所取代：卤素、-C0-6烷基-OR6、-C0-6烷基-NR6R7、或-C0-6烷基-CONR6R7；
R6，R7分别独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、-C0-6烷基-芳基、-C0-6烷基-杂芳基、和-C0-6烷基-杂环基；
其中，所述杂芳基选自如下的结构：噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、稠合芳环族基团等，其中，稠合芳环族基团包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、和苯并异噻唑基；并且所述杂环基选自如下的结构：吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、和四氢吡啶基。
本发明的一个实施方案中，
-A-B-为-CH＝CH-；
R1为SO2-R5；
R2为苄基；
R3选自苄基、甲氧基苄基、和环丙基；
R4为氢；
m表示2；
R5选自苯基、甲氧基苯基、丙基、噻吩基、苄胺酰基-苯基、乙基-苯基、以及被一个氟或氯取代的苯基。
本发明的一个实施方案中，
所述式(I)化合物选自如下的化合物：
N-[(1S，2R)-3-环丙基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-甲磺酰基-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-环丙基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-苯磺酰基-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-苯磺酰基-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(4-氟-苯磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(1-丙磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(2-噻吩基-磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-环丙基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-环丙基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(2-噻吩基-磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-(3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-1-苯磺酰基-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-(3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-(3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(3-氯-苯磺酰基)-4-甲酰胺；
N-[(1S，2R)-3-(3-甲氧基-苄基)氨基-2-羟基-1-苄基]-1-(1-丙磺酰基)-4-甲酰胺；以及
N-[(1S，2R)-3-苄基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-[3-(苄胺酰基-)-苯磺酰基)-4-甲酰胺。
本发明的另一方面涉及上述的式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：以二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷作为溶剂，以碳二亚胺和/或HOBt作为缩合剂，在三乙胺存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，反应温度在0℃和室温之间，
其中，-A-B-、R1、R2、R3、R4、m分别如上面所定义。
对本领域技术人员而言，上述式(II)或式(III)的化合物是可以根据现有技术制备的。例如，当R1表示SO2-R5，式(II)化合物可按照下述方法进行制备：
步骤(i)典型地包括在合适的温度如0-60℃，在合适的碱如NaH，碳酸钾存在下，与式R5SO2Cl化合物在合适的溶剂如二甲亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)中反应。
步骤(ii)典型地包括在合适的温度如室温下，在1.5N LiOH/H2O的条件下，在合适的溶剂如二氧六环(Diox)或甲醇(MeOH)中，发生甲基保护脱除的反应。
式(III)化合物可根据下面的方法制备得到：
其中R3和R4如上所定义，并且P1表示合适的氨基保护基团，如叔丁氧羰基。
步骤(iii)典型地包括将式(VI)化合物与胺(NH2-R3)在合适的溶剂如乙醇存在下在合适的温度，如回流温度下反应。
步骤(iv)典型地包括如当P1表示叔丁氧羰基的时候，脱保护反应典型地使用三氟乙酸在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如介于0℃和室温之间进行反应。
式(IV)、式(VI)化合物是市售购得的或可使用标准试验方法由市售购得的化合物制备得到。
本发明的还一方面涉及一种药物组合物，其含有上述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体或辅料。
本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还含有如下物质中的至少一种：乙酰胆碱酯酶抑制剂、针对β-淀粉样蛋白聚集的抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、α-分泌酶激动剂、消炎剂、以及抗氧化剂。
本发明的还一方面涉及上述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物作为BACE1抑制剂的用途。在本发明的一个实施方案中，涉及上述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物作为β-分泌酶抑制剂的用途。
本发明的还一方面涉及上述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制备降低哺乳动物(特别是人)中(特别是大脑中)β-淀粉样蛋白的药物中的用途。
本发明的还一方面涉及上述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制备治疗阿尔茨海默病、帕金森病、或唐氏综合症的药物中的用途。
本发明的还一方面涉及一种治疗人或动物中以升高的β-淀粉样蛋白水平或β-淀粉样蛋白沉积物为特征的疾病的方法，所述的方法包括对给予人或动物有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。所述疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合症等等。
根据本发明，式(I)化合物可以以任何常规的方式进行配制以用于给药，包括将式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，与一种或多种生理上可接受的稀释剂或载体配制在一起。
在本发明中，前文所述的未特别注明的烷基、链烯基、炔基和环烷基可任选被一个或多个(例如1-6个)下列基团所取代：卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、氰基、羟基、-COOR12、-S-C1-6烷基或-C1-6烷基-NR12R13。其中，R12和R13独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基。
前文所述的未特别注明的芳基、杂芳基或杂环基可任选在不同取代位置被一个或多个(例如1-6个)下列基团所取代：C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、氨基、氰基、硝基、-COOR14、-NR14COR15、-CONR14R15、-SO2NR14R15、-NR14R15、-C1-6烷基-NR14R15、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-OCOR15，其中，R14和R15可独立地表示氢、C1-6烷基或C3-10环烷基。
如在本文中作为基团或基团的一部分所用的术语“Cx-y烷基”指的是含x至y个碳原子的直链或支链的饱和烃基。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。
如在本文中所用的术语“Cx-y链烯基”指的是含一个或多个碳-碳双键并含x-y个碳原子的直链或支链的烃基。这种基团的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基等。
如在本文中所用的术语“Cx-y炔基”指的是含一个或多个碳-碳三键并含x-y个碳原子的直链或支链的烃基。这种基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基等。
如在本文中所用的术语“Cx-y烷氧基”指的是-O-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如文中所定义。这种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如在本文中所用的术语“Cx-y环烷基”指的是含x至y个碳原子的饱和的单环烃基。这种基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如在本文中所用的术语“Cx-y环烯基”指的是一个或多个碳-碳双键的x至y个碳原子的不饱和的非芳香单环烃基。这种基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
上面的“Cx-y”中，X、Y分别表示基团的碳原子数为从X个至Y个，当碳原子数为零时，表示没有该基团，例如，C0烷基-芳基表示其中的烷基基团不存在，即只有芳基。
如在本文中所用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
如在本文中所用的术语“卤代Cx-y烷基”指的是文中所定义的Cx-y烷基，其中至少一个氢原子被卤素置换。这种基团的实例包括氟代乙基、三氟甲基。
如在本文中所用的术语“卤代Cx-y烷氧基”指的是文中所定义的Cx-y烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素置换。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中使用的缩写具有下面的含义：
DMF    二甲基甲酰胺
DCM    二氯甲烷
DMSO   二甲亚砜
THF    四氢呋喃
EDC    N-乙基-N’-3-二甲胺基碳二亚胺盐酸盐
Diox   二氧六环
HOBt   1-羟基苯并三氮唑
下面的实施例1-8涉及酸A1-A8的制备。
实施例1：1-(甲基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A1)的制备
NaH(0.55g，16mmol)置于单口圆底烧瓶，加入DMSO(6ml)，将1H-吲哚-4-羧酸甲酯(2g，11.4mmol)溶于THF中，将溶有吲哚底物的该溶液缓慢滴加至DMSO溶液中，滴毕，反应3h以上。再向反应液中加入甲基磺酰氯(1.32ml，24mmol)，反应2h以上。将反应液倾入H2O中，DCM提取，合并有机层，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥6h以上。过滤出干燥剂，减压蒸除溶剂，经柱层析分离提纯，干燥得白色或淡黄色固体共0.8g。将该固体至于单颈圆底烧瓶，加入Diox，滴加1.5N LiOH/H2O溶液(15ml)，反应1h以上，补加H2O(30ml)，1N HCl调pH 2，析出大量白色固体，过滤，经干燥得白色固体的标题化合物(A1)。
实施例2：1-(苯基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A2)的制备
按照所述用于合成(A1)的类似方法，但使用苯基磺酰氯代替甲基磺酰氯，制备得到1-(苯基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(A2)。
实施例3：1-(4-甲氧基苯基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A3)的制备
NaH(0.235g，6.9mmol)置于单口圆底烧瓶，加入DMSO(10ml)，将吲哚-4-羧酸甲酯(1g，5.7mmol)溶于THF中，将溶有吲哚底物的该溶液缓慢滴加至DMSO溶液中，反应3h以上。再向反应液中加入溶有(1.53g，7.4mmol)4-甲氧基苯基磺酰氯固体的THF溶液，反应2h以上。将反应液倾入H2O中，DCM提取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥6h以上。过滤出干燥剂，减压蒸除溶剂，经柱层析分离提纯，经干燥得白色固体共1.28g，收率65％。将该固体至于单颈圆底烧瓶，加入Diox，滴加1.5N LiOH/H2O溶液(30ml)，反应2h以上，补加H2O(30ml)，1N HCl调pH 2，析出大量白色固体，过滤，经干燥得白色固体的标题化合物(A 3)。
实施例4：1-(4-氟苯基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A4)的制备
按照所述用于合成(A3)的类似方法，但使用4-氟苯基磺酰氯代替4-甲氧基苯基磺酰氯，制备得到1-(4-氟苯基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(A4)。
实施例5：1-(3-氯苯基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A5)的制备
按照所述用于合成(A3)的类似方法，但使用3-氯苯基磺酰氯代替4-甲氧基苯基磺酰氯，制备得到1-(3-氯苯基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(A5)。
实施例6：1-(噻吩磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A6)的制备
按照所述用于合成(A3)的类似方法，但使用噻吩磺酰氯代替4-甲氧基苯基磺酰氯，制备得到1-(噻吩磺酰基)-吲哚-4-羧酸(A6)。
实施例7：1-(丙基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A7)的制备
按照所述用于合成(A1)的类似方法，但使用丙基磺酰氯代替甲基磺酰氯，制备得到1-(丙基磺酰基)-吲哚-4-羧酸(A7)。
实施例8：1-(3-(苄基氨甲酰基)-苯磺酰基)-吲哚-4-羧酸(编号为A8)的制备
NaH(0.69g，19.8mmol)置于单口圆底烧瓶，加入DMSO(10ml)，将吲哚-4-羧酸甲酯(16g，9mmol)溶于THF中，将溶有吲哚底物的该溶液加入至DMSO溶液中，反应3h以上。向反应液中加入溶有间羧基苯磺酰氯固体(2.4g，10.8mmol)的THF溶液，反应4h以上。将反应液倾入冷H2O中，DCM提取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥6h以上。过滤出干燥剂，减压蒸除溶剂，经柱层析分离提纯，干燥得白色固体的1-(3-羧基苯磺酰基)-吲哚-4-羧酸甲酯中间体。将1-(3-羧基苯磺酰基)-吲哚-4-羧酸甲酯(1g，2.8mmol)、EDC·HCl(0.56g，2.94mmol)置于单颈圆底烧瓶，加入DCM溶解，室温下反应搅拌片刻，向其中加入苄胺(0.31g，2.94mmol)，室温下反应2h以上。补加DCM，饱和NaCl溶液洗，有机层无水Na2SO4干燥6h以上，过滤出干燥剂，减压蒸除溶剂，产物直接经硅胶柱层析提纯，得无色固体0.78g。产物置于单颈圆底烧瓶中，加入Diox溶解，滴加1.5N LiOH/H2O溶液(24ml)，反应3h，补加H2O(30ml)，1N HCl调pH 2，析出大量白色固体，过滤，油泵减压干燥得白色固体的标题化合物(A8)。
下面的实施例9-11涉及胺B1-B3的制备。
实施例9：(2R，3S)-3-氨基-1-(环丙氨基)-4-苯基-丁-2-醇二-三氟醋酸盐(编号为B1)的制备
将((S)-(S)-1-环氧乙烷基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(5g，19mmol)置于单口圆底烧瓶中，加入乙醇溶解，向其中加入环丙胺(21.7g，380mmol)，加热至约82℃，开始回流，该温度下反应4h。减压蒸除溶剂及大部分环丙胺，得淡黄色油状物，直接用于下一步反应。向该油状物中加入50％TFA/DCM(150ml)，室温搅拌反应3h，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析提纯得无色泡状固体标题化合物(B1)。
实施例10：(2R，3S)-3-氨基-1-(苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇二-三氟醋酸盐(编号为B2)的制备
按照所述用于合成(B1)的类似方法，但使用苄基氨代替环丙胺，制备得到(2R，3S)-3-氨基-1-(苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇二-三氟醋酸盐(B2)。
实施例11：(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇二-三氟醋酸盐(编号为B3)的制备
按照所述用于合成(B1)的类似方法，但使用3-甲氧基-苄基氨代替环丙胺，制备得到(2R，3S)-3-氨基-1-(3-甲氧基-苄基氨基)-4-苯基-丁-2-醇二-三氟醋酸盐(B3)。
下面的实施例12-26涉及本发明的化合物1-15的制备。
实施例12：N-[(1S，2R)-3-环丙基氨基-2-羟基-1-苄基]-1-甲磺酰基-4-甲酰胺(本发明的化合物1)的制备
化合物1
A1(0.224g，0.94mmol)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)(0.127g，0.94mmol)、N-乙基-N’-3-二甲胺基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl)(0.18g，0.94mmol)置于单口圆底烧瓶，加入二氯甲烷溶解，搅拌反应2以上。将含B1(0.4g，0.89mmol)和Et3N(0.64ml，4.46mmol)的二氯甲烷溶液置于单颈圆底烧瓶，向其中分批滴加上述A1的反应液，反应4以上。饱和NaCl溶液洗，有机层无水Na2SO4干燥6h以上，过滤出干燥剂，减压蒸除溶剂，产物直接经硅胶柱层析提纯，得无色固体标题化合物1(52mg)，MS：([M+H])＝442.7(如表1所示)。
实施例13-26：本发明的化合物2-15的制备
按照实施例12中所述的类似方法，将选自A1-A8的酸和选自B1-B3的胺进行缩合反应，得到化合物2-15。如下面的表1所示。
表1：本发明所涉及的以式(I)为通式的化合物
实施例27：本发明的化合物1-15在体外的BACE1抑制活性试验
采用TruPointTM β-分泌酶测定试剂盒(PerkinElmer)进行活性评价，待测化合物终浓度分别为为10-4、10-5、10-6mol/L。具体操作如下：
将2μL溶有受试药物的DMSO加入到15μL含人重组BACE1的缓冲溶液中(Tris-HCl，pH 7.5)，室温孵30min，再加入15μLTruPoint BACE1底物(Eu-CEVNLDAEKK-QSY7)，室温孵育6h，加10μL终止液停止反应。采用Victor 3多功能酶标仪(PerkinElmer)在激发光波长340nm和发射光波长615nm下测定荧光强度。
结果如下：
筛选体系选取儿茶酚类化合物EGCG作为阳性对照(EGCG是一种天然的BACE1抑制剂)，其终浓度据其文献报道IC50(1.6μM)，设为10-7、5×10-7、10-6、5×10-6、10-5、10-4mol/L，其剂量依赖地抑制BACE1，在六个浓度下百分比抑制率分别为2.2，14.4，28.1，62.0，81.5，92.6，实测的BACE1-IC50为0.76μM，在误差允许的范围内，与文献报道的1.6μM相符，活性测试方法稳定可靠。在终浓度为10-4mol/L水平上，化合物1-15的BACE1抑制率均在80％-100％之间(表2)。化合物11，12，13，14，15的IC50分别为173nM、158nM、130nM、813nM、以及116nM。
表2：化合物1-15在三种浓度下的抑制率
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (9)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
-A-B-为-CH＝CH-；
R1为SO2-R5；
R2为苄基；
R3选自苄基、甲氧基苄基和环丙基；
R4为氢；
m表示0；
R5选自苯基、甲氧基苯基、噻吩基、苄胺酰基-苯基、乙基-苯基以及被一个氟或氯取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)化合物选自如下的化合物：
3.权利要求1-2中任一项所述的式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
以二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷作为溶剂，以碳二亚胺和/或HOBt作为缩合剂，在三乙胺存在下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应，反应温度在0℃和室温之间，
其中，-A-B-、R1、R2、R3、R4、m分别如权利要求1-2中所定义。
4.一种药物组合物，其含有权利要求1-2中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述辅料为载体。
6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其还含有如下物质中的至少一种：
乙酰胆碱酯酶抑制剂、针对β-淀粉样蛋白聚集的抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、α-分泌酶激动剂、消炎剂以及抗氧化剂。
7.权利要求1-2中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备BACE1抑制剂中的用途。
8.权利要求1-2中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备降低哺乳动物大脑中的β-淀粉样蛋白的药物中的用途。
9.权利要求1-2中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗阿尔茨海默病、帕金森病或唐氏综合症的药物中的用途。
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