JPH03118394A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理学上の活性を有する新規な化合物、それ
らの製法、それらを含む製薬組成物及び医薬品における
それらの用途に関する。

〔従来の技術〕

レニルは、天然の酵素であり、高血圧の多くの場合に関
連のある障害に関係がある。それは腎から血液中に放出
されて、アンジオテンシン−■として知られているデカ
ペプチドを血液の糖蛋白から開裂する。循環するアンジ
オテンシン−■は、崩漿及び肺。腎及び他の組織中でオ
クタペプチドであるアンジオテンシン−■に開裂し、後
者は、小動脈の収縮を生じさせることによシ直接的に、
そして副腎からナトリウム保持ホルモンであるアルドス
テロンの放出を刺戟し従って細胞外の流体の容量を上昇
はせることによシ間接的に血圧を上昇させる。後者の作
用は、アンジオテンシン−■それ自体又はヘプタペプチ
ド開裂生成物であるアンジオテンシン−■によシ生ずる
。

レニンの阻害剤は、高血圧の治療に有用であると記述さ
れている。

〔発明の概要〕

一群の化合物が見い出され、それは酵素レニンを阻害し
、それ故高血圧の治療に有用な血圧低下活性の可能性を
有する。関連のある作用メカニズムを有する化合物は、
又抗レトロウイルス活性を有するものと記載されておシ
、本化合物はそれ故ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１
及び２）汲びＨＴＬＶ−１及び■を含むレトロウィルス
により生ずる疾患の治療に用いられる可能性がある。そ
れらは、又他の心血管の障害例えば虚心性心不全の治療
に用いられる可能性を有し、そしてＣＮＳ障害例えばア
ルツハイマー疾患及びうつ病の治療に用いられる可能性
の、学習及び記憶及び気分高揚活性について有利な効果
を有し、ざらにそれらは又緑内障の治療に用いられる可
能性がある。

従って、本発明は、弐（１） （式中Ｗｌ、ＷＲ，Ｗｓ及びＷ４１７）Ｉ又は２個はＮ
又はＮｏ　（ただしもし２個がＮｏならばこれらはＷｌ
及びＷ４である）であって他はＣＨ，ＣＲａ又はＣＲｂ
であり； Ｑｌ、Ｑｔ及びＣ３の１個はＳであり他の２個はＣＨ及
びＣＲｃである） のものであり； ｚｌ及びｚ２は存在せずそしてｚ３ｅＺ４及びｚ５さら
にｚｓ及びＺ５が結合している炭素原子は５員非芳香族
複素項式環を形成するが；又番ま２！は存在せずそして
ｚ！＊Ｚ＊。Ｚ４，２５さらに２．及びＺ、が結合して
いる炭素原子は６員非芳香族複素現式環を形成するか；
又は ｚｌ。ｚＲ＊　Ｚ３　＋　Ｚ４及びｚ５きらにｚｌ及び
ｚｓが結合している炭素原子は７．に非芳香族蝮累猿式
環を形成するかの何れかであり； Ｅは存在しないか又は（ＣＲａ）ｎ又はｃＨ（ｃｎｘ）
ｎ−ｔ（式中ｎは１〜４である）であり； 人は−ＣＯＮＨ−−ＮＨＣＯ＋、　−ｃｏｏ−−５（ｏ
ｌｒ−（式中ｒは０．１又は２である）又は−ＣＨ，−
であり； ｐは０．１又は２であり； Ｓは０，１，２．３又は４であり； ｑはＯ又は１であり； Ｒ２は水素、Ｃ１〜６アルキルであるか又はＡが−ＣＨ
，−のときヒドロキシルであす；Ｒａ及びＲｂは独立し
て水素又は置換基から選ばれ； Ｒ１はＣＨｚ　Ｒ９（式中Ｒｃは任意に置換してもよい
了り−ル又はヘテロアリールである）であり；Ｒ２はＣ
ＨＲＩＯＲＩＩ　（式中Ｒ１６は水素又はメチルであり
そしてＲ１１はＣ１〜６アルキル９　ｃ３〜．シクロア
ルキル、任意に置換していてもよいアリール又はヘテロ
アリールであるか、又はＲ１１はアミノ、Ｃ，〜７アル
カノイルアミノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソ
ピペリジニル又はｃ１〜　アルフキジカルボニルアミノ
であり： Ｒ３はＣＲａＲｔｔ（式中Ｒ１ｍはＣ１〜＠　７　／Ｌ
／　キＡ／。

Ｃ３〜８シクロアルキル又はフェニルである）であり； Ｒ４はＣ１〜６アルキル、ｃ３〜畠シクロアルキル。炭
素を介して結合した飽和又は非飽和複素環式＊、　　ヒ
ドロキシルｅｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜７アルカノイ
ルオキシ、アミノ。

Ｃ１〜１アルカノイルアミノ、１又は２個のＣｔ〜６ア
ルキル基により置換きれたアミノ。

又はＣ１〜６アルキルスルホニル、カルボキシ、０１〜
６アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
アミノカルボニル又はＣＨ（ＮＨＲ＊ｓ　）　Ｃｏ、　
Ｒ１４（式中Ｂ−１１は水素又は０１〜６アルカノイル
でありそしてＲ１４は水素又は０１〜６アルキルである
）であるか；又は（Ｓが２〜４のとき）Ｒ４は窒素を介
して結合［た飽和又は非飽和複素環式環であり；そして 点線は任意の結合（Ｅが存在するとき）を表す〕の化合
物又はその製薬上許容しつる塩を提供する。

Ｈｅｔ項が下位式（ａ）のとき しばしばＷ３又はＷ４はＮ又はＮｏであり；通常ＥがＺ
Ｓで結合しているときＷ３はＮであるか。

又はＥがＺＳで結合しているときＷｌはＮである。

Ｈｅｔ環が下位式（ｂ）のとき しばしばＱ＋又はＱ、はＳである。

２、及びｚ２が存在しないとき ｚｌ。ｚ４及びｚ５の値は、ｚｌ、ｚ４及びｚ５の１個
がＥに結合しそしてＮ、ＣＨ又はＣ（任意の環外結合が
存在するとき）であ’）　＋　ｚ、　ｌ　　Ｚ４及びｚ
５の枦、二はｏ、　　ｓ、　　ｓｏ、　　ｓｏ、又はＮ
Ｒ（ただしＲは水素又はＣ１〜６アルキルである）であ
り；第三はｏ、　　ｓ、　　ｓｏ。ＳＯ，。ＮＲ，ＣＨ
，又はＣ＝０　でありただしＺＳ及びＺ４の１個及びｚ
４及びｚ５の１個は、他がＳ又はＯのとき、ＣＨ２＋Ｃ
Ｈ又はＣであるか、又は他がＳＯ又はＳＯ８のときＣＨ
，。ＣＢ、　Ｃ，ＮＲ又はＮであるか；又はｚｌ及びＺ
、の１個がＮであり他が０９　Ｓ又はＮＲのときｚ４は
ｓｏ、　ｓｏ、又はＣ＝０であるか；又はｚｌがＣＯで
あり、ｚ４がＯでありそしてＺＳがＣＨである場合を含
む。

Ｚｌ、Ｚ４及びＺＳの例は従って以下のものを含む。

好ましくは、ｚｌはＣＯであり、ｚ４はＮであり、ＺＳ
はＣＨでありそしてＥはｚ４に結合している。

２、が存在しないとき ＺＭ　ｏ　ｚ、　ｅ　ｚ４及び２．の値は、ＺＭ　Ｉ　
ＺＳ　１　ｚ４及びｚ５の１個がＥに結合してそしてＮ
、ＣＨ又はＣ（任意の環外結合が存在する）でありｙＺ
ｌ。

Ｚｓ、Ｚａ及びｚ５の他がｏ、　ｓ、　ｓｏ、　ｓｏ、
又はＮＲ（ここでＲは水素又はＣ１−。アルキルである
）であ’）　；　ｚｌ　＋　ｚｌ　ｗ　ｚ４及び２．の
他はＯ，Ｓ。

ｓｏ、　ｓｏオ、ＮＲ又はＣＨ，であり；そしてＺオ。

ｚｌ、Ｚ４及びＺｓの他はＳ、　Ｓｏ、　８０Ｒ，ＮＲ
，ＣＨ。

又はＣ＝０でありただし２！及びｚｌの１個、ｚ。

及びｚ４の１個又はｚ４及びＺＳの１個を１他力；Ｓ又
は０のときＣＨ，、ＣＨ又はＣであるか、又しま他がＳ
Ｏ又はｓｏ、のときＣＨ，、ＣＨ，Ｃ，ＮＲ又はＮであ
るか；又はＺ　ｚ　／　Ｚ　４は、Ｚｚ　／　Ｚ　ｓ及
びＺ４／Ｚ５Ｈ７）１個がＮ又はＮＲであり他が０．Ｓ
。

Ｎ又はＮＲのときＳｏ、Ｓｏｗ又はＣ＝Ｏである力１；
又はＺＭ　−ＺＳｌ　−Ｚ４−　Ｚｓ　バーＮＲＣＯＣ
ＯＮ　＜　又ｋｔ＼ＮＣ０ＣＯＮＲ（であるか；又はＺ
　１　／　Ｚ　５はＣＯであり　Ｚ　３　／　Ｚ　４は
０でありｚ４．ｚｓ／ｚ３．ｚ３はＣＨ及びＣＨ，であ
る場合を含む。

即ち下記のものは２２〜ｚ５で排除される。

ｒ＋）Ｎ　−Ｎを除くがしかしＮ−Ｎ−Ｎｏない隣接す
る同一のへテロ原子（０，Ｓ、Ｎ）； （１！ｉ）　Ｓ　Ｏｘ　−ＳＯｙ又は０−８ｙ（Ｘ及び
７４まＯ〜２）；（ｉｖ）ｏ　−ｃ　−ｏ、　５−ｃ−
ｏ、　　５−ｃ−ｓ　；（）ｃｏ−ｓｏ又はｃｏ−Ｓｏ
ｗ： （ＶＬ）それらの１個がＮでない限りＣＯのとき２によ
シ分離される２個のへテロ原子（０，Ｓ、　Ｎ）　；Ｃ
ｖ：Ｄｚｚ 〜ｚＳの２個より多いものがＣＯである。

２倉 ｚｓ　。

及びｚｓ の例は従って次のもの を含む。

Ｗ３がＮであり他のＷがＣＨ，ＣＲａ又はＣＲｂのとき
、しげしＦｆ、ｚ、はＳであ、９　ｚｓ　＆ｉＣＨ，テ
ありｚ４はＣＯでありｚｌＩはＮでありそしてＥはＺ、
で結合している。

２１〜Ｚ、の複素環式環のへテロ原子は、酸素。

硫黄、ｓｏ、ｓｏ□窒素又はＮ−アルキルから選ばれる
１、環は、不飽和（Ｃ＝Ｃ）又は環外オキソに結合した
炭素（Ｃ＝Ｏ）を含むことができる。

ｚｌ　＃　ｚｌ　＊　ｚｓ　＠　Ｚ４　　及びｚｓの例
は従って以下のものを含む。

ただしＸはＯ，Ｓ、　　Ｓｏ、　Ｓｏ、、　ＮＩ（、Ｎ
−Ｃ，〜６アルキル又はＣＨ，である。

好ましくはＥは窒素原子に結合している。

下位式（＆）のＲａ及びＲｈの好適な例は、ノ・ロゲン
、ＣＩＰ−６アルキル、自、、６アルコキシ、シアノ。

ＣＨＯ又は任意に置換されていてもよいアミノにより置
換された自〜６アルキルから選ばれた部分を含むか、又
はＲａ　／　Ｒｂは基ＮＲ，Ｒ，、ＣＯ，Ｒｓ（ここで
Ｒ５は水素、ＣＩ〜６アルキル又は任意に置換されてい
てもよいベンジルでありそしてＲ６は水素又はＣ１〜６
アルキルである）である。

Ｒ＆及びＲｂの１個は水素で、ｌ）そして他はノ・ログ
ン置換基であるとき、置換基は好ましくはＷ１〜Ｗ４　
　の１個がＮ又はＮｏのとき環窒素原子に関して３位に
ある。

下位式（ｂ）のＲｃの好適な例はＣｔ−＊アルキル。

任意に置換ちれていてもよいアミノ、シアノ又は任意に
置換されていてもよいアミノによ多置換されたＣ、〜・
アルキルから選ばれる部分を含むか、又はＲｃはＣＯｘ
　Ｒｓ　（ただしＲ，は水素＊　　Ｃ１〜ｍアルキル又
は任意に置換されていてもよいベンジルである）である
。

Ｒａ　／　Ｒｂ　／　Ｒｃの任意に置換されていてもよ
いアミノ基の置換基の好適な例は、従ってＣ１〜＠アル
キル又はカルボキシにより置換されたＣ！〜６アルキル
又は自〜６アルコキシカルボニルから独立して選ばれた
１又は２個の基を含む。

一方、Ｒａ　／　Ｒｂ　／　ＲｃのＮＲ，Ｒ，又は他の
置換したアミン基は、ピロリジニル、ピペリジニル、モ
ルホリニル又はピペラジニル；Ｃ１〜６アルキルによシ
任意にＮ置換したもの又はそのＮオキシドとしてである 好ましくはｌζａ及Ｏ１■ζｂの１個は水素であって他
はＣ）（、ＮＴＴオ、ＣＯ，Ｈ又はＣＨヨＮ）ＩＣＨ，
Ｃｏ、Ｈである。

Ｒｃは好ましくは水素である。

Ａ及びｐ及びｑの値に関して、下記の文献をここに引用
する。

１、　　Ｊ、ＭｅｄｏＣｈｅｍ、　１９８８．３１．４
９１８（ｐ＝１．　ｑ＝ｏ、　Ａ＝−ＣＯＮＨ−）２、
　　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８７．３０．１２
２４（ｐ＝２．　ｑ＝Ｏ，Ａ＝−ＮＨＣＯ−）３、　　
Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。１９８７．３１．７０１（ｐ＝
ｏ、ｑ＝Ｏ，Ａ＝−ＣＯＯ−） ４、　　Ｊ、Ｍｅｄ、　ｅｈｅｍ、　１９８７．３１．
１８３９（ｐ−１，ｑ＝１．　Ａ＝　−ＣＯＮＨ−）５
、　　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８７，３０．１７２
９そして引用文献（ｐ＝　２．　ｑ−１，Ａ＝８（０）
　ｒ）６、　国際４１訂出願第８８７’０５０５０号明
細宿（ｐ＝ｏ、　ｑ＋＝ｌ、　Ａ＝ＣＩ、、　Ｒｚ＝Ｏ
Ｈ）７、　ヨーロッパ特許公開第１７２３４６号明？１
４１１＠。

（ｐ　＝Ｏ，ｑ　＝１．　Ａ＝ＣＨ，、ＲＺ＝Ｈ）工ζ
９及びＲ，１がアリールのときの好適な値は、フェニル
又はナフチルを′ムみ、ぞしてヘテロアリールのとき５
−又はＣ員単珈又は９−又は１〇−員二環を含ゆ、その
中で５−文は６−員単墳ヘテロアリールが好ましい。さ
らに、５−又は６−員単環又は９−又は１〇−員二環へ
テロアリールは好ましくは１．　２又は３個のへテロ原
子を含み、それらは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれ
そして１個より多いヘテロ原子の場合には同−又は異る
。酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる１、２又は３個
のへテロ原子を含む５−又は６−員単環へテロアリール
の例は、フリル、チエニル、ピリル、オキザゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル及びチアジアゾリル、及びピリ
ジル、ビリダジル。

ピリミジル、ピラゾリル及びトリアゾリルを含む。

このような基の好ましい例は、フラニル、チエニル、ピ
リル及びピリジル、特に２−及び３−フラニル、２−及
び３−ピリル、２−及び３−チエニル及び２−３−及び
４−ピリジルを含む。酸素。

窒素及び硫黄の群から選ばれる２又は３個のへテロ原子
を含む９−又は１ｏ−員二珍ヘテロアリール１７）　＄
１１　ハ、ベンゾフラニル。ベンゾチエニル。

インドリル及びインダゾリル、キノリル及びイソキノリ
ル及びキナゾリルを百む。このような基の例は、２−及
び３−ベンゾフラニル、２−及び３−ペンゾチエニル、
及び２−及び３−インドリル及び２−及び３−キノリル
及び、Ｒ■について４−ベンズイミダゾリルを含む。

ベンジルのときのＲｓ及びＲ９及びＲ１１の任意の置換
のための基又は原子の好適な例は、Ｃ１〜４アルキルｅ
　　Ｃ１〜番アルコキシ、ハロゲン１ｌｌｆ弗紫、塩素
、臭素）。ヒドロキシル、ニトロ及ヒシアノから独立し
て選ばれる１、２又は３個の置換基を含む。

Ｒｏの好ましい例は、フェニル及びナフチルを含み、そ
してＲ１１がアリール又はヘテロアリールのときの好ま
しい例は、フェニル。　イミダゾール−４−イル及び−
２−イル、ピラゾール−１−イル及び４−メチルピラゾ
ール−１−イルを含ム。

好ましくは、Ｒ２を含むアミノ酸残基は、Ｌｅｕ。

β−ピラゾリ−ルアラニン又はＨｉｓである。

ここで用いることのできる略称は次の通りである。

アミノ酸残基 ヒスチジン イソロイシン ロイシン １−ナフチルアラニン ノルロイシン フェニルアラニン α−アミノ酸成分は、 形）にある。

特別な態様では、 略称 Ｈｉｓ １ｅ Ｌｅｕ Ａ１ａ ｌｅ Ｐｈｅ （Ｓ）−立体配置（又はＬ− 本発明は式（ＩＡ） （式中ＸはＰｈｅであり； ＹはＬｅｕ又はＨｉｓｆあシ； Ｒ３１ｔｉシクロヘキシルメチルであ、ｂ；Ｒ４１は０
４〜５アルキルでありそしてＳはＯであるか。

又はＳは２〜４でありそしてＨ，１はカルボキシ又は飽
和又は非飽和複素現式巾であり；そして残シの司笈基は
式１で規定した通りである）の化合物又はその製薬上許
容しうる地を提供する。

式（１）及び（ＩＡ）のＲａ、Ｒｂ、Ｒｚ、Ｒ及びＲ４
−Ｒ１１のアルキル基の好適な基は、メチル９　エチ＃
、ｎ＋。

及ｃＦ４ｙ−１０ビル、■−第二級−イソ−及び第三級
−ブチルｌ　　”　−０４／　−１第三級−及びネオ−
ペンチルを含む。０３〜Ｂシクロアルキル基は、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。

Ｒａ及びＲｂハロゲンの好適な基は、弗素、塩素、臭素
及び沃雰好せしくは塩素又は臭素を含む。

好ましくはＲ４又はＲ４１はアルキルのときイソープナ
ルである。

Ｒ４の好適な例は、単環へテロアリールのときＲ９及び
Ｒ１１について記載したもの、好ましくは３−ピリジル
又はそのＮ−オキシド又は１−又は２−イミダゾリルを
含む。

Ｒ４が飽和抄累猿式環のとき、好適な例はビペリジニル
、ピロリジニル、ピペラジニル及ヒモルホリニル：１個
以上のＣＩ−４アルキル基により任７會にＮ　＋ｙ換σ
れたもの又はそのＮオキシドとしてをもむ。

式（１）及びＣＩＡ）の右手の配列は、好ましくはＲ３
又はＲ３”を含むアミノ酸からＮＨ（Ｃｕｔ　）８Ｒ４
まで４（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−ペンタン酸（ＡＣＨＰＡ）で８６゜好ま
しくはｎは１．　２．　３又は４である。

２！が存在しないとき、Ｅは望ましくはｎ　＝　２の場
合ｚ２に関して４−位に、ｎ〉２の場合に３位に結合し
ている。ｚｌ及びｚｔが存在しないとき、Ｅは好ましく
はｎ　＝　２の場合２３に関して３位に、ｎ〉２の場合
２位にある。２！及び２．が存在するとき、Ｅは通常窒
素原子に又は炭素原子のとき２１又は２．に結合する。

Ｅは好ましくは窒素原子に結合する。

製薬上許容しうる地は、酸付加塩を含み、それらは例え
ば無機酸例えば地酸、臭化水素酸、オルト燐酸又は硫酸
、又は有機酸例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン配、乳酸９
　くえん酸、酒イコ酸。

フマール酸１．！ｌｌｌんこ酸。こはく酸、ザルチル酸
又はアセチルザルチル酸との塩である。。

ｙ、！薬上片′１答しうる塩は、又アルカリ金践塩例え
ばナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えば
カルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置換
アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエ
チルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例えば２−
ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）−
アミンとのものを含むことができる。

本発明の化合物は溶媒和物例えば水和物として存在でき
、そしてそれらは、式（１）の化合物又はその塩がここ
で引用されるときは何時でももまれることは理解されよ
う。

ＥがＺ＋　　（存在するとき）／２１　　＜存在すると
き）／ｚ３／ｚ４／Ｚｓ　（ＣＩ−■のとき）に結合す
る式（１）及び（ＩＡ）の化合物は、Ｒ１及びＲｍ（ｘ
及びＹ中）及びＲ３に結合したもの及び式（ＩＡ）に示
されたものに加えて少くとも１個の不斉中心を有し、そ
れ故１個より多い立体異性体の形で存在できる。本発明
は、これらの形のそれぞれ及びその混合物を包言する。

好ましくはＲ１＋　　Ｒｍ及びＲ３を有する炭素原子の
立体配置は、（Ｓ）−立体配置である。

式（１）に記された任意の結合が存在するとき、化合物
はＥ及びＺ（）ランス及びシス）の形で存在できること
は理解されよう。本発明は、これらの形のそれぞれ及び
その混合物を包含する。

本発明の化合物は好ましくは製薬上許容しつる形である
。製薬上許容しうる形によシ、特に通常の製薬添加物例
えば希釈剤及び担体を除きそして通常の投与レベルで有
毒と考えられる物質を含まない、製薬上許容できるレベ
ルの純度の形を意味するー、製薬上許容しうるレベルの
純度は、一般に通常の製薬添加物を除いて少くとも５０
チ、好ましくは７５チ、さらに好ましくは９０％そして
よシ好ましくは９５％であろう。

本発明の化合物は、同様な構造の化合物例えばペプチド
の合成に関する当業者に周知の方法によシ製造でき、そ
してこの点について説明のためにのみ、文献を引用する
０、Ｓ、　Ｒ，Ｐｅｔｔｉｔ。

ｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ＰｅｐｔｉｄｅｓＪ（Ｅｌｓｅ
ｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
　Ｃｏ。１９７６）。

不発り」は、又合成して製造きれた本発明の化合物を秋
供する。

本発明の化合物は、例えげ適切なアミノ酸と式（式中Ｈ
ｅ　ｔ’は式（１）で規定したｎｅｔであるが下位式（
ａｌにおいてＲａ　’、　Ｒｂ　’により　ｇｔ換され
そして下位式（ｂ）においてＲｃ　／によジ置換されて
おり、Ｒａ’。

Ｒｂ’及びＨｃ　ＩはそれぞれＲａ、Ｒｂ及びＲｃ又は
それに転換可能な基又は原子である）との連続したカッ
プリングによシ；又はベブチドヤブユニットの最初の！
Ｂ造そしてそれと式（ｎ）の酸との次のカップリングに
よシ（サブユニットそれら自体は段階的に製造でれる）
形成でき、それぞれの場合にペプチド合成に用いられた
のに類似の古典的な溶液化学法を用いることができる。

カップリング反応は、例えは式（ＩＩ）の酸又はアミノ
酸の反応性カルボキシル基を活性化しそしてこれと基質
単位のアミノ基とを反応式せることにより行うことがで
きる。好ましくはラセミ化を最低にする好適な反応染付
（カップリング反応に関しそして保邪基の導入及び除去
に関し）の詳細及び基の好適且つ任蒼の活性化及び保時
化（マスキング）の詳細は、上記の文献に見い出すこと
ができる。

Ａが−ＣＯＮ）ｌ−又は−Ｃｏｏ−以外のとき、Ｃ−末
端基はアミノ酸以外であることがｆｆｉ！　’Ａイはれ
るであろうし、その場合カップリングは上記の文献２゜
５．６及び７に記載烙れたように、適切な他の７レカー
サーにより行われる。

従って、 本発明は、 さらに式（ｎｕ） （式中Ｈｅ　ｔ’　　は既に規定したＨｅｔであるが、
ｌｔａ、Ｒｂ及びＲｃ　　はそれぞれＲａ、Ｒｂ及びＲ
ｃ又はそれに転換可能な基又は原子であるＲａ’、Ｒｂ
’及びＢ　ＣＩであり；Ａ１は存在しないか又は適切な
アミノ酸又はジペプチド単位を表し；ＪはＯＨ又は脱離
基であり；そして残りの可変基は既に規定した通りであ
る） の試薬と式（ＩＶ） （式中人２は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジペ
プチド単位を表してＡ”　＋Ａ”は−ＮＨＣＨＲ，Ｃ０
ＮＨＣＨＲえＣＯ−となシ、そして残シの可変基は既に
規定した通シである） の試薬と反応させ、次にもし所望又は必要ならば生成物
の脱保護基（ＡＩ又はＡｚ内）及び／又はＺｔ。

ｚｔ　＊　Ｚｓ　＠　Ｚ４又は２．又はｚｓの他のｚｌ
　ｅ　Ｚ、　＃ｚ、、ｚ４又はｚｓへの転換又はＲａ　
’／　Ｒｂ　７　Ｒｃ　’のＲａ、Ｒｂ及び／又はＲｃ
への転換及び／又はその製薬上許容しうる塩の形成を行
う ことよシなる式（１）の化合物又はその製薬上許容しう
る塩を製造する方法を提供する。

Ｊの適当な例は、脱離基のとき、ハロゲン、例えば塩素
又は臭素、及びアミノ求核基によ多置換可能な他の好適
な基例えばＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシをもむ
５、 しかし特にＡＩが存在するときＪがＯＨであることが一
般に好ましく、そして好適なカップリンク試薬又は脱水
触媒例えばＮ、　　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド及び以下の製造例及び実施例に記載されたものを用い
て反応を行うのが一般に好ましい。

ＡＩ及び／又はＡ２の脱保護基は、用いる特別な１個以
上の保護基に従って、従来通シに生ずる。

製薬上許容しうる塩は従来通シに形成できる。

Ｚｌ　ｅ　　ｚｔ　Ｉ　　ｚ、　Ｉ　　ｚ４又はＺ、は
、Ｓ又はＳ。

のとき、好ましくは有機過酸例えば３−クロロペルオキ
シ安息香酸の存在下非水性溶媒例えば壌素化炭化水素中
で、又は可溶性強無機酸化剤例えば過マンガン酸アルカ
リ金属塩の存在下水中で、又は過酸化水素水溶液により
、従来の酸化法によって、それぞれＳＯ又は５Ｏ２（又
はＳからＳＯ，へ）転換できる。特に好適な別の酸化法
は、下記の製造例１０ｂに記載されたように、マグネシ
ウムモノパーフタレートの使用を含む。

Ｒａ’　／Ｒｂ’／Ｒｃ’基がＲａ　／　Ｒｂ　／　Ｒ
ｃ以外でありそしてＲａ　／　Ｒｂ　／　Ｉｔ　ｃ基に
転換用ｒｔ１；なＨｅｔ’ｉを含む式（１）の化合物が
、有用な新規な中間体であることは明らかであろう。多
数のこのような転換が、Ｒａ’／Ｒｂ’／Ｒｃ’がＲａ
　／　Ｒｂ　／　Ｒｃ以外のときの式（１）の最終生成
化合物についてばかりでな（、Ｒａ／Ｒｂ　／　Ｒｃ　
内についてもそしてそれらの中間体についても、下記の
ように可能である。

（ｉ）Ｒａ／Ｒｂニトロ置換基は還元によジアミノ置換
基に転換できる。

（１１）自〜７アシルアミノ置換基は、脱アシル化によ
ジアミノ置換基に転換できる。

（ｉｉｉ）下位式（ａ）の水１置換基は、ハロゲン化に
よりハロゲン置換基に転換できる。

（■）アミノ置換基は、Ｎ−アルキル化によシ１又は２
個のアルキル基によって置換される対応する置換基に転
換できる。

（Ｖ）シアン置換基は、還元によりアミノメチル置換基
に転換できる。

（■０臭素置換基は、シアン化銅（Ｉ）との反応によジ
シアノ置換基に転換できる。

転換（１）〜（ｖＤは例示に過ぎずそして可能件のすべ
てをつくしていない。式（ＩＩ）の中間体醸で早い段階
でこれらの転換を行うことがしばしは望ましいことが理
Ｍきれよう。

（１）に関し、還元は、ニトロアニソールをアミノアニ
ソールに還元するのに好適な試薬により行われる。

（１１）に関し、脱アシル化は、塩基例えば水酸化アル
カリ金蔵による処理によって行われる。

（ＩＶ）に関し、アルキル化は、従来の条件下対応する
アルキル化剤例えば塩化物又は臭化物により行われる。

（切に関し、還元は、水素化硼素ナトリウム／塩化コバ
ルト又は酸化白金／水素との反応によシ生ずる。

（■０に関し、反応は従来の条件千生ずる。

Ｗ、、Ｗｔ、Ｗ３又はＷ４の転換は、ＮからＮＯへのと
き、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸を用いる、Ｓ
又はＳＯをＳＯ又はＳＯ２にするときにＺ１／Ｚ！　／
Ｚｓ　／Ｚ４　／　ｚ５について用いられるのと同様な
酸化法により達成できる。

一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、それら自体
前述のと同様な標準の技術により製造できる。

式（ＩＩ）の酸は周知の化合物であるか、又はこれら及
び構造上同様な周知の化合物について類似の方法によシ
製造されるかの何れかである。

式（Ｖ） ★　　　　　　★ ＨオＮ−ＣＨＲ３’−ＣＨｏＨ−ＣＨよＣｏ、　Ｈ（Ｖ
）（Ｓ）　　　　（Ｓ） のアミノ酸の製造は、Ｊ、　Ｍｅｄ６Ｃｈｅｍ、　１９
８５゜２８、１７７９〜１７９０に記載されている。

Ａが一〇〇ＮＨ−以外であるものを含む式（■のものに
相当する適切な中間体に関して、ここでは前記の文献２
〜７を参照されたい。

本発明の化合物の保護された形は新規な中間体でありそ
して本発明の態様を形成することは理解きれるだろっ。

本発明の化合物の製造の特に好適な方法は、下記の製造
例及び実施例に記載芒れた通りである１、カップリング
は、式（ＩＩ）の酸と例えばフェニルアラニン又は１−
ナフチルアラニンとをカップリングすることにより初ま
り、次にＹ例えばロイシン又はヒスチジンとカップリン
グしそしてｉｔに式（■のアミノ酸とカップリングする
ことＫＪ：、！ｌ）連続して行うことができる。しかし
、好ましい態様では、式（Ｉｆ）の酸は、式（■のアミ
ノ酸；ロイシン、ヒスチジン又は他のＲａち有アミノ酸
；及びフェニルアラニン又はナフチルアラニンの間で形
成きれたトリペプチド単位とカップリングするか；又は
別に式（■）の酸はフェニルアラニン又はナフチルアラ
ニンとカップリングしそしてこれはｎｔ　Ｓ有アミノ酸
と式（■のアミノ酸との間で形成されたジペプチド単位
とカップリングする。

前述したように、本発明の化合物は、レニン阻害剤であ
ることが分っており、それ故それらは高加圧の治療に用
いられる可能性がある１、それらは、又前述の他の疾患
及び障害に用いられるＥＩＴ能性がある。

本発明は、文武（１）の化合物又はその製薬上Ｗ１容し
うる塩及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提
供する。特に、本発明は、抗菌ＩＩＩＩｌ圧に不動な量
の式（１）の化合物又はその製薬上Ｗ１容しうる塩及び
製薬上１１容しつる担体を含む抗高拍ｌ王製薬組成物を
提供する。

組成物は好ましくは経口投与用に適合ちれる。

しかし、それらは他の投与の態様例えば心不全にかかつ
ている患者には非経口投与用に適合できる。

他の投力の態様は、舌下又は刺皮投与、又は例えば緑内
障の治療のための点眼薬組成物を含む。

本発明の組成物は、錠剤９　カプセル、パック。

バイアル、粉末、顆粒、トローチ、座部、再溶解可能な
粉末又は涜剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液
の形にできる。

投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与
の形にあるのが好ましい。

経口投与用の１位投与の形は、錠剤及びカプセルであり
、そして従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントガム
又はポリビニルピロリドン；充填剤例えばラクトース、
砂糖、とうもろこし澱Ｌ　燐ｍカルシウム、ソルビトー
ル又はグリシン；打錠用滑沢剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン９
　ナト（＝１４） リウム澱粉グリコラート又は做結晶セルロース；又はｆ
Ｒ薬上許容しうる湿淵剤例えばナトリウムラウリルサル
フェートを言むことができる。

固体経口組成物は、混合、充填。打錠などの従来の方法
によ＃）製造できる。混合操作の反彷が、多量の充填剤
を用いるこれら組成物の全体中に活性剤を分布させるの
に用いることができる。

このような操作は、もちろん当業者にとり周知である。

錠剤は、通常の製薬上の実施において周知の方法によシ
、特に腸溶性コーティングによシコーティングできる。

経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキ
シルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体
により再溶解可能な乾燥生成物として提供できる。この
ような洩剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース。

ステアリン酸アルミニウムゲル９水素化食用脂；乳化剤
例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビ
アゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる）例え
ばアーモンド油１分留ココナツツ油、油状ニスＴル例え
ばグリセリンのエステル、プロピレングリコール又はエ
チルアルコール；保存料例えばメチル又はプロピルｐ−
ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸；そしてもし所
望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。

非経口投与のためには、流体単位投与の形は、化合物及
び滅菌媒体を利用して製造きれ、そして用いられる濃度
に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。？溶液を製造す
るに当って、化合物は注射用の水に溶解され、好適なバ
イアル又はアンプルに充填する前に滅菌濾過されそして
シールされる。

有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファ
ー剤が媒体中に溶解烙れる。安定性を増すために、組成
物はバイアルに注入後凍結きれそして水を真空下除く。

非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが、
ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁され、そ
して滅菌は濾過により達成できない。化合物は、滅菌媒
体に懸濁きれる前にエチレンオキシドにさらすことによ
シ滅菌できる。有利には、界面活性剤又は洋酒】剤が組
成物に言まれて、化合物の均一な分布を助ける。

Ｒ皮投与では、７１５３所便用に好適な処方物を用いる
ことができ、什劾に侵透促進剤をも“むことができる、
・ 組成物は、投ＩＪの方法に■しじて０．１〜９９重廿チ
好才しくは１０〜６０重量係の活性物質を含むことがで
きる 本発明に、８らにヒトを含む哺乳動物における制面圧の
予防又は治療法を提供し、それは病気にかかった哺乳動
物に抗高血圧に有効なｔの式（１１の化合物又はその製
薬上許容しうる塩を投与することよりなる 有効な量は、本発明の化合物の相対的有効性。

治療される高血圧の程度及び患者の体重に依存するだろ
う３、しかし、本発明の組成物の単位投与の形は、本発
明の化合物を０．１〜５００■、芒らに普通には１〜１
００ｑ例えば２〜５０■例えば２゜３、４．５．　１０
．２０又は３０町を含むことができる。このような組成
物は、１日１〜６回さらに普通には１日２〜４回投与で
き、そして１日当りの投与量は７０Ｋｑの成人に対して
１〜１０００１１Ｐさらに特に５〜５００ＩＩＩＰであ
る。

毒性掌上の作用は前述の投与量の範囲では示妊れない。

本発明はさらに高血圧の治療又は予防に用いられる式（
Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する。

〔実施例〕

下記の製造例は中間体の製造に関し、そして下記の実施
例は式ＣＩ）の化合物のａ造に関する。

下記の表は製造場れる構造を示す。（米はＥの結合点を
示す）。

下記において、用いた略称は次の通りである。

略　　称　　　　　　　　　　　定　　　義ＡＣＨＰＡ
Ａ　　　　　４（Ｓ）−アミノ−５−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシペ ンタン酸イソブチルアミド Ａ　ＣＨＰ　Ａ　　　　　　４　（Ｓ）−アミノ−５−
シクロへギシルー３　（Ｓ）　− ヒ ドロキシペ ンタン酸 ＯＣ ＢＺ Ｂｕ ＰＩ 第三級−ブトキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル イソブチル ３−（１−イミダゾリル）プ ロピルアミノ 表 Ｒａ−ＡＣＨＰＡ−Ｒｔ −＜　ｃ　Ｈ，）ｎ ＣＯ−Ｒｕ 表 （続 き 表 −（ＣＨ，）ｎＣｏ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡＲｔ
ｚ３　　ｚ４　　ｚｓ　　ｎ　Ｒｔ　　　塩／溶媒和物
表 表 ｔ）ｃｏ−Ｒｕ ０！ｖ１ｅ 翫 ＣＴ（。

Ｏ Ｎ＊ 翫 Ｐｈｅ−Ｌｅｕ Ａ（：ＩＩＰＡ−ＡＰＩ ＣＨ。

Ｏ Ｎ半 Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ−ＡＰＩ 表 製造例１ １０チ水酸化ナトリウム水溶液（０，７ゴ）を０℃でエ
タノール（５ｔｎｔ）中のエチル２．３−ジヒドロフロ
（３，２−ｂ）−ピリジン−３−アセテ−）　　（Ｔｅ
ｔ　　　Ｌｅｔｔｓ　　　１９８５．　２６．　４９゜
　６００１−６００４）（０，３２ｆ）の攪拌溶液に滴
下し、そして得られた混合物を１８時間室温で攪拌した
。水（５０１１，ｌりを加えそして水酊液をクロロホル
ムによシ洗った。

水性層を１０％くえん酸水溶液によシ中和しそして真空
下蒸発させた。残渣をクロロホルムによ多処理し、ｐ過
しそしてσ４液を真空丁蒸発して白色の固体として表題
化合物（０，１７ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｇ）　：　２．１　（ＩＨ，
ｄｄ　）、　２．６　（Ｉ　Ｈ。

ｄ　ｄ　）　、３．６５　（Ｉ　Ｈ−ｍ　）１４．２５
　（Ｉ　Ｈｌｔ　）　−４，８（Ｉ　Ｌｔ　）、　７．
０５　（２Ｈ，ｍ）、　７．９５　（ＩＨ，ｍ　）製造
例２ アクリル酸メチル（０，１８−〇を乾燥ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）（５＊）中の２゜３−ジヒドロ−３−
オキソ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ　：］　−４−オキ
ソジン（０５０２）及び無水炭酸カリウム（０，４１ｆ
）の攪拌混合物に滴下した。反応混合物を６６時間室温
で攪拌し、水に注ぎそしてクロロホルム（３Ｘ１００ｄ
）拠よシ抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａｇ　５
Ｏ４）シそして溶媒を真空下除いた。粗生成物を醋酸エ
チル／石油エーテル（ｂｐ　６０〜８０℃）（０〜３０
％酢酸１チル、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグ
ラフィにより精製し５て白色の固体として表題、化合物
（０４８り）を得た。

Ｎ、ＭＲ（δｌ　　（ＣＤＣ１３）　：２．７５　（２
Ｈ，ｔ　）。３．６５（３Ｈ。

ｓ）、４．４５（２Ｈ，Ｂ、４．７（２Ｈ，ｓ）、６．
９（ＩＨ。

ｄｄ）、７．２（ＩＨ，ｄｄ）、８０（１）（、ｄｄ）
。

ン酸 １０％水酸化ナトリウム水酸液Ｃ０，５６ｍ１）をメタ
ノール（５ｍ）中のメチル　２．３−ジヒドロー３−オ
キソ−４且−ピリド（３，２−ｂ　）　−４−オキサジ
ン−４−プロパノ：ｘ−−）　（０，４７ｔ）の冷却且
つ攪拌した溶液に加え、得られた混合物を２１時間室温
で攪拌した。溶媒を真空下蒸発しそして残渣を水に溶解
しそして２Ｍ塩酸にょシ中性に調節した。溶液を凍結乾
珠しそして残渣をメタノール／ジクロロメタン（１：５
混合物）にょ多処理した。ｐ過及びＰｌ＋ｆｆｉの蒸発
により白色の固体として表題化合物（０，４ｏｒ）を得
た。

？、”Ｍｒも（δ）　（ＤＭＳＯｄ６）：　２．２　（
２Ｉ（、ｔ　）、　−１，１（２）Ｉ、　ｔ）。

４．７（２）Ｉ、　ａ）、　７．０（ＩＨ，ｒｎ）７．
３５（ＩＨ，ｄｄ）。

８．０（ＩＨ，ｄｄ）。

製造例３ 乾燥ｎｈｘＦ（１０ｍｇ）中（７）ＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ
−ＯＨ（１，２１）及び１−ヒドロキシベンゾ・トリア
ゾール（ＨＯＢＴ）（０，５Ｈｆ）の攪拌目、っ氷冷し
た混合物Ｋ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３
−工ｆ　／ｌ、　力／ｌ／　ホジイミド−ＨＣＩ（ＤＥ
Ｃ）Ｃ０，７３ｔ）を加エタ。１０分後Ｎ−（３−アミ
ノプロピル）イミダゾール（ｏ、６ｓ−）を加えそして
攪拌を１６時間続けた。水を加えそして溶液を酢酸エチ
ル（３Ｘ２００ｍ）によシ抽出した。合わせた抽出物を
水、飽和炭酸ナトリウムそして塩水により洗い、乾燥（
Ｎａｇ　Ｓｏａ　）　シさらに溶媒を真空不蒸発した。

残渣をメタノール／クロロホルム（０〜３チメタノール
、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによ＃
）精製して表題化合物（ｔ４５ｒ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ　）’：　０．７−１．
９　（２４Ｈ，ｍ）、　２．１５（２Ｈ，ｍ）、　３．
０　（２Ｈ，ｍ）、　３．８　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　３．
９５（２Ｈ，ｔ）、４．７（ＩＨ，ｍ）、６．２５（Ｉ
Ｈ，ｄ）。

７．１（ＩＨ，Ｓ）、７．６（ＩＨ，ｓ）、７．８（Ｉ
Ｈ，ｔ）。

冷却したトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０１１／）を
乾燥ジクロロメタン（２０−）中のＢＯＣ−ＡＣＨＰＡ
３−　（１−イミダゾリル）プロピルアミド（１，４Ｆ
）の攪拌溶液に加えそして反応混合物を１時間室温で攪
拌した。真空不蒸発して淡黄色の泡（１，８り）を得た
。この物質を乾燥ＤＭＦ　（１０ｍ）及びトリエチルア
ミン（１−３７ｍ）中に浴解しそし−ＣＯ℃でＤＭＦ（
２０ｍ）中１７）ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（２，
０２Ｆ）、　ＨＯＢＴ（０，６６ｆ）及びＤＥｃｃｏ、
９４ｔ）　　の攪拌混合物■２加えた。１６時間後水を
加えそして混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍ）によシ
抽出した。合わせた抽出物を水。

飽和炭酸水素す）　ＩＪウム及び塩水によシ洗い、乾燥
（Ｎａ、　ＳＯ４）Ｌそして真空不蒸発した。粗生成物
をメタノール／クロロホルム（０〜５％メタノール、勾
配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによシ精製
して表題化合物（１，９５Ｐ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ　）　０．７−２．５　（
２６Ｈ，ｍ）、　２．８−３．４　（６Ｈ，ｍ）、　３
．９−４．５　（６Ｈ，ｍ）、　５．０　（２Ｈ，ｍ）
。

６．６　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　６．９−７．４（１３Ｈ，
ｍ）。

Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７１７
（ｍ、　Ｗ、＝７１６と一致）。

エタ／−ル（１５０ｍ／）中のＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
−ＡＣＨＰＡ　　３−　（１−イミダゾリル）プロピル
アミド（１，８ｆ）を２０時間炭素上の１０％パラジウ
ムの存在下室温及び大気圧下で水素化した。キーゼルグ
ールを通して濾過しそしてＦ液を蒸発して粗生成物が得
られ、それをメタノール／クロロホルム（０〜１２％メ
タノール、勾配）ヲ用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより精製し７て表題化合物（ｏ、３ｘｒ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤ３０Ｄ）　：　０．８−１．７　
（２２Ｈ，ｍ）、　２．０（２）Ｔ、ｍ）、２．２５（
２Ｈ，ｍ）、２．８（ＩＨ，ｄｄ）。

３．０−３．２　（３Ｈ，ｍ）、　３．６５　（ＩＨ，
ｍ）、　３．９−４．２（４Ｈ，ｍ）、　４．３（ＩＨ
，ｒｎ）、　６．９（ＩＨ，ｓ）、　７．１５（ＩＨ，
ｓ）、７．２．５（５Ｈ，ｍ）、７．７（ＩＨ，ｓ）。

製造例４ （ａ）ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　　インブ
チルアミド との物質は、製造例３（ａ）の方法に従ってＢＯＣ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１，４８ｆ）及びＡＣＨＰＡイソ
ブチルアミド（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９８５
．２８．１７７９−１７９０）（１，０６９）　から形
成した。粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜２
％メタノール。

勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにかけた
。これは表題化合物（１，９１９）を生じた。

ＮＭＲｌδ）　（ＣＤＣＩｇ）：　０．７−２．３　（
３１Ｈ，ｍ）、　２．８−３．２（４Ｈ，ｍ）、　３．
８−４．３　（４Ｈ，ｍ）、　６．４−７．４　（８Ｈ
。

ｍ）。

（ｂ）Ｐｈｅ−Ｌｅａ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド・
ＴＦＡ ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド
（２，３２ｔ）を０℃でＴＦＡ（１０ｍ）中に攪拌しつ
つ溶解した。１時間抜、溶媒を真空下除き、残渣をエー
テルによシ処理して表題化合物を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）：０．６−２．５　（３
１Ｈ，ｍ）、　２．８−３．３　（４Ｈ，ｍ）、　３．
７−４．４　（４Ｈ，ｒｎ）、　７．０−８．０　（８
Ｈ。

ｍ）。

製造例５ （ａ）ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　　イソブ
チルアミド この物質は、製造例４（ａ）の方法に従ってＣＢＺ−Ｐ
ｈｅ−Ｌｅｕ−０）ｉ（４，１３Ｆ）から形成した。粗
生成物をメタノール／クロロホルム（０〜３％メタノー
ル、勾配）を用いるシリカケルのクロマトグラフィによ
り精製した。これは淡褐色の固体として表題化合物（ｃ
＋、４ｏｔ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ｃｐｃｌｓ）：０．７５−１．８５（
２９Ｈ，ｍ）。２．３（２Ｈ，ｍ）、　２．９−３．１
５（４Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｍ）、４．３−４．５
（２Ｈ，ｍ）、　５゜０５（２Ｈ，ｓ）、５．５（ＩＨ
，ｄ）。

６．５−６．８５　（３Ｈ，ｍ）、　７．１−７．４　
（１１Ｈ，ｍ）。

この物質は、製造例３（Ｃ）の方法に従うがしかし溶媒
としてエタノール／酢酸を用いて、ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｌ
ｅｕ−ＡＣｆ（ＰＡイソブチルアミド（６，４ｆ）から
形成りだ。これは表題化合物（７，４ｆりを生じたが、
なお残存する酢酸な官んだ ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ］ｓ）二０．８−１．８５　（
２９Ｈ，ｍ）、　２．０５（ｍ）、　２．３５　（２Ｈ
，ｎｎ）、　２．９−３．２　（４Ｈ，ｍ）、　３．９
５（２Ｈ，ｍ）、４．１５（ＩＨ，ｍ）、４．３（ＩＨ
，ｍ）、７．２５（５Ｈ，ｍ）、　８．０　（ｂ　）。

（ｃ）　Ｐｈｅ−Ｌｅｕ　−ＡＣＨＰＡ　イソブチルア
ミドＰｈｅ　−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　イソブチルアミド
・Ｃｕｓ　ＣＯｘ　Ｈ（７，４ｔ　）を酢酸エチルに溶
解しそしてくえん酸水溶液に抽出した。抽出物を炭酸ナ
トリウムによ多塩基性にし、生成物をクロロホルムへの
抽出によシ単離し、乾燥（Ｎａｇ　ＳＯ４）　Ｌそして
真壁下蒸発した。これは表題化合物（３，ｚｒ）を牛じ
た。

ＮＭＲ（δ）　　（ＣＤＣ１ｉ）：　０．７−１．０　
（１３Ｈ，ｍ）、　　１．０−１．９　（１６Ｈ，ｍ）
、　２．３　（２Ｈ，ＡＢＸ）、　２．７５　（ＩＨ。

ｄｄ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２（ＩＨ，ｄｄ）
、３．６５（ＩＨ，ｄｄ）、　３．９５　（２Ｈ，ｍ）
、　４．３５　（ＩＨ，ｍ）。

６．５（ＩＨ，ｄ）、６．６（ＩＨ，ｔ）、７．１５−
７．３５（６Ｈ。

ｍ）、　　７．７　（Ｉ　Ｈ，ｄ　）。

製造例に の物質は、製造例２（ａ）の方法に従って２．３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ）−１，
４−チアジン（５ｙｎｔｈ、Ｃｏｍｍ。３３１−３（１
９８５））　（０，１８ｆ　）　　から製造した。メタ
ノール／クロロホルム（０〜４チメタノール、勾配）を
用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製して無
色のワックス状の固体として表題化合物（ｏ、１ｓｔ）
を得た ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）：　２．７５（２Ｈ，ｔ
）、　３．４５（２Ｈ。

ｓ）、３．７（３Ｈ，ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｔ）、７
．３（ＩＨ，ｄｄ）。

８．２（ＩＨ，ｄ）、８．４５（ＩＨ，ｓ）。

酸 この物質は、製造例２（ｂ）の方法に従って、メチル　
２゜３−ジヒドロ−３−オキソ−（■−ピリド（４，３
−ｂ　）　−１，４−チアジン−４−プロパノネー）（
０，１７ｆ）から製造した。これは白色の固体として表
題化合物（０，１５ｆ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　：２．１５（２Ｈ，
ｍ）、　３．５５（２Ｈ。

ｓ）、　４．１　（２Ｈ，ｍ）、　７．４（１Ｂ、　ｄ
）、　８．１　（ＩＨ，ｄ）。

８．５（ＩＨ，ｇ）。

製造例７ ２−クロロ−３−ニトロピリジン（２，ｏｒ）。

エチル３−アミノプロパノネート・ＨＣｌ（１，９４ｔ
）及び無水炭酸カリウム（３，４８ｆ）を１６時間ＤＭ
Ｆ　Ｃ２ｏ−）中で攪拌した。混合物を真壁下蒸発し、
クロロホルムと水との間に分配しそして分離した。水性
の部分をクロロホルムによシ抽出し、合わせた有機物を
水及び塩水により洗い、乾燥（Ｎａ、　Ｓｏ　４　）　
Ｌそして真壁下蒸発した。メタノール／クロロホルム（
０〜２％メタノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィによ＃）表題、化合物（２，５ｆ）を得た
。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｓＣ１，３（３Ｈ，ｔ）、　
２．７（２Ｈ，ｔ）。

３．９５（２Ｈ，ｃｔ）、　４．２（２Ｈ，（１）、　
６．７（ＩＨ，ｄｄ）。

８．４−８．７　（２Ｈ，ｍ）−。

この物質は、製造例３（Ｃ）の方法に従ってエチル３−
（（３−二１・ロー２−ピリジル）アミン）プロパノネ
ート（２，９０ｆ）から形成した。これは赤色の油とし
て表題化合物（２，４３Ｆ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩ、）：　１．３　（３Ｈ，ｔ
　）、　２．７　（２Ｈ，ｔ　）。

３．２（２Ｈ，ｂ）、３．７５（２Ｈ，ｍ）、４．１５
（２Ｈ，ｑ）。

４．８（ＩＨ，ｂ）、６．５（ＩＨ，ｄｄ）、６．８５
（ＩＨ，ｄ）。

７．７（ＩＨ，ｄ）。

ト １．１′−カルボニルジイミダゾール（２，２７２）を
加えつつエチル　３−　（（３−アミノ−２−ピリジル
）アミン）プロパノネート（２，４ｆ）をジクロロメタ
ン（５ｏ７り中で攪拌した。激しい反応俵、混合物を１
６時間攪拌し、真空下蒸発し、酢酸エチルに溶解し、水
洗し、乾脈（ＮａオＳＯ４）しそして真空下蒸発した。

メタノール／りｏｏポルム（θ〜５ａｌ）メタノール、
勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによシ紫
色の固体として表題化合物（２，２：１Ｍ）を得た。

ＮＭＲ（Ｊ）　　（ＣＤＣＩ３）　：　１．２　（３）
１．　ｔ　）、　　２．９（２Ｈ，ｔ）。

４．１５（２Ｈ，（１）、４．３５（２Ｈ，ｔ）、５．
７（ｂ）、７．０（ＩＨ，ｄｄ）、７．３（１）１．ｄ
ｄ）、８．０５（ＩＨ，ｄｄ）。

１０．４　　（ｂ）。

この物質は、製造例２（ｂ）の方法に従うが溶媒として
エタノールを用いてエチル　２．３−ジヒドロ−２−オ
キソ−ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｂ　）ピリジン−３−
プロパノネート（０，８２ｆ）から形成した。これはピ
ンク色の固体として表題化合物（０，８ｆ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｇ）：２．３　（２Ｈ，ｔ
）、　３．９５　（２Ｈ。

ｔ）、６．９（ＩＨ，ｄｄ）、７．２５（ＩＨ，ｄ）、
７．８５（ＩＨ。

ｄ）。

製造例８ （ａ）２．３−ジ（エトキシカルボニルアミノ）ピリジ
ン エチル　クロロホルメー）（４，９ｍ／）を滴下しつつ
２．３−ジアミノピリジン（２，７７ｒ）及び乾燥ピリ
ジン（８，１ｄ　）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）（５０ｍ）中で０℃で攪拌した。混合物を１５分間０
℃で攪拌し、次に３時間かけて外界温度に上昇させた。

それを酢酸エチルにより希釈し、水洗し、乾燥（Ｎａよ
５Ｏ４）Ｌそして真空下蒸発した。石油エーテル（ｂｐ
６０〜８０℃）中の１０チ酢酸エチルを用いるアルミナ
のクロマトグラフィによジオレンジ色の固体として表題
化合物（３，１６ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｓ　）　：　１．３５　（６
Ｈ，２ｘｔ　）、　４．２５（４Ｈ，２ｘｑ　）、　７
．２　（ＩＨ，ｄｄ　）、　８．１　（ＩＨ，ｄ）。

８．２（ＩＨ，ｃｌ）８．４５（ＩＨ，ｂ）、８．８（
ｂ）。

２．３−ジ（エトキシカルボニルアミノ）ピリジン（３
，１６Ｆ）を５０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１
００ｄ）中に溶解した。溶液を次に酸性（５Ｍ塩１ｔ）
にしそして炭酸水嵩ナトリウムによシ中性にしそして酢
酸エチルによシ抽出した。

抽出物を乾燥（Ｎａｇ　ＳＯａ　）　Ｌそして真９下蒸
発しく７０） て褐色の固体として表題化合物（０・２０′）を得た。

放置すると水性部分に褐色の沈澱が生じ、それを戸去し
そして真空下乾燥すると表題化合物（ｘ、ｘ４ｒ）をさ
らに得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ　ｓ　）　：　６．９　（
Ｉ　Ｈ，ｄｄ　）。７．２　（Ｉ　Ｈ，ｄ）。

７．８（ＩＨ，ｄ）、　１１．１　（ＩＨ，ｖｂ）。

ネート この物質は、製造例２（ａ）の方法に従って２．３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−ＩＨ−イミダン（４，５−ｂ
）ピリジン（１，３１から形成した。

粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（ｂｐ６０−８０
℃）（０〜１００％酢酸エチル、勾配）を用いるクロマ
トグラフィによ＃）精製した。これは表題化合物（１，
２Ｆ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｍ）：　２．８５（２Ｈ，ｔ
）、　３．６５（３Ｈ。

ｓ）、　４．２（２Ｈ，ｔ）、　７．０５（ＩＨ，ｄｄ
）、　７．４　（ＩＨ，ｄ）。

８．１（１）１．ｄ）。

（ｄ）２．３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−イミダゾ
［４，５−ｂ）ピリジン−１−プロパン酸この物質は、
製造例２（ｂ）の方法に従ってメチル２．３−ジヒドロ
−２−オキソ−１且−イミダゾＣ４，５−ｂ　］］ピリ
ジンー１−プロパノネート０．７８ｔ）から形成した。

これは白色の・固体として表題化合物（０，４２ｆ）を
生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）　：　２．２５　（２
Ｈ，ｔ　）、　３．９５（２Ｈ，ｔ）、　６．９　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ）、　７．４　（］）Ｉ、ｄ）、　７．８（Ｉ
Ｈ，ｄ）。

製造例９ この物質は、製造例３（ｂ）の方法に従ってＢＯＣ−Ａ
ＣＨＰＡ　　（３−（１−イミダゾリル）プロピルアミ
ド（１，５３ｆ）（製造例３　（ａ）　）及びＢＯＣ−
Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１，６０？　）から形成した。

粗生成物をメタノール／クロロホルム（０〜１０％メタ
ノール、勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけた。これは表題化合物（ｘ、９５ｒ）を牛じた。

。 ＮＭＲｆδ）　（ＣＤＣｊ３）二０．７−１．０５（８
Ｈ，ｍ）、　　１．０５−１、．９（２Ｈ，ｍ）、２．
０（２Ｈ，ｍ）、２．２−２．５（２Ｈ’、ｍ）。

２．９−３．６（５）（、ｍ）、　３．９−４．５（６
Ｈ，ｍ）、　５．１（ｂ）。

６．４（ｂ）、６．６（ｂｄ）、７．０（ＩＨ，ｇ）、
７．０５（ＩＨ。

ｓ　）、　７．１５−７．４　（ｍ）、　７．６５（１
）ｉ、ｓ）。

ジクロロメタン（６ｒｄ　）中のＢＯＣ−Ｐｈｃ−Ｌｅ
ｕ−ＡＣＨＰＡ　３−（１−イミダゾリル）フ゛ロビル
アミド（０，６０２）の溶液にトリフルオロ酢換（６−
）に加えた１、混合物を１時間攪拌しそして蒸発し７た
。エーテル／ペンタンによる処理及び濾過により、白色
の固体として表題化合物（０，６２ｆ）を生じた。

製造例１０ この物質は、製造例２（ａ）の方法に従って２．３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ヒ゛リド［４，３−ｂ：］
−］１．４−チーγジニｚ０．３Ｇり）及びＬ−メチル
アクリレー）（０，６３４＋／）から形成した。鍵−１
あＪ杉裁し４−０これは淡オレンジ色の油としてｆＸ題
化合物（０，６２９）を午じた。

ＮＭＲｆδ）　（ＣＤＣｈ）：　１．４　（９Ｈ，ｓ　
）、　２．６５　（２Ｈ，ｔ　）。

３、−１５（２Ｈ，ａ）、４．３（２１（、ｔ）、７．
３（ＩＨ，ｄ）。

８．２（Ｉｌｉ、ｄ）、　８．４５（１）１．　ｓ）。

ｔ−ブチル　２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ビ
リｌ“［４，３−ｂ　］−］１．４−チアジンー４−プ
ロパノオー（０，１８ｆ）及びモノベルオキシフ−クー
ル酸マグネシウム塩６ＨヨＯ（０，６０ｔ）をメタノー
ル（５−）中で攪拌した。混合物を真Ｔ下蒸発して、ニ
ーデルに移し、５チ炭酸水素ナトリウム溶沿及Ｏ−塩水
により洗い、乾ｆｆ１（ＮａｘＳＯ＜）しそして真空上
蒸発した。残渣なりロロホルムに移し、濾過しそして７
Ｘ空下蒸発して無色の油として表題化合物（０，０９２
９）を伶だ。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｓ）：１．４（９Ｈ，ｇ）、２
．７（２Ｈ，ｔ）。

４．３（２Ｈ，ｓ）、４．４（２Ｈ，ｔ）、７．８（Ｉ
Ｈ，ｄ）。

８．９（ＩＩ（、ｓ）。＆７Ｃ”ｔｅｌ、）ｔ−ブチル
　２，３−ジヒドロ−１，１，３−トリオキソ−４Ｈ−
ピリド（４，３−ｂ　）　−１，４−チアジン−４−プ
ロバノネー）（０，１５Ｆ）をジクロロメタン（２１Ｒ
ｔ）及びＴＦＡ（２ｄ）に溶解し、３時間放置した。溶
媒を真空上蒸発し、残渣をＥｔ、Ｏによシ処理した。濾
過によシ次に白色の粉末として表題化合物（０，０６：
ｌ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ、）：　２．６　（２Ｈ，
ｔ　）、　４．３　（２Ｈ，ｔ　）ｅ４．９５（２）Ｉ
、ｓ）、７．８５（ＩＨ，ｄ）、８．６５（ＩＨ，ｄ）
。

９．０５（ＩＨ，ｓ）。

製造例１１ ２−クロロ−３−二トロビリジン（ｚ、３ｘｒ）。

無水炭酸カリウム（４，０２ｆ）及びエチルメルカプト
アセテート（２，４＋ｄ）を１．５時間ＤＭＦ（３０Ｍ
ｔ）中で攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００１１Ｌ
ｔ）により希釈し、水及び地水により洗い、乾燥（Ｎａ
ｇ　８０４）　シそして真窒−Ｆ蒸発して磯緑色の易動
性の油（４，５３ｆ）を得た。これを氷酢酸（１００ｍ
ｇ）に溶解し、そして鉄粉末（２０ｆ）を加えつつ攪拌
した。混合物を２時間９０℃で攪拌し、冷却しそして真
空下蒸発した。得られた褐色の固体をキシレンによシ２
回抽出し、抽出物を蒸発して褐色の固体として不純な表
題化合物（０，８５ｆ）を得た。キシレン抽出後残った
残渣を１０％酢酸水溶液に溶解し、濾過しそして１０チ
メタノール／クロロホルムにより抽出した。この抽出物
を乾’ＩＲ（Ｎ　ａｘ　Ｓ　０４　）　Ｌそして真空下
蒸発して淡褐色の固体として純粋な物質（０，８８ｒ）
を第二の生成物として得た。最初のキシレン抽出物をエ
ーテルによる処理によシｆ４製して全収爺は１．３８Ｆ
であった。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ　）　：　３．６５　（
２Ｈ，ｓ　）、　７．２　（２Ｈ。

ｍ）、　８．１　（１Ｂ、　ｄｄ）、　　１０．６５　
（ＩＨ，ｂ）。

この物質は、製造例１０（ａ）の方法に従って２゜３−
ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド〔２゜３−ｂ）−
１，４−チアジン（ｏ、５４ｔ）から形成した。これは
褐色の油として表題化合物（１，５７ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｇ）：　　１．４（９Ｈ，ｓ）
、２．６（２Ｈ，ｔ）。

３．５　（２Ｈ，ｓ　）、　４．２　（２Ｈ，ｔ　）、
　　７．２（ＩＨ，ｄｄ）、７．５（ＩＨ，ｄｄ）、８
．２（ＩＨ，ｄｄ）。

この物質は、製造例１０（Ｃ）の方法に従ってｔ−ブチ
ル　２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４１−ビリド（２
，３−ｂ　）　−１，４−チアジン−４−プロバノネー
）（０，３３ｆ）から形成した。これは白色の粉末とし
て表題化合物（０，２４ｒ）を牛じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｉｓ　／ＤＭＳＯｄａ　）　：
　２．５５　（ｍ）、　３．５　（ｓ　）。

４．１５（２Ｈ，ｔ）、　７．２５（ｌｉ（、ｄｄ）、
　７．６５（ＩＨ，ｄ）。

８．１　（１）１．　　ｄｄ　）。

ａ端側１２ この物質は、製造例１０（ｂ）の方法にυｅって１．−
ブチル　２．３−ジヒドロ−３−オ；Ｖソー４世−ビリ
ド（２，３−ｂ　）　−１，４−チアジン−４−フロパ
ノネート（製造例１０ｂ））　（０，４０ｙ　）７５Ｈ
ら形成した。これは透明な油としＣ表題イ［１合！ｌ夕
ｌ（０，２９ｒ）′ｆＬ生じた２−１約２　Ｑ　％　（
１）未口）ｊ定σ）不純物を混在していた（ＮＭＲ）。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｓ）＝１．４　（９）１．　
ｓ）、　２．６５　（２Ｈ，ｔ）。

４．３（２）Ｉ、　ｔ）ｔ　４．３５（２１１，ｇ）、
　７．６５（ｉＨ，ｄｄ）。

７．９（ｌｉ（、ｄ）、　８．５５（ＩＨ，ｄｄ）。

４−プロパン酸 この物質は、製造例１０（ｃ）の方法に従って１−ブチ
ル　２．３−ジヒドロ−１，１，３−トリオキソ−４Ｈ
−ピリド［：２．３−ｂ　］−］１．４−チアジンー４
−プロパノネート０．２６２）から形成した。これは灰
色の固体として純粋な表題化合物（ｏ、ｘ６１を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）：２．５５（２Ｉ（、
ｔ）、　４．２（２Ｈ，ｔ）。

４．９５（２Ｈ，ｓ）、７．８（ＩＨ，ｄｄ）、８．２
（ＩＨ，ｄ）。

８．５　（Ｉ　Ｈ，ｄ）。

製造例１３ ピリジン−２，３−ジカルボン酸（１５ｆ）及び尿素（
６，６５ｆ）の混合物を３０分間１８０℃で加熱した。

室温に冷却後、残渣を酢酸エチル及び水によ多処理して
粗ジカルボキシイミド中間体を得た。

この粗中間体を製造例２（ａ）の方法に従ってエチル　
４−ブロモブチレートによジアルキル化して表題化合物
（３，７５Ｆ）を得た。

ＮＭＲ（司（ＣＤＣＩ、）　：　１．３　（３Ｈ，ｔ　
）、　２．０　（２Ｈ。

ｑｕｉｎ）、　２．４　（２Ｈ，ｔ　）、　３．８　（
２Ｈ，ｔ　）、　４．１　（２Ｈ。

ｑ）、　７．６（ＩＨ，ｄｄ）、　８．１　（ＩＨ，ｄ
）、　９．０（ＩＨ。

ｄ）。

０℃のメタノール（５５Ｈ１！／）中のエチル　５゜７
（６Ｈ）−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ（３，４−ｂ）ピリ
ジン−６−プタノネー１−　（０，９５ｆ　）の攪拌し
た溶液に、水素化硼素ナトリウム（ｏ、２Ｎｔ）を加え
た。２０分後、反応を５Ｍ塩酸の添加によシ停止し、反
応混合物を蒸発した。残漬をクロロホルム（５０ｍ／）
と炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｇ）との間に分配
し、次に有機相を乾燥し蒸発した。酢酸エチルを用いる
シリカのクロマトグラフィによ＃）表題化合物（０，６
８ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｇ）：１．２（３Ｉ（、Ｂ、
　２．０−２．２（２Ｈ，ｍ）、２．４−２．５（２Ｈ
，ｍ）、３．６−３７（２Ｈ，ｍ）。

４．１　（２Ｈ，ｑ）、　７．５（ＩＩ（、ｄｄ）、　
８．１　（ＩＨ，ｄ）。

８．８（ＩＨ，ｄ）。

ト 酢酸（８＋＠／り中のエチル　６．７−ジヒドロ−７−
ヒドロキシー５−オキソ−５−Ｈ−ピロロ〔３゜４−ｂ
〕ピリジン−６−ブタノネート（０，３３Ｆ）の溶液を
朋鉛末（０，４２ｆ）の存在下１３時間還流下保持した
。反応混合物を許過し蒸発し、次に＆Ｍ化合物（０，２
４Ｆ）を酢酸エチルを用いるシリカのクロマトグラフィ
による得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣｈ）　：　１．２　（３Ｈ，ｔ
）ｅ　２．０　（２Ｈ。

ｑｕｉｎ）、　２．４（２１１，ｔ）、　３．７（２Ｈ
，ｔ）、　４．０（２Ｈ。

ｑ　）　＝　４．８　（２Ｈ９ｓ　）　、７−７　（Ｉ
　Ｈ−ｔ　）　−Ｅ１４（Ｉ　Ｈ＊　ｄ　）　。

８．９　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ　）。

エタノール（７ｄ）中のエチル　６．７−ジヒドロ−５
−オキソ−５Ｈ−ピロロ（３，４−ｂ）ビリジン−６−
プタノネー）（０，３６９）の溶液に水（７−）及び炭
酸カリウム（０，２Ｏｆ）を加えた。この混合物を３日
間室温で攪拌し次に蒸発した。５０チメタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカのクロマトグラフィによ＃）表
題化合物（０，１８ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）　：　１．８−１．９
　（２Ｈ，ｑｕ　ｉｎ）。

２．２５（２Ｈ，ｔ）、３．５（２１（、ｔ）、４．５
（２Ｈ，ｓ）。

７．５　（ＩＨ，ｍ）、　８．１　（ｄ）、　８．７　
（ＩＨ，ｄ）。

エチル　６．７−−、；ヒドロ−７−ヒドロキシ−５−
オキノー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ〕ピリジン−６−ブ
タノネート（製造例１３　（ｂ）　）の合成の副生成物
をσらに遅く溶離すると′ｆ！ｓ題化合物化合物２３ｔ
）　　を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１３）　：　１．３　（３Ｈ，
ｔ　）、　１．９−２．１　（２Ｈ。

ｍ）、２．４−２．５（２Ｈ，ｍ）、３．５−３．８（
２Ｈ，ｍ）、４．０（２Ｈ，ｑ）、　７．４−７．５　
（ＩＨ，ｍ）、　８．０　（１）Ｉ、　ｄ）。

８．７（ＩＨ，ｄ）。

ト エタノール（２５Ｎｔ）中のエチル　６．７−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−７−オキソ−５几−ピロロ［３，４
−ｂ）ピリジン−６−ブタノネート（０，２３ｆ）の溶
液を５Ｍ塩酸によシ酸性化し、次に４日間１０％Ｐｄ／
Ｃの存在下水素化した。混合物をテ過しそしてＰ液を蒸
発して表題化合物（０１７ｔ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　：　１．１−１．２
　（３Ｈ，ｍ）、　１．８−１．９　（２Ｈ，ｍ）、　
２．３　（２Ｈ，ｔ）、　３．６　（２Ｈ，ｔ）、　４
．０（２Ｈ，ｑ）、　４．５（２Ｈ，ｓ）、　７．６（
ＩＨ，ｄｄ）、　８．１（ＩＨ，ｄ）。８．７（ＩＨ，
ｄ）。

この物質は、！８！造例１３（ｄ）の方法に従ってエチ
ル　６．７−ジヒドロ−７−オキソー５Ｈ−ピロロ〔３
，４−ｂ　）ピリジン−６−ブタノネート（０，１７Ｆ
）から形成した。これは表題化合物（０，１２ｔ）を生
じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄａ）：１．８−１．９　（
２Ｈ，ｍ）、　２．２−２．３（２Ｈ，ｍ）、　３．６
　（２Ｈ，ｔ　）、　４．５　（２Ｈ，ｓ　）、　７．
６（ＩＨ，ｄｄ）、　８．１　（ＩＨ，ｄ）、　８．７
　（ＩＨ，ｄ）。

製造例１５ この物質は、製造例２（ａ）の方法に従ってピリジン−
３，４−ジカルボキシイミドＣ２，５ｆ）及びエチル　
４−プロモブチレー）（２，０ｍ）から形成した。これ
は表題化合物（３，ｌ３ｆ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩ３）：　１．２５　（３Ｈ，
ｔ　）、　２．０　（２Ｈ。

ｑｕｉｎ）、　２．４（２Ｈ，ｔ）、　３．８（２Ｈ，
ｔ）、　４．１（２Ｈ９ｃｌ）、７．８（ＩＨ，ｄ）、
９．０５（ＩＨ，ｄ）、９．１５（ＩＨ。

Ｓ）。

ト この物質は、５−ヒドロキシ中間体のクロマトグラフィ
を除いたが製造例１３（ｂ）及び１３（ｃ）の方法に従
ってエチル　５．７（６Ｈ）−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ
［３，４−ｃ］ピリジン−６−プタノネー）（０，９Ｏ
ｆ）から形成した。酢酸エチルを用いるシリカのクロマ
トグラフィによりＨ粗化合物（０，４１？）を得た。

ＮＭＲ（δｌ　（ＣＤＣＩり：１．２　（３Ｈ，ｔ　）
、　２．０　（２Ｈ，ｑｕｉｎ）。

２．４　（２Ｈ，ｔ）、　３．７　（２）１．　ｔ）、
　４．０５　（２Ｈ，ｑ）。

４．４５（２Ｈ，ｓ）、７．４５（ＩＨ，ｄ）、８．７
５（ＩＨ，ｄ）。

９．１（ＩＨ，ｓ）。

この物質は、製造例１３（ｄ）の方法次に実施例４（ｂ
）の方法によって酸性化／凍結乾燥によジエチル６．７
−ジヒドロ−５　Ｈ−７−オキツピロロ［３゜４−〇〕
ピリジン−６−プタノネート（０，３Ｏｆ）から形成し
た。これは表題化合物（ｏ、２ｏｒ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｓ　）：　１．８　（２Ｈ，
ｑｕｉｎ）、２．２５（２Ｈ，ｔ）、３．５５（２Ｈ，
ｔ）、４．７（２Ｈ，ｓ）、５．０−６．５（３Ｈ，ｂ
）、８．１　（ＩＨ，ｄ）、８．９（ＩＴ（、ｄ）。

９．１５（ＩＨ，ｓ）。

製造例１６ エタノール（１００ｍ／）中の１．８−ナフチジンｙ　
（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ。１９　（９）
、　１８５７〜６２（１９７１））（２，５Ｆ）及びエ
チル　４−プロモプチレ−１・（１３，７ｍＺ）の４７
１合物な６日間還流下攪拌し、次に真空下蒸発した。水
（５０ｍｆ　）を加え、そして水（］　２５　ｔａｌり
中のフェリシアン什カリウム（３８９）の溶液を０５時
間かけて滴下し次に水（２５−）中の水酸化カリウム（
１７５り）の溶液を滴下しつつ、渭合物を水浴中で攪拌
した３、攪拌を２４時間続け、その間反応混合物を放置
して室温に加温した。水を加えて残った固体を溶解しそ
して溶液をクロロホルムにより洗った。水性層を５Ｍ塩
酸により酸性とし、クロロホルムにより抽出しまた。集
めたクロロホルム抽出物を乾燥（Ｎｈｔ　８０４　）　
シそしてＸ壁下蒸発した。残渣をメタノールによシ再結
晶して表題化合物（２，Ｏｆ）を得た○ ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ　）　：　１．９　（２
Ｈ，ｍ　）、　２．２（２Ｈ，ｍ）。

４．４　（２Ｈ，ｍ　）　＝　　６．７　（Ｉ　Ｈ，ｄ
　）　＋　　７．３　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　）　ｅ７．９（
ＩＨ，ｄ）、８．２（ＩＨ，ｄｄ）、８．６（ＩＨ，ｍ
）。

１２．０５（ＩＨ，ｂ）。

窒素下の攪拌したパラジウムブラック（０，２Ｆ）に５
％ぎ酸／メタノール（８−）を加え、次に５チぎ酸／メ
タノール（２４ｍ７）中の７．８−ジヒドロ−７−オキ
ソ−８Ｈ−１，８−ナフチリジン−８−ブタン酸（０，
４０ｆ）の溶液を二つに分けて加え、後者は１時間の反
応後に加えた。混合物を１晩室温で攪拌し、セライトに
よシ濾過しそしてＰ液を真空下濾過した。残渣をメタノ
ール／クロロホルム（０〜２０％メタノール、勾配）を
用いてシリカゲルのクロマトグラフィにかけて表題化合
物（０，０６ｖ）を得た。

蘭（δ）　　（ＣＤＣ１ｇ）：２．０（２Ｈ，ｍ）、　
　２．４　（２Ｈ，ｔ）。

２．７（２Ｈ，ｔ）、２．９（２Ｈ，ｔ）、４．２（２
Ｈ，ｔ）、６．９５（ＩＨ，ｍ）。７．４５（ＩＨ，ｄ
）、８．２（ＩＨ））、９．８（ＩＩ−ｂ）。

製造例１７ この物質は、製造例１６（ａ）の方法に従って５−ナフ
チリジン（Ｃｈｅｍ、ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ。１９（９
）。

１８５７−６２（１９７１））　（００ｔ）から形成し
た。クロロホルム抽出物を蒸発して、固体生成物を残存
する液体から濾過して表題化合物（０，１２ｆ）を得た
。

ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄ６）　：　１．８　（２
Ｉ（、ｍ　）、　　２．３５　（２Ｈ，ｔ）。

４．２（２Ｈ，ｔ）、６．９（ＩＨ，ｄｄ）、７．６（
ＩＨ，ｄｄ）。

７．９（ＩＨ，ｄｄ）、８．１　（ＩＨ，ｄ）、９．４
５（ＩＨ，ｄ）。

１２．１　（ＩＨ，ｂ）。

この物質は、製造例１６（ｂ）の方法に従って５゜６−
ジヒドロ−６−オキソー５Ｈ−１，５−ナフチリジン−
５−ブタン酸（０，１２９）から形成した。セライトに
よる濾過によって単離しそして真空下Ｆ液を蒸発して表
題化合物（０，１：Ｉ１Ｍ’）が得られ、それをさらに
精製することなく用いた。

ＮＭＲ，（δ）　（ＣＤ３０Ｄ）　：　１．９　（２Ｈ
，ｍ）、　２．４　（２Ｈ，ｔ）。

２．７５　（：Ｈｌ、　Ｂ、　３．１　（２Ｈ，ｔ）、
　４．０　（２Ｈ，Ｂ。

７．３５ＣＩＨ，ｄｄ）、　７．７（ＩＨ，ｄ）、　８
．１　（１，Ｈ，ｄ）。

製造例１８ この物質は、製造例２（ａ）の方法に従って４，５−ジ
ヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリド−７Ｃ６Ｈ）−オン
［Ｊ、Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｒｎ。３，４６６（１９６６）
〕（０，３３７）及ヒエチル　５−プロモバレレー）（
０，３４ｇｇ）から形成１〜だ。粗生成物を酢酸エチル
／石油エーテル（ｂｐ　６０−８０℃）（０〜３０チ酢
酸エチル。勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィにより粍゛製して表題化合物（ｏ、３ｓｒ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤＣＩｇ）：　　１．２（３Ｈ，ｔ）
、１．７（３Ｈ，ｍ）。

２．３　（２Ｈ，ｍ）、　　２．９　（２Ｈ，ｔ　）ｅ
　　３．４−３．７　（４Ｈ，ｍ）。

４．１（２Ｈ，ｑ）、６．９（ＩＨ，ｄ）、７．４（Ｉ
Ｈ，ｄ）。

ン酸 この物質は、製造例７（ｄ）の方法に従ってエチル７−
オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ
［２，３−ｃ〕ピリジン−６−ペンタノネート（ｏ、ａ
２ｒ）から形成した。表題化合物（０，２７Ｆ）を僅か
に着色した油として単離した。。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭｓｏａ、　）：　１．５　（３Ｈ
，ｍ）、　２．２　（２Ｈ，ｍ）。

２．９（２Ｈ，Ｂ、３．４−３．５（３Ｈ，ｍ）、３．
６（３Ｈ，ｔ）。

７．０（ＩＨ，ｄ）、７．７（ＩＨ，ｄ）。

製造例１９ （ａ）３−（（３−ニトロ−２−ピリジル）チオ）フロ
パン酸 ３−メルカプトプロピオン酸（５，０ＩＩ７り、２−ク
ロロ−３−ニトロピリジン（９，１１Ｆ）及び無水炭酸
カリウム（１９，８ｆ）を５．５時間ＤＭＦ（１００＋
ｄ）中で攪拌した。固体を次に水（２０〇−）の添加に
よりｅ解し、混合物を１６時間攪拌し、水（５００ｍ／
）により希釈し、酢酸エチルにより洗い、磯塩酸によシ
酢性化した。混合物を次に酢酸エチルに抽出し、抽出物
を乾燥（Ｎａｇ　８０４　）し、真空上蒸発して黄色の
固体として表題化合物（１３，１０１を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｓ／ＤＭＳＯｄｉ）　：　２
．７　（２Ｈ，ｔ　）、　３．４（２Ｈ，ｔ）、　７．
３（ＩＨ，ｄｄ）、　８．５５　（ＩＨ，ｄｄ）、　８
．８（ＩＨ，ｍ）。

（ｂ）　３−　（（３−アミノ−２−ピリジル）チオ）
プロパン酸 ３−（（３−ニトロ−２−ピリジル）チオ）プロパン酸
（９，２８？）を２４時間木炭上１０チパラジウム（６
０チ含水ペースト、４．Ｏｆ）によジェタノール（２０
ｏｙ）中で水素化した。さらに４．１ｆの触媒をさらに
加え、水素化をきらに６４時間続けた。キーゼルグール
による濾過及び真空下の蒸発によってオレンジ黄色の固
体として表題化合物（７，５４ｒ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄｓ）：２．６　（２Ｈ，
ｔ　）、　　３．３　（２Ｈ，ｔ　）。

５．０　（２Ｈ，ｂ）、　　６．９　（２Ｉ−１，ｍ）
、　　７．７５　（ＩＨ，ｍ）。

３−（（３−アミノ−２−ピリジル）チオ）プロパン＆
＜７．５４９）及び１．３−シンクロヘキシルカルボジ
イミド（７，８４ｖ）を４．５時間ＤＭＦ　（７５＋ｄ
）中でともに攪拌し、真壁下蒸発し、酢酸エチルに移し
、濾過しそして蒸発して黄／褐色の固体を得た。これを
酢酸エチル／石油エーテル（ｂｐ６０〜８０℃）（５０
〜１００％酢酸工千ル、勾配）を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによシ精製して表題化合物（ｔ、ｏｏｒ
）を得た。

ＮＭＲＩδ）　（ＣＤＣｌ２）：　２．７（２Ｈ，ｔ）
、　３．６（２Ｉ］、　ｔ）。

７．３（ＩＩＩ、　ｄｄ）、　７．４（ＩＩＩ、　ｄｃ
ｌ）、　８．０５（ＩＨ，ｂ）。

８．４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　）。

この物質は、製造例２（ａ）の方法に従って３．４一ジ
ヒドロー４−オキソー２Ｈ−ピッド（２，３−ｂ）−１
，４−チアゼピン（０，５５Ｆ）から形成した１、これ
は表題化合物を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣ１ｍ）？、２．６（２Ｈ，ｔ）
、　２．７５（２Ｈ，ｔ）。

３．４−３．６　（５Ｈ，ｍ）、　　７．４　（ＩＨ，
ｄｄ）、　　７．６５　（ＩＨ。

ｄｄ）、８．５（ＩＨ，ｄｄ）。

ン酸 この物質は、製造例７（ｄ）の方法に従ってメチル３．
４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
：］−］１．４−チアゼピンー５−プロパノネーから形
成した。

製造例２０ （ａ）エチル　（３−ニトロ−２−ピリジル）オキシア
セテート 水素化す）　ＩＪウム（鉱油中８０−分散物、ｏ、３１
ｒ）を、エチルグリコレ−ト（１，０解ｅ）を滴下しつ
つ、ＤＭＦ（１０−）中で窒素下撹拌した。１０分後、
２−クロロ−３−ニトロピリジン（１，６５ｆ）　　を
加えた。きらに１５分後、混合物を酢酸エチルと水との
間に分配し、分離した。有機部分を水及び塩水により洗
い、乾燥（Ｎａ　、　５Ｏ４）し、真壁下蒸発して褐色
の油として表題化合物（２，１ｔ）を得た。’ＨＮＭＲ
は、ピリジン原料による約２０チの混在を示した（ピー
クは下記に示されない）。

ＮＭＲ（δ）　（ＣＤＣＩｇ）：　１．３　（３Ｈ，ｔ
　）、　４．２５　（２Ｈ，ｑ）。

５．０５（２Ｈ，ｓ）、７．１（ＩＨ，ｍ）、８．３５
（２Ｈ，ｍ）。

アセテート この物質は、製造例３（Ｃ）の方法に従ってエチル（３
−ニトロ−２−ピリジル）オキシアセテート（２，０９
ｆ）から形成した。これは黄色の油として表題化合物（
１，７６ｊ’）を生じた。

ＮＭＲ（δｌ　（ＣＤＣｌ２）＝１．３　（３Ｈ，ｔ）
、　４．２（２Ｈ，ｑ）。

４．９（２Ｈ，ｓ）、６．７５（ＩＨ，ｄｄ）、６．９
５（１Ｂ、ｄｄ）。

７．５　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　）。

エチル　（３−アミノ−２−ピリジル）オキシアセテ−
）（１，７５Ｆ）を１６時間乾燥キシレン（５０ｍ）中
で還流下撹拌し、蒸発乾固し、１０チメタノール／クロ
ロホルムに移しそして涙過した。Ｆ　Ｄヲ濃縮し、メタ
ノール／クロロホルム（０〜１０チメタノール、勾配）
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精製した
。これは褐色の固体として表題化合物（０，７８ｆ）を
生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ６）：　４．７５（２Ｈ，
ａ）、　７．０（ＩＨ。

ｄｄｄ）、７．２（ＩＨ，ｍ）、７．８（ＩＨ，ｍ）、
１０．８５（ＩＨ。

ｂ）。

ン酸 この物質は、製造例２（ａ）及び７（ｄ）の方法に従っ
て２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（２，
３−ｂ）−１，４−オキサジンから形成した。

製造例２１ （ａ）３−（（３−ニトロ−４−ピリジル）チオ）プロ
パン酸 この物質は、製造例１９（ａ）の方法に従って４−クロ
ロ−３−ニトロピリジンＣＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ。

３２（１１）。２４７７　（１９Ｆ＋９）　）　（４，
３：ｌ）　から形成した。

若干の固体が酢酸エチル抽出物から沈澱し、なお残存の
塩水を含むこの抽出物を蒸発乾固し７、水洗しそして乾
燥した。これは温合の粉末として表題化合物（４，８３
９）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）：　２．７　（２Ｈ，
ｔ　）、　３．３　（２Ｈ，ｔ　）。

７．７（ＩＨ，ｄ）、８．６５（ＩＨ，ｄ）、９．２５
（ＩＨ，ｓ）。

１２．５５（ＩＨ，ｂ）。

この物質は、製造例１９（ｂ）及び１９ｆｃ）の方法に
従って３−（（３−ニトロ−４−ピリジル）チオ）プロ
パン酸から形成する。

この物質は、製造例２（ａ）及び７（ｄ）の方法に従っ
て３．４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−ピリド（４，
３−ｂ）−１，４−チアゼピンから形成する。

製造例２ この物質は、製造例２０（ａ）〜（Ｃ）の方法に従って
４−クロロ−３−ニトロピリジンから形成する。

ン酸 この物質は、製造例２（ａ）及び７（ｄ）の方法に従っ
て２．３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ）−１，４−オキサジンから形成する。

実施例１ この物質は、製造例３（ａ）の方法に従って２．３−ジ
ヒドロフロ（３，２−ｂ　）ピリジン−３−酢酸（製造
例ｘ）（ｏ、ｏ７４ｒ）及びＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰ
Ａイソブチルアミド（製造例５　（ｃ）　（０，１５ｒ
）から形成した。粗生成物をメタノール／クロロホルム
（０〜４チメタノール、勾配）を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによりＮ製してクリーム色の固体として
表題化合物（０゜１３ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δ）（ＣＤｓＯＤ）：　０．７−１．９　（２
９Ｈ，ｍ）、２．２−２．５　（３Ｈ，ｍ）、　　２．
７−３．２５　（５Ｈ，ｍ）、　　３．６−４．１　（
４Ｈ。

ｍ）、４．２−４．４５（２Ｈ，ｍ）、４．５−４．７
５（２Ｈ，ｍ）、７．１−７．３５（７Ｈ，ｍ）、７．
９（ＩＨ，ｍ）。

分析：　　Ｃ３９Ｈ５７Ｎｓ　Ｏｓ。０．５Ｈ，Ｏとし
てＣ，６６，８；Ｈ，８，３；　Ｎ、　１０．０％。実
測値：　Ｃ，６６，８；Ｈ，８，４；Ｎ、　９．７％。

Ｍ、　　Ｓ。（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　）
＝６９２　（ｍ０ｗ、＝６９１と一致）。

実施例２ ０℃の乾燥ジクロロメタン（１ｍ）中の２．３−ジヒド
ロフロＣ３，２−ｂ　］］ピリジンー３−アセチルーＰ
ｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド（実施例１
）（０，０６４Ｆ）の攪拌溶液に、５分にわたって８０
％３−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（ｏ、
ｏ２ｏｒ）を３回にわけて加えた。

１８時間室温で攪拌後さらに８０％ＭＣＰＢＡ（０，０
０２Ｆ）　　を加えそして攪拌を１時間続けた。

溶媒を真空下蒸発し、残渣をメタノール／クロロホルム
（θ〜６チメタノール、勾配）を用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィによシ精製して、白色の固体として表題
化合物を得た。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７０１’
ｌ（ｍ、ｗ、＝７０７と一致）。

実施例３ この物質は、製造例３（ａ）の方法に従って２．３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−４１１−ピリドＣ３，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン−４−プロパ／酸（製造例２（ｂ）
）（０，０９１）及びＰｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−
（１−イミダゾリル）プロヒルアミド（製造例３（Ｃ）
）　（０，１６？　）から形成した。れ１９″成物をメ
タノール／クロロホルム（０〜１１％メタノール、勾配
）を用いるシリカケルのクロマトグラフィによりＩｌｌ
して白色の１１１・１体として表題化合物（０，１８６
２）　　を　＃　　１：　。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭｓｏｄ　６）：　０．８−２．０
　（２４Ｈ，ｒｎ）、　２．１（２Ｈ，ｂｒｎ）、　２
．３−３．１　（６Ｈ，ｍ）、　３．８　（２Ｈ，ｂｍ
）。

３．９５（２Ｈ，ｔ）、　４．１０（２１１，ｂｒｎ）
、　４．３（ＩＨ，ｍ）。

４．５　（ＩＨ，ｂｍ）、　４．７　（２Ｈ，ｓ）、　
４．９　（ＩＨ，ｄ）。

６．９（１Ｂ、　ｓ）、　７．０（ＩＨ，（１）、　７
．１−７．５（８Ｈ，ｍ）。

７．６（ＬＨ，ｓ）、　７．８（ＩＨ，ｔ）、　８．０
（ＩＨ，ｒｌ）。

８．１−８．３　（２Ｈ，ｍ）、　８．３　（０，５Ｈ
，Ｓ　）分析：Ｃ４よＨ，畠Ｎ８０７゜０．５　ＣＨＣ
１３としてＣ，５９６；Ｈ，７，０；　Ｎ、　１３．２
％実測値：　Ｃ，６０，０；Ｈ，７，０；Ｎ、１３．２
％。

Ｍ、Ｓ。（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７８７（ｍ
、ｗ、＝７８６と一致）。

実施例４ａ ２．３−ジにト“ロー３−オキソ−４ＩＩ−ピリド（４
，３−ｂ　）−１，４−チアジン−４−プロパノこの物
質は、実施例３の方法に従って２．３−ジヒドロ−３−
オキソ−４−月−−ピリド（４，３−ｂ）−１，４−デ
アジン−４−プロパン酸く製造例６（ｂ））　（０，ｌ
Ｉ　ＳＦ　）からル成した。メタノール／クロロホルム
（０〜１１チメタノール、勾配）１１４いるシリカゲル
のクロマトグラフィによシ精製して表題化合物（０，０
７ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δＬ　（ＤＭＳＯｄ＋）　：　０．７−１．９
　（２４Ｈ，ｍ）、　２．１（２Ｈ，ｍ）、２．４（２
Ｈ，ｍ）、２．７−３．１（４Ｈ，ｍ）。

３．５５（２１１，ｓ）、３．８−４．１（ＩＨ，ｍ）
、４．９（ＩＨ，ｄ）。

６．９（１Ｈ，ｓ）、　７．１−７．３（７Ｈ，ｍ）、
７．４５（ＩＨ，ｄ）。

７．６（ＩＨ，ｓ）、７．７５（ＩＨ，ｔ）、８．１−
８．２（２Ｈ，ｍ）。

８．３　（Ｉ　Ｈ，ｄ　）、　８．７　（１，Ｊ（、ｓ
、）。

分析：　Ｃ４ｚ　ＩＦ（５Ｈ！ｌ　Ｎａ　Ｏｓ　Ｓ。２
Ｈ，ＯとしてＣ，６０，１；Ｊ（、７，５；Ｎ、　１３
．４％、実測値：　Ｃ，６０，１；Ｈ，７，１；Ｎ、１
３．０％。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）＝８
０３　（ｍ、　ｗ、　＝８０２と一致）。

実施例４ｂ 対応する遊離塩基（実施例４（ａ）　）　（０，０３２
）をメタノール（１ｄ）に溶解し、数滴の５Ｍ塩酸によ
シ散性とし、水（２５ｄ）によシ希釈し、凍結乾燥した
。これは白色の粉末として表題化合物（０，０３ｒ）を
生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ＋）：０．７−１．０　（
８Ｈ，ｍ）、　１．０−１．４５　（７Ｂ、ｍ）、　１
．５−１．８　（７Ｈ，ｍ）、　１．９　（２Ｈ，ｍ）
。

２．１（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．７（
ＩＨ９ｄｄ）。

３．０（３Ｈ，ｍ）、３．９５（ｍ）、４．０５（ｍ）
、４．２（２Ｈ。

ｔ）、４．３（ＬＨ，ｑ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）。７
．１−７．３（５Ｈ，ｍ）、　７．４　（ＩＨ，ｄ）、
　７．６（ＩＨ，ｄ）、　７．７（ＩＨ，ｓ）、７．８
（ＩＨ，ｓ）、７．８５（ＩＨ，ｔ）、８．２（２Ｈ，
ｍ）、８．３５（ＩＨ，ｄ）、８．６（ＩＨ，ｓ）、９
．１（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、　１４．４（ｂ）。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／Ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝８０３（
遊離塩基のｍ、　ｗ、　＝８０２と一致）。

実施例５ 本物質は、実施例３の方法に従って２．３−ジヒドロフ
ロ（３，２−ｂ）−ピリジン−３−酢酸（製造例１（ａ
））　（０，１４ｙ　）から製造した。これは表題化合
物（０，２５ｒ）を生じた。

ＮＭＲ（司（ＤＭＳＯｄｓ）：　０．７−１．９　（２
４Ｈ，ｍ）、　２．１（２Ｈ，ｍ）、　２．３　（ＩＨ
，ｍ）、　２−５５−３．１　（５Ｈ，ｍ）。

３．７−４．０（４Ｈ，ｍ）、４．１５−４．６（３Ｈ
，ｍ）、４．７−４．９（ＩＨ，ｂｍ）、６．９（ＩＨ
，ｓ）、７．０−８．３（１４Ｈ，ｍ）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７４４（ｍ
、ｗ、＝７４３と一致）。

実施例６ この物質は、実施例３（ｂ）のカップリング法に従うが
トリエチルアミンの代りにＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いて２．３−ジヒドロ−２
−オキソ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリジン−３
−ブロノくン酸（製造例７（ｄ）（ｏ、１ｏｆ）及びＰ
ｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　　３−（１−イミダゾリル
）プロピルアミドＯ２（ＣＦｓ　ＣＯｘ　Ｈ）（製造例
９（ｂ））　（０，４０ｆ　）から形成した。粗生成物
ヲメタノール／クロロホルム（０〜１０チメタノール、
勾配）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィにより精
製して表題化合物の遊離塩基を得た。これをメタノール
（２−）に溶解し、やや過剰の５Ｍ塩酸を加え、そして
混合物を水（３〇−）によシ希釈しそして凍結乾燥して
表題化合物（０，１９ｆ）を得た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　：　０．７−１．０
　（８Ｈ，ｍ）、　１．０−１．５（７Ｈ，ｍ）、１．
５−１．８５（７Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ。

ｍ　）　＋　２−１５　（２Ｈ，ｍ　）　Ｉ２５５　（
２Ｈｌｍ　）　−２，８（Ｉ　Ｒｏｍ）、　２．９−３
．１　（３Ｈ，ｍ）、　３．８−４．０　（４Ｂ、　ｍ
）、　４．５（ＩＨ，ｍ）、　７．０（ＩＨ，ｄｄ）、
　７．１−７．４（６Ｈ，ｍ）。

７．７（ＩＨ，ｓ）、７．８−８．０（３Ｈ，ｍ）、８
．２（ＩＨ，ｄ）。

８．３（ＩＨ，ｍ）、９．１５（ＩＨ，ｓ）、１１．１
５（ＩＨ，ｓ）。

１４．５５（ＩＨ，ｂ）。

Ｍ、Ｓ。（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）（Ｍ＋１　）＝７
７２　（遊離塩基のｍ、　ｗ。＝７７１　と一致）。

実施例７ この物質は、実施例６の方法に従って２．３−ジヒドロ
−２−オキソ−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｂ〕ピリジン
−１−プロパン酸（製造例８　（ｄ）　）（０，１Ｏｆ
）から形成した。これは、白色の粉末として表題化合物
（ｏ２ｏｒ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓＣｏ、７−１．８（２２
Ｈ，ｍ）、　１．９５（２Ｈ，ｍ）、　２．１　（２Ｈ
，ｍ）、　２．５　（ｍ）、　２．７　（ＩＨ。

ｄｄ）、３．０（３ｉ＋、ｍ）、３．８５（４Ｈ，ｍ）
、４．２（ｍ）、４゜３（ｍ）、　４．５（ＩＨ，ｍ）
、　６．９５（ＩＨ，ｄｄ）、　７．１−７．４（７Ｈ
，ｍ）、７．７（ＩＨ，ｓ）、７．８（ＩＨ，ｓ）、７
．９（２Ｈ。

ｍ）、　　８．２−８．４（２Ｒ，ｍ）、　　９．１　
（ＩＨ，ｓ）、　　１１．５（ＩＨ。

ｂ）、１４５５（ＩＨ，ｂ）。

Ｍ、　　Ｓ。（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７７２
（退離ｕ＋　＆のｍ０ｗ、＝　７７１と一致）。

実施例８ ＨＣ１ この物質は、実施例２の方法に従って２．３−ジヒドロ
フロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−アセチル−Ｐｈｅ−
Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　　３−　（１−イミダゾリル）プ
ロピルアミド（実施例５）（ｏ、３ｔｆ）から形成した
１、クロマトグラフィによるＬ’ｆ　Ｆ後、酸性化及び
凍結東燥を実施例６に記載したようにして行った。これ
は表題化合物（０，１２Ｆ）を生じた１、 ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｇＣｏ、７−１．８５（２２
１１，ｍ）、　　１．９（２８，ｍ）、２．１　（２Ｈ
，ｍ）、２．２５−２．４５　（ＩＨ，ｍ）。

２．７５　（１Ｂ、　ｍ）、　　３．０５　（４Ｈ，ｍ
）、　　３．８−４．１　（３Ｈ，ｍ）。

４．２−４．４（３Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｍ）、
６．９（ＩＨ，ｍ）。

７．１−７．９（１２Ｈ，ｍ）、　　８．２−８．５（
２Ｈ，ｍ）、　　９．１５（ＩＨ，ｓ）、１４．７（Ｉ
Ｈ，ｂ）。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＲ）　（Ｍ＋１　）＝
７６０　＜遊離塩基のｍ、　ｗ。＝７５９の一致）。

実施例９ この物質は、実施例６の方法に従って２．３−ジヒドロ
−１，１，３−）リオキン−４」！ピリド（４，３−ｂ
）−１，４−チアジン−４−ブロノくン酸（製造例１０
（ｃ））（ｏ、ｏｓｓｒ）から形成した。

これは毛状の白色の粉末として表題化合物（０，０９８
２）を生じた ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ　）：　０．７−１．０
　（８）Ｔ、　ｍ）、　１．０−１．５（７Ｈ，ｍ）、
１．５−１．８（７Ｈ，ｍ）、１．９（２Ｈ，ｍ）。

２．１　（２Ｈ，ｍ）、　２．４５　（２Ｈ，ｍ）、　
２．７　（ＩＨ，ｄｄ）。

３．０５　（３Ｈ，ｍ）、　　３．８５　（２Ｈ，ｂｓ
）、　　４．０−４．２５　（４Ｈ。

ｍ）、４．３（ＩＨ，（１）。４．６　（Ｉ　Ｈ，ｍ）
、　　４．９５　（２Ｈ，ｍ）。

７．１−７．３（６Ｈ，ｍ）、７．３５（ＩＨ，ｄ）、
７．７．（ＩＨ，ｓ）。

７．８（ＩＨ，ｓ）、７．８５（２Ｈ，ｍ）、８．２５
（ＩＨ，ｄ）。

８．４（ＩＨ，ｄ）、８．６５（ＩＨ，ｄ）、８．９５
（ＩＨ，ｓ）。

９．１　（ＩＨ，ｓ）、１４．４５（ＩＨ，ｂ）。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　）
＝８３５　（遊離塩基のｍ、ｗ。＝８３４と一致）。

実施例１０ この物質は、実施例６の方法に従って２．３−ジヒドロ
−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）−４−チア
ジン−４−プロパン酸（製造例１１（ｃｌ）　（０，１
２ｔ　）から形成した。これは白色の固体として表題化
合物（０，２１Ｆ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｃｉｂ）　：　０．７−１．
０　（８Ｈ，ｍ）、　１．０−１．５（７Ｈ，ｍ）、　
１．５−１．８　（７Ｈ，ｍ）、　１．９　（２Ｈ，ｍ
）。

２．１　（：Ｈ（、ｍ）、　２．４（２Ｈ，ｍ）、　２
．７　（ＩＨ，ｄｄ）。

３．０５（３Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、３．８
５（３Ｈ，ｍ）。

４．０（ＩＨ，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｔ）、４．３（Ｉ
Ｈ，ｑ）、４．５５（ＩＨ，、ｍ）、７．１−７．３（
６Ｈ，ｍ）、７．４５（ＩＨ，ｄ）。

７．７（２Ｈ，ｍ）、７．８（ＩＨ，ｓ）、７．９（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

８．１５（ＩＨ，ｄ）、８．２５（ＩＨ，ｄ）、８．４
（ＩＨ，ｄ）。

９．１５（ＩＨ，８）、１４．６５（ＩＨ，ｂ）。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／ｚ）（ＦＡｇ）（Ｍ＋ｘ）＝ｓｏ３（
遊離塩基のｍ、ｗ。＝８０２と一致）。

実施例１１ この物質は、実施例６の方法に従って２．３−ジヒドロ
−１，１，３−１リオキソ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ
］−１，４−チアジン−４−プロパン酸（！ｌ’！Ｉη
・１例１２（ｂ））　（ｏ、ｔ　５　Ｆ　）から形成し
た。

これは白色の固体として表題化合物（０２３り）を生じ
た。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄ＋　）　：　　０．７−１
．０　（８Ｈ，ｍ）、　１．０−１．５（７Ｈ，ｍ）、
１．５−１．８（７Ｈ，ｍ）、１．９（２Ｈ，ｍ）。

２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４（２Ｈ，ｍ）、２．７５
（１）］’、ｄｄ）。

３．０５（３Ｈ，ｒｎ）、３．８５（２Ｈ，ｂＩり、３
．９５（ＩＨ，ｍ）。

４．０５（１ｔｍハ　４．２（２Ｈ，ｔ）、　　４．３
　（１）１．　ｑ）、４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．９（
２Ｈ，ｍ）、７．１−７．３（６Ｈ，、ｍ）。

７．４（ＩＨ，ｄ）、’７．７．（ＩＨ，ｓ）、７．７
５−７．９（３Ｈ，ｍ）。

８．０５（ＩＨ，ｍ）、８．２５（ＩＨ，ｄ）、８．４
（ＩＨ，ｄ）。

８．５（ＩＨ，ｄ）、９．１　（ＩＨ，！＋）、１４．
５（ＩＨ，ｂ）。

分析：　Ｃ４ｔ　Ｈｓｓ　Ｎａ　Ｏｓ　Ｓ、　ＨＣｌ、
　１．５Ｈ２ＯとしてＣ，５６，１；Ｈ，７，０；Ｎ、
　１２．５％。実測飴：　Ｃ，５６，０；ＩＩ、　　６
．６　；　Ｎ、　　１２．２チ。

Ｍ、　Ｓ、　（ｍ／ｚ）　（ＦＡＢ）　（Ｍ＋１　）＝
８３５　（ａｌｌ′ｌｉ均基のｍ、Ｗ。＝８３４と一致
）。

実〃ん例１２ この物質は、実施例６の方法に従って６．７ジヒドロー
５−オキソ−５）（−ピロロ［３，、ｄ−ｂ〕（Ｆ　１
０） ピリジン−６−ブタン酸（製造例１３（ｄ）　）　（０
，１５ｆ）から形成した。これは表題化合物＜０．１４
ｔ）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｇ）：０．６−１．０　（
８Ｈ，ｍ）、　１．０−１．４（６Ｈ，ｍ）、　１．５
−１．８（８Ｈ，ｍ）、　１．９（２Ｈ，ｔ）、　２．
１（３Ｈ，ｍ）、　　２．７−３．１　（３Ｈ，ｍ）、
　　３．４　（ＩＨ，ｍ）。

３．８（２Ｈ，ｍ）、４．１−４．５（５Ｈ，ｍ）、４
．５−５．４（ｉ。

７．１−７．６　（７Ｈ，ｍ）、　　７．６−８．３　
（６Ｈ，ｍ）、　　８．７　（ＩＨ。

ｄ）。９．１（ＩＨ，ｓ）。１４．６（ＩＨ，ｂ）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７８５（遊
離塩基のｍ、ｗ。＝７８４と一致）。

実施例１３ この物質は、実施例６の方法に従って６．７−ジヒドロ
−７−オキンー５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−ブタン酸（製造例１４　（ｃ））（ｏ、　］　２ｒ
）から形成した。これは表題化合物（０，０９Ｐ）を生
じた。

ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄ、）：　０．７−１．０
　（６Ｂ、　ｍ）、　　１．０−１．４（６Ｈ，ｍ）、
　　１．４−１．８　（８Ｈ，ｍ）、　　１．９　（２
Ｈ，ｔ　）ｔ２．０−２．１（３Ｉ■１ｍ）、２．７（
ＩＨｏｔ）、２．９−３．１（３Ｈ９ｍ）、　　３．４
−３．５　（ＩＨ，ｍ）、　　３．６　（２Ｈ，ｍ）、
　　４．１−４．６（６，Ｈ，ｍ）、　　４．６−５．
１．　（ｍ）、　　７．１−７．４　（６Ｈ，ｍ）。

７．６（ＩＨ，ｍ）、７．７（ＩＨ，ｓ）、７．８（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．９（ＩＨ，ｔ　）、　　８．０５　（Ｉ
Ｈ，ｄ）、　　８．２　（２Ｈ，ｍ）、　　８．７（１
Ｈ，ｄ）、９．１　（ＩＨ，ｓ）、１４．６（ＩＨ，ｓ
）。

Ｍ、　　Ｓ。＜ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　
）＝７８５　（遊＃ｌ地Ｍのｍ、ｗ。＝７８４と一致）
。

実施例１４ この物質は、実施例６の方法に従って６．７−ジヒドロ
−５Ｈ−７−オキツーピロロ（３，４−ｃ）ピリジン−
６−ブタン酸・ＨＣＩ（製造例ｔＳ（Ｃ））（０，１９
ｆ）から形成した。これは表題化合物（０，２８Ｆ）を
生じた。

ＮＭＲ（Ｊ）　　（ＤＭＳＯｄｓ　）　：　０．６５−
１．０　（８Ｈ，ｍ）、　　１．０−１．５　（８Ｈ，
ｍ）、　　１．５−１．８　（８Ｈ，ｍ）、　　１．９
　（２Ｈ，ｔ　）ｅ２．０−２．２（４Ｈ，ｍ）、　　
２．７−２．８（ＩＨ，ｍ）、　　２．９−３．１（３
Ｈ，ｍ）、　　３．４　（２Ｈ，ｍ）、　　３．８　（
２Ｈ，ｓ）、　　４．１５−４．３（３Ｈ，ｍ）、４．
５（ＩＨ，ｍ）、４．６５（２Ｈ，ｍ）。

４．９−５．９　（３Ｈ，ｍ）、　　７．１−７．５　
（６Ｈ，ｍ）、　　７．６−８．３（６Ｈ，ｍ）、８．
９（ＩＨ，ｄ）、９．０５−９．２（２Ｈ，ｍ）。

１４．６（ＩＨ，ｂｓ）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝７８５（遊
離塩基のｍ、ｗ。＝７８４と一致）。

実施例１５ ソ ド・ＨＣＩ この物質は、実施例６の方法に従って７−オキ−５，６
，７，８−テトラヒドロ−８Ｈ−−ナフチリジン−８−
ブタン酸（製造例１６（ｉｌｌ）０．０６ｆ）から形成
した。これは表顯化合物（０，１（１）を生じた。

ＮＭＲ（δ）　　（ＤＭＳＯｄ＋ｓ）　：　　０．６５
−１．０　（８ＩＩ、　ｍ’）。１．０−１．７５（１
６Ｈ，ｍ）、　　１．９（２Ｈ，”ン＋　　２．０−２
．２（４Ｈ。

ｍ）、　　２．６　（２Ｈ，ｄｄ）、　　３．８　（２
１１，ｍ＋）、　　３．９　（２１１，ｍ）。

４．２（４Ｈ，ｍ）、４．５（ＩＨ，ｍ）。７．０　（
Ｉ　Ｈ，ｍ　）、　　７．２（５Ｈ，ｍ）、７．３−７
．５５（ＩＨ，ｍ）、７．６（ＩＨ，ｄ）。

７．７（ＩＨ，ｓ）、　７．８（ＩＨ，ｓ）、　７．９
＜１１１．　ｍ）、　８．１−８．３Ｃ３Ｈ，ｍ）、９
．１　（ＩＨ，ｓ）、１４．５　（ＩＨ，ｂ）。

Ｍ、Ｓ、（ｍ／ｚ）（ＦＡＢ）（Ｍ−Ｈ）＝７９９（遊
離塩基のｍ、　ｗ、　＝７９８と一致）。

実施例】に の物質は、実施例６の方法に従って６−オキソ−５，６
，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−５−ナフチリジン−５
−ブタン酸（製造例１７１１））（０，１２Ｆ）から形
成した。これは表題化合物（０，２３１）を生じた。

ＮＭＲ（δ）（ＤＭＳＯｄｓ）：　０．７−０．９５　
（８Ｈ，ｍ）、１．０−１．８　（１６Ｈ，ｍ）、　　
１．９　（２Ｈ，ｍ）、　　２．１　（４Ｈ，ｍ）。

２．８（２Ｈ，ｍ）、３．０（２Ｈ，ｍ）、３．３５（
２Ｈ，ｍ）、３．８（２Ｈ，ｂ）、４．２（２Ｈ，ｍ）
、４．５５（ＩＨ，ｍ）、７．０−７．３（６Ｈ，ｍ）
、７．４−７．６（ＩＨ，ｍ）、７．６５（ＩＨ，ｓ）
。

７．８（２Ｈ，ｍ）、　　７．８５−８．１　（２Ｈ，
ｍ）、　　８．１５−８．４（３Ｈ，ｍ）、　　９．１
５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　）。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　）
＝７９９　（遊離塩基のｍ、　ｗ。＝７９８と一致）。

この物質は、実施例６０カツプリング法に従って７−オ
キソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［
２，３−ｃ］ピリジン−６−ペンタン酸（製造例１８（
ｂ））から形成する。粗生成物をメタノール／クロロホ
ルム（０〜１０％メタノール／クロロホルム、勾配）を
用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製
して表題化合物を得る。

ＮＭＲ（δ）　’　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｃｐｓ）　：　ｏ、
　７−１．９　（２９Ｈ，ｍ　）　＋　２．０−２．２
（４Ｈ，ｍ）、２．７−３．２（６Ｈ，ｍ）、３．５（
２Ｈ，ｍ）。

３、Ｆｌ　（２Ｈ，ｍ）、　３．９　（２Ｈ，ｒｎ）、
　４．３　（］　Ｈ，ｍ）、　４．５（ＩＨ，ｍ）、　
４．８−４．９（ＩＨ，ｗ＋）ｌ、　６．９（ＩＨ，ｄ
）。

７．０　（ＩＨ，ｄｄ）、　　７．１．　（２Ｈ，ｍ）
、　　７．２−７．３　（５Ｈ，ｍ）。

７．５（ＩＨ，ｄ）、７．６（ＩＨ，ｄ）、７．７（２
Ｈ，ｍ）。

８．０−８．２　（２Ｈ，ｍ）。

Ｍ、　Ｓ。（ｍ／ｚ　）　（ＦＡＢ　）　（Ｍ＋１　）
＝８１８　（ｍ、ｗ。

８１７と一致）。

分析；　Ｃ４４Ｈ８３Ｎ７０６　Ｓ、　Ｈ２ＯとしてＣ
，６３，２；　ＩＩ。

７．８　；　Ｎ、　１１．７チ。実測値：Ｃ，６３，２
；Ｈ，７８；Ｎ。

１１．８チ。

この物質は、 実施例４（ｂ）の方法に従って対応す る遊離塩基（実施例１７　（ａ）　）から形成する。

ＮＭＲ（δ）　（ＤＭＳＯｄｓ）　：　０．７−１．．
９　（２９Ｈ，ｍ）、　２．１−２．３（５Ｈ，ｍ）、
　２．７−３．１　（５Ｈ，ｍ）、　３．３−３．４（
２Ｈ，ｍ）。

３．５　（２Ｈ，（１）、　３．９　（２Ｈ，ｔｎ）、
　４．２−４．６　（３Ｈ，ｍ）。

７．０（ＩＨ，ｍ）、　７．１　（ＩＨ，ｍ）、　７．
２−７．３（５Ｈ，ｍ）。

７．４（ＩＨ，ｄ）、７．６（ＩＨ，ｄ）、７．７（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．７−７、Ｆｔ（２Ｈ，ｍ）、　７．９（
ＩＨ，ｔ）、　８．０−８．３（２Ｈ，ｍ）。

９．１（ＩＨ，ｓ）、１４．５（ＩＨ，ｂｓ）。

実施例１８ この物質は、実施例３の方法に従って３．４−ジヒドロ
−４−オキソ−２Ｈ−ピリド（２，３−ｂ）−１，４−
チアゼピン−５−プロパン酸（製造例ｘ９（ｅ））から
形成する。

実施例１９ ３−ジヒドロ−３−オキソ・−４Ｈ−ピリドこの物質を
実施例３の方法に従って２．３−ジヒドロ−３−オキソ
−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂｌ−１，４−オキサジン−
４−プロパン酸（製造例２０　（ｄｌ　）から形成する
。

実施例２０ この物質は、実施例３の方法に従って３．４−ジヒドロ
−４−オキソ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂｌ−１，４−
チアゼピン−５−プロパン酸（製造例２１　（ｃ）　）
から形成する。

実施例２１ ノイル−Ｐｈｅ　　−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ　　３−（１
−イこの物質は、実施例３の方法に従って２．３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリド（４，３−ｂ、：１−
１．４−オキサジン−４−プロパン酸（製造例２２　（
ｂ）　）から形成する。

レニン阻害活性は、化合物の存在及び不存在におけるヒ
ト血漿中のレニン活性の変化チとして評価した。血漿の
源は、健康なボランティアから採った血液であった。レ
ニン活性は、サンプルの半分ずつ（一つは２時間３７°
でインキュベートし他は４℃でインキュベートする）の
間のアンジオテンシンＩのレベルの差により規定きれた
。アンジオテンシンＩのレベルは　＋２５Ｈアンジオテ
ンシンＩ放射免疫アツセイキツト（ＮＥＮ／Ｄｕ　Ｐ　
ｏ　ｎ　ｔ。

Ｓｔｅｖｅｎａｇｅ）を用いて測定した１、結果は、少
くとも二つの重複した測定の平均として計算され、そし
ＣＩｃ、。値は少くとも３種の磯度の化合物の線形回帰
分析によ シ計算した。

ィ；　シ碍Ｉ　を↓　とｚ′　１１ 通りであった。っ ＩＯ ｌｆ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔ環は下位式（ａ）又は（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中Ｗ＿１、Ｗ＿２、Ｗ＿３及びＷ＿４の１又は２個
   はＮ又はＮＯ（ただしもし２個がＮＯならばこれらはＷ
   ＿１及びＷ＿４である）であつて他はＣＨ、ＣＲ＿ａ又
   はＣＲ＿ｂであり； Ｑ＿１、Ｑ＿２及びＱ＿３の１個はＳであり他の２個は
   ＣＨ及びＣＲ＿ｃである） のものであり； Ｚ＿１及びＺ＿２は存在せずそしてＺ＿３、Ｚ＿４及び
   Ｚ＿５さらにＺ＿３及びＺ＿５が結合している炭素原子
   は５員非芳香族複素環式環を形成するか；又は Ｚ＿１は存在せずそしてＺ＿２、Ｚ＿３、Ｚ＿４、Ｚ＿
   ５さらにＺ＿２及びＺ＿５が結合している炭素原子は６
   員非芳香族複素環式環を形成するか；又は Ｚ＿１、Ｚ＿２、Ｚ＿３、Ｚ＿４及びＺ＿５さらにＺ＿
   １及びＺ＿５が結合している炭素原子は７員非芳香族複
   素環式環を形成するかの何れかであり； Ｅは存在しないか又は（ＣＨ＿２）＿ｎ又はＣＨ（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ＿−＿１（式中ｎは１〜４である）であり； Ａは−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−Ｓ（
   Ｏ）ｒ−（式中には０、１又は２である）又は−ＣＨ＿
   ２−であり；ｐは０、１又は２であり； ｓは０、１、２、３又は４であり； ｑは０又は１であり； Ｒ＿ｚは水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであるか又はＡ
   が−ＣＨ＿２−のときヒドロキシルであり； Ｒ＿ａ及びＲ＿ｂは独立して水素又は置換基から選ばれ
   ； Ｒ＿１はＣＨ＿２Ｒ＿９（式中Ｒ＿９は任意に置換され
   ていてもよいアリール又はヘテロアリールである）であ
   り； Ｒ＿２はＣＨＲ＿１＿０Ｒ＿１＿１（式中Ｒ＿１＿０は
   水素又はメチルでありそしてＲ＿１＿１はＣ＿１＿〜＿
   ６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、任意に置
   換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである
   か、又はＲ＿１＿１はアミノ、Ｃ＿２＿〜＿７アルカノ
   イルアミノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペ
   リジニル又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニルアミ
   ノであり； Ｒ＿３はＣＨ＿２Ｒ＿１＿２（式中Ｒ＿１＿２はＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル又は
   フェニルである）であり； Ｒ＿４はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シク
   ロアルキル、炭素を介して結合した飽和又は非飽和複素
   環式環、ヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ
   ＿１＿〜＿７アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ＿１＿〜
   ＿７アルカノイルアミノ、１又は２個のＣ＿１＿〜＿６
   アルキル基により置換されたアミノ、又はＣ＿１＿〜＿
   ６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ
   ノカルボニル又はＣＨ（ＮＨＲ＿１＿３）ＣＯ＿２Ｒ＿
   １＿４（式中Ｒ＿１＿３は水素又はＣ＿１＿〜＿６アル
   カノイルでありそしてＲ＿１＿４は水素又はＣ＿１＿〜
   ＿６アルキルである）であるか；又は（Ｓが２〜４のと
   き）Ｒ＿４は窒素を介して結合した飽和又は非飽和複素
   環式環であり；そして 点線は任意の結合（Ｅが存在するとき）を表す〕の化合
   物又はその製薬上許容しうる塩。（２）Ｚ＿１及びＺ＿
   ２が存在せず、Ｚ＿３がＣＯであり、Ｚ＿４がＮであり
   、Ｚ＿５がＣＨでありそしてＥがＺ＿４で結合している
   請求項１記載の化合物。 （３）Ｈｅｔ環が下位式（ａ）のものであり、Ｗ＿３が
   ＮでありそしてＷ＿１、Ｗ＿２及びＷ＿４がＣＨ、ＣＲ
   ＿ａ又はＣＲ＿ｂであり、Ｚ＿１が存在せず、Ｚ＿２が
   Ｓであり、Ｚ＿３がＣＨ＿２であり、Ｚ＿４がＣＯであ
   り、Ｚ＿５がＮでありそしてＥがＺ＿５で結合している
   請求項１記載の化合物。 （４）下位式（ｂ）のＲ＿ａ及びＲ＿ｂの１個が水素で
   あり他はＣＨ＿２ＮＨ＿２、ＣＯ＿２Ｈ又はＣＨ＿２Ｎ
   ＨＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈであるか、又は下位式（ｂ）のＲ
   ＿ｃが水素である請求項１〜３の何れか一つの項記載の
   化合物。 （５）Ｒ＿２を含むアミノ酸残基がＬｅｕ、β−ピラゾ
   リルアラニン又はＨｉｓである請求項１〜４の何れか一
   つの項記載の化合物。 （６）式（ I Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中ＸはＰｈｅであり； ＹはＬｅｕ又はＨｉｓであり； Ｒ＿３＾１はシクロヘキシルメチルであり；Ｒ＿４＾１
   はＣ＿４＿〜＿５アルキルでありそしてＳは０であるか
   、又はＳは２〜４でありそしてＲ＿４＾１はカルボキシ
   又は飽和又は非飽和複素環式環であり； そして 残りの可変基は請求項１で規定した通りである）の請求
   項１記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩。 （７）Ｅが（ＣＨ＿２）＿ｎでありそしてＥがＺ＿４又
   はＺ＿５で結合している請求項１〜６の何れか一つの項
   記載の化合物。 （８）Ｒ＿３又はＲ＿３＾１を含むアミノ酸からＮＨ（
   ＣＨ＿２）＿ＳＲ＿４までの配列が、４（Ｓ）−アミノ
   −５−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシペンタン
   酸（ＡＣＨＰＡ）である請求項１〜７の何れか一つの項
   記載の化合物。 （９）Ｓが０でありそしてＲ＿４がイソブチルであるか
   、又はＳが２，３又は４でありそしてＲ＿４が１−イミ
   ダゾリル、２−イミダゾリル、４−モルホリニル、２−
   オキソピロリジン−１−イル、２−ピリジル、２−ピリ
   ジル−Ｎ−オキシド、３−ピリジル、ヒドロキシエチル
   、アセチルアミノ、４−メチルピペラジン−１−イル、
   ピペラジン−１−イル又はジメチルアミノである請求項
   １〜８の何れか一つの項記載の化合物。 （１０）化合物が ２，３−ジヒドロフロ〔３，２−ｂ〕ピリジン−３−ア
   セチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイソブチルアミド
   、２，３−ジヒドロ−４−オキソフロ〔３，２−ｂ〕ピ
   リジン−３−アセチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡイ
   ソブチルアミド、 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−ピリド〔３
   ，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−４−プロパノイル−
   Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）
   プロピルアミド、 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−ピリド〔４
   ，３−ｂ〕−１，４−チアジン−４−プロパノイル−Ｐ
   ｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）−
   プロピルアミド、 ２，３−ジヒドロフロ〔３，２−ｂ）ピリジン−３−ア
   セチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダ
   ゾリル）プロピルアミド、 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１￥Ｈ￥−イミダゾ〔
   ４，５−ｂ〕ピリジン−３−プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルア
   ミド、 ２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１￥Ｈ￥−イミダゾ〔
   ４，５−ｂ〕ピリジン−１−プロパノイル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルア
   ミド、 ２，３−ジヒドロ−４−オキソフロ〔３，２−ｂ〕ピリ
   ジン−３−アセチル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−
   （１−イミダゾリル）プロピルアミド、２，３−ジヒド
   ロ−１，１，３−トリオキソ−４￥Ｈ￥−ピリド〔４，
   ３−ｂ〕−１，４−チアジン−４−プロパノイル−Ｐｈ
   ｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロ
   ピルアミド、 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−ピリド〔２
   ，３−ｂ〕−１，４−チアジン−４−プロパノイル−Ｐ
   ｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プ
   ロピルアミド、 ２，３−ジヒドロ−１，１，３−トリオキソ−４￥Ｈ￥
   −ピリド〔２，３−ｂ〕−１，４−チアジン−４−プロ
   パノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＲＡ３−（１−イミ
   ダゾリル）−プロピルアミド、 ６，７−ジヒドロ−５−オキソ−５￥Ｈ￥−ピロロ〔３
   ，４−ｂ〕ピリジン−６−ブタノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
   −ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルアミド
   、 ６，７−ジヒドロ−７−オキソ−５￥Ｈ￥−ピロロ（３
   ，４−ｂ〕ピリジン−６−ブタノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
   −ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルアミド
   、 ６，７−ジヒドロ−５￥Ｈ￥−７−オキソ−ピロロ〔３
   ，４−ｃ〕ピリジン−６−ブタノイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
   −ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルアミド
   、 ７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−８￥Ｈ￥
   −１，８−ナフチリジン−８−ブタノイル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ−ＡＣＨＰ３−（１−イミダゾリル）プロピルアミ
   ド、 ６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５￥Ｈ￥
   −１，５−ナフチリジン−５−ブタノイル−Ｐｈｅ−Ｌ
   ｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）プロピルア
   ミド、 ７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６￥Ｈ￥
   −チエノ〔２，３−ｃ〕−ピリジン−６−ペンタノイル
   −Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル
   ）プロピルアミド、 ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２￥Ｈ￥−ピリド〔２
   ，３−ｂ〕−１，４−チアゼピン−５−プロパノイル−
   Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）
   プロピルアミド、 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−ピリド〔２
   ，３−ｂ〕−１，４−オキサジン−４−プロパノイル−
   Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）
   プロピルアミド、 ３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２￥Ｈ￥−ピリド〔４
   ，３−ｂ〕−１，４−チアゼピン−５−プロパノイル−
   Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）
   プロピルアミド及び ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４￥Ｈ￥−ピリド〔４
   ，３−ｂ〕−１，４−オキサジン−４−プロパノイル−
   Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＡＣＨＰＡ３−（１−イミダゾリル）
   プロピルアミド よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 （１１）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｈｅｔ′は請求項１で規定したＨｅｔであるが、
   Ｒａ，Ｒｂ及びＲｃはそれぞれＲａ，Ｒｂ及びＲｃ又は
   それに転換可能な基又は原子であるＲａ′，Ｒｂ′及び
   Ｒｃ′であり；Ａ＾１は存在しないか又は適切なアミノ
   酸又はジペプチド単位を表し；ＪはＯＨ又は脱離基であ
   り；そして残りの可変基は請求項１で規定した通りであ
   る） の試薬と式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ａ＾２は存在しないか又は適切なアミノ酸又はジ
   ペプチド単位を表してＡ＾１＋Ａ＾２は一ＮＨＣＨＲ＿
   １ＣＯＮＨＣＨＲ＿２ＣＯ−となり、そして残りの可変
   基は請求項１で規定した通りである） の試薬と反応させ、次にもし所望又は必要ならば生成物
   の脱保護基（Ａ＾１又はＡ＾２内）及び／又はＺ＿１，
   Ｚ＿２，Ｚ＿３，Ｚ＿４又はＺ＿５の他のＺ＿１，Ｚ＿
   ２，Ｚ＿３，Ｚ＿４又はＺ＿５への転換又はＲａ′／Ｒ
   ｂ′／Ｒｃ′のＲａ，Ｒｂ及び／又はＲｃへの転換及び
   ／又はその製薬上許容しうる塩の形成を行う ことよりなる請求項１記載の化合物を製造する方法。 （１２）請求項１〜１０の何れか一つの項記載の化合物
   及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。 （１３）活性治療物質として用いられる請求項１〜１０
   の何れか一つの項記載の化合物。（１４）高血圧の治療
   に用いられる請求項１〜１０の何れか一つの項記載の化
   合物。 （１５）高血圧の治療に用いられる薬剤の製造における
   請求項１〜１０の何れか一つの項記載の化合物の用途。