JPH01294692A - ジペプチド化合物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレニンな阻害する一連のジはプチド。

その１４製方法、それを含有する薬学的組成物、詔よび
薬品中のその使用に関する。

１０８４７０３０４４号および欧州特許出願Ａ−０１６
５２５７号、ムー０１７５４８１号、Ａ−０１８４５５
０号およびムー０２１２９０３号は、レニン阻害剤とし
て有用であるとされる化合物を開示している。

これらの特許明細書の開示に包括的に含まれるが、特定
化した記載のないジはプチドの１群が、有利な性質を有
する高活性のレニン阻害剤であることを発見した。特に
、本発明の化合物は、天然酵素レニンの活性に対する、
選択性の高い阻害剤である。これらはまた、作用時間が
長いこと、および経口投与時に顕著な力価が得られるこ
とが組合わされ１％に有利である。石らに。

本発明のジはプテド紘有利な物理化学的特性を示す。

即ち、本発明の１つの特徴によれば、次の式〔式中％Ｒ
１はアシル基であシ； ｘｌはＮ末端でＲ１へ、Ｃ末端でｘ２へ結合しているフ
ェニルアラニンまたはｐ−メトキシフェニルアラニンで
あシ； ｘ２はＮ末端でｘｌへ、Ｃ末端で基−ＮＨ−へ結合して
いるヒスチジンまたはＮ−メチルヒスチジンであシ； Ｒ２は０４〜６シクロアルキル基であり；Ｒ５は基ＣＨ
Ｒ６Ｒ７（式中Ｒ６は水素原子であシＲ７はフェニル基
であるか、または、Ｒ６がメチル基であＣＲ７が水素原
子またはメチルまたはエチル基である）であ）； ｘ５は、場合によシ１つまたはそれよシ多くのＣ１〜４
アル中ル基で置換されている０２〜６アルキレン鎖であ
シ； Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっていて、各々独立
して、水素原子または０１〜４アルキル基であるか、才
たはＮＲ４Ｒ５が５′！、たけ６員のポリメチレンイミ
ン環を形成してよい〕の化合物およびその塩およびその
溶媒和物（例えば水和物）が提供される。

薬学的使用のためＫは、上記した塩とは生理学的に許容
される塩が好ましいが、例えば式（１）の化合物および
生理学的に許容されるその塩の調製において、他の塩の
利用法を見出してもよい。

式（１）の化合物の適当な塩は宵機酸または無機酸とと
もに形成した酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、ナフトエ酸
塩（す７トエート）、ヒドロキシナフトエ酸塩（ヒドロ
キシナフトニート）ｓｐ−）ルエンスルホン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、スルファ叱ン酸塩、アスコルビン酸塩
、蓚酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、トリカルバリル酸（トリカルバリレート、
プロパン３カルボン酸塩）、クエン酸塩、７マル酸塩お
よびマレイン酸塩）を包含する。

式（１）の化合物は１つまたはそれよシ多い不斉中心を
含んでおシ、本発明は式（１）の化合物の個々の光学異
性体全て、並びにその混合物を含む。しかしながら、Ｒ
”、ＯＨおよびＣＨ２！’１２基は常に式（１）に示す
相対的立体構造を維持すると考えなければならない。ま
たさらに、アミノ酸残基ＸＩ　Ｊ３よびｘ２は常に天然
のＬ−型を有するものとする。

式（１）の化合物およびその使用と調製に関する後述部
分では、特段の記載が無い限シ、化合物およびその塩、
例えば生理学的に許容される塩を指す記述であるとする
。

式（１）の化合物においては、Ｂ１の定義中の「アシル
基」は、例えば基Ｒ８Ｘ４ｃ（−ｏ）　−（式中Ｒ８は
自〜６アルキル基であＪ）ｚ４は酸素原子または結合手
であるー〕であってよい。

ｘ２ノ定義における「Ｎ−メチルヒスチジン」とはｘ１
詔よびｘ２に結合しているアミド窒素原子に結合したメ
チル置換基を有するヒスチジン基を指す。

ｚ３．Ｂ４、ＢＳおよびＲ８において定義する「アルキ
ル」という用語は直鎖または分枝鎖のアルキル基であっ
てよい。適当なアルキル基の例は。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−ｉロビル、ｎ−ブ
チル、Ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。

Ｒ４またはＲ５がアルキル基であるか、またはｘ５がア
ルキル置換基を有する場合は、これは好ましくはメチル
である。

Ｒ１は好才しくは基Ｒ８Ｘ４Ｃ（−０）−Ｃ式中Ｒ８は
０１〜４アルキル基であシｘ４は酸素原子または、結合
手である〕を示す。このような基の例は、アセチル、エ
トキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルを包含
する。

Ｒ２は好“ましくはシクロインチル基、または、！、り
好ｔしくは、シクロヘキシル基を表わす。

ｘ５は好ましくは１つまたは２つのメチル基で場合によ
シ置換されたＣ２〜４アルキレン鎖を示す。

このような鎖の例は、−（ＣＨ２）２−ｓ　−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨｓ）−および−（ＣＨ２）４−を包含する。

好ましくはＲ４およびＲ５は個々に独立して水素原子ま
たはメチル基を示し、よシ好ましくは各々が水素原子で
ある。

本発明の化合物の好ましい種類は、次の式（Ｉａ）：〔
式中、Ｒ１は基Ｒ８Ｘ４Ｃ（−０）−（式中、ＢＢｉｊ
自〜４自走４アルキル基ｐ、ｘ４は酸素原子または結合
手である）を示し；　ｚｌ、　ｚ２およびＲ３は上記式
（１）で定義したものであ［；ｚ５は場合によりメチル
基１つまたは２つで置換された０２〜４アルキレン鎖を
示し；そしてＲ４およびＲ５は各々水素原子またはメチ
ル基を示す〕で表わされるものである。

この好ましい種類のうち、化合物の好ましいグループは
、　Ｒ１がアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基で
あり、Ｘｌがフェニルアラニンであシ、ｘ２がヒスチジ
ンでありｓ　Ｒ’が基ＣＨＲ６Ｒ７（式中Ｒ６は水素原
子であシ％Ｒ７はメチルまたは好ましくはフェニル基で
ある）でありｓ”は鎖−（ＣＨ２）じ、−ＣＨ２ＣＨ（
ＣＨ３）−またはさらに好ましくは−（ＣＨ２）２−で
あシ、そして、　Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素原
子であるかまたはメチル基であるもの、さらに好ましく
は各々が水素原子であるような化合物のグループである
。

本発明の好ましい化合物はＮ−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン−Ｎ−（
１８−（シクロヘキシルメチル）−２８−ヒドロキシ−
５−（（２−アミノエチル〕アミン〕−５−オキソ−４
Ｒ−（フェニルメチル）ハンチル）−Ｌ−ヒスチジンア
ミドおよびその塩、特に生理学的（ｆ許容される塩。

および溶媒和物である。

式（１）の化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉ
ｖ。

の両方で、天然酵素レニンの作用を阻害することがわか
っている。

ヒトレニン阻害能力は、ｐＨ７，４で、内生基質からの
アンジオテンシンＩの内生血漿レニン生成を阻害する被
験化合物の能力を測定することによ１）　ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏで測定した。放出されたアンジオテンシンｌは、Ｋ
、　ＰｏｕｌｓｅｎとＪ、　Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎのｒ　
、Ｔ、　Ｃ１１ｎ、　Ｔｈｄｏσｒｉｎｏ１．　Ｍｅｔ
ａｂ、　Ｊ　（１９７４）、５９．８１６〜８２５およ
びＭ、　８ｇｅ１ｋｅ等のｒＨ１ｐ＠ｒｔｅｎｓｉｏｎ
Ｊ（１９８７）、４、配本■、５９〜６９に記載の方法
に基づいた抗体捕獲ラジオイムノアッセイ法で測定した
。

血漿レニン活性の阻害は、Ｃ，：ｆ、　Ｇａｒｄｎａｒ
とり。

Ｊ、　ＴＷｉｓｅｅｌｌのｒＢｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｘ、Ｊ　（１９８５）、８６．６２０Ｆの方
法に従った意識下長期カニユーレ処置正常血圧マーモセ
ットにおいても評価した。７／ｌ／セミド（Ｆｒｕｓｅ
ｍｌｅ　）　（５”ｆ／”４、静脈内）を試験開始３０
分前にマーそ七ットに投与し。

レニン値を上昇さ鷺安定させた。血漿レニン活性は前述
の方法で測定した。

従って、本発明の化合物は高血圧の治療に特に有用であ
る。これらはまた、高アルドステロン症、心不全、うつ
血性心疾患、後部心筋梗塞、脳血管障害、緑内障および
細胞内恒常性障害のような他の疾患の治療にも有用であ
る可能性がある。

本発明の化合物はまた。好ましい物理化学的特性を有し
ている。即ち１例えば、本発明の化合物は生理的−〔例
えば−＆０〜ａＯ）近辺において水溶性が良好であシ、
このため非経腸投与に４！に適している。

本発明の畜らに別の特徴によれば、前述し疾患、特に高
血圧の治療に使用する為の、式（１）の化合物または生
理学的に許容されるその塩が提供される。

本発明の別の特徴によれば、前述した疾患、特に高血圧
の治療のための治療薬の製造のための、式（１）の化合
物または生理学的に許容されるその塩の使用が提供嘔れ
る。

本発明のさらに別の％依によれば、式（１）の化合物ま
たは生理学的に許容されるその塩の育効量を患者に投与
することを包含する。前述した疾患、特に高血圧の治療
方法が提供される。

式（１）の化合物、例えば利尿剤および／または徨々の
抗高血圧剤のような１つまたはそれより多い他の治療薬
と組み合わせて、有利に使用してよい。本発明は他の治
療薬の１つまたはそれよシ多くと組み合わせた式（１）
の化合物または生理学的に許容されるその塩の使用も包
含するものと理解されたい。

本発明の化合物は１つまたはそれよシ多い薬学的担体を
用いてどのような好都合な方法で製剤してもよい。即ち
、本発明のさらに別の特徴は、経口、口内、経皮、非経
腸または肛門投与用に製剤された、または、吸入、噴霧
に適した投与形態の、式（１）の化合物または生理学的
に許容されるその塩を含有する薬学的組成物を包含する
。経口投与が好ましい。

経口投与のためには、薬学的組成物は許容される賦形剤
を用いて従来の方法で例えばフイルムコートオたけ砂糖
コートされていてよい錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶
液、例えばシロップ。

または懸濁液の形態で調製してよい。

非経腸投与のためには１式（１）の化合物は単回注射ま
たは連続輸液によシ投与してよい。組成物は油性または
水性担体中の懸濁液、溶液または乳液のような形態をと
ってよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のよう
な製剤用試薬を含有してよい。注射によシ投与するため
には、これらは単位投与形態であるか、または数回投与
形態であってもよく、好ましくは保存料を添加する。

また、非経腸投与のためには、活性成分は適当な担体で
希釈再調製するために粉末形態であってもよい。

式（１）の化合物は経皮投与のための軟貴およびクリー
ム、および、肛門投与用の生薬または徐放性浣腸剤に製
剤してもよい。

口内投与のためには、組成物は従来の方法で製剤された
錠剤またはロゼンジの形態をとってよい。

吸入による投与のためには本発明の組成物は、適当なブ
ロイラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリク
ロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、
二酸化炭素または他の適当なガスを用いて加圧容器から
、または噴霧器から、エアロゾル噴霧剤の形態で好都合
に供給される。加圧エアロゾルの場合は、投薬単位は定
量的な量を供給するパルプ備えることによシ計量してよ
い。

別法として、吸入投与のためＫは１本発明の化合物は乾
燥粉末組成物、例えば化合物と適当な粉末基剤例えば乳
糖または殿粉との混合粉末の形態をとってよい。粉末組
成物は単位投与形態、例えばカプセルまたはカートリッ
ジをゼラチンから作ったもの、または吸入ｐＪｔｉｌ器
を用いて粉末を投与できるブリスターパックとして提供
してよい。

組成物が投与単位を構成する場合は、各単位は好ましく
は５〜５００　”Ｉ　ｓ経口投与の際は有利には２５〜
４００ｑの活性化合物を含有する。成人の治療に用いる
場合は一日当シ投与量は好ましくは５ｗ９〜３Ｉ、よル
好ましくは２５１９〜１９であシ、１日１回〜４回投与
するが、投与経路および患者の症状に応じて行なう。

式（１）の化合物は以下の方法によシ調製してよいが、
以下の記載に詔いても特段の記載が無い限シ、種々の基
および符号は式（１）で定義したものである。

即ち、本発明の葛らに別の特徴によれば１次の式（２）
： のラクトンを次の式（３）： Ｒ’Ｒ’Ｎ−Ｘ３−ＮＨ２（３） のジアミンで処理すること、および所望によシその後の
塩形成を包含する、式（１）の化合物の調製方法が提供
される。

反応は、例えば室温〜８０℃の適当な温度で、溶媒の存
在下または不在下で行なってよい。適当な溶媒はアルコ
ールまたはノ１０ゲン化炭化水素（例えばジクロロメタ
ン）を包含する。

Ｒ４およびＲ５の両方が水素原子を示す場合は、所望の
反応を起こすためにジアミン（３）の２つの第１７ミノ
基のうち１つを保護することが望ましい。適当な保護基
はベンジルオキシカルボニルであるが、第１アミンは常
法によシ除去されるフタルイミド基を形成してもよい。

式（３）の中間体は既知の化合物であってもよいし、ま
たは、式（３）の既知の化合物の調製のために記載され
た方法と同様にして、調製してもよい。

式（２）のツクトンは式（４）： Ｈ２Ｒ２ の化合物から、アミノ酸残基ｘ１およびＫ２の導入のた
めの良く知られた方法を用いて調製してよい。

即ち、例えば式（４）の化合物を、例えばジオキサンま
たはテトラヒドロフラン中塩化水素、またはトリフルオ
ロ酢酸で選択的に加水分解して、式（５）： ％式％：２ の化合物またはその塩（例えば塩酸塩）を得てよい。

次に化合物（５）またはその塩を脱水条件下、式（６）
： ％式％（６） の−カルボン酸で処理して式（２）の所望の中間体を得
てよい。脱水反応はジフェニルホスホリルアジドのよう
な脱水剤の存在下、そして好ましくはトリエチルアミン
のような塩基の存在下、適当な溶媒（例えばジメチルホ
ルムアミドのようなアミド）中で行なってよい。

別法として、化合物（５）は、式（７）および（８）： Ｒ１−Ｋ２−ＯＨ（７）　　　Ｒ１−Ｘｌ−ＯＨ（８）
の化合物、または適当なそのエステル、例えばインタフ
ルオロフェニルエステルとの連続的反応に関わる段階的
方法で、式（２）の化合物へ変換してよい。

化合物（７）および（８）との反応は前記したような方
法と同様の脱水条件下で行なってよい。

化合物（７）および（８）のペンタフルオロフェニルエ
ステルとの反応は、脱水剤の代わシに４−（２−アミノ
エチル）モルホリンのようなアミンを用いるほかは同様
に行なってよい。

Ｒ１基は（７）との反応後で（８）との反応前に除去す
ることが必要である。Ｒ１基は前述したように酸性条件
下、除去してよい。

式（２）の化合物の調製の際は、分子中の他の活性な基
を保護することが必要である。即ち、例えば、式（２）
の化合物を、式（５）の化合物から段階的Ｋ１１ｌｉ製
する場合は、ヒスチジンイミダゾールのＮＨ基は保繰す
る必要がある。適当な保護基は２，４−ジニトロフェニ
ルを含み、これ紘後に、式（２）および（３）の化合物
から式（１）の化合物を調製するために前述した一般的
方法の条件下で除去してよい。

式（６）、　　（７）および（８）の化合物は既知の化
合物であってもよいし、常法に従って既知の化合物から
調製してもよい。

式（４）の化合物は、基Ｒ５を導入するための方法を用
いて、次の式（９）： の化合物から調製してよい。

変換は低温（例えば−７０℃）で、エーテル（例えばテ
トラヒドロフ２ン）のような適当な溶媒中、例えばナト
リウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムジイ
ソプロピルアミドのような強塩基と化合物（９）を反応
させること、次に、化合物Ｒ５Ｌ　（式中、Ｌは）１０
ゲン（例えば臭素）、アルカンスルホニルオキシ（例え
ばメタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンス
ルホニルオキシ）またはアリールスルホニルオキシ（例
えばベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−）ルエンスル
ホニルオキシ）の脱離基である〕で処理することＫよシ
行なってよい。

式（９）の化合物は欧州特許出願Ａ−０２１２９０３号
に記載の知られた化合物であってもよいし。

式（９）の知られた化合物を調製するための、記載され
た方法により、ｇ４’Ａシてもよい。

別法として、式（４）の化合物は、式（１０）　：８Ｈ
スＲ２ （式中Ｒａは水酸基保護基、例えばアセチル）の化合物
から、水性塩基（例えば水性エタノール中水酸化ナトリ
ウム）次に、エタノールのようなアルコール性溶媒中、
または酢酸エチルのようなエステル溶媒中のＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミドで処理することＫよＩ
ｔｓ　ＰＡｗシてよい。

式（１０）の化合物は、式（１１）　：δＨ２Ｂ２ （式中Ｈａは前記したもの）の化合物から過酸化反応に
よシ調製してよい。反応は、例えば３塩化ルテニウムの
ような適当な遷移金属触媒の存在下、メタ過目り素ナト
リウムのような過ヨウ素酸塩を用いて行なってよい。好
都合には、式（４）の化合物を式（１１）の化合物から
、中間体（１０）を単離せずに調製する。

式（１１）の化合物は、常法によυ式（１２）　：Ｈ２
Ｒ２ の化合物から調製してよい。即ち１例えば、ア竜チル基
は塩基性条件下（例えばピリジンまたは４−ジメチルア
ミノピリジンまたはその混合物を使用）無水酢酸で化合
物（１２）を処理することによシ導入してよい。

式（１２）の化合物は、式（１！１）　：の知られた化
合物から、エーテル（例えばジエチルエーテル）のよう
な適当な溶媒中、好都合には室温で、式（１４）　： ％式％（１４） （式中Ｈａｄはハロゲン原子１例えば臭素）の知られた
化合物を用いたグリニヤール反応を行うことによシ調製
してよい。

Ｒ１が特定のアシル保護基である場合は、本発明の化合
物の全体的な合成過程のいずれかの適当な段階で、これ
を異なるアシル保護基に変換してよい。即ち、例えば、
ｔ−ブトキシカルボニル基は、ジオキサンまたはテトラ
ヒドロ７ラン中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸を用
いた加水分解によ１）ｔ−ブトキシカルボニル基をまず
除去し、次に、生成した第１アξンまたはその塩（例え
ば塩酸塩）を、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメ
タン）のような適当な溶媒中塩基性条件下無水酢酸で処
理することＫよりアセチル基へ変換してよい。

式（１）の化合物の塩を形成する場合は、適当な塩基を
加えることによシ、相当する塩基が得られる。

式（１）の化合物を塩基として得る場合は、従来の方法
、例えば適切な酸の添加によシ、相当する塩を得てよい
。反応は、室温で、適当な溶媒中、好都合に行なってよ
い。

式（１）の化合物の塩は、従来の方法を用いて、適当な
酸を添加することによシ、例えば生理学的に許容される
塩のような種々の塩に変換してよい。

前述した一般的な工程は個々の立体異性体として式（１
）の生成物を与えるものである。しかしながら、例えば
ｘ３が不斉中心を有する場合は、式（１）の生成物は個
々の立体異性体として、または立体異性体の混合物とし
て得てよい。特定の異性体は従来の方法、例えばクロマ
トグラフィーによシ、全体的合成におけるいずれかの好
都合な時点で分離してよい。

式（１０）、（１１）、（１２）および（１４）中に用
いた波線は、その炭素原子について、立体化学的に未定
義であることを意味する。

式（２）、　（４）、　（５）、（１０）、（１１）お
よび（１２）の化合物は新しい化合物であ夛、新しい化
合物は本発明のもう１つの特徴を構成する。

以下の制限しない実施例は本発明を説明するものである
。全ての温度は℃で表示した。

中間体　１ Ｎ−（２Ｂ−（アセチルオキシ）−１８−シクロヘキシ
ルメチル−５−ヘキセン−１−イル〕カルバミン酸、１
．１−ジメチルエチルエステル４−ブロモ−１−ブテン
（１２，７５ｙｄ）および乾燥エーテル（６０ｍ）中マ
グネシウム（３９）からグリニヤール試薬をｉｌｌ！Ｒ
シた。水浴中冷却した攪拌溶液に１反応混合物が２０℃
を維持するような速度で乾燥エーテル（２０ｍ６）中Ｎ
−（（１，１−ジメチルエトキシ）−カルボニル）−Ｌ
−シクロヘキシルアラニナール（１２，２ＩＩ）の溶液
を添加した。混合物をさら［１５分間２０Ｃで攪拌した
。次にこれを水浴中で冷却し、２Ｎの硫酸（２５ｍ）を
滴下して添加し、過剰のグリニヤール試薬を破壊した。

混合物を酢酸エチル（１５０ｍｇ）および２Ｎ硫酸（１
００ｗｔ）とに分配し、有機層を少量の水で洗浄し、乾
燥（Ｎａ２”４）　Ｌ　ｓ蒸発させて淡黄色の油状物と
した。乾燥ジクロロメタン（２５０ｓｄ）中の油状物（
１５，＃）をピリジン（６−）および無水酢酸（７，２
５Ｗｔ）および４−ジメチルアミノピリジン（ｉｏｏＷ
Ｉ１）で処理した。淡黄色の溶液を２０時間２０℃で攪
拌し、ジクロロメタン（２５０−）で希釈し、順次、各
々１００−の水、２Ｎ塩Ｆ１１％水、５９Ｉ炭酸水素ナ
トリウム溶液、そして水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ
ａ２８０ａ　）　シｓ蒸発させて油状物とした。油状物
を５２５０ｓｄ画分で酢酸エチル二イトロール（１：　
ｔ９）で溶離しながらシリカ（５００，９）上で精製し
た。−分１２〜１７から無色油状物として標題化合物（
９，８ｙ　Ｉ　）を得た。

（α）Ｄ−４５°（ＣＨ２ＣＡ２．二五４）、δ（ＣＤ
ＣＡ５　）α７〜１６０７（ｍ、　２Ｈ）、１．０７〜
１．９０　（ｍ、　１．４７　、１．４９　、２ｓ、　
９Ｈを含む）、２．０９（ｓおよびｍ、　　５Ｈ）、五
８８　（ｍ−ＩＨ）％４．４７．４．２６、（２ｄ、　
　１Ｈ）、４−８０〜５−１０　（ｍ　、３Ｆ（）ｓＳ
７０〜５．９０　（ｍ、　　１Ｈ）。

中間体　２ Ｎ−（２ｓ　−（アセチルオキシ）−１８−（シクロヘ
キシルメチル）　−４Ｒ８−エチル−５−ヘキセン−１
−イル〕カルバミン酸ｓ　　１ｊ−ジメチルエチルエス
テル ３−ブロモメチル−１−、、！ｌンテン（４，０７８９
）および乾燥エーテル（２０ｍ）中マグネシウム（５５
０ｍ）よシグリニャール試薬をＦＡ製した。生成した混
濁溶液を窒素下に攪拌し、１５℃で水浴中冷却した。攪
拌混合物に８分間かけてエーテル（１０＊）中Ｎ　−（
１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘ
キシルアラニナール（１，９５Ｉｉ）の溶液を滴下して
添加した。混合物を３０分間２０’Ｃで攪拌し、次に水
浴中冷却し。

２Ｎ硫酸（１０−）および水（１０ａｔ）で処理した。

混合物を酢酸エチル（１５０ｍ）で希釈し、有機層を洗
浄しく２Ｎ硫酸４０−１水２Ｘｉｍ）、乾燥しくＮａ２
１３０４）ｓそして、蒸発させて淡橙色油状物とした。

ジクロロメタン（４０ｄ）中のこの油状物をピリジン（
１，６ｍ）および無水酢酸（１，９２＋＋＋ｅ）で処理
した。４−ジメチルアミノピリジン（１５■）を添加し
、透明溶液を２４時間２０℃で攪拌した。反応混合物を
ジクロロメタン（１５０ｍ１）で希釈し、順次、各々２
５−の２Ｎ塩酸、水、５ｓ炭酸水素ナトリウム溶液およ
び水で洗浄した。

次にこれを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、蒸発させて油状物
とし、これをシリカゲル（１００＃）のカラムにかけて
、５〇−画分の酢酸エチル：ベトロール（１：４）で溶
離させることによシ精製した。両分８〜１２より透明油
状物として榛題化合物（１，１７Ｉｉ）を得た。

δ（Ｃ１）ＣＬ４）　ＣＬ　７〜１．０５　（ｍ、　５
Ｈ）、１．０５〜２．０　（ｍ。

１．４６　、　ｓ、　　９Ｈを含む）、２．０３　、２
．０８　（２ｇ、　　３！（）、５．７０〜４．０　（
２ｍ、　　１Ｈ）、４．４５　（２（１，１Ｈ）、４．
７０〜１５．１０（ｍ、　　３Ｈ）、５．４０〜５．６
５　（ｍ、　　ＩＨ）。

中間体３および４は同様の方法で調製した。

中間体　５ Ｎ−（２Ｂ−（アセチルオキシ）−１ａ−（シクロヘキ
シルメチル）　−４Ｒ８−（１−１ｆルエチル）−５−
ヘキセン−１−イル〕カルバミン酸、１．１−ジメチル
エチルエステル（（Ｌ６５．９）、δ（ＣＤＣｌ２）　
［１８２、［Ｌ８６　（２＋１．６Ｈ）、１１８０〜１
．９５（ｍ、　１．４６　、　ｓ、　９Ｈを含む）、２
．０３　、２．０８　（２ｇ、　！Ｅ）、５．７０〜４
．０（２ｍ、　ｔＨ）、　４．！１５〜４．５５（２（
１，ＩＨ）、４．７０〜ａ１５　（ｍ、　３Ｈ）、５．
４５〜＆６５（ｍ、　１Ｈ）。

Ｎ−（１，ｔ−ｕメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−シ
クロヘキシルアラニナール（ｈ３ｇ）および５−ブロモ
メチル−４−メチル−１−ペンテンよシ１４製。

中間体　４ Ｎ−（２Ｂ−（アセチルオキシ）−Ｉｓ−（シクロヘキ
シルメチル）　−ａＲａ−エチニル−５Ｒ１１１１−メ
チル−１−へブチル〕カルバミンｆＲ，ｉ、ｉ−ジメチ
ルエチルエステル クロマトグラフィーによシ２対のジアステレオマーとし
て単離した。

（＋）　　（４Ｂ、５Ｍ）の異性体の対（［１９７５！
ｉ）δ（ＣＤＣＡ５）　α６〜１．０　（ｍ、　８Ｈ）
、１．０〜１．８５　（ｍ、　１．４２゜８．９Ｈを含
む）、１．９６　、２．０１　（２ｓ　、　３Ｈ）、２
．０〜２．１５（ｍ、　ＩＨ）、１７〜４．０　（２ｍ
、　ＩＨ）、４．！ｔ〜４．５（２ｄ、　ＩＨ）、４．
７２〜５．０６　（Ｉｌｌ、　５Ｈ）、５．４〜５．７
　（ｍ、　ＩＨ）；（ｉ１）　　（４８，５Ｒ８）の異
性体の対（α４１．９）δ（ｃＤｃｚ５　）、α７〜１
．０　（ｍ、　８Ｈ）、　１．０〜２．０５　（ｍ。

１．４０．　　ｓ、　９Ｈを含む）、２．０２〜２．１
０　（２ｓ、　３Ｈ）、五６〜４．０　（ｍ、　ＩＨ）
、４．３〜４．５５　（ｍ、　１Ｈ）、４．７５−５．
２　（ｍ、　　３Ｈ）、　　５．４〜５．７　（ｍ、　
　１Ｈ）。

Ｎ　−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｌ−
シクロヘキシルアラニナール（＆５７．Ｐ）およｒＪ５
−ブロモメチル−４−メチル−１−ヘキセンよシ調製。

中間体　５ Ｎ−〔２−シクロヘキシル−１ｓ　−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキソ−３Ｈ−フラン−５８−イル〕エチル〕
カルバミン酸、　１．１−Ｕメチルエチルエステル 四塩化炭素（６０ｍ）およびアセトニトリル（６０ｍ）
および水（９０ｍ）中の中間体Ｉ　Ｃ９，７５１）を塩
化ルテニウム５水和物（１５７Ｗ）　詔よぴメタ過ヨウ
素酸ナトリウム（２ｉ８Ｊ）で処理した。

混合物を２．５時間はげしく攪拌し、−過し、残存物を
水（４０ｍ）およびジクロロメタン（４０〇−）で洗浄
した。有機層を乾燥（Ｎａ２”４）　Ｌ　ｓ蒸発して灰
色泡状物（１０，９）を得た。泡状物を１．５時間２０
Ｃで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５−）とともに、
エタノール（１６０ｍ）中〒攪拌した。溶液を２Ｎ塩酸
（５０ｄ）で酸性化し、酢酸エチル（２Ｘ５０ｓｄ）で
抽出した。有機層を水（２５−）で洗浄し、乾燥しｃ、
　Ｎａ２８０４）、蒸発させて泡状物と水性物質の混合
物とし、これを酢酸エチルに再溶解し、乾燥しくＮａ２
８０４）　ｈ蒸発させて泡状物とした。泡状物を酢酸エ
チル（１００ａｗｚ）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍ）
中Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（５Ｉ）
で処理した。混合物を４０分間２０℃で攪拌し、次に一
過した。

Ｐ液を酢酸（α１−）、エタノール（（Ｌｔｍ）および
水（α８−）で処理し、４５分間２０℃で攪拌し、次に
蒸発させて湿潤した固体とし、これを−夜４Ｃで放置し
た。固体を酢酸エチル（１５０−）で処理して一過し、
Ｆ液を蒸発させて灰色油状物とし、これをシリカ（４０
０＃）上、　酢酸：”チル：イトロール（１：４）の２
０Ｃ１ｄ画分で溶離させることによシ精製した。画分１
０〜２１よ〕淡黄色油状物として標題化合物１２Ｎ）を
得た。

〔α］Ｄ−３３°（ＣＨＣ２Ｌ二１．２）；δ（ＣＤＣ
ｌ２）、α７２〜１．０６　（ｍ、　　２Ｈ）、１．０
６〜１．９０（ｍ、１．４２．ｅ、９Ｈを含む）、１．
９６〜２．３２（ｍ、　２Ｈ）、２．４２〜２．５８　
（ｍ、　２Ｈ）、Ａ８４（ｍ、　１Ｈ）、４．５０〜４
．５４　（ｍ＠　２Ｈ）　：　＆’Ｉｏａ：ｃ（ＣＨＢ
ｒ２）１７０５．１７６７　（カルボニル）、３４２５
０−１（Ｎ）Ｉ）。

中間体　６ Ｎ−〔２−シクロヘキシル−１ａ−（３Ｒ−エチル−４
，５−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−フラン−５８−イ
ル）エチル〕カルバミルｆｉ、１．１−．？メチルエチ
ルエステル 四塩化炭素（７−）とアセトニトリル（７−）中の中間
体２　（１，０５＃）を３塩化ルテニクム３水和物（２
０１１ｖ）およびメタ遇ヨウ素酸ナトリウム（２，１）
＃よび水（１α５−）で処理した。茶色の混合物を５時
間２０℃で激しく攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍ）
と水（５０ｍ）とに分配し、有機層を少量の水で洗浄し
、次に乾燥（Ｎａ２８０４）　して蒸発させ灰色泡状物
とした。泡状物をエタノール（２５−）中に溶解し、Ｉ
Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１α４−）で処理した。溶
液を２．５時間２０℃で攪拌し、１Ｎ塩酸（２０ｍ）で
酸性化し、酢酸エチル（２００ｍ）で抽出した。有機層
を少量の水で洗浄し、乾燥しくＮａ２８０４　）　ｓ蒸
発させて湿潤した油状物とし、これを酢酸エチルに再溶
解し、乾燥（Ｎａ２８０４）　シ、蒸発させて泡状物と
した。

泡状物を酢酸エチル（２０ｍ）に溶解し、’Ｎ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド（２５０ｗｌ１）で処
理した。混合物を１時間２０℃で攪拌し、δらにジシク
ロへキシルカルボジイミド（１００ｔＩ１１）を添加し
、混合物をさらに１時間２０℃で攪拌した。混合物を濾
過し、Ｆ液を蒸発式せて泡状物とし、これをエーテル：
酢酸エチル（１：１．１５−）に再溶解し、−過し、蒸
発させて白色泡状物とした。泡状物をシリカゲル（１０
０Ｊ９）カラム上、１０〇−画分の酢酸エチル：イトロ
ール（１：９）で溶離することにより精製した。画分８
〜１０よシ軟質の白色固体として標題化合物（２３９■
）を得た。

δＣＣ１）ＣＬｓ）　（Ｌ７０〜１．０５　（ｍ、　２
Ｈ）　１．０１　（ｔ、　！ＩＨ）、１．０５〜２．０
５　（ｍ、　１．４７　、　ｓ、　９Ｈを含む）、２．
５５　（ｍ。

ＩＨ）、２．５５　（ｍ、　　ＩＨ）、１８８　（ｍ、
　ＩＨ）、４．３５（（１゜ＩＨ）、４．４７　（ｍ、
　　ＩＨ）；　νｍ＠ｚ　（ＣＨＢｒ２）、３４１０（
ＮＨ）、１７６０（ラフトンＣ−０）および１７ｏｓｍ
−’（カーバメー）Ｃ−０）。

中間体７および８を同様の方法でｉ！ｌｉ展した。

中間体　７ Ｎ−〔２−シクロヘキシ／Ｌｚ−１８［３１３−（１−
メチルエチル）　−４，５−ジヒドロ−２−オキソ−３
Ｈ−フラン−５８−イル〕エチル〕カルバミン酸、　１
．１−ジメチルエチルエステル（９２ｖ）δ（ＣＤＣｌ
２）　［Ｌ９３　、１．０１　（２（１，６Ｈ）、α７
０〜２．００　（ｍ。

１．４６．ｅ、９Ｈを含む）、２．００〜２．３０　（
ｍ、　５Ｈ）、２５０〜２．６５　（ｍ、　１Ｈ）、Ａ
２Ｂ（ｍ、　１Ｈ）、４．３５（ａ、　１Ｈ）、４．４
５　（ｍ、　ＩＨ）。

中間体３　（６２１■）よシ調製。

中間体　８ Ｎ−〔２−シフ・ロヘキシル−１８（３８−（ＩＨ９−
メチルプａピル）　−４，５−ジヒドロ−２−オキソ−
３Ｈ−フラン−５８−イル〕エチル〕カルバミン酸、１
．１−ジメチルエチルエステル（４４η）δ（ＣＤＣＡ
Ｍ）　（Ｌ７〜１．０７　（ｍ、　８Ｈ）、１．０７〜
１．０９（ｍ。

１．４５．ｓ、９Ｈを含む）、１．９〜２．３５（ｍ、
　３Ｈ）、２．５５〜２−８　（２ｍ、　ＩＨ）、５−
８６　（ｍ、　ＩＨ）、４．３６　（２（１，ＩＨ）、
４．４４　（ｍ、　ＩＨ）。

中間体４（３８０Ｍ９）の（４ｓ、５Ｒ８）異性体の対
から調製。

中間体　９ Ｎ−〔２−シクロへΦシルー１１３−（３Ｒ−エチル−
４，５−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−フランー５８−
イル）エチル〕−カルバミン酸。

１．１−ジメチルエチルエステル テトラしドロフラン（１ｄ）で希釈し、窒素下−７０℃
に冷却したナトリウムビストリメチルシリルアミド（１
，３ｖ）の１Ｍ溶液に１反応源度が一６５℃よシ下に維
持されるよ５な速度でテトラヒドロフラン（α８−）中
の中間体５（１５５Ｍ９）の溶液を滴下して添加した。

生成した黄色溶液を１５分間−７００で攪拌し、次にエ
チルトリフルオロメタンスルホネー）（９７，９１１Ｆ
）をＣＬＳ分かけて添加した。３時間−７０Ｃで攪拌し
た後、酢酸（α５−）、次に２Ｎ塩酸（１５ｍ）を添加
した。

混合物を２０℃まで戻し、この時点で、ジクｎロメタン
（２Ｘ２０ｍ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥しく
Ｍｇ８０４）％蒸発させて黄色ガム状物とした。酢酸エ
チル／ヘキサン（１：ｓｖ／ｖ）ラミ離開としたシリカ
ゲル（１０Ｊｊ）上のクロマトグラフィーにより、白色
固体として４＃！題化合物（９２１１Ｆ）を得た。

δ（ＣＤＣｌ４）　（１７〜［１９５（２Ｈ，ｍ）、ｆ
１９７（３Ｈ，ｔ）、１．０５〜１．９　（１３Ｈ，ｍ
）、１．４５　（９Ｈ，ｓ）、１．９〜２．０５（ＩＨ
，ｍ）、２．３５・（ＩＨ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｍ
）、五８５（ＩＨ，ｍ）、４．３５　（ＩＨ，（１）、
４．５　（ＩＨ，ｍ）　＋　　’ｗａｘ（ＣＨＢｒ２）
　１７０５．１７５５．３４２０ｍ−’。

中間体　１Ｏ Ｎ−〔２−シクロヘキシル−１ｓ−（３ｐ−フェニルメ
チル−４，５−’）ヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−７ラン
ー５Ｂ−イル）−エチル〕カルバミン酸、１．１−ジメ
チルエチルエステル方法　Ａ 窒素下−７０℃に冷却したテトラヒドロ７ラン中リチウ
ムシイツブ四ピルアミドのα５７Ｍ溶液（７−）に、反
応温度が一６５℃よシ下に維持されるような速度でテト
ラヒドロ７ラン（２−）中の中間体５　（６００１１Ｆ
）の溶液を滴下して添加した。

生成した黄色溶液を２０分間−７０℃で攪拌し、次に１
分間かけてベンジルプロミド（α６９．９）を添加した
。４．５時間−７０℃で攪拌した後、酢酸（α５−）次
に２Ｎ塩酸（２５ｗｊ）を添加した。混合物を２０℃ま
で戻し、次にジクロロメタン（３Ｘ５０ｄ）で抽出した
。合わせた抽出層を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、蒸発させて
黄色のガム状物とした。

酢酸エチル／ヘキサン（１：　９　ｖ／ｖ　）次に（１
：４ｖ／ｖ　）を溶離剤としてシリカゲル（ｌｊ１）上
のクロマトグラフィーを行ない白色固体として標題化合
物（３６８ＭＩ）を得た。

δ（ｃｐｃｔ３）０７〜１．０（２Ｈ，ｍ）、　１．０
〜１．８（１１Ｈ，ｍ）、１．４　（９Ｈ，ｓ）、ｔ９
　ｓ　〜２．１５　（２Ｈ，ｍ）、２．８〜３．２（２
Ｈ，ｍ）％２．９５　（１Ｈ，ｍ）、Ａ８（ＩＨ，ｍ）
、４．２（ＩＨ。

ｍ）、４．３　（ＩＨ，ａ）、７．１〜７．３　（５Ｈ
，ｔｏ）　；　ｕｍ、ｘ（ｃＨＢｒ３）１７０５　、１
７６０　、３４３０ｃｍ−’。

方法　Ｂ 窒素下−７０℃に冷却したテトラヒドロフラン中ナトリ
ウムビストリメチルシリルアミドのＣ１６Ｍ溶液（１＆
６ｍ）に、反応温度を−６５でより下に維持で診るよう
が速さでテトラヒドロフラン（１２ｍ）中の中間体５（
２，５ｆ９）の溶液を滴下して添加した。生成した黄色
溶液を２０分間−７０℃で攪拌し、次にベンジルプロミ
ド（ｘ４２１１）を３分間かけて添加した。４時間−７
０℃で攪拌した後、酢酸（４ｍ）、次に、２Ｎ塩酸（２
５ｍ）を添加した。混合物を２０℃まで戻し、次にジク
ロロメタン（３Ｘ４０ｍ）で抽出した。合わせた抽出液
を乾燥（Ｍｇ’ｏ４）　シｓ蒸発させて油状物とした。

酢酸エチル／ヘキサン（１：　９　ｖ／ｖ　）次Ｋ（１
：　４　ｖ／ｖ　）を溶離剤としてシリカゲル（１５０
＃）上のクロマトグラフィーな行ない、白色固体として
標題化合物（３４８■）を得た。ＮＭＲ分析によシ上記
方法人で調製したものと同じ生成物であることがわかっ
た。

中間体　１１ Ｎ−（１Ｂ−（［３Ｂ−フェニルメチルクー２−オキソ
−（３Ｈ）−ジヒドロフラン−５８−イルツー２−シク
ロヘキシルエチル）−ＬＮ−〔（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニル）　−Ｌ　
−（Ｎ（ｉｎ）　−２，４−ジニトロフェニル）ヒスチ
ジンアミド中間体１０（２５４Ｍ９）を室温で２０分間
ジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（１０ｓｄ）とともに攪拌
し、次に蒸発させて淡いクリーム色の固体とした。

固体をジメチルホルムアミド（２−）に溶解し、次にト
リエチルアミン（９６μＬ）およびＮ−（（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル）　−Ｌ　−（Ｎ（ｔｍ）
−２，４−ジニトロフェニル〕ヒスチジンペンタフルオ
ロフェニルエステル（５７０ｖ）ヲ添加Ｌ、混合物を１
時間室温で攪拌した。４−（２−アミノエチル）モルホ
リン（１３０μｔ）を添加し、混合物を５分間室温で攪
拌した。反応混合物を酢酸エチル（Ｓｏｄ’）で希釈し
、クエン酸（２Ｘ３０−）、飽和重炭酸ナトリウム（２
ｘｓｏ−）、食塩水（ｓｏｗｔ）、で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇ８０４）　Ｌ、蒸発させて黄色泡状物とした。泡状物
を室温で２０分間ジオキサン中塩酸４Ｍ溶液（１ｏｅ）
とともに攪拌し１次に蒸発嘔せて黄色固体とした。固体
をジメチルホルムアミド（２−）に溶解し、次にトリエ
チルアミン（９６μｔ）およびＮ−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）−Ｌ−７二二ルアラニンベン
タフルオロフェニルエステル（、ａ６ｏ１ｖ）を添加し
、混合物を１時間室温で攪拌した。４−（２−アミノエ
チル）モルホリン（１３０μｔ）を添加し、混合物を５
分間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｓ
ｔｊ）で希釈し、１Ｎクエン酸（２Ｘ３０ｓｔｊ）、飽
和重炭酸ナトリウム（２Ｘ　３０ｍ）、食塩水（３０ｍ
）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４　）　シｓ蒸発させて黄
色固体とした。

クロロホルム／メタノール（４０：１ｖ／ｖ）ｌ！ｉＪ
剤としたシリカゲル（５（［＋）上のクロマトグラフィ
ーにより、黄色固体として標題化合物０８９ｉｖ）を得
た。

δ（ｃｐｃｚ５　）０７〜１．０　（２Ｈ，ｍ）、１．
０〜１．８　（１１Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、
１．９〜２．１　（２Ｈ，ｍ）、２．８〜五２（７Ｈ。

ｍ）ｓ　４．０５　（ＩＨ，ｍ）、４．１５〜４．４　
（２Ｈ，ｍ）、　４．７　（ＩＨ。

ｍ）、４．９５　（ＩＨ，＋１）、　７．０　（ＩＨ，
ｓ）、７．０５　（ＩＨ−’り％７、１５〜７．３５　
（１０Ｈ，ｍ）、７．６　（ＩＨ，ｓ）、　７．７　（
ＩＨ，ｍ）、７．８　（１Ｈ，（１）、　　ａ６　（１
Ｈ，ｄａ）、　　ａ９　（ＩＨ，ｄ）。

実施例　１ Ｎ−［５−（（４−アミノブチル）アミノクー２８−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（フェニル）ｆル）−１−ペンチル）−（Ｎ
　（（Ｌｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−ｂ−フ
ェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド 方法　ム １．４−ジアミ・ノブタン（α５−）中の中間体１１（
２０ｑ）の溶液を、２０時間４０℃に保持し、次にジク
ロロメタン（１５０ｍ）を添加した。有機層を水（１ｍ
）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ３）シ、蒸発させてガラス
状物とし、これを調製用ＨＰＩ、Ｃで精製して、標題化
合物（１０ｖ）を得た。質量スペクトルＭＨ”　−７７
４ 方法　Ｂ 中間体１０　（４４２ｗＩ？）を室温で７５分間ジオキ
サン中４Ｍの塩酸溶液（１７ｗｔ）とともに攪拌し、次
に蒸発させて白色固体とした。この固体なりメチルホル
ムアミド（３−）中（Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル）−Ｌ−７エニルアラニル）−Ｌ−ヒス
チジン（４４３１１ＩＩ）と混合し、得られた溶液を水
浴中冷却した。ジメチルホルムアミド（１−）中ジフェ
ニルホスホリルアジド（２５８μｔ）および同溶媒（１
−）中トリエチルアミノ（３００μｔ）を添加し、反応
液を２時間水浴中、次に１８時間室温で攪拌した。反応
混合物を酢酸エチル（１００−）で希釈し、１０％クエ
ン酸（２ｘ　ａ　ｏ　＊　）　＊水（３０ｍｇ）、飽和
重炭酸ナトリウム（２Ｘ　３０ｓｗＪ）、食塩水（３０
ｍ）で洗浄し、乾燥（”ｇｓ’４）　Ｌ　ｓ蒸発させて
白色固体とした。

固体を４時間４０Ｃで１．４−ジアミノブタン（２ｍｇ
）で処理した。反応混合物を水（５０ｍ）に添加し、酢
酸エチル（６Ｘ５０ｍ）で抽出し、乾燥（Ｍｇ８０４）
　シｓ蒸発させて白色固体とし、これを調製用ＨＰＬＣ
で精製し、白色粉末として標題化合物（６００１１ｖ）
を得た。

δ（ｎｕｓｏ−ａ６）α７〜１．０　（２Ｈ，ｍ）、１
．３（９Ｈ，ｓ）、１、０〜１．８　（１７Ｈ，ｍ）、
２．４〜＆２（１１Ｈ，ｍ）、　五５（ＩＨ。

ｄ）、五７５　（ＩＨ，ｍ）、４．１５　（ＩＨ，ｍ）
、　４．６７　（ＩＨ。

ｍ）、７．０５　（ＩＨ，＋１）、　７．１〜７．５５
　（１０Ｈ，ｍ）、１４（ＩＨ，ｓ）、７．７５　（４
Ｈ，ｍ）、ａ３（ＩＨ，（１）、９０５（ＩＨ，ｅ）。

質量スはクトルＭＨ”　７７４゜実施例２〜９は（Ｎ　
−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
フェニルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジン、中間体７〜１０
のうち１つ、および適当なジアミンよシ、上記方法Ｂに
従って同様に調製した。

実施例　２ Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アミノ〕−１８−〇
シクロヘキシルメチル）−４Ｒ−エチル−２８−ヒドロ
キシ−５−オキソ−１−Ａ：メチル）　−（Ｎ　−（（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニル）−Ｌ−ヒスチジンアミド（７４１％Ｉ） δ（ｐＭｓｏ−ａ４）α７９　（ｔ、　３Ｈ）、α７０
〜１．８５　（ｍ、　１．２９゜８．９Ｈを含む）、　
２．２０〜Ａ３０　（ｍ、　８Ｈ）、　４．１３（ｔｏ
。

ＩＨ）、４．６８　（ｍ、　１Ｈ）、　７．０５　（（
Ｌ、　ＩＨ）、７．１０〜７．５５（”＊　ｓＨ）、７
．４２（ｓ、　ＩＨ）、７．６２（（１，ＩＨ）、７．
９２（ブロードｓ、　４Ｈ）、ａ３９（ｔｌ、　　ＩＨ
）、９．０４（ｅ、　　ＩＨ）。

質量スはクトルＭＨ”　７１２゜ 中間体？　（１１０岬）および１．４−ジアミノブタン
よシ調製 実施例　３ Ｎ−（５−（（４−アミノブチル）アミノ〕−１ｓ−（
シクロヘキシルメチル）−２８−ヒドロキシ−４Ｓ−（
１−メチルエチル）−５−オキソ−１−ペンチル）　−
（Ｎ　−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジンアミド（２８
■）δ（ｐｎｓｏ−ａ４）　（Ｌ８０　（（１，６Ｈ）
、α６ｏ〜ｔａｓ（ｍｓｌ、２８．ｓ、９Ｈを含む）、
２．６０〜五３０（ｍ、８Ｈ）、五７３（ｍ、　１Ｂ）
、４．１５　（ｍ、　ＩＨ）、４．６７　（ｍ、　ＩＨ
）、７．０１（（１，ＩＨ）、７．１０〜７．３５　（
ｍ、　５Ｈ）、　７．３９　（ａ、　ＩＨ）。

７．４９（（１，ＩＨ）、７．７２（ブロードｓ、３Ｈ
）、７．８３（ｍ。

ＩＨ）、　ａ３３　（＋１．　ＩＨ）、　９．００　（
ａ、　ＩＨ）。ｉｎ−＊−＜クトルＭＨ”７２６・ 中間体７　（４０ｑ）および１．４−ジアミノブタンよ
シ調製。

実施例　４ Ｎ−（５−（（４−７ミノブチル）アミン〕−１ｓ−（
シクロヘキシルメチル）−２ｓ−ヒドロキシ−４１３−
（１−Ｒ８−メチルプロピル）−５−オキソ−１−はメ
チル）−（Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−７二二ルアラニル）−Ｌ−ヒスチジンアミド
（３５ＨＩ）。

質量スはクトルＭＨ”７４００ 中間体８　（６０りおよび１．４−ジアミノブタンよシ
調製。

実施例　５ Ｎ　−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（１８−（シクロヘキシル
メチル）−２ｓ−ヒドロキシ−５−（（２−（Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕アミノ〕−５−オキソ−４１８−（
フェニルメチル）ペンチル）−Ｌ−ヒスチジンアミド、
トリフルオロ酢酸塩（１７１１１１Ｆ）。

δ（ｎｙｓｏ−ａ６）α６〜１．８（１５Ｈ，ｍ）、１
．３０　（９Ｈ，ａ）、２．５０〜ｉ６　（１１Ｈ，ｍ
）、１５８ｃ５Ｈ，８）％五７５　（ＩＨ。

”）％　４−１３　（ＩＨ，ｍ）、４．５〜４．９　（
２Ｈ，ｍ）、＆　９８　（１Ｈ。

Ｊ　、７−０５〜７−３１　（１０Ｈ，ｍ）、７．３６
　（ＩＨ，ｓ）、　７．４５（ＩＨ，（１）、　７．８
１　（ＩＨ，ｂｅ）、ａＯ（ＩＨ，ｔ）、　ａ３０（Ｉ
Ｈ，（１）、　ａ９８　（ＩＨ，ｓ）。質量ス−Ｊ　ｐ
　）　／Ｌ／　ＭＨ＋７６゜ 中間体１０　（５０ｑ）および２−（Ｎ−メチルアミノ
）エチルアミンよｐ調製。

実施例　６ Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−（５−（（２−アミノ−２−
メチルプロピル）アミノ」−１８−（シクロヘキシルメ
チル）−２ｓ−ヒドロキシ−５−オキソ−４Ｒ−（フェ
ニルメチル）ハンチル）−Ｌ−ヒスチジンアミド、トリ
フルオロ酢酸塩（１３２１１？） δ（ＤＭ８０−（１６）　（Ｌ６４〜１．７０　（１５
）Ｉ、　ｍ）、１．３０（９Ｈ。

−）、２．４９〜己６２　（１０Ｈ，ｍ）、１４６　（
６Ｈ，ｓ）％五７５（ＩＨ＊　ｍ）ｓ　４．１５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、４．５６〜４．９０　（２Ｈ，ｍ）、６．９
９　（ＩＨ，ｄ）、７．０５〜７．３２　（１０Ｈ，ｍ
）、　７．３８　（ＩＨ。

８）、７．５０　（ＩＨ，（１）、７．８５　（２Ｈ，
ｂｓ）、７．９８（ＩＨ。

ｔ）、　ａｎ　（ＩＨ，（Ｌ）、９．０１　（ＩＨ，ｓ
）。質量スペクトルＭＨ＋７７４ 中間体１ｏ　（ｔｏｏａｖ）および１．２−ジアミノ−
２−メチルプロパンより調製。

実施例　７ Ｎ　−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルフー
ル−フェニルアラニル−Ｎ−（１Ｂ−（シクロヘキシル
メチル）　−ｓ　−Ｃ（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）−１−メチルエチル〕アζノ〕−２８−ヒドロキシ−
５−オキソ−４Ｒ−（フェニルメチル）　、！？ンメチ
〕−Ｌ−ヒスチジンアミド、トリフルオロ酢酸塩（３０
ｍｇ）ａ　（ＤＭ８０−ｄ６）　ａ６５〜ｔ８０　（１
５）ｆ、　ｍ）、　１．３０　（９Ｈ，８）。

２．４８〜５１２　（１０Ｈ，ｍ）、１５６　（９Ｈ，
ｓｉ）、　７．０　（ＩＨ。

ｄ）、７．０７〜７．５２　（１０Ｈ，ｍ）、７．３５
（１Ｈ，ｓ）、７．４８（ＩＨ，ｍ）、７．７２〜７．
９６　（ＩＨ，ｍ）、＆０５　（１１Ｆ（、ｍ）、ａ３
０　（１Ｈ，ｍ）、　ａ９５　（ＩＨ，ｓ）。質量スは
クトルＭ）！”７８Ｂ。

中間体１ｏ　（５（ｌｖ）および１−　（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）−２−７ミノプロパンよりｉｔｍａ。

実施例　８ ”−（（１，１−９メチルエトキシ）カルボニル〕ｌ　
　　＋　Ｌ　−フェニルアラニル−Ｎ−（１Ｂ−（シク
ロヘキシルメチル）−２ｓ−ヒドロキシ−５−〔〔２−
７ミノエチル〕アζノ〕−５−オキソ−４Ｂ−（７エ゛
ニルメチル）インチル〕−Ｌ−ヒスチリンアミド、トリ
フルオロ酢酸塩（５２ｖ）δ（Ｄｕｓｏ−ａ４）α６〜
１．８（１５Ｈ，ｍ）、　１．３０　（９Ｈ，Ｆ１）、
Ｚ５〜Ａ５（ｍ）、４．０５〜４．２２　（１Ｈ，ｍ）
、　４．５５〜４．７５（ＩＨ，ｍ）、４９（ＩＨ，ａ
）、７．１〜７．３　（ＩＤＥ、　ｍ）、　７．３５（
ＩＨ，ｅ）、７．４５　（ＩＨ，ｄ）、７．９（１ａ、
ｔ）、ａ　２５　（１Ｈ。

ｄ）、ＥＬ９８　（ＩＨ，ｓ）。質量スペクトルＭＨ”
７４６゜中間体１０　（７０１＋ｆ）および１．２−ジ
アミノエタンよシ調製。

実施例　９ Ｎ−（（１，１−Ｕメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｎ−（１ｇ−（シクロヘキシルメ
チル）−２Ｂ−ヒドロキシ−５−（（２−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）エチル〕アミノ〕−５−オキンー４１−
　（フェニルメチル）ジメチル）−Ｌ−ヒスチジンアミ
ド、トリフルオロ酢酸塩（７９ｑ） δ（ｐｕｓｏ−ａ４）α６〜１．８　（１５Ｈ，ｍ）、
１．２９　（９Ｈ，ａ）％２．５０〜１６６　（１２Ｈ
，ｍ）、２．７０　（６Ｈ，ａ）、＆６５〜五８０　（
ＩＨ，ｍ）、４．０５〜４．２０　（ＩＨ，ｍ）、４．
６〜４．７（［（、ｍ）、７．０　（ＩＨ，（１）、　
７．１〜７．５　（１０Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ａ
）、７．５　（ＩＩ（、ｄ）、ａ０５（１Ｈ，ｔ）、ａ
　３２　（ＩＨ。

ｄ）、９．０（ＩＨ，・）。質量スペクトルＭＥ”　７
７４ｕ実施例１０　（７０ｎｗ）および２−　（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）エチルアミンよりｇ製。

実施例　１Ｏ Ｎ−（５−（（４−７ミノブチル）アミノ」−２８−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−１８−（シクロヘキシルメチル
）−４Ｒ−（フェニルメチル）−１−はメチル〕−〔Ｎ
−アセチル−ＩＪ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド方法　ム 実施例１の生成物（４ｏｓｖ）を室温で４５分間ジオキ
サン中塩醸の４Ｍ溶液（１−）とともに攪拌し、蒸発さ
せて不透明のガラス状物とした。

これをジクロロメタン（Ｉｍ）に溶解し１次に無水酢酸
（３９μｔ）およびトリエチルアミン（１１４ｇ）を添
加し５反応液を２時間室温で攪拌した。反応混合物をジ
クロロメタン（５０ｇｍ１）で希釈し、１Ｎクエン駿（
２ｘ３０ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ５０ｗｊ）
、食塩水（３０ｍｇ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ８０ｎ）
　ｓ蒸発させてオレンジ色の固体とした。

固体を４０℃で１６時間、そして２０℃で２４時間、１
．４−ｕアミノブタン（α５ＷＩｔ）で処理した。反応
混合物をジクロロメタン（１５０ｍ）で希釈し、水（３
ｏｖ）で洗浄し、乾燥（ｎｇｓｏ４）　Ｌ　ｓ蒸発させ
て赤色固体とした。これを１ｉｉｌ製用ＨＰＬＣで精製
し、標題化合物（８岬）を得た。質量スイクトルＭＨ＋
奪７１６ 方法　Ｂ 中間体１０（４９，８１１Ｆ）を室温で４５分間ジオキ
サン中塩酸の４Ｍ溶液（２−）とともに攪拌し１次に蒸
発させて淡いクリーム色の固体を得た。固体をジメチル
ホルムアミド（１ｍ）中（Ｎ−（アセチル−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕−Ｌ−ヒスチジン（４２，７ｑ）と混合し
、生成した溶液を水浴中で冷却した。ジフェニルホスホ
リルアジド（３２μｔ＞およびトリエチルアミン（５８
Ｐｔ）を添加し。

反応液を水浴中２時間１次に室温で１６時間攪拌した。

反応混合物を酢酸エチル（５０＋ｄ）で希釈し、２Ｎ塩
ｒ１１（２Ｘ３０ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ３
０ｍ）、飽和食塩水（３０ｍ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）シ、そして蒸発させて粘性ガム状物とした。クロ
ロホルム／メタノール（１９：１マ／マ）を溶離剤とし
たシリカゲル（２１１）上のクロマトグラフィーによシ
、白色泡状物を得た。

泡状物を１．４−ジアミノブタン（１−）で処理し、１
．５時間６０℃に加熱した。反応混合物をクロロホルム
（１５０ｍｇ）で希釈し、水（３０ｍｇ）で洗浄し、乾
燥（Ｍｇ８０４）シ、蒸発させて白色泡状物とし、これ
を調製用ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（ｌｓｖ）を得
た。質量スペクトルＭＨ”−７１６本発明の化合物は、
前記した試験方法を用いた場合、インビトロでヒト血漿
レニンを阻害することが示された。化合物の活性をＩＣ
−５０値で示すが、この値はｐＨ７，４で内生基質から
のアンジオテンシンＩの内生血漿レニン発生の５０％減
少を起こすために必要とされる化合物の量である。本発
明の化合物のｌＯ〜９３ｎＭ範囲でのｔｃ−ｓ。

値を笑施例２および８の生成物のｔｃ−ｓｏとして、以
下に示す。

ｇ　　　　　　　１１ 本発明の化合物は１〜２０ｍｇ／Ａｇの投与範囲で前記
したインビボ試験方法でマーモセットに経口投与したと
ころ、明らかな副作用または毒性徴候は観察されなかっ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、 Ｒ＾１はアシル基であり； Ｘ＾１はＮ末端でＲ＾１へ、Ｃ末端でＸ＾２へ結合して
   いるフェニルアラニンまたはｐ−メトキシフェニルアラ
   ニンであり； Ｘ＾２はＮ末端でＸ＾１へ、Ｃ末端で基−ＮＨ−へ結合
   しているヒスチジンまたはＮ−メチルヒスチジンであり
   ； Ｒ＾２はＣ＿４＿〜＿６シクロアルキル基であり；Ｒ＾
   ３は基ＣＨＲ＾６Ｒ＾７（式中Ｒ＾６は水素原子であり
   、Ｒ＾７はフエニル基であるか、またはＲ＾８はメチル
   基でありＲ＾７は水素原子またはメチルまたはエチル基
   である）であり； Ｘ＾３は場合によりＣ＿１＿〜＿４アルキルの１つまた
   はそれより多くで置換されたＣ＿２＿〜＿６アルキレン
   鎖であり； Ｒ＾４およびＲ＾５は同じかまたは異なっていて、各々
   独立して、水素原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基で
   あるか、またはＮＲ＾４Ｒ＾５が５または６員のポリメ
   チレンイミン環を形成してよい〕 の化合物およびその塩および溶媒和物。 ２）Ｒ＾１は基Ｒ＾８Ｘ＾４Ｃ（＝Ｏ）−（式中Ｒ＾８
   はＣ＿１＿〜＿６アルキル基でありＸ＾４は酸素原子ま
   たは結合手である）であり； Ｒ＾２はシクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり
   ； Ｒ＾３は基ＣＨＲ＾６Ｒ＾７（式中Ｒ＾６は水素であり
   Ｒ＾７はフェニル基であるか、またはＲ＾６はメチル基
   でありＲ＾７は水素原子またはメチルまたはエチル基で
   ある）であり； Ｘ＾３は場合によりＣ＿１＿〜＿４アルキルの１つまた
   はそれより多くで置換されたＣ＿２＿〜＿６、アルキレ
   ン鎖であり；そして Ｒ＾４およびＲ＾５は独立して水素原子またはメチル基
   である、 請求項１記載の式（１）の化合物およびその塩および溶
   媒和物。 ３）次の式（１ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （式中、Ｒ＾１は基Ｒ＾８Ｘ＾４Ｃ（＝Ｏ）−（式中Ｒ
   ＾８はＣ＿１＿〜＿４アルキル基であり、Ｘ＾４は酸素
   原子または結合手である）であり；Ｘ＾１、Ｘ＾２およ
   びＲ＾３は上記式（１）で定義したものであり；Ｘ＾３
   はメチル基１つまたは２つで場合により置換されたＣ＿
   ２＿〜＿４アルキレン鎖であり；そしてＲ＾４およびＲ
   ＾５は各々水素原子またはメチル基である）で示される
   請求項１記載の化合物およびその塩および溶媒和物。 ４）Ｒ＾１がアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル基
   であり、Ｘ＾１はフェニルアラニンであり、Ｘ＾２はヒ
   スチジンであり、Ｒ＾３は基−ＣＨＲ＾６Ｒ＾７（式中
   Ｒ＾６は水素原子でありＲ＾７はメチルまたはフェニル
   基である）であり、Ｘ＾３は−（ＣＨ＿２）＿２−、−
   ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）−、または−（ＣＨ＿２）＿
   ４−から選択されるＣ＿２＿〜＿４アルキレン鎖であり
   、そしてＲ＾４およびＲ＾５は各々独立して水素原子ま
   たはメチル基である請求項３記載の化合物およびその塩
   および溶媒和物。 ５）Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
   −Ｌ−フエニルアラニル−Ｎ−〔１Ｓ−（シクロヘキシ
   ルメチル）−２Ｓ−ヒドロキシ−５−〔〔２−アミノエ
   チル〕アミノ〕−５−オキソ−４Ｒ−（フェニルメチル
   ）ペンチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミドである請求項１記
   載の式（１）の化合物およびその塩および溶媒和物。 ６）請求項１〜５のいずれかの項に記載の式（１）また
   は（１ａ）の化合物の生理学的に許容される塩および溶
   媒和物。 ７）治療に用いるための請求項１記載の式（１）の化合
   物およびその塩および溶媒和物。８）高血圧、高アルド
   ステロン症、心不全、うっ血性心疾患、後部心筋梗塞（
   ｐｏｓｔ−ｍｙｏｃａｒ−ｄｉａｌｉｎｆｒａｃｔｉｏ
   ｎ）、大脳血管障害、緑内障および細胞内恒常性障害の
   治療のための薬品の製造における使用のための式（１）
   の化合物またはその塩または溶媒和物の使用。 ９）薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とと
   もに請求項１記載の式（１）の化合物または生理学的に
   許容されるその塩または溶媒和物を含有する薬学的組成
   物。 １０）経口、口腔内、経皮、非経口または直腸投与に適
   した形態、または吸入または通気による投与に適した形
   態の請求項９記載の組成物。 １１）単位投与形態の請求項９または１０記載の組成物
   。 １２）次の式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ＾１およびＸ＾２
   は請求項１で定義したもの）のラクトンを、次の式（３
   ）：Ｒ＾５Ｒ＾４Ｎ−Ｘ＾３−ＮＨ＿２（３） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＸ＾３は請求項１で定義
   したもの）のジアミンまたはその保護された誘導体で処
   理し、次に、必要によりまたは所望により存在する保護
   基のいずれかを除去すること、および所望により塩形成
   すること、を包含する請求項１記載の式（１）の化合物
   の調製方法。