ES2324746T3 - Compuestos de ciclopentano y ciclopenteno sustituidos utiles como inhibidores de neuraminidasa. - Google Patents
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Abstract
Compuesto representado por la fórmula: ** ver fórmula** en la que U es CH, y p es 1; Z es -C(R 2)(R 3), -CH-N(R 2)(R 3), C(R 3)[(CH 2) nR 2], CH-C(R 3)(R 8)(CH 2) nR 2, C[(CH 2) nR 2]-[CH(R 3)(R 8)], ó C [(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)]; R1 es H, (CH2)nOH, (CH2)nNH2, (CH2)nNR10R11, (CH2)nOR11, (CH2)nSR11, ó (CH2)n halógeno R 9 es (CH 2) n-CO 2H, (CH 2) nSO 3H, ó (CH 2) nPO 3H 2, ésteres de los mismos, o sales de los mismos; R2 es NHC(O)R5, NHC(S)R5, NHSO2R5, C(O)NHR5, SO2NHR5, CH2S(O)R5, ó CH2SO2R5; R 3 y R 8 individualmente es H, (CH 2) nC(O)R 10, (CH 2) nCO 2R 10, (CH 2) nOR 10, CH(OR 10)CH(R 10) m, C(O)N(R 10) m, C(O)N(OR10)R10, (CH2)nN(R10)m, CH(R10)m cuando m es 2, (CH2)n(R10)m, CH2CH(OR10)CH2OR10, CH(OR10) CH(OR10)CH2OR10, CH2OR10, CH(OR10)CH2NHR10, CH2CH(OR10)CH2NHR10, CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10, C(=NR10)N(R10)m, NHR10, ó NHC(=NR10)N(R10)m, R 4 es (CH 2) nOH, (CH 2) nOR 11, (CH 2) nOC(O)R 11, (CH 2) nNHC(=NR 11)NHR 11, (CH 2) nNR 10R 11, (CH 2) nNH 2, (CH 2) n C(=NH)(NH2), (CH2)nNHC(=NR11)NH2, (CH2)nNHC(=NR7)NH2, (CH2)nCN, (CH2)nN3, C(=NH)NH2, C(=NR7)NH2, ó C(=NR11)NH2; R 5 es H, alquilo inferior que tenga entre 1 y 8 átomos de carbono, cicloalquilo, alquilo sustituido con halógeno, arilo, arilo sustituido, ó CF3; R7 es H, (CH2)nOH, (CH2)nCN, (CH2)nNH2, ó (CH2)nNO2; R 10 es H, alquilo inferior que tenga entre 1 y 8 átomos de carbono, alquenilo inferior que tenga entre 2 y 8 átomos de carbono, alquilo ramificado, alquilo cíclico, (CH2)n aromático, aromático sustituido con (CH2)n, o cuando m es 2 ambos grupos R10 también se pueden interconectar para formar un anillo heterocíclico N sustituido, u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R11 es alquilo inferior que tenga entre 1 y 8 átomos de carbono, alquilo ramificado, (CH2)m aromático, SO2R10, C (O)R10, ó C(O)OR10; R 12 es (CH 2) nOH, y R 13 es H; m es 1 ó 2; n está entre 0 y 4; y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
Description
Compuestos de ciclopentano y ciclopenteno
sustituidos útiles como inhibidores de neuraminidasa.
La presente invención se refiere a compuestos
novedosos de ciclopentano sustituidos y a derivados de los mismos
útiles como inhibidores de la neuraminidasa, y a composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos útiles para la
prevención, el tratamiento o la mejora de infecciones víricas,
bacterianas y otras.
A pesar de la riqueza de información disponible,
la influenza sigue siendo una enfermedad potencialmente devastadora
del hombre, los mamíferos inferiores, y las aves. No existe ninguna
vacuna eficaz y no hay disponible ningún remedio una vez que se ha
iniciado la infección.
Los virus de la influenza constan de ocho
fragmentos de ARN monocatenario, empaquetados de forma ordenada
dentro del virión. Cada fragmento codifica una de las proteínas
virales principales. El complejo de replicación está envuelto con
una membrana compuesta por proteína matriz asociada a una bicapa
lipídica. Incrustadas en la bicapa lipídica se encuentran dos
proyecciones glicoproteicas de superficie, la hemaglutinina (HA) y
la enzima neuraminidasa (NA). Todos los genes virales han sido
clonados y se han determinado las estructuras tridimensionales de
las glicoproteínas de superficie.
Los virus de la influenza experimentan
continuamente una variación antigénica en los dos antígenos de
superficie, HA y NA, hacia los cuales están dirigidos los
anticuerpos neutralizantes. Por esta razón, las vacunas y el
sistema inmune natural de cada individuo no han resultado muy
eficaces. Actualmente se está prestando atención al descubrimiento
de otros agentes antivirales potenciales que actúan en otros sitios
del virión. Esta invención va dirigida a compuestos novedosos los
cuales son útiles en la inhibición de la enzima viral de superficie
NA.
Además, muchos otros organismos también
contienen NA. Muchos de estos organismos poseedores de la NA
también son patógenos principales del hombre y/o los mamíferos,
incluyendo Vibraeo cholerae, Clostridium perfringes,
Streptococcus pneumonia, Arthrobacter sialophilas, y otros
virus, tales como el virus de parainfluenza, el virus de las
paperas, el virus de la enfermedad de Newcastle, el virus de la
peste aviar, y el virus Sendai. Los compuestos de la presente
invención también van dirigidos a la inhibición de la NA de estos
organismos.
En los virus, la NA existe en forma de un
tetrámero formado por cuatro subunidades aproximadamente esféricas
y un tallo fijado de forma central que contiene una zona hidrófoba
por la cual está incrustado en la membrana del organismo. Se han
sugerido varias funciones para la NA. La enzima cataliza la división
de la unión \alpha-cetósido entre el ácido
siálico terminal y el residuo de azúcar adyacente. La eliminación
del ácido siálico hace que se reduzca la viscosidad y permite el
acceso del virus a las células epiteliales. La NA también destruye
al receptor de la HA en la célula huésped, permitiendo de este modo
la elución de partículas de progenie viral de células
infectadas.
La investigación indica que el sitio activo para
la neuraminidasa de la influenza sigue sustancialmente sin cambios
para las cepas principales de influenza. Por ejemplo, una
comparación de secuencias de los subtipos de influenza A e
influenza B muestra residuos conservados con estructuras y roles
funcionales cruciales. Incluso aunque la homología de las
secuencias es solo de aproximadamente el 30%, se mantienen muchos de
los residuos catalíticos. Además, se han determinado las
estructuras tridimensionales de las neuraminidasas de la influenza
A y B. La superposición de las diversas estructuras muestra una
similitud estructural notable del sitio activo. Como los residuos
de aminoácidos del sitio activo se mantienen en todas las
neuraminidasas conocidas de la influenza A que se han secuenciado
hasta el momento, se puede diseñar un inhibidor que sea eficaz
contra diferentes cepas de neuraminidasa de la influenza A y/ó B
basándose en la estructura tridimensional de la neuraminidasa.
En general, se considera que el rol de la NA
está en relación con la movilidad del virus tanto hacia como desde
el sitio de las infecciones. Los compuestos que inhiben la actividad
de la neuraminidasa pueden proteger a un individuo de infecciones
y/o curar a un individuo una vez que se ha establecido la infección.
Otro de los objetivos de la presente invención es proporcionar un
método de uso de compuestos de la presente invención para tratar
y/o curar una infección vírica.
Se sabe que los análogos del ácido neuramínico,
tales como el ácido
2-deoxi-2,3-didehidro-N-acetilneuramínico
(DANA) y sus derivados inhiben la HA in vitro; no obstante,
estos compuestos son inactivos in vivo. Palese y Schulman,
en CHEMOPROPHYLAXIS AND VIRUS INFECTION OF THE UPPER RESPIRATORY
TRACT, Vol. 1 (J.S. Oxford, Ed.), CRC Press, 1977, en PS
189-205.
\newpage
Von Itzstein et al. describen análogos de
ciclohexano del ácido
\alpha-D-neuramínico de
fórmula
En la
que:
A es O, C ó S en la fórmula (a), y N ó C en la
fórmula (b);
R^{1} es CO_{2}H, PO_{3}H_{2}, NO_{2},
SO_{2}H, SO_{3}H, tetrazolil-, CH_{2}CHO, CHO, o
CH(CHO)_{2};
R^{2} es H, OR^{6}, F, Cl, Br, CN,
NHR^{6}, SR^{6} ó CH_{2}X, en el que X es halógeno NHR^{6},
u OR^{6};
R^{3} y R^{3}' son H, CN, NHR^{6},
SR^{6}, =NOR^{6}, OR^{6}, guanidino, NR^{6};
R^{4} es NHR^{6}, SR^{6}, OR^{6},
CO_{2}R^{6}, NO_{2}, C(R^{6})_{3},
CH_{2}CO_{2}R^{6}, CH_{2}NO_{2} ó CH_{2}NHR^{6};
R^{5} es CH_{2}YR^{6},
CHYR^{6}CH_{2}YR^{6} ó
CHYR^{6}CHYR^{6}CH_{2}YR^{6};
R^{6} es H, acilo, alquilo, alilo, o
arilo;
Y es O, S, NH, ó H;
y sales farmacéuticas de los
mismos, útiles como agentes
antivirales.
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, en la patente U.S. 5.453.533 se
sugieren ciertos derivados del benceno como inhibidores de la
neuraminidasa del virus de la influenza y en la patente U.S. número
5.602.277 se dan a conocer algunos otros. Yamamoto et al.
describen varios isómeros de ácido siálico de forma que presentan
una actividad inhibidora contra la neuraminidasa en la publicación
Synthesis of Sialic Acid Isomers With Inhibitory Activity Against
Neuraminidase, Tetrahedron Letters, Vol. 33, N.º 39, págs. 5791
a 5794, 1992.
El documento WO 96/26933 de Gilead Sciences,
Inc. describe ciertos compuestos anulares de 6 miembros como
posibles inhibidores de la neuraminidasa.
No obstante, ninguna de estas referencias da a
conocer los derivados de ciclopentano de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
compuestos representados por la fórmula:
en la
que
U es CH, y p es 1;
Z es -C(R_{2})(R_{3}),
-CH-N(R_{2})(R_{3}),
C(R_{3})[(CH_{2})nR_{2}],
CH-C(R_{3})(R_{8})(CH_{2})nR_{2},
C[(CH_{2})nR_{2}]-[CH(R_{3})(R_{8})],
C[(R_{3})]
[CH[(CH_{2})nR_{2}](R_{8})];
[CH[(CH_{2})nR_{2}](R_{8})];
R_{1} es H, (CH_{2})nOH,
(CH_{2})nNH_{2}, (CH_{2})nNR_{10}R_{11},
(CH_{2})nOR_{11}, (CH_{2})nSR_{11}, ó
(CH_{2})n halógeno
R_{9} es (CH_{2})nCO_{2}H,
(CH_{2})nSO_{3}H, ó (CH_{2})nPO_{3}H_{2},
ésteres de los mismos, o sales de los mismos;
R_{2} es H, NHC(O)R_{5},
NHC(S)R_{5}, NHSO_{2}R_{5},
C(O)NHR_{5}, SO_{2}NHR_{5},
CH_{2}S(O)R_{5}, ó CH_{2}SO_{2}R_{5}
R_{3} y R_{8} individualmente es H,
(CH_{2})nC(O)R_{10}(CH_{2})nCO_{2}R_{10},
(CH_{2})nOR_{10},
CH(OR_{10})CH(R_{10})m,
C(O)N(R_{10})m,
C(O)N(OR_{10})R_{10},
(CH_{2})nN(R_{10})m,
CH(R_{10})m cuando m es 2,
(CH_{2})n(R_{10})m,
CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10},
CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10},
CH_{2}OR_{10}, CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
C(=NR_{10})N(R_{10})m, NHR_{10}, ó NHC(=NR_{10})N(R_{10})m
C(=NR_{10})N(R_{10})m, NHR_{10}, ó NHC(=NR_{10})N(R_{10})m
R_{4} es H, (CH_{2})nOH,
(CH_{2})nOR_{11},
(CH_{2})nOC(O)R_{11},
(CH_{2})nNHC(NR_{11})NHR_{11},
(CH_{2})nNR_{10}R_{11}, (CH_{2})nNH_{2},
(CH_{2})nC(=NH)(NH_{2}),
(CH_{2})nNHC(=NR_{11})NH_{2},
(CH_{2})nNHC(=NR_{7})NH_{2},
(CH_{2})nCN, (CH_{2})nN_{3},
C(=NH)NH_{2},
C(=NR_{7})NH_{2}, ó C(=NR_{11})NH_{2};
C(=NR_{7})NH_{2}, ó C(=NR_{11})NH_{2};
R_{5} es H, alquilo inferior que tenga entre 1
y 8 átomos de carbono, cicloalquilo, alquilo sustituido con
halógeno, arilo, arilo sustituido, ó CF_{3};
R_{7} es H, (CH_{2})nOH,
(CH_{2})nCN, (CH_{2})nNH_{2}, ó
(CH_{2})nNO_{2};
R_{10} es H, alquilo inferior que tenga entre
1 y 8 átomos de carbono, alquenilo inferior que tenga entre 2 y 8
átomos de carbono, alquilo ramificado, alquilo cíclico,
(CH_{2})n aromático, aromático sustituido con
(CH_{2})n, o cuando m es 2 ambos grupos R_{10} también se
pueden interconectar para formar un anillo heterocíclico N
sustituido, u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R_{11} es alquilo inferior que tenga entre 1 y
8 átomos de carbono, alquilo ramificado, (CH_{2})m
aromático, SO_{2}R_{10}, C(O)R_{10}, ó
C(O)OR_{10};
R_{12} es (CH_{2})nOH, y R_{13} es
H;
m es 1 ó 2;
n está entre 0 y 4;
y sales farmacéuticamente aceptables de la
misma.
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La presente invención se refiere también a
composiciones para inhibir neuraminidasa de virus de la influenza
que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una
cantidad eficaz para inhibir neuraminidasa del virus de la
influenza de un compuesto tal como se ha definido anteriormente.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
compuestos representados por la fórmula:
en la
que
U es CH, y p es 1;
Z es -C(R_{2})(R_{3}),
-CH-N(R_{2})(R_{3}),
C(R_{3})[(CH_{2})nR_{2}],
CH-C(R_{3})(R_{8})(CH_{2})nR_{2},
C[(CH_{2})nR_{2}]-[CH(R_{3})(R_{8})],
C[(R_{3})]
[CH[(CH_{2})nR_{2}](R_{8})];
[CH[(CH_{2})nR_{2}](R_{8})];
R_{1} es H, (CH_{2})nOH,
(CH_{2})nNH_{2}, (CH_{2})nNR_{10}R_{11},
(CH_{2})nOR_{11}, (CH_{2})nSR_{11}, ó
(CH_{2})n halógeno
R_{9} es (CH_{2})nCO_{2}H,
(CH_{2})nSO_{3}H, ó (CH_{2})nPO_{3}H_{2},
ésteres de los mismos, o sales de los mismos;
R_{2} es H, NHC(O)R_{5},
NHC(S)R_{5}, NHSO_{2}R_{3},
C(O)NHR_{5}, SO_{2}NHR_{5},
CH_{2}S(O)R_{5}, ó CH_{2}SO_{2}R_{5}
R_{3} y R_{8} individualmente es H,
(CH_{2})nC(O)R_{10},
(CH_{2})nCO_{2}R_{10}, (CH_{2})nOR_{10},
CH(OR_{10})CH(R_{10})m,
C(O)N(R_{10})m,
C(O)N(OR_{10})R_{10},
(CH_{2})nN(R_{10})m,
CH(R_{10})m cuando m es 2,
(CH_{2})n(R_{10})m,
CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10},
CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10},
CH_{2}OR_{10}, CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
C(=NR_{10})N(R_{10})m, NHR_{10}, ó NHC(=NR_{10})N(R_{10})m;
C(=NR_{10})N(R_{10})m, NHR_{10}, ó NHC(=NR_{10})N(R_{10})m;
R_{4} es H, (CH_{2})nOH,
(CH_{2})nOR_{11},
(CH_{2})nOC(O)R_{11},
(CH_{2})nNHC(NR_{11})NHR_{11},
(CH_{2})nNR_{10}R_{11}, (CH_{2})nNH_{2},
(CH_{2})nC(=NH)(NH_{2}),
(CH_{2})nNHC(=NR_{11})NH_{2},
(CH_{2})nNHC(=NR_{7})NH_{2},
(CH_{2})nCN, (CH_{2})nN_{3},
C(=NH)NH_{2},
C(=NR_{7})NH_{2}, ó C(=NR_{11})NH_{2};
C(=NR_{7})NH_{2}, ó C(=NR_{11})NH_{2};
R_{5} es H, alquilo inferior, cicloalquilo,
alquilo sustituido con halógeno, arilo, arilo sustituido, ó
CF_{3};
R_{7} es H, (CH_{2})nOH,
(CH_{2})nCN, (CH_{2})nNH_{2}, ó
(CH_{2})nNO_{2};
R_{10} es H, alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquilo ramificado, alquilo cíclico, (CH_{2})n
aromático, aromático sustituido con (CH_{2})n, o cuando m
es 2 ambos grupos R_{10} también se pueden interconectar para
formar un anillo heterocíclico N sustituido, u otro anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R_{11} es alquilo inferior, alquilo
ramificado, (CH_{2})m aromático, SO_{2}R_{10},
C(O)R_{10}, ó C(O)OR_{10};
R_{12} es (CH_{2})nOH, y R_{13} es
H;
m es 1 ó 2;
n está entre 0 y 4;
y sales farmacéuticamente aceptables de la
misma.
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Los grupos alquilo inferior contienen entre 1 y
8 carbonos, y preferentemente entre 1 y 3 átomos de carbono, y
pueden ser grupos de hidrocarburos alifáticos saturados rectos, de
cadena ramificada o cíclicos.
Entre los ejemplos de grupos alquilo adecuados
se incluyen metilo, etilo y propilo. Entre los ejemplos de grupos
alquilo ramificados se incluyen isopropilo y
t-butilo. Los ejemplos de grupos alifáticos cíclicos
adecuados contienen típicamente entre 3 y 8 átomos de carbono e
incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos aromático o arilo
son preferentemente grupos aromáticos fenil o alquil sustituidos
(aralquilo) tales como fenil C_{1-3} alquilo tal
como bencilo, grupos arilo halo sustituidos.
Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo
sustituidos se incluyen grupos alifáticos cíclicos que contienen
típicamente entre 3 y 8 átomos de carbono en el anillo sustituidos
con grupos alquilo que tienen típicamente entre 1 y 6 átomos de
carbono y/o el grupo hidroxi. Habitualmente hay presentes 1 ó 2
grupos sustituidos.
Los ésteres son típicamente ésteres alquílicos
inferiores que tienen entre 1 y 12 átomos de carbono y
preferentemente entre 1 y 3 átomos de carbono y ésteres arílicos que
contienen entre 6 y 14 átomos de carbono. Los ésteres alquílicos
pueden ser hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta, de
cadena ramificada o cíclicos.
Entre los ejemplos de algunos ésteres alquílicos
se encuentran ésteres metílicos, etílicos, propílicos,
isopropílicos, t-butílicos, ciclopentílicos y
ciclohexílicos. Los ésteres arílicos son preferentemente ésteres
aromáticos fenil o alquil sustituidos (alcarilo) incluyendo fenilo
sustituido con C_{1-3} alquilo, tal como
bencilo.
El grupo alquenilo inferior puede ser un grupo
hidrocarburo insaturado recto, de cadena ramificada o cíclico y
contiene entre 2 y 8 átomos de carbono y preferentemente entre 2 y 3
átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquenilo el vinilo, el
1-propenilo, el alilo, el isopropenilo, el
2-metil-2-propenilo
y el ciclopentenilo.
Los anillos N-heterocíclicos
contienen entre 3 y 7 átomos en el anillo. Los anillos
heterocíclicos se pueden sustituir por ejemplo con un grupo alquilo
inferior. Son ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados el
pirrolidino, el azetidino, el piperidino, el
3,4-didehidropiperidino, el
2-metilpiperidino y el
2-etilpiperidino.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "grupo hidrocarburo" incluye grupos hidrocarburos
saturados e insaturados de cadena recta o ramificada, incluyendo
grupos arilo, y combinaciones de dichos grupos.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) se incluyen aquellas obtenidas a
partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente
aceptables. Entre los ejemplos de ácidos adecuados se incluyen
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico,
fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico,
succínico, toluen-p-sulfónico,
tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico,
malónico, naftalen-2-sulfónico,
trifluoroacético y bencenosulfónico.
Entre las sales obtenidas a partir de bases
adecuadas se incluyen álcalis, tales como sodio y amoniaco.
Se entiende evidentemente que los compuestos de
la presente invención se refieren a todos los isómeros y
estereoisómeros ópticos en los diversos átomos posibles de la
molécula.
Mediante los siguientes diagramas se representan
ejemplos de algunas fórmulas particulares dentro del alcance de la
presente invención:
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El sistema de nomenclatura que se ha usado en el
presente documento para los compuestos del siguiente tipo es el que
se ofrece a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
En algunos casos, a y P se han usado para
mostrar que estos grupos son trans entre sí. Estos son los casos en
los que se dispone de más de dos sustituyentes en el anillo de
ciclopentano y solamente dos son fijos.
En el sistema de
ciclopent[d]isoxazol fusionado, la nomenclatura es la
siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
En los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,
28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,
45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,
62,63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72 se identifican ejemplos
de algunos compuestos e intermedios específicos según la presente
solicitud.
\newpage
Los siguientes esquemas ilustran métodos para
preparar compuestos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Adicionalmente, se puede preparar un intermedio
importante para la presente invención, compuestos 14 a 25, haciendo
reaccionar un ciclopenteno de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con óxido de nitrilo
correspondiente (producido a partir de isocianato de fenilo, y un
nitroalcano en presencia de trietilamina o a partir de
cloro-oxima y trietilamina) para producir un sistema
de anillo ciclopent[d]isoxazol. A continuación, el
producto se puede hidrogenar en presencia de un PtO_{2} en un
alcohol junto con HCl para abrir el anillo y formar un compuesto
amino
correspondiente.
Además, en la solicitud de patente U.S. n.º de
serie 60/085.525, presentada el 13 de mayo de 1998, titulada
"Preparation of substituted Cyclopentane Compounds and Certain
Intermediates", y concedida a Chand et al., se puede
hallar un proceso para preparar compuestos de la presente
invención.
Los siguientes ejemplos no limitativos se
presentan para ilustrar adicionalmente la presente invención.
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Una mezcla de
(-)-(1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
((-)-lactama, 15 g, 137 mmol) y HCl IN (375 mL) se
calentó en reflujo durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo
se secó in vacuo para producir 1 con un rendimiento del 95%.
Este se usó como tal para la siguiente etapa.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
(+)-(1S,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
((+)-lactama, 4,9 g) según el método usado para el
compuesto 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
(\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
((\pm)-lactama, 3,2 g) según el método usado para
el compuesto 1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(-)-(1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
((-)-lactama, 600 g, 5,51 mol) y HCl metanólico IN
(12 L) se calentó en reflujo durante 10 g. El disolvente se evaporó
bajo presión reducida y al residuo se le adicionó éter (800 mL), y
se enfrió. El sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó
con éter y se secó para proporcionar 956 g (98%) del compuesto 4, en
forma de sólido cristalino blanco, mp 106 a 108ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 1,98 (m, 1 H), 2,52 (m, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,68 (m, 1 H),
4,15 (m 1 H), 5,88 (d, 1 H), 6,08 (d, 1H), 8,40 (m, 2 H); MS (ES+):
142,11 (100%, M+1); IR (KBr): 3.004, 1.722, 1.239, 1.217
cm-^{1}.
\newpage
| Análisis: | Calcd para C_{7}H_{9}NO_{2}: | C, 47,33; H, 6,81; N, 7,89 |
| Hallado: | C, 47,12; H, 7,12; N, 7,85 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método A: se preparó a partir de
(-)-(1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
((-)-lactama, 4,9 g) y HCl etanólico según el
método usado para el compuesto 4.
Método B: se preparó además a partir del
compuesto 1 y HCl etanoilo según el método usado para el compuesto
4.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir del compuesto 2 (7,3 g)
según el método B usado para el compuesto 5.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de
(\pm)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona
((\pm)-lactama, 11,2 g) y HCl metanólico según el
método usado para el compuesto 4.
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Se preparó a partir de 3 (4,9 g) y HCl etanólico
según el método B usado para el compuesto 5.
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\vskip1.000000\baselineskip
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A una mezcla del compuesto 4 (950 g, 5,35 mol) y
di-etert-butildicarbonato (1.226 g,
5,62 mol) en diclorometano (12 L) a 0ºC se le adicionó trietilamina
durante un periodo de 2,5 h y la mezcla de la reacción se agitó
adicionalmente durante 1 h. La mezcla de la reacción se lavó con
agua (2x 8 L) y salmuera (2x 4 L) y la capa orgánica se separó y se
secó sobre MgSO_{4}. Después de la filtración, el filtrado se
concentró y el jarabe espeso residual se cristalizó a partir de
hexano para proporcionar 1.196 g (92%) del compuesto 9 en 3
lotes.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 1,44 (s, 9
H), 1,85 (m, 1H), 2,51 (m 1 H), 3,47 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 4,78
(m, 1 H), 4,88 (br s, 1H), 5,86 (m, 2 H); MS (ES+): 242,25 (80%,
M+1).
| Análisis: | Calcd para C_{12}H_{19}NO_{4} | C, 59,73; H, 7,94; N, 5,80 |
| Hallado: | C, 59,57; H, 7,86; N, 5,79 |
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 5 (17,5 g) según el
método usado para el compuesto 9.
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Se preparó a partir de 6 (8,4 g) según el método
usado para el compuesto 9.
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Se preparó a partir de 7 (17,8 g) según el
método usado para el compuesto 9.
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Se preparó a partir de 8 (20,8 g) según el
método usado para el compuesto 9.
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Método A: una mezcla de 9 (949 g, 3,93 mol) e
isocianato de fenilo (1,5 L, 13,8 mol) en benceno (10 L) se calentó
bajo reflujo. A esta mezcla se le adicionó una mezcla de
2-etil-1-nitrobutano
(918 g, 5,92 mol, 85% puro según ^{1}H NMR) y trietilamina (55 mL,
0,40 mol) en benceno (2 L) durante un periodo de 5 h. La mezcla de
la reacción se agitó adicionalmente bajo reflujo durante 24 h. Al
producirse el enfriamiento, el sólido se extrajo mediante
filtración, el filtrado se concentró y al residuo se le adicionó
éter etílico (2 L). La mezcla se dejó reposar durante la noche, el
sólido se extrajo nuevamente mediante filtración y el filtrado se
concentró in vacuo para proporcionar 1,991 Kg de un jarabe
marrón oscuro.
El producto obtenido anteriormente se disolvió
en THF (5,0 L) y etanol (7,5 L). A esta mezcla se le adicionó NaOH
(454 g en 5 L de agua fría) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h. A continuación, la mezcla se concentró in
vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 L), se extrajo con
éter etílico (2 x 2 L) y las capas orgánicas se desecharon. La capa
acuosa se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 7 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}) y la capa orgánica se concentró para proporcionar 1,75
Kg del ácido crudo.
Al producto anterior en metanol (19,5 L) se le
adicionó HCl conc. (162 mL) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. La mezcla se neutralizó con hidróxido de
amonio y el disolvente se evaporó in vacuo para proporcionar
1,422 Kg del éster crudo. El producto crudo se disolvió en acetato
de etilo (5 L), se lavó con agua (5 L) y salmuera (5 L), y se secó
(MgSO_{4}). Después de la filtración, el filtrado se concentró y
el residuo se purificó pasando a través de una columna de gel de
sílice usando, como eluyente, una mezcla de hexano/acetato de etilo
(95/5 a 85/15). Las fracciones apropiadas se agruparon juntas y se
concentraron para proporcionar 984 g (70,5%) de 14, mp 66ºC.
| Análisis: | Calcd para C_{18}H_{30}N_{2}O_{5}: | C, 61,00; H, 8,53; N, 7,90 |
| Hallado: | C, 61,13; H, 8,45; N, 7,84 |
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta ppm
0,87-0,95 (m, 6H), 1,44 (s, 9H),
1,58-1,78 (m, 4H), 2,0-2,15 (m, 2H),
2,51 (b s, 1H), 3,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
3,76 (s, 3H), 4,23 (b s, 1H), 5,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,59 (b s,
1H); MS (ES+): 355,64 (M+1).
Método B: la reacción del compuesto de
ciclopenteno 9 con
1-nitro-2-etilbutano
e isocianato de fenilo se realizó de la misma manera que la
descrita en el método A. Después de completarla reacción (24 h de
reflujo), el sólido se extrajo por filtración, y el filtrado se
concentró. El residuo se purificó dos veces pasando a través de una
columna de gel de sílice usando, como eluyente, una mezcla de
acetato de etilo:hexano.
Método C: una mezcla de 9 (1,08 Kg, 4,46 mol) y
cloruro de 2-etilbutirohidroximinoilo (preparado a
partir de 2-etilbutiraldoxima y
N-clorosuccinimida, 614 g, 4,1 mol) en THF (8 L) se
calentó en reflujo. A esta mezcla se le adicionó una mezcla de
trietilamina (340 mL, 2,4 mol) en THF durante un periodo de 1,5 h.
Se adicionó una cantidad adicional de cloro-oxima
(550 g, 3,7 mol) seguida por una mezcla de trietilamina (340 mL, 2,4
mol) en THF (340 mL) durante un periodo de 1 h. Esta adición exacta
se repitió dos veces. En 30 minutos se adicionó trietilamina
adicional (100 mL, 0,7 mol). La mezcla de la reacción se calentó
adicionalmente en reflujo durante 16 h. La mezcla de la reacción se
enfrió y el sólido insoluble se extrajo por filtración. El filtrado
se concentró y el residuo se purificó o bien por cromatografía o
bien a través de un tratamiento ácido-básico según
se ha descrito en los métodos A y B.
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Se preparó a partir de 9 (171 g) usando el mismo
procedimiento que para el compuesto 14 (Método A).
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Se preparó a partir de 1 (5,64 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 10 (16,1 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 11 (5,1 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir del 12 (4,8 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 12 (4,0 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 12 (1,18 g), usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 12 (1,2 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 13 (4,8 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 13 (3,5 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B).
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Se preparó a partir de 13 (2,9 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 14 (Método B)
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 14 (80 g, 0,226 mol) en metanol
(1,6 L) se le adicionaron HCl conc. (18,8 mL, 0,226 mol) y
catalizador de Adams (PtO_{2}, 8,0 g) y la mezcla se agitó muy
vigorosamente a una presión de hidrógeno de 100 psi durante 4 h. El
catalizador se extrajo por filtración y el filtrado se concentró
para proporcionar 82,7 g (93%) de
3-(1'-amino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metilo,
el cual se usó como tal para la acetilación.
el cual se usó como tal para la acetilación.
Al clorhidrato de amina antes obtenido (66,2 g,
0,168 mol) en diclorometano (600 mL), se le adicionaron
trietilamina (23,4 mL, 0,168 mol) y anhídrido acético (17,5 mL,
0,184 mol) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla
de la reacción se lavó con agua (600 mL). La capa de agua se
reextrajo con diclorometano (200 m). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (300 mL) y salmuera (300 mL), y se secaron sobre
sulfato de magnesio. Después de la filtración, el filtrado se
concentró y el residuo se purificó pasando a través de una columna
de gel de sílice usando, como eluyente, hexano/acetato de etilo
(1:1). Las fracciones apropiadas se agruparon juntas y se
concentraron para proporcionar 45 g (67%) del compuesto 26.
| Análisis: | Calcd para C_{20}H_{36}N_{2}O_{6}\cdot | C, 59,98; H, 9,06; N, 6,99 |
| Hallado: | C, 59,89; H, 8,91; N, 6,94 |
^{1}H NMR (CDCl_{3}): d ppm
0,77-0,87 (m, 6H), 1,19-1,44 (m,
15H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,96-2,00
(m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,45-2,53 (m, 1H),
2,80-2,84 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,99-4,04 (m, 1H), 4,11-4,15 (m,
1H), 4,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J
= 10,0 Hz, 1H); MS (ES+): 401,75 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 15 (77 g) usando el mismo
procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 16 (5 g) usando el mismo
procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 17 (15 g) usando el mismo
procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 18 (5,9 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 19 (2,6 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 20 (6,2 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 21 (2,4 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26, excepto que durante
la acetilación, se usaron exceso de anhídrido acético (2,5
equivalente) y trietilamina (2,5 equivalente).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 22 (0,45 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26, excepto que durante
la acetilación, se usaron exceso de anhídrido acético (2,5
equivalente) y trietilamina (2,5 equivalente).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 23 (2,6 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 24 (1,3 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó a partir de 25 (1,39 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 26.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 26 (150 g, 0,375 mol) en éter
(800 mL) se le adicionó HCl IN en éter (1.170 mL, 1,17 mol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y a continuación se
calentó en reflujo durante 2 h. Después de su enfriamiento, el
sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó in
vacuo para proporcionar 126 g de 38. El mismo se usó como tal
para la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 27 (10,4 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 38.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 28 (1,3 g, 3,14 mmol) en
diclorometano (20 mL) se le adicionó ácido trifluoroacético (4,0
mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se concentró y se
co-evaporó 2 veces con diclorometano y 2 veces con
éter. El residuo se secó in vacuo para proporcionar 40, el
cual se usó como tal para la siguiente etapa.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 30 (0,6 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 31 (0,8 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 32 (0,39 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 33 (0,47 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 34 (0,27 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 35 (0,8 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 36 (0,74 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 37 (1,0 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 40 (14 mg, 0,0327 mmol) en NaOH IN
(0,1 mL) y agua (0,2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. La mezcla de la reacción se neutralizó con HCl 1N y se diluyó con
agua para proporcionar una solución 32,7 mmolar.
MS (ES+): 287,4 (100%, M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 41 (100 mg, 0,234 mmol)
usando el mismo procedimiento para el compuesto 49 y se obtuvo en
forma de una solución 93,6 mmolar.
MS (ES+): 287,4 (100%, M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 42 (12,5 mg, 0,030 mmol)
usando el mismo procedimiento para el compuesto 49 y se obtuvo en
forma de una solución 30,0 mmolar.
MS (ES+): 287,4 (100%, M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 43 (7,5 mg, 0,017 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de una solución 7,7 mmol.
MS (ES+): 315,5 (100%, M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 44 (10,6 mg, 0,0225 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de una solución 21,5 mmolar.
MS (ES+): 301,4 (100%, M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 45 (5,0 mg, 0,011 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de una solución 11,0 mmolar.
MS (ES+): 273,0 (100%, M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 48 (9,5 mg, 0,0237 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de una solución 12,9 mmolar.
MS (ES+): 259,4 (100%, M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de compuesto 40 (1 mmol) en DMF
seco (4 mL) se le adicionaron Et_{3}N (3,5 mmol),
1,3-bis(tert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea
(1,5 mmol) y HgCl_{2} (1,5 mmol). La mezcla de la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con
EtOAc (20 mL) y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó
con agua, salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Después de la
filtración, el filtrado se concentró in vacuo. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía de columna flash (gel de
sílice, 60-70% EtOAc en hexano) para producir el
compuesto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 42 (0,6 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 57.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 44 (0,25 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 57.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 45 (0,26 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 57.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 40 (0,46 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 57. El reactivo usado fue
1,3-bis(tert-butoxicarbonil)-N-metil-2-(2,4-dinitrofenil)-2-tioseudourea
en lugar de
1,3-bis(tert-butoxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea,
y no se requirió HgCl_{2}.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se preparó a partir de 57 (0,1 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
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Se preparó a partir de 58 (0,38 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 59 (0,1 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se preparó a partir de 60 (0,08 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 61 (0,3 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 40.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método A: se preparó a partir de 62 (7,8 mg,
0,0166 mmol) usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49
y se obtuvo en forma de solución 7,2 mmolar.
MS (ES+): 329,5 (M+1).
Método B: a una mezcla de 38 (3,0 g, 8,9 mmol)
en DMF (20 mL) se le adicionaron clorhidrato de pirazol
carboxamidina (1,56 g, 10,6 mmol) y
di-isopropiletilamina (3,9 mL, 22,4 mmol) y la misma
se calentó a 60ºC durante 36 h. Se adicionaron una cantidad
adicional de clorhidrato de pirazol carboxamidina (0,65 g) y
di-isopropil etilamina (1 mL) y se calentó a 60ºC
durante otras 12 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida.
Al residuo se le adicionó NaOH IN (22 mL, 22 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de la reacción se
extrajo con acetato de etilo (3x25 mL) y la capa acuosa se
concentró. Se obtuvo el sólido, el cual se recogió por filtración y
se secó para proporcionar 1,22 g (39%) del compuesto 67.
^{1}H NMR (D_{2}O) ^{1}H NMR (D_{2}O):
\deltappm 0,90 (m, 3 H), 0,95 (m, 3 H), 1,05 (m, 2 H), 1,5 (m, 3
H), 1,8 (m, 1 H), 2,0 (s, 3H), 2,3 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,75 (m,
1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,4 (m, 2H).
| Análisis: | Calcd para C_{15}H_{28}N_{4}O_{4}\cdotH_{2}O: | C, 52,01; H, 8,73; N, 16,17 |
| Hallado: | C, 51,64; H, 8,57; N, 16,14 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 63 (12,0 mg, 0,0263 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de solución 26,3 mmolar.
MS (ES+): 329,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 64 (9,0 mg, 0,0176 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de solución 17,6 mmolar.
MS (ES+): 343,5 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 65 (4,9 mg, 0,010 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de solución 10,0 mmolar.
MS (ES+): 315,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 66 (10,4 mg, 0,0203 mmol)
usando el mismo procedimiento que para el compuesto 49 y se obtuvo
en forma de solución 20,3 mmolar.
MS (ES+): 343,6 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de 39 (8,7 g) usando el
mismo procedimiento que para el compuesto 67 (Método B).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo in vitro se basa en el método
dado a conocer por von Itzstein et al. (Solicitud EP
92309634.6). Se obtuvo la neuraminidasa de la cepa H1N9 de
influenza con el método descrito por Laver et al. Virology
1984, 137, págs. 314 a 323. Se midieron los valores
correspondientes a la IC 50 a través de una técnica
espectrofluorométrica que hace uso del sustrato fluorogénico, ácido
2'-(4-metilumbelliferil)-\alpha-D-acetilneurámico.
Este sustrato se escinde por medio de neuraminidasa para dar como
resultado un producto fluorescente el cual puede ser cuantificado.
La mezcla del ensayo contiene inhibidores en varias concentraciones
(de cuatro a seis niveles) y enzima en el tampón MES [ácido
2-(N-morfolino) etanosulfónico] 32,5 mM, CaCl_{2}
4 mM a un pH = 6,5 (volumen total = 80 \muL). La reacción se
inicia mediante la adición de 20 \muL del sustrato hasta una
concentración final de 75 \muM. Después de 10 minutos a 37ºC, se
adicionan 150 \mul de glicina/NaOH 0,2 M (pH = 10,2) a 0,1 mL de
la mezcla de la reacción para terminar la reacción. Se ejecuta un
blanco con la misma disolución del sustrato sin ningún enzima. Se
lee la fluorescencia usando un fuorímetro spectrafluor
(excitación: 360 nm y emisión: 450 nm) y lecturas de blancos del
sustrato se restaron de las lecturas de las muestras. Se calcula la
IC_{50} representando el porcentaje de inhibición de actividad de
la NA con respecto a la concentración de inhibidores, y se realiza
la determinación de cada punto por duplicado.
La siguiente tabla proporciona los datos de
inhibición de la enzima neuraminidasa (valores IC_{50}).
Se prepararon complejos entre neuraminidasa y
moléculas de inhibición transfiriendo cristales de neuraminidasa
H1N9 a 2 mL de la solución del tampón fosfato en la que se ha
disuelto el inhibidor. La concentración del compuesto inhibidor se
ajustó de manera que era 2 mM. Se dejó que el cristal entrara en
equilibrio en la solución del tampón durante aproximadamente un día
y a continuación se retiró de la solución y se montó en un capilar
de vidrio para realizar una recogida de datos por difracción de
rayos X. Todas las mediciones de las intensidades de rayos X se
registraron con un detector de área multiconexión (multiwire)
Siemens X-100 en un generador de ánodo rotatorio
Rigaku RU-300 que funcionaba a 100 mA y 50 KV y un
ánodo de cobre. La distancia del cristal al detector era de 160 mm
y el detector se derivó para recoger datos a 2,2 \ring{A}. Los
datos de la intensidad se midieron sobre imágenes con una
oscilación de 0,1 a 240 s de exposición por imagen. Cada cristal
produjo entre 600 y 700 imágenes de datos antes de que los daños
por radiación sobre los cristales evitaran una recogida adicional
de datos.
Los datos de la intensidad se procesaron usando
el paquete de programas XENGEN. Las intensidades integradas se
escalaron y se fusionaron para producir un conjunto final de datos
que contenía solamente reflexiones exclusivas. Todo el refinamiento
se llevó a cabo usando el programa XPLOR. El modelo de partida para
el refinamiento fue la estructura N9 nativa refinada a 2,0
\ring{A}. Se calcularon mapas de Fourier de diferencia a 2,5
\ring{A} usando las fases calculadas a partir del modelo
refinado. Se realizó un análisis de los mapas de densidad
electrónica en una estación de trabajo gráfica informática Silicon
Graphics Indigo Extreme 2 usando el programa de gráficos QUANTA.
Los modelos idealizados para las moléculas del inhibidor se
ajustaron manualmente a la densidad electrónica de diferencia.
Estos modelos del inhibidor se incluyeron posteriormente en el
refinamiento del XPLOR.
Los compuestos antivirales de la presente
invención se pueden administrar como tratamiento para infecciones
víricas a través de cualquier medio que produzca contacto del sitio
de acción del agente activo con la neuraminidasa vírica en el
cuerpo de un humano, un mamífero, un ave, u otro animal. Los mismos
se pueden administrar a través de cualquier medio convencional
disponible para ser usado conjuntamente con productos farmacéuticos,
bien como agentes terapéuticos individuales o bien en una
combinación de agentes terapéuticos. Se pueden administrar solos,
aunque en general se administran con un vehículo farmacéutico
seleccionado sobre la base de la vía de administración seleccionada
y de la práctica farmacéutica normalizada.
Evidentemente, la dosificación administrada
variará dependiendo de factores conocidos, tales como las
características farmacodinámicas del agente particular y su modo y
vía de administración; la edad, el estado de salud y el peso del
receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas, el tipo de
tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto
deseado. Se puede esperar que una dosificación diaria de ingrediente
activo esté aproximadamente entre 0,001 y 1000 miligramos (mg) por
kilogramo (kg) de peso corporal, estando la dosis preferida entre
0,1 y aproximadamente 30 mg/kg.
Las formas de dosificación (composiciones
adecuadas para la administración) contienen entre aproximadamente 1
mg y aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En
estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará
presente comúnmente en una cantidad de aproximadamente entre 0,5 y
95% en peso basándose en el peso total de la composición.
El ingrediente activo se puede administrar
oralmente en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos, y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales
como elixires, jarabes, y suspensiones. También se puede
administrar parenteralmente, en formas de dosificación líquidas
estériles. El ingrediente activo también se puede administrar
intranasalmente (gotas nasales) o por inhalación de un vapor de
polvo farmacológico. Son potencialmente posibles otras formas de
dosificación tales como la administración transdérmica, a través de
un mecanismo de parche o pomada.
Las cápsulas de gelatina contienen el
ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa,
almidón, derivados de la celulosa, polímeros biocompatibles,
estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden usar
diluyentes similares para realizar comprimidos. Tanto los
comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de
liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de la
medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos se pueden
recubrir con azúcar o con alguna película para enmascarar cualquier
sabor desagradable y proteger el comprimido contra la atmósfera, o
pueden tener un recubrimiento entérico para su desintegración
selectiva en el tracto gastrointestinal.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para
incrementar la aceptación por parte del paciente. También pueden
contener agentes tampón, surfactantes y conservantes. Se pueden
desarrollar productos orales líquidos para que presenten propiedades
de liberación sostenida. También pueden contener derivados de
ciclodextrina para potenciar la solubilidad del ingrediente activo
y promover su consumo oral.
En general, vehículos adecuados para
disoluciones parenterales son agua, un aceite adecuado, suero
fisiológico, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar
relacionadas, y glicol tal como propilén glicol o polietilén
glicol. Las soluciones para la administración parenteral contienen
preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo,
agentes estabilizantes adecuados, y, si fuera necesario, agentes
tampón. Son agentes estabilizantes adecuados los agentes
antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico, o ácido
ascórbico, bien de forma individual o combinados. También se usan el
ácido cítrico y sus sales y el EDTA sódico. Adicionalmente, las
soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como
cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno, y
clorobutanol.
En Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Company y en Handbook of Pharmaceuticals
Excipients, American Pharmaceutical Association, ambos textos de
referencia estándar en este campo, se describen vehículos
farmacéuticos adecuados.
Las formas de dosificación farmacéuticas útiles
para la administración de los compuestos según la presente
invención se pueden ilustrar de la manera siguiente:
Se prepara un gran número de unidades de
cápsulas llenando cápsulas normalizadas de gelatina dura de dos
elementos cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg
de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.
Se prepara una mezcla de ingrediente activo en
un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de
algodón, o aceite de oliva, y la misma se inyecta por medio de una
bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar
cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente
activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se
puede disolver en una mezcla de polietilén glicol, glicerina y
sorbitol para preparar una mezcla de la medicina miscible con
agua.
Se prepara un gran número de comprimidos
mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de
dosificación era 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de
silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Se pueden
aplicar recubrimientos adecuados acuosos y no acuosos para aumentar
la palatabilidad, mejorar la estética y la estabilidad o la
absorción con retardo.
Los mismos son formas sólidas de dosificación
oral realizadas por procesos convencionales y novedosos. Estas
unidades se toman oralmente sin agua para una disolución y
administración inmediatas de la medicación. El ingrediente activo
se mezcla en líquido que contiene un ingrediente tal como azúcar,
gelatina, pectina, y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en
comprimidos o caplets sólidos mediante técnicas de leofilización y
extracción en estado sólido. Los compuestos de los fármacos se
pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y
termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices
porosas destinadas a una liberación inmediata, sin necesidad de
agua.
Por otra parte, los compuestos de la presente
invención se pueden administrar en forma de gotas nasales, o
inhaladores nasales o bucales con dosis medidas. El fármaco se
administra a partir de una solución nasal en forma de un vapor fino
o a partir de un polvo en forma de un aerosol.
Claims (22)
1. Compuesto representado por la fórmula:
en la
que
U es CH, y p es 1;
Z es -C(R_{2})(R_{3}),
-CH-N(R_{2})(R_{3}),
C(R_{3})[(CH_{2})_{n}R_{2}],
CH-C(R_{3})(R_{8})(CH_{2})_{n}R_{2},
C[(CH_{2})_{n}R_{2}]-[CH(R_{3})(R_{8})], ó
C
[(R_{3})][CH[(CH_{2})_{n}R_{2}](R_{8})];
[(R_{3})][CH[(CH_{2})_{n}R_{2}](R_{8})];
R_{1} es H, (CH_{2})_{n}OH,
(CH_{2})_{n}NH_{2},
(CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11},
(CH_{2})_{n}OR_{11}, (CH_{2})_{n}SR_{11},
ó (CH_{2})_{n} halógeno
R_{9} es
(CH_{2})_{n}-CO_{2}H,
(CH_{2})_{n}SO_{3}H, ó
(CH_{2})_{n}PO_{3}H_{2}, ésteres de los mismos, o
sales de los mismos;
R_{2} es NHC(O)R_{5},
NHC(S)R_{5}, NHSO_{2}R_{5},
C(O)NHR_{5}, SO_{2}NHR_{5},
CH_{2}S(O)R_{5}, ó CH_{2}SO_{2}R_{5};
R_{3} y R_{8} individualmente es H,
(CH_{2})_{n}C(O)R_{10},
(CH_{2})_{n}CO_{2}R_{10},
(CH_{2})_{n}OR_{10},
CH(OR_{10})CH(R_{10})_{m},
C(O)N(R_{10})_{m},
C(O)N(OR_{10})R_{10}, (CH_{2})_{n}N(R_{10})_{m}, CH(R_{10})_{m} cuando m es 2, (CH_{2})_{n}(R_{10})_{m}, CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10}, CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10}, CH_{2}OR_{10}, CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10}, CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10}, CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
C(=NR_{10})N(R_{10})_{m}, NHR_{10}, ó NHC(=NR_{10})N(R_{10})_{m},
C(O)N(OR_{10})R_{10}, (CH_{2})_{n}N(R_{10})_{m}, CH(R_{10})_{m} cuando m es 2, (CH_{2})_{n}(R_{10})_{m}, CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10}, CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}OR_{10}, CH_{2}OR_{10}, CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10}, CH_{2}CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10}, CH(OR_{10})CH(OR_{10})CH_{2}NHR_{10},
C(=NR_{10})N(R_{10})_{m}, NHR_{10}, ó NHC(=NR_{10})N(R_{10})_{m},
R_{4} es (CH_{2})_{n}OH,
(CH_{2})_{n}OR_{11},
(CH_{2})_{n}OC(O)R_{11},
(CH_{2})_{n}NHC(=NR_{11})NHR_{11},
(CH_{2})_{n}NR_{10}R_{11},
(CH_{2})_{n}NH_{2}, (CH_{2})_{n}
C(=NH)(NH_{2}), (CH_{2})_{n}NHC(=NR_{11})NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHC(=NR_{7})NH_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}N_{3}, C(=NH)NH_{2}, C(=NR_{7})NH_{2}, ó C(=NR_{11})NH_{2};
C(=NH)(NH_{2}), (CH_{2})_{n}NHC(=NR_{11})NH_{2}, (CH_{2})_{n}NHC(=NR_{7})NH_{2}, (CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}N_{3}, C(=NH)NH_{2}, C(=NR_{7})NH_{2}, ó C(=NR_{11})NH_{2};
R_{5} es H, alquilo inferior que tenga entre 1
y 8 átomos de carbono, cicloalquilo, alquilo sustituido con
halógeno, arilo, arilo sustituido, ó CF_{3};
R_{7} es H, (CH_{2})_{n}OH,
(CH_{2})_{n}CN, (CH_{2})_{n}NH_{2}, ó
(CH_{2})_{n}NO_{2};
R_{10} es H, alquilo inferior que tenga entre
1 y 8 átomos de carbono, alquenilo inferior que tenga entre 2 y 8
átomos de carbono, alquilo ramificado, alquilo cíclico,
(CH_{2})_{n} aromático, aromático sustituido con
(CH_{2})_{n}, o cuando m es 2 ambos grupos R_{10}
también se pueden interconectar para formar un anillo heterocíclico
N sustituido, u otro anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R_{11} es alquilo inferior que tenga entre 1 y
8 átomos de carbono, alquilo ramificado, (CH_{2})_{m}
aromático, SO_{2}R_{10}, C(O)R_{10}, ó
C(O)OR_{10};
R_{12} es (CH_{2})_{n}OH, y
R_{13} es H;
m es 1 ó 2;
n está entre 0 y 4;
y sales farmacéuticamente aceptables de la
misma.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicho grupo alquilo inferior contiene entre 1 y 3 átomos de
carbono; y dicho grupo alquenilo inferior contiene entre 2 y 3
átomos de carbono.
3. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicho grupo alquilo R_{5}, R_{10} y R_{11} se selecciona del
grupo consistente en metilo, etilo, propilo, isopropilo,
t-butilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, el grupo
aromático se selecciona del grupo consistente en grupos aromáticos
fenil y alquil sustituidos; el grupo cicloalquilo sustituido
contiene entre 3 y 8 átomos de carbono en el anillo y están
sustituidos con 1 ó 2 grupos alquilo que tienen entre 1 y 6 átomos
de carbono, un grupo hidroxi o ambos; y el grupo alquenilo se
selecciona del grupo consistente en vinilo,
1-propenilo, alilo, isopropenilo,
2-metil-2-propenilo
y ciclopentenilo.
4. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicha sal es de un ácido seleccionado del grupo consistente en
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico,
fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico,
succínico, toluen-p-sulfónico,
tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico,
malónico, naftalen-2-sulfónico,
trifluoroacético y bencenosulfónico.
5. Compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicha sal es una sal de sodio o amonio cuando R_{9} es
(CH_{2})nCO_{2}H, (CH_{2})_{n}SO_{3}H y
(CH_{2})nPO_{3}H_{2}.
6. Compuesto que se selecciona del grupo
consistente en
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metilo,
3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metilo,
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etilo,
3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metilo,
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-tert-butoxicarbonil-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-etilo,
t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-acetiloxi-ciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-etilo,
t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-etilo,
t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-tert-butoxicarbonilamino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-etilo, clorhidrato de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metil
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilato,
clorhidrato de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metil
3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato,
trifluoroacetato de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etil
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclo-pentan-1-carboxilato,
trifluoroacetato de
1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-etil
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilato,
trifluoroacetato de (\pm)-metil
t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato,
trifluoroacetato de (\pm)-metil
t-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato,
trifluoroacetato de (\pm)-metil
t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilato,
trifluoroacetato de (\pm)-metil
t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilato,
trifluoroacetato de (\pm)-etil
t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato,
trifluoroacetato de (\pm)-etil
t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato,
trifluoroacetato de (\pm)-etil
t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato,
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclo
pentan-1-carboxílico, ácido
(1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)propil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(tert-butoxicarbonil-amino-tert-butoxicarbonilimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etilo,
t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(tert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-3'-4-{(tert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-{(tert-butoxicarbonilamino-tert-butoxicarbonilimino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-tert-butoxicarbonil-N-metilamino-N'-tert-butoxicarbonilimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etilo,
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(aminoimino)metil}-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato
de
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etilo,
t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(aminoimino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-acetiloxiciclopentan-r-1-carboxilato
de (\pm)-metilo,
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etil-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato,
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(aminoimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(\pm)-t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico,
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilaminoimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico,
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-{(amino-imino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. Compuesto de la reivindicación 6 que se
selecciona del grupo consistente en ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclo pentan-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(-1'-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(aminoimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil)amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-[(aminoimino)metil]amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (1S,2S,3R,4R,1'S-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico, ácido (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-{(amino-imino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclo pentan-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(-1'-acetilamino-n-butil)-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-metil)butil-c-4-amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(aminoimino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-c-4-{(amino-imino)metil}amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-3'-etil)pentil-c-4-{(amino-imino)metil)amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (\pm)-t-3-(1'-acetilamino-n-butil)-c-4-[(aminoimino)metil]amino-t-2-hidroxiciclopentan-r-1-carboxílico, ácido (1S,2S,3R,4R,1'S-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-{(N-metilamino-imino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico, ácido (1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-{(amino-imino)metil}amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Compuesto de la reivindicación 6 que es
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metil-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto de la reivindicación 6 que es
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-metil-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxilato,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Compuesto de la reivindicación 6 que es
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etil-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi
ciclopentan-1-carboxilato, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Compuesto de la reivindicación 6 que es
(1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-etil-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Compuesto de la reivindicación 6 que es
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto de la reivindicación 6 que es
ácido
(1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Compuesto de la reivindicación 6 que es
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etil-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)-metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Compuesto de la reivindicación 6 que es
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-etil-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilaminoimino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxilato,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Compuesto de la reivindicación 7 que es
ácido
(1S,2S,3S,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(aminoimino)metil]-amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Compuesto de la reivindicación 7 que es
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-etil)butil-4-[(N-metilamino-imino)metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Compuesto de la reivindicación 7 que es
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-[(aminoimino)-metil]amino-2-hidroxiciclopentan-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Compuesto de la reivindicación 1 que es
ácido
(1S,2S,3R,4R,1'S)-(-)-3-(1'-acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Compuesto de la reivindicación 6 que es
ácido
(1R,2R,3S,4S,1'R)-(+)-3-(1'-Acetilamino-2'-propil)pentil-4-amino-2-hidroxi-ciclopentan-1-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Composición para inhibir neuraminidasa de
virus de influenza, que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y una cantidad eficaz para inhibir neuraminidasa de virus
de influenza de un compuesto según la reivindicación 1.
22. Composición para tratar infección de virus
de influenza, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable
y una cantidad eficaz para inhibir neuraminidasa de virus de
influenza de un compuesto según la reivindicación 1.
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|---|---|---|---|
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| WO2001062242A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
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| AU2001252578A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Sankyo Company Limited | Preventives for influenza |
| GB0015324D0 (en) * | 2000-06-22 | 2000-08-16 | Biota Scient Management | Medicaments |
| AUPR001000A0 (en) | 2000-09-08 | 2000-10-05 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Novel chemical compounds and their use |
| EP1334969A4 (en) | 2000-10-18 | 2005-08-24 | Kuraray Co | PREPARATION OF 4-N SUBSTITUTED AMINO-2-AZA-1-OXYBICYCLO 3.3.0] OCT-2-ENE-6-CARBOXYLIC ACID ESTERS AND PREPARATION OF THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS |
| WO2002092555A1 (fr) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Sankyo Company, Limited | Derives d'acides sialiques |
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| WO2007087056A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-08-02 | Scolr Pharma, Inc. | Peramivir derivative for oral administration |
| WO2007117241A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Intramuscular antiviral treatments |
| CN101420948A (zh) * | 2006-02-13 | 2009-04-29 | 拜奥克里斯特制药公司 | 静脉内抗病毒治疗 |
| KR20230003248A (ko) * | 2006-02-13 | 2023-01-05 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | 정맥내 항바이러스 치료 |
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| CN100432047C (zh) * | 2006-07-03 | 2008-11-12 | 华南农业大学 | 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法 |
| US8227425B2 (en) | 2007-01-23 | 2012-07-24 | Therapicon Srl | Antiviral compounds |
| US20080194801A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-14 | Swanson Basil I | Robust multidentate ligands for diagnosis and anti-viral drugs for influenza and related viruses |
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| CN101367750B (zh) * | 2007-08-14 | 2012-05-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途 |
| AU2014200052B2 (en) * | 2007-11-05 | 2016-01-07 | Ala Wai Pharma, Inc. | Formulations for enhanced bioavailability of orally administered polar agents |
| CN103536923A (zh) * | 2007-11-05 | 2014-01-29 | 阿拉维制药公司 | 用于口服给药极性药剂的提高生物利用度的制剂 |
| CN101538228B (zh) * | 2008-03-21 | 2012-05-30 | 北京普世康医药技术有限公司 | 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法 |
| CN101486664B (zh) * | 2008-12-31 | 2013-09-04 | 北京大学深圳研究生院 | 用作流感病毒神经氨酸酶抑制剂的多取代五元环小分子化合物 |
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| EP2576553A4 (en) | 2010-05-27 | 2013-11-20 | Reddys Lab Ltd Dr | EXTREMELY SELECTIVE ASYMMETRIC HYDROFORMYLATION OF (+) OR (-) - LACTAM (1S, 4R) - OR (1R, 4S) -2-AZABICYCLO [2.2.1] HEPT-5-EN-3-ONE |
| CN102584637B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途 |
| CN102603577A (zh) * | 2011-01-19 | 2012-07-25 | 董慧珍 | 一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其用途 |
| WO2012145932A1 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. | A novel process for the preparation of peramivir and intermediates thereof |
| CN102757365B (zh) * | 2011-04-29 | 2013-10-30 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 一种制备帕拉米韦关键中间体的方法 |
| CN102964267B (zh) * | 2011-09-01 | 2015-06-10 | 中山大学 | 一种具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的环己烯化合物及其制备方法以及其应用 |
| CN102863359B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-05-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗流感药物的合成方法 |
| CN102702033A (zh) * | 2012-06-11 | 2012-10-03 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 无定型帕拉米韦及其制备方法与药物组合物 |
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| EP2996685B1 (en) | 2013-05-14 | 2019-03-27 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Anti-influenza compositions and methods |
| CN105294589B (zh) * | 2014-06-18 | 2017-06-30 | 朱靖华 | 一种抗病毒药物及其制备方法 |
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| US4426391A (en) | 1982-09-15 | 1984-01-17 | Merck & Co., Inc. | [(Alkoxycarbonyl)oxy]alkyl esters of methyldopa |
| JPS59163365A (ja) | 1983-03-08 | 1984-09-14 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン類似化合物 |
| EP0130119B1 (en) | 1983-06-23 | 1988-11-09 | Merck & Co. Inc. | (acyloxyalkoxy) carbonyl derivatives as bioreversible prodrug moieties for primary and secondary amine functions in drugs, their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
| ZA878096B (en) * | 1986-11-03 | 1988-04-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds |
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| AU673824B2 (en) * | 1992-05-29 | 1996-11-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids |
| JPH07145120A (ja) * | 1993-11-25 | 1995-06-06 | Kuraray Co Ltd | ｃｉｓ−４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸の製造法 |
| EP0746564B1 (en) * | 1994-02-25 | 1998-12-02 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 4-n-substituted sialic acids and their sialosides |
| US5453533A (en) * | 1994-04-14 | 1995-09-26 | The University Of Alabama At Birmingham | Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same |
| US5789434A (en) | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| DK0759917T3 (da) * | 1995-02-27 | 2000-07-31 | Gilead Sciences Inc | Hidtil ukendte selektive inhibitorer af virale eller bakterielle neuraminidaser |
| CA2176414A1 (en) | 1995-05-18 | 1996-11-19 | S. David Kimball | Acyl guanidine and amidine prodrugs |
| PL323471A1 (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-30 | Biota Scient Management | 6-carboxyamidic derivatives of dihydropyrane |
| GB9516276D0 (en) * | 1995-08-08 | 1995-10-11 | Biota Scient Management | Chemical compounds |
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| TR200000723T2 (tr) * | 1997-09-17 | 2001-06-21 | Gilead Sciences, Inc. | Altı elemanlı halkalar ihtiva eden bileşikler ve ilaç olarak kullanımları. |
| WO1999033781A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-07-08 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
| CA2329660A1 (en) | 1998-04-23 | 1999-10-28 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
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