JP5709688B2 - ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 - Google Patents
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Description
インフルエンザウイルスは、ビリオン中、規則的に封入された一本鎖RNA8断片からなる。各断片は、主要ウイルスタンパク質の一つをコ−ドする。複製複合体は、脂質二重層と会合したマトリックスタンパク質からなる膜で封入されている。2つの表面糖タンパク質スパイク(spike)、ヘマグルチニン(HA)及び酵素ノイラミニダーゼ(NA)が脂質二重層に埋め込まれている。すべてのウイルス遺伝子はクロ−ニングされており、表面糖タンパク質の三次元構造は同定されている。
インフルエンザウイルスは、中和抗体に対し、2つの表面抗原であるHA及びNAで連続的に抗原変異する。このことより、ワクチン及び標的本来の免疫系は、大して有効でなかった。現在、ビリオンの他の部位に作用する他に可能な抗ウイルス剤を見いだすことが注目されている。本発明は、ウイルス表面酵素NAを阻害するのに有用な新規化合物に関する。
一般に、NAの役割は、感染部位を出入りするウイルスの可動性に資するものと考えられている。ノイラミニダーゼ活性を阻害する化合物は、感染から目的物を保護し、及び/又は、いったん感染した目的物を治癒することを可能にする。本発明のさらなる目的は、ウイルス感染を治療及び/又は治癒するための本発明の化合物の使用方法を提供することである。
Von Itzsteinらは、抗ウイルス剤として有用な、式
R1は、CO2H、PO3H2、NO2、SO2H、SO3H、テトラゾリル基、CH2CHO、CHO又はCH(CHO)2であり;
R2は、H、OR6、F、Cl、Br、CN、NHR6、SR6又はCH2Xであり、XはNHR6ハロゲン又はOR6を示す;
R3又はR3’は、H、CN、NHR6、SR6、=NOR6、OR6、グアニジノ基、NR6を示す;
R4は、NHR6、SR6、OR6、CO2R6、NO2、C(R6)3、CH2CO2R6、CH2NO2又はCH2NHR6を示す;
R5は、CH2YR6、CHYR6CH2YR6又はCHYR6CHYR6CH2YR6を示す;
R6は、H、アシル基、アルキル基、アリール基又はアリール基であり;
Yは、O、S、NH又はHを示す;
で表される∝−D−ノイラミン酸のシクロヘキサン類似体及びそれらの医薬用塩について叙述している。
Gilead Science社のWO96/26933は、ノイラミニダーゼ阻害剤となりうる6員環化合物について述べている。
しかしながら、上記引例のいずれも本発明のシクロペンタン及びシクロペンテン誘導体について開示していない。
Zは、−C(R2)(R3)、−CH−N(R2)(R3)、C(R3)[(CH2)nR2]、CH−C(R3)(R8)(CH2)nR2、C[(CH2)nR2]−[CH(R3)(R8)]又はC[(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)]であり;
R1は、H、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nNR10R11、(CH2)nOR11、(CH2)nSR11又は(CH2)nハロゲンであり;
R9は、(CH2)nCO2H、(CH2)nSO3H、(CH2)nPO3H2、(CH2)nNO2若しくはCH(SCH3)3、それらのエステル又はそれらの塩であり;
あるいは、R1、R9は、一緒になって、=O、又は、
R3及びR8は、各々、H、(CH2)nC(O)R10、(CH2)nCO2R10、(CH2)mOR10、CH(OR10)CH(R10)m、C(O)N(R10)m、C(O)N(OR10)R10、(CH2)nN(R10)m、CH(R10)m、(CH2)n(R10)m、CH2CH(OR10)CH2OR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10、CH2OR10、CH(OR10)CH2NHR10、CH2CH(OR10)CH2NHR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10、C(=NR10)N(R10)m、NHR10、NHC(=NR10)N(R10)m、(CH2)m−X−W−Y、CH2CH(X−W−Y)CH2OR10、CH(X−W−Y)CH(OR10)CH2OR10、CH(X−W−Y)CH2(OR10)、CH(OR10)CH(X−W−Y)CH2OR10、CH(OR10)CH2(X−W−Y)、CH2CH(X−W−Y)CH2NHR10、CH(X−W−Y)CH(OR10)CH2NHR10、CH(X−W−Y)CH2(NHR10)、CH(OR10)CH(X−W−Y)CH2NHR10又はCH(NHR10)CH2(X−W−Y)であり、
ただし、R2、R3及びR8の少なくとも1つは、H以外のものである;
R5は、H、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン置換アルキル基、アリール基、置換アリール基又はCF3であり;
R7は、H、(CH2)nOH、(CH2)nCN、(CH2)nNH2又は(CH2)nNO2であり;
R10は、H、低級アルキル基、低級アルキレン基、分枝アルキル基、環状アルキル基、(CH2)n芳香族基又は(CH2)n置換芳香族基であり、mが2である場合、両方のR10基は分子内結合を行い、N置換複素環又は5若しくは6員複素環を形成してもよく;
R11は、低級アルキル基、分枝アルキル基、(CH2)m芳香族基、SO2R10、C(O)R10又はC(O)OR10であり;
R12及びR13は、H、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nNR10R11、(CH2)nOR11、(CH2)nF、(CH2)nOC(O)R11、(CH2)nNHC(O)R11又はX−W−Yであり;
mは、1又は2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0又は1であり;
Xは、O、S、CH2又はNHであり;
Wは、場合により置換炭素及び/又は窒素原子からもなり、又場合により酸素若しくは硫黄原子をも含む1〜100原子の鎖からなるスペ−サ−基であり;
Yは、H、OH、SH、NH2、CH=O、CH=CH2、CO2H、CONHNH2又はそれらの末端官能基の1つが保護された基を表す;
で表される化合物、及び、医薬上許容される塩に関する。
本発明のまたさらなる点は、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量で上記化合物をそれを必要とする患者に投与することからなるインフルエンザウイルスの感染を治療する方法でもある。
本発明の別の点は、以下の式、
及び、
Zは、−C(R2)(R3)、−CH−N(R2)(R3)、C(R3)[(CH2)nR2]、CH−C(R3)(R8)(CH2)nR2、C[(CH2)nR2]−[CH(R3)(R8)]又はC[(R3)][CH[(CH2)nR2](R8)]であり;
R1は、H、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nNR10R11、(CH2)nOR11、(CH2)nSR11又は(CH2)nハロゲンであり、R9は、(CH2)nCO2H、(CH2)nSO3H、(CH2)nPO3H2、(CH2)nNO2若しくはCH(SCH3)3、それらのエステル又はそれらの塩であり;
又はR1、R9は、一緒になって、=O、又は、
R2は、H、NHC(O)R5、NHC(S)R5、NHSO2R5、C(O)NHR5、SO2NHR5、CH2S(O)R5又はCH2SO2R5、であり、
R3及びR8は、各々、H、(CH2)nC(O)R10、(CH2)nCO2R10、(CH2)mOR10、CH(OR10)CH(R10)m、C(O)N(R10)m、C(O)N(OR10)R10、(CH2)nN(R10)m、CH(R10)m、(CH2)n(R10)m、CH2CH(OR10)CH2OR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2OR10、CH2OR10、CH(OR10)CH2NHR10、CH2CH(OR10)CH2NHR10、CH(OR10)CH(OR10)CH2NHR10、C(=NR10)N(R10)m、NHR10、NHC(=NR10)N(R10)m、(CH2)m−X−W−Y、CH2CH(X−W−Y)CH2OR10、CH(X−W−Y)CH(OR10)CH2OR10、CH(X−W−Y)CH2(OR10)、CH(OR10)CH(X−W−Y)CH2OR10、CH(OR10)CH2(X−W−Y)、CH2CH(X−W−Y)CH2NHR10、CH(X−W−Y)CH(OR10)CH2NHR10、CH(X−W−Y)CH2(NHR10)、CH(OR10)CH(X−W−Y)CH2NHR10又はCH(NHR10)CH2(X−W−Y)であり、
ただし、R2、R3及びR8の少なくとも1つは、H以外のものである;
R4は、H、(CH2)nOH、(CH2)nOR11、(CH2)nOC(O)R11、(CH2)nNHC(NR11)NHR11、(CH2)nNR10R11、(CH2)nNH2、(CH2)nC(=NH)(NH2)、(CH2)nNHC(=NR11)NH2、(CH2)nNHC(=NR7)NH2、(CH2)nCN、(CH2)nN3、C(=NH)NH2、C(NR7)NH2又はC(NR11)NH2であり;
R7は、H、(CH2)nOH、(CH2)nCN、(CH2)nNH2又は(CH2)nNO2であり;
R10は、H、低級アルキル基、低級アルキレン基、分枝アルキル基、環状アルキル基、(CH2)n芳香族基又は(CH2)n置換芳香族基であり、mが2である場合、両方のR10基は分子内結合を行い、N置換複素環又は5若しくは6員複素環を形成してもよく;
R11は、低級アルキル基、分枝アルキル基、(CH2)m芳香族基、SO2R10、C(O)R10又はC(O)OR10であり;
R12及びR13は、H、(CH2)nOH、(CH2)nNH2、(CH2)nNR10R11、(CH2)nOR11、(CH2)nF、(CH2)nOC(O)R11、(CH2)nNHC(O)R11又はX−W−Yであり;
mは、1又は2であり;
nは、0〜4であり;
pは、0又は1であり;
Xは、O、S、CH2又はNHであり;
Wは、場合により置換炭素及び/又は窒素原子からもなり、又場合により酸素若しくは硫黄原子をも含む1〜100原子の鎖からなるスペ−サ−基であり;
Yは、H、OH、SH、NH2、CH=O、CH=CH2、CO2H、CONHNH2又はそれらの末端官能基の1つが保護された基を表す;
で表される化合物、及び、その薬学上許容される塩に関する。
本発明は、また以下の式、
及び、
低級アルキル基は、1〜約8の炭素、好ましくは1〜約3の炭素原子を含有し、直鎖、分枝鎖又は環状飽和脂肪族炭化水素基でよい。
好適な置換アルキル基の例として、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。分枝アルキル基の例として、イソプロピル基及びt−ブチル基があげられる。好適な環状脂肪族基の例としては、典型的には3〜8の炭素原子を含有するものが挙げられ、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。芳香族又はアリール基は、好ましくは、フェニル基、ベンジル基等のフェニルC1−3アルキル基等のアルキル基置換芳香族基(アラルキル基)、又は、ハロゲン置換アリール基である。
置換シクロアルキル基の例としては、典型的には1〜6の炭素原子を有するアルキル基及び/又は水酸基で置換された環内に3〜8の炭素原子を含有する環状脂肪族基が挙げられる。
アルキルエステルの例として、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、t−ブチルエステル、シクロペンチルエステル及びシクロヘキシルエステルが挙げられる。アリールエステルは、フェニル基、又は、好ましくはベンジル基等、炭素数1〜3のアルキル基置換フェニル基などのアルキル基置換芳香族エステル(アラルキルエステル)である。
低級アルキレン基は、直鎖、分枝鎖又は環状不飽和炭化水素基でよく、また、2〜8の炭素原子、好ましくは2〜3の炭素原子を含有している。アルキレン基の例としては、ビニル基、1−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、2−メチル−2−プロペニル基及びシクロペンテニル基である。
N−複素環は、環内に3〜7の原子を有する。複素環は、低級アルキル基などで置換されていてよい。好適な複素環基の例としては、ピロリジノ基、アゼチジノ基、ピペリジノ基、3,4−ジデヒドロピペリジノ基、2−メチルピペリジノ基、及び、2−エチルピペリジノ基が挙げられる。
官能基Yで表される好適な保護基は、限定されないが、OH、SH、CO2H基のエステル、NH2基及びCONHNH2基のカルバメート、CH=O基のアセタール基が挙げられる。
本明細書においては、「炭化水素基」として、アリール基も含めた、飽和又は不飽和の直鎖又は分枝炭化水素基、及び、それらの基の組み合わせも含まれる。医薬上許容される式(I)の化合物の塩の例としては、医薬上許容される無機、有機の酸及び塩基由来のものが挙げられる。
好適な酸の例として、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。好適な塩基由来の塩は、ナトリウム、アンモニア等のアルカリが挙げられる。
本発明の化合物は、もちろん、分子中の様々な可能な原子における全ての光学異性体及び立体異性体に関するものと理解される。
本発明の範囲にある特定の式の例として、以下のものが挙げられる。
縮合したシクロペンタ[d]イソオキサゾール系において、番号付けは、以下に従う:
以下のスキームは、本発明の化合物の調製方法を描写したものである。
本発明の化合物の調製方法は、1998年5月13日出願、Chandらの「置換シクロペンタン、シクロペンテン化合物、及び、ある中間体の調製」と題するU.S.特許出願連続番号60/085,252でも見いだされる。その開示内容は、参照によりここに含まれる。
実施例1
(±)4−アジドシクロペント−2−エン−1−オン(2、スキーム1)
1H NMR(CDCl3):δ 2.35(dd,J=18.6及び2.4Hz,1H)、2.77(dd,J=18.6及び6.6Hz,1H)、4.67(dd,J=4.9及び2.6Hz,1H)、6.35(dd,J=5.6及び1.5Hz,1H)、7.54(dd,J=5.5及び2.4Hz,1H)
実施例2
(±)3β−[1’−アセチルアミノ−1’−ビス(エトキシカルボニル)]メチル−4α−アジドシクロペンタン−1−オン(3、スキーム−1)
分析:C14H20N4O6
計算値:C,49.41;H,5.92;N,16.46
実験値:C,49.47;H,5.95;N,16.48
実施例3
(±)3β−[1’−アセチルアミノ−1’−ビス(エトキシカルボニル)]メチル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタン−1−オン(4、スキーム−1)
1H NMR(CDCl3):δ 1.27(m,6H)、1.45(s,9H)、2.10(s,3H)、2.33(m,2H)、2.75(m,2H)、3.25(m,1H)、4.14(m,1H)、4.28(m,4H)、4.83(s,1H)、6.98(s,1H);IR(KBr):3365,2980,1739,1689,1519、1394、1275cm−1;MS(CI−):413(10%,M−1)
分析:C19H30N2O8
計算値:C,55.06;H,7.30;N,6.76
実験値:C,54.63;H,7.17;N,6.74
実施例4
(±)2−{3β−[1’−アセチルアミノ−1’−ビス(エトキシカルボニル)]メチル−4α−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(5、スキーム−1)
分析:C23H36N2O7S2
計算値:C,53.47;H,7.02;N,5.42
実験値:C,53.50;H,7.07;N,5.41
実施例5
(±)2−{3β−(1’−アセチルアミノ−1’−カルボキシ)メチル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(6、C−1’位の異性体混合物、スキーム−1)
分析:C18H28N2O5S2.0.75H2O
計算値:C,50.27;H,6.91;N,6.51
実験値:C,50.03;H,6.54;N,6.41
実施例6
(±)2−{3β−[1’−アセチルアミノ−1’−[(N−メトキシ−N−メチル)アミノカルボニル]メチル]−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(7、C−1’位の異性体混合物、スキーム−1)
分析:C20H33N3O5S2
計算値:C,52.26;H,7.24;N,9.14
実験値:C,52.34;H,7.20;N,9.09
実施例7
(±)2−{3β−(1’−アセチルアミノ−1’−ホルミル)メチル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(8、C−1’位の異性体−A、9、C−1’位の異性体−B、スキーム−1)
分析:C18H28N2O4S2
計算値:C,53.97;H,7.05;N,6.99
実験値:C,53.93;H,7.09;N,6.93
1H NMR(CDCl3):δ 1.45(s,9H)、2.08(s,3H)、2.13(m,3H)、2.41(m,1H)、2.55(m,1H)、2.67(dd,J=17.2及び8Hz,1H)、2.84(m,5H)、3.70(m,1H)、4.38(m,1H)、4.79(m,1H)、6.76(brs,1H)、9.65(s,1H);IR(KBr):3335,2979,1730、1686、1533、1165cm−1;MS(ES+):401.2(20%,M+1)
分析:C18H28N2O4S2
計算値:C,53.97;H,7.05;N,6.99
実験値:C,54.03;H,7.05;N,6.97
実施例8
(±)2−{3β−(1’−アセチルアミノ−1’−エトキシカルボニル)メチル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(10、C−1’位の異性体混合物、スキーム2)
分析:C20H32N2O5S2
計算値:C,54.02;H,7.25;N,6.30
実験値:C,54.15;H,7.26;N,6.30
実施例9
(±)2−{3β−(1’−アセチルアミノ−2’−ヒドロキシ)エチル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(11、C−1’位の異性体混合物、スキーム2)
分析:C18H30N2O4S2
計算値:C,53.70;H,7.51;N,6.96
実験値:C,53.69;H,7.56;N,6.88
実施例10
(±)2−{3β−(1’−アセチルアミノ−2’−エトキシ)エチル−4α−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(12、C−1’位の異性体−A、13、C−1’位の異性体混合物、スキーム2)
実施例11
(±)メチル−3β−(1’−アセチルアミノ−2’−エトキシ)エチル−4α−(tert−ブトキシカルボニル)アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(14、C−1’位の異性体−A及びC−1位の混合物、スキーム3)、及び、(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ−2’−エトキシ)エチル−4α−アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(15、C−1’位の異性体−A、C−1位の混合物、スキーム3)
分析:C13H24N2O4
計算値:C,57.33;H,8.88;N,10.29C13H24N2O4・0.2CHCl3
計算値:C,53.52;H,8.23;N,9.45
実験値:C,53.24;H,8.46;N,9.04
実施例12
(±)3β−(1’−アセチルアミノ−2’−エトキシ)エチル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(16、C−1’位の異性体−A、C−1位の混合物、スキーム3)
MS(ES+):259.0(100%,M+1)
実施例13
(±)3β−(1’−アセチルアミノ−2’−エトキシ)エチル−4α−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(17、C−1’位の異性体−A及びC−1位の混合物、スキーム3)
MS(ES+):301.0(100%,M+1)
実施例14
(±)t−3−[1’−アセチルアミノ−1’−ジ(エトキシカルボニル)]メチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−1−[(トリスメチルチオ)メチル]シクロペンタン−r−1−オール(18、スキーム4)
分析:C23H40N2O8S3
計算値:C,48.57;H,7.09;N,4.93
実験値:C,48.74;H,7.00;N,4.91
実施例15
(±)t−3−[1’−アセチルアミノ−1’−カルボキシ)]メチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−1−[(トリスメチルチオ)メチル]シクロペンタン−r−1−オール(19、C−1’位の異性体の混合物、スキーム4)
1H NMR(CDCl3):δ 1.36(s,9H)、1.49(m,1H)、1.81(m,5H)、2.16(s,9H)、2.48(m,2H)、2.61(m,1H)、3.66(m,1H)、4.03(m,1H)、4.93(m,1H)、6.40(m,1H)、7.52(m,1H);IR(KBr):3400,2979,2921、1684、1585、1417、1368、1250、1168cm−1;MS(ES+):469.3(20%,M+1)
分析:C18H32N2O6S2.1.5H2O
計算値:C,43.62;H,6.71;N,5.65
実験値:C,43.88;H,6.47;N,5.28
実施例16
(±)t−3−[1’−アセチルアミノ−1’−[(N−メトキシ−N−メチル)アミノカルボニル]メチル]−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−1−[(トリスメチルチオ)メチル]シクロペンタン−r−1−オール(20、C−1’位の異性体の混合物、スキーム4)
1H NMR(CDCl3):δ 1.41(s,9H)、1.77(m,1H)、2.01(m,5H)、2.39(s,9H)、2.49(m,2H)、3.21(s,3H)、3.36(m,1H)、3.85(s,3H)、4.34(brs,1H)、5.11(brs,1H)、5.51(m,1H)、7.26−7.69(m,1H);IR(KBr):3427,3315,1681、1637cm−1;MS(ES+):512.5(M+1)
分析:C20H37N3O6S3
計算値:C,46.94;H,7.29;N,8.21
実験値:C,47.13;H,7.34;N,8.16
実施例17
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−1’−ホルミル)メチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−1−[(トリスメチルチオ)メチル]シクロペンタン−r−1−オール(21、C−1’位の異性体の混合物、スキーム4)
1H NMR(CDCl3):δ 1.44(s,9H)、1.75−2.18(m,5H)、2.08(s,9H)、2.46(m,2H)、2.58(m,1H)、3.10(s,0.5H)、3.26(s,0.5H)、3.82(m,1H)、4.13(m,0.5H)、4.53(m,0.5H)、5.37(d,J=8.8Hz,0.5H)、5.58(d,J=8.5Hz,0.5H)、8.03(m,1H)、9.42(s,0.5H)、9.61(s,0.5H);IR(KBr):3329,2979,2921、1683、1527、1367、1169cm−1;MS(ES+):453.4(100%、M+1)
分析:C18H32N2O5S3
計算値:C,47.76;H,7.13;N,6.19
実験値:C,47.70;H,7.17;N,6.11
実施例18
(±)t−3−[(1’−アセチルアミノ−3’−エチル−2’−オキソ)ペンチル]−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−1−[(トリスメチルチオ)メチル]シクロペンタン−r−1−オール(22、C−1’位の異性体の混合物、スキーム4)
実施例19
(±)t−3−[(1’−アセチルアミノ−3’−エチル−2’−ヒドロキシ)ペンチル]−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−1−[(トリスメチルチオ)メチル]シクロペンタン−r−1−オール(23、C−1’位及びC−2’位の異性体の混合物、スキーム4)
実施例20
(±)メチル c−3−[(1’−アセチルアミノ−3’−エチル−2’−ヒドロキシ)ペンチル]−t−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−1−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(24、C−1’及びC−2’位の異性体の混合物、スキーム4)
(±)メチル c−3−[(1’−アセチルアミノ−3’−エチル−2’−ヒドロキシ)ペンチル]−t−4−[(tert−ブトキシカルボニル−アミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−t−1−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(25、C−1’又はC−2’位の異性体及びその位置以外の異性体の混合物、並びに、26、C−1’位及びC−2’位の異性体、スキーム5)
実施例22
(±)c−3−[(1’−アセチルアミノ−3’−エチル−2’−ヒドロキシ)ペンチル]−t−4−[アミノイミノメチル]−アミノ−t−1−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(27、C−1’位及びC−2’位の異性体の混合物、スキーム5)
上記生成物(0.015g、0.04mmol)を、1N NaOH(0.1ml、0.1mmol)及び水(0.2ml)とともに室温で16時間攪拌した。溶液を酢酸で中和して、綿を通して濾過し、水で希釈して、化合物27の13.2mM溶液を得た。
実施例23
(±)c−3−[(1’−アセチルアミノ−3’−エチル−2’−ヒドロキシ)ペンチル]−t−4−[アミノイミノメチル]−アミノ−t−1−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(28、C−1’位又はC−2’位の一方の異性体及び他の位置の混合物、スキーム−5)
実施例24
(±)2−{3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)−2’−ペンテニル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(29、C−1’ 位の異性体−A、C−2’位の混合物、スキーム6)
1H NMR(CDCl3):δ 0.99−0.94(m,3H)、1.19−1.12(m,3H)、1.48(s,9H)、1.74−1.52(m,2H)、2.00(s,3H)、2.15−2.02(m,6H)、2.78−2.55(m,2H)、2.99−2.82(m,4H)、3.22−3.16(m,2H)、5.13−4.93(m,1H)、5.49−5.47(m,1H)、5.58−5.57(m,1H)、6.96(bs,1H);MS(ES+):455.6(100%,M+1)
分析:C23H38N2O3S2
計算値:C,60.75;H,8.42;N,6.16C23H38N2O3S2・0.2CH2Cl2
計算値:C,59.08;H,8.21;N,5.94
実験値:C,58.92;H,8.21;N,6.02
実施例25
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)−2’−ペンテニル−4α−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−シクロペンタン−1−カルボキシレート(30、C−1’位の異性体−A、C−1位及びC−2’位の異性体の混合物、スキーム6)
実施例26
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)−2’−ペンテニル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(31、C−1’位の異性体−A、C−1位及びC−2’位の異性体の混合物、スキーム6)
実施例27
(±)3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)−2’−ペンテニル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(32、C−1’位の異性体−A、C−1位及びC−2’位の異性体の混合物、スキーム6)
実施例28
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(33、C−1’位の異性体−A、C−1位の異性体の混合物、スキーム6)
1H NMR(360MHz、CDCl3):δ 8.40−8.45(bs,2H)、7.73−7.70(m,1H)、3.62(s,3H)、3.28−2.50(m,3H)、2.10−1.87(m,4H)、1.83(s,3H)、1.44−1.24(m,3H)、1.19−1.15(m,8H)、0.85−0.84(m,3H);IR(NaCl):3358,2946,2834、1451、1418、1029cm−1;MS(ES+):299.0(100%,M+1)
分析:C16H30N2O3
計算値:C,64.39;H,10.13;N,9.39C16H30N2O3・2.25CF3CO2H
計算値:C,44.37;H,5.86;N,5.05
実験値:C,44.25;H,6.04;N,5.17
実施例29
(±)3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(34、C−1’位の異性体−A、C−1位の異性体の混合物、スキーム6)
MS(ES+):285.1(100%,M+1)
実施例30
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)−2’−ペンテニル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(35、C−1位、C−1’位及びC−2’位の異性体混合物、スキーム7)
実施例31
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(36、C−1’位及びC−1位の異性体混合物、スキーム−7)
1H NMR(360MHz、CDCl3):δ 0.85−0.84(m,3H)、1.15−1.51(m,11H)、1.83(s,3H)、2.10−1.92(m,4H)、3.01−2.86(m,3H)、3.61(s,3H)、7.4−7.71(m,1H)、8.40−8.45(bs,2H);IR(NaCl):3358,2946,2834、1451、1418、1029cm−1;MS(ES+):299.0(100%,M+1)
分析:C16H30N2O3
計算値:C,64.39;H,10.13;N,9.39C16H30N2O3・3CF3CO2H・2H2O
計算値:C,39.05;H,5.51;N,4.41
実験値:C,38.79;H,5.13;N,4.34
実施例32
(±)3β−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(37、C−1位及びC−1’位の異性体混合物、スキーム7)
実施例33
(±)2−{3β−(1’−アセチルアミノ)−2’−ペンテニル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロペンチリデン}−1,3−ジチアン(38、C−1’位の異性体−A、及び、C−2’位の混合物、スキーム8)
1H NMR(360MHz、CDCl3):δ 0.95−1.0(m,3H)、1.45(s,9H)、1.97−2.27(m,10H)、2.56−2.72(m,1H)、2.82−2.86(m,5H)、3.82−3.88(m,1H)、4.45(m,1H)、4.71(m,1H)、5.33−5.44(m,1H)、5.58−5.75(m,1H)、6.54−6.61(m,1H);IR(KBr):3342,2970,2935,1683,1646,1537、1367、1296、1170cm−1;MS(ES+):427.5(100%,M+1)
分析:C21H34N2O3S2
計算値:C,59.12;H,8.03;N,6.57
実験値:C,59.21;H,8.04;N,6.51
実施例34
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ)−2’−ペンテニル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(39、C−1’位の異性体−A、及び、C−2’位の混合物、スキーム8)
実施例35
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ)ペンチル−4α−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(40、C−1’位の異性体−A、及び、C−1位の異性体混合物、スキーム8)
実施例36
(±)メチル 3β−(1’−アセチルアミノ)ペンチル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(41、C−1’位の異性体−A、及び、C−1位の混合物、スキーム−8)
実施例37
(±)3β−(1’−アセチルアミノ)ペンチル−4α−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(42、C−1’位の異性体−A、C−1位の異性体混合物、スキーム−8)
MS(ES+):257.4(100%,M+1)
実施例38
(±)メチル シクロペント−3−エン−1−カルボキシレート(43、スキーム9)、及び(±)エチル シクロペント−3−エン−1−カルボキシレート(44、スキーム9)
実施例39
(±)メチル 3−ブチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(45、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにcis位である)、及び(±)メチル 3−ブチル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(46、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにtrans位である)
1H NMR(CDCl3):δ ppm 0.83(t,J=7.2Hz、3H)、1.24−1.38(m,2H)、1.39−1.58(m,2H)、1.85−2.20(m,4H)、2.22−2.39(m,2H)、2.62−2.73(m,1H)、3.54−3.67(m,1H)、3.63(s,3H)、4.95−5.03(m,1H);MS(ES+):225.9(M+1)
分析:C12H19NO3
計算値:C,63.97;H,8.52;N,6.21
実験値:C,63.77;H,8.46;N,6.25
1H NMR(CDCl3):δppm 0.90(t,J=15.0Hz、3H)、1.27−1.40(m,2H)、1.41−1.63(m,2H)、1.92−2.05(m,1H)、2.13−2.45(m,5H)、2.78−2.86(m,1H)、3.48−3.58(m,1H)、3.62(s,3H)、4.91−5.03(m,1H);MS(ES+):225.8(M+1)
分析:C12H19NO3
計算値:C,63.97;H,8.52;N,6.21
実験値:C,63.80;H,8.54;N,6.16
実施例40
(±)メチル 3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(47、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにtrans位である)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.8(m,6H)、1.5(m,4H)、1.9(m,2H)、2.0(m,1H)、2.1(m,1H)、2.2(m,1H)、2.5(m,1H)、3.6(s,3H)、3.7(m,1H)、4.8(m,1H);MS(ES+):240(100%、M+1)
分析:C13H21NO3
計算値:C,65.28;H,8.78;N,5.85
実験値:C,65.26;H,8.78;N,5.92
実施例41
(±)メチル 3−(1’−プロピルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(48、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにtrans位である)
1H NMR(CDCl3):δ ppm 0.90(t,J=7.3Hz、6H)、1.24−1.37(m,4H)、1.42−1.55(m,3H)、1.63(m,1H)、1.98(m,2H)、2.06(m,1H)、2.39(m,2H)、2.79(m,1H)、3.61(t,J=8.4Hz、1H)、3.69(s,3H)、5.01(dd,J=8.5及び5.3Hz、1H)、;MS(ES+):225.8(M+1)
分析:C15H25NO3
計算値:C,67.39;H,9.42;N,5.24
実験値:C,67.25;H,9.36;N,5.17
実施例42
(±)エチル 3−(シクロヘキシルメチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(49、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにtrans位である)
1H NMR(CDCl3):δ ppm 0.97(m,2H)、1.22(m,6H)、1.63(m,6H)、2.01(m,4H)、2.23(dd,J=8.9及び15Hz、1H)、2.33(dd,J=6.2及び14Hz、1H)、2.74(m,1H)、3.62(t,J=8.6Hz、1H)、4.13(m,2H)、5.03(dd,J=5.5及び8.6Hz)、;MS(ES+):280.4(M+1)
分析:C16H25NO3
計算値:C,68.79;H,9.02;N,5.01
実験値:C,68.81;H,8.96;N,5.06
実施例43
(±)エチル 3−(1’−エチルペンチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(50、C−1’位の異性体混合物、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにtrans位である)
実施例44
(±)エチル 3−(1’−メチルエチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(51、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにtrans位である)
実施例45
(±)エチル 3−シクロヘキシル−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d]イソオキサゾール−5−カルボキシレート(52、スキーム9、エステル基及びイソオキサゾリン環は互いにtrans位である)
実施例46
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(53、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
1H NMR(CDCl3):δ ppm 0.90(t,J=6.5Hz、3H)、1.32(m,6H)、1.90(m,4H)、2.05(s,3H)、2.09(m,1H)、3.19(m,1H)、3.67(s,3H)、3.81(m,1H)、4.07(s,1H)、4.52(s,1H)、5.38(d,J=8.7Hz、1H);IR(NaCl)3285、2952、1733、1626、1549、1436、1202cm−1;MS(ES+):272.3(100%、M+1)
分析:C14H25NO4
計算値:C,61.97;H,9.29;N,5.16C14H25NO4.0.25H2O
計算値:C,60.96;H,9.31;N,5.08
実験値:C,60.79;H,9.01;N,5.13
実施例47
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(54、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.89(t,J=6.5Hz、3H)、1.35(m,5H)、1.97(m,6H)、2.00(s,3H)、2.73(s,1H)、3.10(m,1H)、3.67(s,3H)、4.13(m,1H)、4.28(d,J=2.6Hz、1H)、5.28(d,J=9.2Hz、1H);IR(KBr)3537、3286、2951、1700、1640、1559、1219cm−1;MS(ES+):272.4(100%、M+1)
分析:C14H25NO4
計算値:C,61.97;H,9.29;N,5.16
実験値:C,61.78;H,9.09;N,5.08
実施例48
(±)メチル t−3−(1−アセチルアミノ−2−エチル)ブチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(55、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.8(t,J=7.2Hz、3H)、0.9(t,J=7Hz、3H)、1.0(m,1H)、1.2(m,2H)、1.4(m,2H)、1.6(m,1H)、1.7(m,2H)、1.8(m,2H)、1.88(s,3H)、3.0(m,1H)、3.6(s,3H)、3.9(m,2H)、4.5(s,1H)、7.5(d,J=9.5Hz、1H);MS(ES+):244.13(M+1)
実施例49
(±)メチル t−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(56、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.8(m,6H)、1.0(m,2H)、1.3(m,2H)、1.4(m,1H)、1.7(m,1H)、1.8(s,3H)、1.9(m,3H)、2.0(m,1H)、3.0(m,1H)、3.6(s,3H)、4.0(m,1H)、4.1(dd,J=1.4及び10.4Hz、1H)、4.5(d,1H,J=4.3Hz)、7.3(d,J=10.2Hz、1H);MS(ES+):286.3(100%、M+1)
分析:C15H27NO40.75H2O
計算値:C,60.31;H,9.54;N,4.69
実験値:C,60.24;H,9.51;N,4.59
実施例50
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(57、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.9(m,6H)、1.06(m,1H)、1.14(m,1H)、1.32(m,4H)、1.44(m,2H)、1.52(m,1H)、1.96(m,5H)、2.00(s,3H)、2.59(d,J=3.1HZ、1H)、3.10(m,1H)、3.67(s,3H)、4.21(m,1H)、4.27(m,1H)、5.29(d,J=10Hz、1H);IR(KBr)3493、3277、2955、2930、2870、1734、1713、1642、1560、1442、1372、1216cm−1;MS(ES+):314.5(20%、M+1)
分析:C17H31NO4
計算値:C,65.14;H,9.97;N,4.47
実験値:C,65.19;H,10.04;N,4.50
実施例51
(±)エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−シクロヘキシル)エチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(58、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.82−0.99(m,2H)、1.10−1.23(m,4H)、1.25(t,3H)、1.28−1.42(m,4H)、1.58−1.70(m,4H)、1.97−2.05(m,3H)、2.00(s,3H)、2.80(d,1H)、3.06(m,1H)、4.12(m,3H)、4.26(m,2H)、5.18(d,1H);MS(ES+):326.5(M+1)
分析:C18H31NO4.0.25H2O
計算値:C,65.52;H,9.62;N,4.25
実験値:C,65.48;H,9.63;N,4.27
実施例52
(±)エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ヘキシル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(59、C−1’位の異性体−B及びC−2’位の混合物、スキーム9)
実施例53
(±)エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)プロピル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(60、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):272.1(M+1)
実施例54
(±)エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−1’−シクロヘキシル)メチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(61、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):312.0(M+1)
実施例55
(±)t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(62、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.85(t,J=5.0Hz、3H)、1.26(m,6H)、1.74(m,5H)、1.86(s,3H)、2.92(m,1H)、3.54(m,1H)、3.90(s,1H)、4.60(s,1H)、7.87(d,J=8.6Hz、1H)、11.96(s,1H);IR(KBr)3259、3112、1727、1607、1200cm−1;MS(ES+):258.4(100%、M+1)
分析:C13H23NO4
計算値:C,60.68;H,9.01;N,5.44
実験値:C,60.63;H,9.00;N,5.45
実施例56
(±)t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(63、C−1’位の異性体混合物、スキーム9)
上記得られたエステル(0.15g)へ、THF(2ml)、エタノール(2ml)及び1N水酸化ナトリウム(2ml、2mmol)を添加した。反応混合液を室温で30分間攪拌し、真空下で濃縮し、有機溶媒を除去した。水相を酢酸エチルで洗浄し、1N HClを使用して酸性化し、pH4とした。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(2x5ml)で抽出した。酸性相から得た有機抽出液を合わせて、(MgSO4で)乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテル/ヘキサン(1:1)で粉砕し、化合物63を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6):δ 0.83(m,3H)、1.3(m,5H)、1.9(m,6H)、2.9(m,1H)、3.35(s,3H)、3.5(m,0.4H)、3.85(m,0.6H)、3.95(s,0.4H)、4.05(s,0.6H)、4.6(s,0.6H)、4.7(s,0.4H)、7.44(d,J=9.5Hz、0.6H)、8.0(d,J=9.5Hz、0.4H)、12.0(s,1H);IR(KBr)3303、2951、2934、1726、1688、1650、1550、1202cm−1;MS(ES+):258.4(100%、M+1)
分析:C13H23NO4
計算値:C,60.68;H,9.01;N,5.44
実験値:C,60.67;H,8.96;N,5.42
実施例57
(±)t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(64、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.83(t,J=6.5Hz、3H)、1.26(m,5H)、1.47(m,2H)、1.61(m,1H)、1.71(m,1H)、1.79(s,3H)、1.91(m,1H)、2.02(m,1H)、2.56(m,1H)、3.37(m,1H)、3.68(m,1H)、3.80(dd,J=13.0及び6.6Hz、1H)、7.44(d,J=9.5Hz、1H)、11.8(brs,1H);IR(NaCl)3303、2957、2934、1708、1628、1556、1376及び1221cm−1;MS(ES+):258.3(100%、M+1)
分析:C13H23NO4
計算値:C,60.68;H,9.01;N,5.44C13H23NO4・0.33H2O
計算値:C,59.30;H,9.06;N,5.32
実験値:C,59.08;H,8.85;N,5.13
実施例58
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(65、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
MS(ES+):272.2(M+1)
実施例59
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(66、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):272.2(M+1)
実施例60
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(67、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.80(t,J=7.0Hz、3H)、0.88(t,J=7.0Hz、3H)、0.99(m,2H)、1.11(m,1H)、1.22(m,2H)、1.41(m,3H)、1.52(m,1H)、1.66(m,1H)、1.78(s,3H)、1.83(m,3H)、1.92(m,1H)、2.86(m,1H)、3.95(d,J=2.8Hz、1H)、4.07(dt,J=10.8及び1.4Hz、1H)、4.42(d,J=4.2Hz、1H)、7.24(d,J=10.3Hz、1H)、11.92(s,1H);IR(KBr)3369、2962、2934、1695、1596、1548、1217cm−1;MS(ES+):300.4(100%、M+1)
分析:C16H29NO4
計算値:C,64.19;H,9.76;N,4.68
実験値:C,64.04;H,9.73;N,4.68
実施例61
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−シクロヘキシル)エチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(68、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):320.4(M+Na)
実施例62
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ヘキシル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(69、C−1’位の異性体−B及びC−2’位の混合物、スキーム9)
MS(ES+):300.5(M+1)
実施例63
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−1’−メチル)プロピル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(70、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):266.0(M+Na)
実施例64
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−1’−シクロヘキシル)メチル−t−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(71、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):305.9(M+Na)
実施例65
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−メタンスルホニルオキシシクロペンタンr−1−カルボキシレート(72、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
実施例66
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(73、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.91(m,3H)、1.20−1.45(m,4H)、1.53−1.80(m,2H)、1.98(s,3H)、2.01−2.21(m,4H)、2.48−2.51(m,1H)、3.02(s,3H)、3.04−3.10(m,1H)、3.65(s,3H)、4.00−4.15(m,1H)、5.15−5.25(m,2H);MS(ES+):350.4(M+1)
分析:C15H27NO6S
計算値:C,51.56;H,7.79;N,4.01
実験値:C,51.44;H,7.75;N,4.25
実施例67
(±)メチル−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−t−4−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(74、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
実施例68
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−t−4−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(75、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
実施例69
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−アジドシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(76、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
実施例70
(±)メチル−t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−アジドシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(77、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.90(m,3H)、1.20−1.40(m,5H)、1.58−1.69(m,2H)、1.95−2.13(m,3H)、2.01(s,3H)、2.29−2.39(m,1H)、2.75−2.80(m,1H)、3.50−3.61(m,1H)、3.65(s,3H)、4.05−4.10(m,1H)、5.20(d,1H,J=6Hz);MS(ES+):297.4(M+1);IR(KBr):3200,3085,2091,1737,1645cm−1
分析:C14H24N4O3
計算値:C,56.74;H,8.16;N,18.90
実験値:C,56.83;H,8.14;N,18.81
実施例71
(±)メチル t−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−c−4−アジドシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(78、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
実施例72
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−アジドシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(79、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.9(m,6H)、1.04(m,1H)、1.17(m,2H)、1.37(m,7H)、1.69(m,1H)、2.01(s,3H)、2.02(m,1H)、2.08(m,1H)、2.37(m,1H)、2.84(m,1H)、3.52(dd,J=15及び7.5HZ,1H)、3.69(s,3H)、4.07(m,1H)、5.17(d,J=10Hz,1H);IR(KBr):3280,2959,2872,2104,1725,1645,1560,1438,1372cm−1;MS(ES+):339.5(100%、M+1)
分析:C17H30N4O3
計算値:C,60.33;H,8.93;N,16.55
実験値:C,60.60;H,8.85;N,16.31
実施例73
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(80、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
MS(ES+):257.4(M+1)
実施例74
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(81、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.85(t,3H)、1.10−1.45(m,5H)、1.71−1.90(m,5H)、1.91(s,3H)、2.00−2.09(m,1H)、2.15−2.28(m,1H)、2.75−2.85(m,1H)、2.92−3.05(m,1H)、3.65(s,3H)、3.90−4.01(m,1H)、7.95−8.15(m,3H);MS(ES+):271.4(M+1);IR(KBr):3400,3240,1733,1645cm−1
分析:C14H26N2O3・HCl
計算値:C,54.80;H,8.87;N,9.11
実験値:C,54.77;H,8.80;N,8.72
実施例75
(±)メチル t−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(82、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.75(t,3H,J=7.2Hz)、0.8(t,3H,J=7.2Hz)、1.2(m,2H)、1.3(m,1H)、1.4(m,2H)、1.8(m,3H)、1.9(s,3H)、2.2(m,2H)、2.9(m,2H)、3.6(m,3H)、3.8(m,1H)、8.0(m,3H)
実施例76
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(83、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.85(m,6H)、1.26(m,8H)、1.4(m,1H)、1.77(m,2H)、1.84(m,1H)、1.88(s,3H)、2.20(m,2H)、2.83(m,1H)、2.92(m,1H)、3.61(s,3H)、3.83(t,J=8.5Hz,1H)、7.92(d,J=9Hz,1H)、7.98(s,2H);IR(KBr):3321,2958,2933,2872,1725,1641,1614,1368,1166cm−1;MS(ES+):313.4(100%,M+1)
分析:C17H32N2O3・HCl
計算値:C,58.52;H,9.53;N,8.03C17H32N2O3・0.75H2O
計算値:C,56.50;H,9.34;N,7.75
実験値:C,56.33;H,9.24;N,7.48
実施例77
(±)t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(84、C−1’位の異性体−A、スキーム9)
MS(ES+):257.0(M+1)
実施例78
(±)t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(85、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):257.3(M+1)
実施例79
(±)t−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(86、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):271.4(M+1)
実施例80
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(87、C−1’位の異性体−B、スキーム9)
MS(ES+):299.4(M+1)
実施例81
(±)メチル c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(88、C−1’位の異性体−B、スキーム−10)
実施例82
(±)c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(89、C−1’位の異性体−B、スキーム−10)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.85(t,3H)、1.13−1.28(m,5H)、1.51−1.87(m,5H)、1.75(s,3H)、1.98−2.07(m,1H)、2.52−2.68(m,1H)、3.75−3.84(m,1H)、3.89(brs,1H)、4.39(brs,1H)、7.41(s,1H)、11.90(s,1H);MS(ES+):258.0(M+1);IR(KBr)3500−2850、3529、3318、1700、1601、1565cm−1
分析:C13H23NO4
計算値:C,60.68;H,9.01;N,5.44
実験値:C,60.57;H,8.95;N,5.40
実施例83
(±)メチル c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(90、C−1’位の異性体−B、スキーム−10)
1H NMR(CDCl3):δ 0.90(t,3H,J=6.5Hz)、1.21−1.48(m,5H)、1.61−1.75(m,1H)、1.92−2.30(m,7H)、2.50(dd,1H,J=4.0及び1.1Hz)、2.81−2.95(m,1H)、3.09(s,3H)、3.68(s,3H)、4.02−4.15(m,1H)、5.10(s,1H)、5.45(d,8.7Hz,1H);IR(KBr)3327、1725、1648cm−1;MS(ES+):350.0(M+1)
分析:C15H27NO6S
計算値:C,51.56;H,7.79;N,4.01
実験値:C,51.82;H,7.84;N,4.02
実施例84
(±)メチル−c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−アジドシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(91、C−1’位の異性体−B、スキーム−10)
実施例85
(±)メチル c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(92、C−1’位の異性体−B、スキーム−10)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.85(m,3H)、1.3(m,6H)、1.5(m,1H)、1.8(m,4H)、2.1(m,3H)、3.1(m,2H)、3.6(s,3H)、4.0(m,1H)、7.9(m,1H)、8.2(m,3H);IR(KBr)3249、2955、2933、2871、2361、1732、1645、1548、1437cm−1;MS(ES+):271.0(100%、M+1)
分析:C14H26N2O3.HCl.0.7H2O
計算値:C,52.71;H,8.99;N,8.78
実験値:C,53.09;H,8.59;N,8.20
実施例86
(±)c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(93、C−1’位の異性体−B、スキーム−10)
MS(ES+):257.0(M+1)
実施例87
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(94、C−1’位の異性体−A、スキーム−11)
MS(ES+):513.6(M+1)
実施例88
(±)メチル t−4−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(95、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.90(m,3H)、1.4(m,6H)、1.48(s,9H)、1.50(s,9H)、1.78−1.85(m,1H)、1.88(s,3H)、2.15−2.30(m,3H)、2.75−2.85(m,1H)、3.70(s,3H)、3.91−4.00(m,1H)、4.42−4.51(m,1H)、7.10(m,1H)、8.25(m,1H)、11.30(m,1H);IR(KBr)3323、1721、1716、1612cm−1;MS(ES+):513.7(M+1)
分析:C25H44N4O7
計算値:C,58.57;H,8.65;N,10.93
実験値:C,58.30;H,8.57;N,10.93
実施例89
(±)メチル t−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(96、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
実施例90
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(97、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
1H NMR(CDCl3):δppm 0.88(m,6H)、0.97(m,1H)、1.10−1.46(m,7H)、1.48(s,9H)、1.49(s,9H)、1.70(m,1H)、1.83(m,2H)、1.97(s,3H)、2.06(m,1H)、2.13(m,1H)、2.42(m,1H)、2.87(m,1H)、3.70(s,3H)、3.95(m,1H)、4.43(m,1H)、5.66(d,J=9.9Hz,1H)、8.56(d,J=8.6Hz,1H)、11.44(s,1H);IR(KBr)3323、2958、2932、2872、1724、1641、1614、1418、1368、1166、1126、1056cm−1;MS(ES+):555.8(100%、M+1)
分析:C28H50N4O7
計算値:C,60.63;H,9.09;N,10.10
実験値:C,60.69;H,9.01;N,10.10
実施例91
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(98、C−1’位の異性体−A、スキーム−11)
MS(ES+):313(100%、M+1)
分析:C15H28N4O3.CF3COOH
計算値:C,47.88;H,6.85;N,13.14C15H28N4O3.CF3COOH・0.75H2O
計算値:C,46.41;H,6.99;N,12.74
実験値:C,46.44;H,6.88;N,12.67
実施例92
(±)メチル t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(99、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.80(m,3H)、1.2(m,6H)、1.5(m,1H)、1.8(m,6H)、2.2(m,1H)、2.7(m,1H)、3.5(m,1H)、3.6(s,3H)、3.8(m,1H)、7.0(brs,3H)、7.8(m,2H);IR(KBr)3365、3182、2958、2873、1675、1655、1552cm−1;MS(ES+):313(100%、M+1)
分析:C15H28N4O3.1.15CF3CO2H
計算値:C,46.84;H,6.63;N,12.62
実験値:C,47.19;H,6.83;N,12.33
実施例93
(±)メチル t−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−c−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(100、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.80(m,6H)、1.3(m,5H)、1.6(m,1H)、1.8(m,2H)、1.9(s,3H)、2.2(m,2H)、2.7(m,1H)、3.4(m,1H)、3.6(m,3H)、3.8(m,1H)、7.0(brs,4H)、7.8(m,2H);MS(ES+):327.5(100%、M+1)
分析:C16H30N4O3.0.75CF3CO2H
計算値:C,47.40;H,6.43;N,11.34
実験値:C,48.13;H,6.94;N,11.58
実施例94
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(101、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.80(m,6H)、0.95(m,2H)、1.06(m,2H)、1.28(m,5H)、1.37(s,9H)、1.46(s,9H)、1.58(m,1H)、1.70(m,1H)、1.78(s,3H)、1.93(m,1H)、2.16(m,2H)、2.70(m,1H)、3.81(m,1H)、4.19(m,1H)、7.35(d,J=9.9Hz,1H)、8.42(d,J=8.7Hz,1H)、11.48(s,1H)、12.19(s,1H);IR(KBr)3317、2958、2933、2872、1724、1641、1614、1418、1368、1156、1127、1056cm−1;MS(ES+):541.7(100%、M+1)
分析:C27H48N4O7
計算値:C,59.97;H,8.95;N,10.36
実験値:C,59.54;H,8.81;N,10.29
実施例95
(±)t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(102、C−1’位の異性体−A、スキーム−11)
MS(ES+):299.2(M+1)
実施例96
(±)t−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−c−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(103、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
MS(ES+):299.2(M+1)
実施例97
(±)t−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−c−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(104、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
MS(ES+):313.4(M+1)
実施例98
(±)t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(105、C−1’位の異性体−B、スキーム−11)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.82(m,6H)、1.22(m,9H)、1.62(m,2H)、1.82(m,1H)、1.87(s,3H)、2.11(m,2H)、3.38(m,1H)、3.76(m,1H)、7.43(brs,4H)、7.67(d,J=9.7Hz,1H)、8.43(s,1H)、12.5(s,1H);IR(KBr)3318、2959、2933、2872、1724、1641、1615、1419、1369、1156、1126、1056cm−1;MS(ES+):341.5(100%、M+1)
分析:C17H32N4O3.0.5CF3COOH
計算値:C,54.39;H,8.24;N,14.10C17H32N4O3.0.5CF3COOH.0.25H2O
計算値:C,53.78;H,8.27;N,13.94
実験値:C,53.89;H,8.00;N,13.92
実施例99
(±)メチル c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(106、C−1’位の異性体−B、スキーム−12)
実施例100
(±)メチル c−3−(1’−アセチルアミノペンチル)−t−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(107、C−1’位の異性体−B、スキーム−12)
1H NMR(DMSO−d6):δppm 0.80(m,3H)、1.3(m,6H)、1.6(m,2H)、1.8(s,3H)、1.9(m,2H)、2.1(m,1H)、2.9(m,1H)、3.5(m,1H)、3.6(s,3H)、3.9(m,2H)、7.2(brs,3H)、7.8(m,2H);MS(ES+):313.1(100%、M+1)
分析:C15H28N4O3.1.15CF3CO2H
計算値:C,46.84;H,6.64;N,12.62
実験値:C,46.83;H,6.74;N,12.4
実施例101
(±)c−3−(1−アセチルアミノペンチル)−t−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(108、C−1’位の異性体−B、スキーム−12)
MS(ES+):299.5(M+1)
実施例102
(1S,4R)−(−)−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩酸(112、スキーム−13)
実施例103
(1R,4S)−(+)−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩酸(113、スキーム−13)
実施例104
(±)−cis−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩酸(114、スキーム−13)
実施例105
(1S,4R)−(−)−メチル−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート塩酸(115、スキーム−13)
1H NMR(DMSO−d6):δ 1.98(m,1H)、2.52(m,1H)、3.6(s,3H)、3.68(m,1H)、4.15(m 1H)、5.88(d,1H)、6.08(d,1H)、8.40(m,2H);MS(ES+):142.11(100%、M+1);IR(KBr)3004、1722、1239、1217cm−1
分析:C7H9NO2
計算値:C,47.33;H,6.81;N,7.89
実験値:C,47.12;H,7.12;N,7.85
実施例106
(1S,4R)−(−)−エチル−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート塩酸(116、スキーム−13)
実施例107
(1R,4S)−(+)−エチル−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩酸(117、スキーム−13)
実施例108
(±)−cis−メチル−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボン酸塩酸(118、スキーム−13)
実施例109
(±)−cis−エチル−4−アミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート塩酸(119、スキーム−13)
実施例110
(1S,4R)−(−)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート(120、スキーム−13)
1H NMR(CDCl3):δ 1.44(s,9H)、1.85(m,1H)、2.51(m,1H)、3.47(m,1H)、3.71(s,3H)、4.78(m,1H)、4.88(brs,1H)、5.86(m,2H);MS(ES+):242.25(80%、M+1)
分析:C12H19NO4
計算値:C,59.73;H,7.94;N,5.80
実験値:C,59.57;H,7.86;N,5.79
実施例111
(1S,4R)−(−)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート(121、スキーム−13)
実施例112
(1R,4S)−(+)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート(122、スキーム−13)
実施例113
(±)−cis−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート(123、スキーム−13)
実施例114
(±)−cis−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロペント−2−エン−1−カルボキシレート(124、スキーム−13)
実施例115
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(125、スキーム−13)
得られた生成物をTHF(5.0L)及びエタノール(7.5L)に溶解した。その混合液へ水酸化ナトリウム(5L冷水に454g)を添加して、混合液を室温で3時間攪拌した。そして混合液を真空下で濃縮した。残渣を水(10L)に溶解して、エチルエーテル(2x2L)で抽出して、有機相を捨てた。水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチル(2x7L)で抽出した。合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥して、有機相を濃縮して1.75Kgの酸粗成物を得た。
分析:C18H30N2O5
計算値:C,61.00;H,8.53;N,7.90
実験値:C,61.13;H,8.45;N,7.84
1H NMR(CDCl3):δ ppm 0.87−0.95(m,6H)、1.44(s,9H)、1.58−1.78(m,4H)、2.0−2.15(m,2H)、2.51(bs,1H)、3.21(d,J=8.1Hz、1H)、3.58(d,J=8.8Hz、1H)、3.76(s,3H)、4.23(bs,1H)、5.21(d,1H,J=8.8Hz)、5.59(bs,1H);MS(ES+):355.64(M+1)
方法−C:化合物120(1.08Kg,4.46mol)及び2−エチルブチロヒドロキシイミノイルクロライド(2−エチルブチラールドオキシム及びN−クロロスクシンイミドより調製、614g,4.1mol)のTHF混合液(8L)を還流、加熱した。上記混合液へトリエチルアミン(340mL、2.4mol)のTHF混合液を1.5時間かけて添加した。さらに、クロロオキシム(550g,3.7mol)を添加して、トリエチルアミン(340ml,2.4mol)のTHF(340mL)混合液を1時間かけて添加した。この同じ添加を2度繰り返した。さらに、トリエチルアミン(100ml,0.7mol)を30分かけて添加した。反応混合液をさらに16時間還流、加熱した。反応混合液を冷却して、不溶性固体を濾過で除去した。濾液を濃縮して、方法A又はBに記したクロマトグラフィー又は酸−塩基処理のいずれかにより、残渣を精製した。
実施例116
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−プロピルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(126、スキーム−13)
実施例117
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(127、スキーム−13)
実施例118
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−プロピルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(128、スキーム−13)
実施例119
(3aS,4S,6R,6aR)−(−)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(129、スキーム−13)
実施例120
(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(NHBoc及びエステル基が互いにcis位であるが、イソオキサゾリン環に対してtrans位、130、スキーム−13)
実施例121
(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−プロピルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(NHBoc及びエステル基が互いにcis位であるが、イソオキサゾリン環に対してtrans位、131、スキーム−13)
実施例122
(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2’−エチルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(NHBoc及びエステル基が互いにcis位であるが、イソオキサゾリン環にはtrans位、132、スキーム−13)
実施例123
(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(n−ブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(NHBoc及びエステル基が互いにcis位であるが、イソオキサゾリン環に対してtrans位、133、スキーム−13)
実施例124
(±)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(NHBoc及びエステル基が互いにcis位であるが、イソオキサゾリン環にはtrans位、134、スキーム−13)
実施例125
(±)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−メチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(C−1’位の異性体、NHBoc及びエステル基が互いにcis位であるが、イソオキサゾリン環に対してtrans位、135、スキーム−13)
実施例126
(±)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−メチルエチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(NHBoc及びエステル基が互いにcis位であるが、イソオキサゾリン環にはtrans位、136、スキーム−13)
実施例127
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(137、スキーム−14)
分析:C20H36N2O6
計算値:C,59.98;H,9.06;N,6.99
実験値:C,59.89;H,8.91;N,6.94
1H NMR(CDCl3):δ ppm 0.77−0.87(m,6H)、1.19−1.44(m,15H)、1.66−1.72(m,1H)、1.96−2.00(m,1H)、2.08(s,3H)、2.45−2.53(m,1H)、2.80−2.84(m,1H)、3.70(s,3H)、3.99−4.04(m,1H)、4.11−4.15(m,1H)、4.23(d,J=5.2Hz、1H)、4.78(d,J=9.3Hz、1H)、7.55(d,J=10.0Hz,1H);MS(ES+):401.75(M+1)
実施例128
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(138、スキーム−14)
実施例129
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(139、スキーム−14)
実施例130
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(140、スキーム−14)
実施例131
(1R,2R,3S,4S,1’R)−(+)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(141、スキーム−14)
実施例132
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(142、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例133
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(143、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例134
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(144、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例135
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−アセチルオキシ−シクロペンタン−r−1−カルボキシレート(145、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例136
(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(146、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例137
(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(147、C−1’位の異性体−A及びC−2’位の混合物、スキーム−14)
実施例138
(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)プロピル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(148、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例139
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロペンタン−1−カルボキシレート塩酸(149、スキーム−14)
実施例140
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート塩酸(150、スキーム−14)
実施例141
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロ−ペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(151、スキーム−14)
実施例142
(1R,2R,3S,4S,1’R)−(+)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ− 2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(152、スキーム−14)
実施例143
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(153、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例144
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(154、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例145
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(155、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例146
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(156、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例147
(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(157、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例148
(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(158、C−1’位の異性体−A、C−2’位の混合物、スキーム−14)
実施例149
(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)プロピル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(159、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例150
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(160、スキーム−14)
MS(ES+):287.4(100%,M+1)
実施例151
(1R,2R,3S,4S,1’R)−(+)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(161、スキーム−14)
MS(ES+):287.4(100%,M+1)
実施例152
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(162、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
MS(ES+):287.4(100%,M+1)
実施例153
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(163、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
MS(ES+):315.5(100%,M+1)
実施例154
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(164、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
MS(ES+):301.4(100%,M+1)
実施例155
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(165、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
MS(ES+):273.0(100%,M+1)
実施例156
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(166、C−1’位の異性体−A、C−2’位の混合物、スキーム−14)
MS(ES+):273.5(100%,M+1)
実施例157
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)プロピル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(167、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
MS(ES+):259.4(100%,M+1)
実施例158
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(tert−ブトキシカルボニル−アミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(168、スキーム−15)
実施例159
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(169、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
実施例160
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(170、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
実施例161
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(171、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
実施例162
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−N’−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(172、スキーム−15)
実施例163
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(アミノ−イミノ)メチル]−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(173、スキーム−15)
実施例164
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(174、C−1’位の異性体−A、スキーム−14)
実施例165
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(175、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
実施例166
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(176、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
実施例167
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−メチルアミノ−イミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(177、スキーム−15)
実施例168
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(アミノイミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(178、スキーム−15)
MS(ES+):329.5(M+1)
方法−B:化合物149(3.0g,8.9mmol)のDMF溶液(20mL)へ、塩酸ピラゾールカルボキシアミジン(1.56g,10.6mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.9ml,22.4mmol)を、60℃、36時間で加熱した。さらに、塩酸ピラゾールカルボキシアミジン(0.65g)及びジイソプロピルエチルアミン(1ml)を添加して、さらに12時間、60℃で加熱した。溶媒を減圧下で蒸散させた。残渣へ1N水酸化ナトリウム(22ml,22mmol)を添加して、室温で5時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル(3x25ml)で抽出して、水相を濃縮した。固体が得られ、これを濾過で回収し、乾燥して、1.22g(39%)の化合物178を得た。
1H NMR(D2O):1H NMR(D2O):δ ppm 0.90(m,3H)、0.95(m,3H)、1.05(m,2H)、1.5(m,3H)、1.8(m,1H)、2.0(s,3H)、2.3(m,1H)、2.55(m,1H)、2.75(m,1H)、3.9(m,1H)、4.4(m,2H)
分析:C15H28N4O4.H2O
計算値:C,52.01;H,8.73;N,16.17
実験値:C,51.64;H,8.57;N,16.14
実施例169
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(179、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
MS(ES+):329.5(M+1)
実施例170
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(180、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
MS(ES+):343.5(M+1)
実施例171
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボン酸(181、C−1’位の異性体−A、スキーム−15)
MS(ES+):315.0(M+1)
実施例172
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−メチルアミノ−イミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(182、スキーム−15)
MS(ES+):343.6(M+1)
実施例173
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(183、スキーム−15)
実施例174
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート(184、スキーム−16)
1H NMR(CDCl3):δ 0.75(m,3H)、0.9(m,3H)、1.15(m,3H)、1.4(m,9H)、1.9(m,2H)、2.0(s,3H)、2.5(m,2H)、3.1(m,1H)、3.75(s,3H)、4.25(m,1H)、4.5(m,1H)、5.0(m,1H)、6.0(m,1H)、6.4(m,1H)、7.05(s,1H)、7.7(s,1H)、8.4(s,1H)
分析:C24H38N4O6S
計算値:C,56.45;H,7.50;N,10.97
実験値:C,56.40;H,7.50;N,10.98
実施例175
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート(185、スキーム−16)
実施例176
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート(186、スキーム−16)
実施例177
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート(187、スキーム−16)
実施例178
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート(188、C−1’の異性体−A、スキーム−16)
実施例179
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(189、スキーム−16)
1H NMR(DMSO−d6):δ 0.8(m,6H)、1.2(m,5H)、1.4(s,9H)、1.6(m,2H)、1.85(s,3H)、1.9(m,1H)、2.1(m,2H)、2.7(m,1H)、3.55(s,3H)、3.7(m,1H)、3.8(m,1H)、6.72(d,J=7.5Hz,1H)、7.20(d,J=9.9Hz,1H)
分析:C20H36N2O5・0.75H2O
計算値:C,60.35;H,9.50;N,7.04
実験値:C,60.60;H,9.49;N,7.05
実施例180
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(190、スキーム−16)
実施例181
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−シクロペンタン−1−カルボキシレート(191、スキーム−16)
実施例182
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(192、スキーム−16)
実施例183
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(193、C−1’の異性体−A、スキーム−16)
実施例184
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート塩酸(194、スキーム−16)
実施例185
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート塩酸(195、スキーム−16)
実施例186
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(196、スキーム−16)
実施例187
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(197、スキーム−16)
実施例188
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(198、C−1’位の異性体−A,スキーム−16)
実施例189
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(199、スキーム−16)
MS(ES+):271.4(100%,M+1)
実施例190
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(200、C−1’位の異性体−A,スキーム−16)
MS(ES+):271.4(100%,M+1)
実施例191
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(tert−ブトキシカルボニル−アミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(201、スキーム−17)
実施例192
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−[(tert−ブトキシカルボニル−アミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(202,スキーム−17)
実施例193
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボキシレート(203、C−1’位の異性体−A,スキーム−17)
実施例194
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−N’−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート(204,スキーム−17)
実施例195
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(205,スキーム−17)
実施例196
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−[(アミノ−イミノ)−メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(206,スキーム−17)
実施例197
(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]−アミノシクロ−ペンタン−r−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(207,C−1’位の異性体−A、スキーム−17)
実施例198
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−メチルアミノ−イミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレートトリフルオロ酢酸(208,スキーム−17)
実施例199
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−(アミノイミノ)メチル−アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(209,スキーム−17)
MS(ES+):313.4(100%,M+1)方法−B:化合物178に関する同様の方法(方法−B)を用いて、化合物194(15.02g)より調製した。
1H NMR(D2O):δ 0.90(m,6H)、1.1(m,2H)、1.4(m,1H)、1.5(m,2H)、1.75(m,2H)、2.05(s,3H)、2.15(m,1H)、2.35(m,2H)、2.8(m,1H)、3.65(m,1H)、4.0(m,1H)
実施例200
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(210,スキーム−17)
MS(ES+):341.7(100%,M+1)
方法−B:化合物178に関する同様の方法(方法−B)を用いて、化合物153(8.4g)より調製した。
1H NMR(D2O):δ 0.90(m,6H)、1.1(m,2H)、1.4(m,6H)、1.6(m,1H)、1.75(m,2H)、2.05(s,3H)、2.15(m,1H)、2.3(m,1H)、2.4(m,1H)、2.78(m,1H)、3.6(m,1H)、3.9(m,1H)
実施例201
(±)−t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノシクロペンタン−r−1−カルボン酸(211,C−1’位の異性体−A、スキーム−17)
MS(ES+):313.4(100%,M+1)
実施例202
(1R,3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−メチルアミノ−イミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボン酸(212,スキーム−17)
MS(ES+):327.6(100%,M+1)
実施例203
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−2−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(213,スキーム−18)
MS(ES+1):493.8(M+1)
実施例204
(3R,4R,1’S)−(−)−メチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−シクロペント−1−エン−1−カルボキシレート(214,スキーム−18)
MS(ES+):397.8(M+1)
実施例205
(3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノシクロペント−1−エン−1−カルボキシレート塩酸(215,スキーム−18)
MS(ES+):297.5(M+1)
実施例206
(3R,4R,1’S)−(−)3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノシクロペント−1−エン−1−カルボン酸(216,スキーム−18)
実施例207
(3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(tert−ブトキシカルボニル−アミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペント−1−エン−1−カルボキシレート(217,スキーム−18)
MS(ES+):526.08(M+1)
実施例208
(3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノシクロペント−1−エン−1−カルボン酸(218,スキーム−18)
MS(ES+):512.0(M+1)
実施例209
(3R,4R,1’S)−(−)−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−シクロペント−1−エン−1−カルボン酸塩酸(219,スキーム−18)
MS(ES+):311.4(M+1)
分析:C15H26N4O3・HCl
計算値:C,51.94;H,7.56;N,16.15
実験値:C,51.84;H,7.75;N,16.03
以下の表は、ノイラミニダーゼ酵素阻害データ(IC50値)を示す。
+ >100μM;++ 1−100μM;+++ <1μM
ノイラミニダーゼ及び阻害剤分子間の複合体は、H1N9ノイラミニダーゼ結晶を阻害剤が溶解された2mLリン酸緩衝液に移して、調製した。阻害剤化合物濃度を2mMに調製した。結晶を約1日緩衝液中で平衡化した後、溶液を除去し、X線回折データ収集用のガラスキャピラリー中にマウントした。X線強度測定は、すべて100mA、50KV及び銅陽極で操作するRigaku RU−300回転陽極発生機上のSiemens X−100 multiwire area detecterで記録した。結晶と検出器の距離を160mmとして、検出器をオフセット2.2Åデータとした。強度データは、0.1°振動フレームでフレーム当たり240秒露出して測定した。さらなるデータ収集を妨げる結晶に対する放射破壊前に、各々の結晶で600〜700フレームのデータを得た。
本発明の抗ウイルス化合物は、人体、哺乳類、鳥、又はその他の動物中のウイルスノイラミニダーゼに作用するように活性成分部位を接触させる全ての手段をもって、ウイルス感染に対する治療として投与することができる。それらは、単独の治療剤として又は治療剤の組み合わせで、医薬品に関する使用として利用できる従来の手段により投与することができる。それらは、単独で投与してもよいが、通常、選択した投与経路や医薬品の標準実例に基づいて選択した医薬品担体で投与してもよい。
投与されるべき服用量は、もちろん、特定の薬剤の薬力学的特質、その態様及び投与経路;患者の年齢、健康状態及び体重;症状の性質、程度、同時に治療するものの種類;治療の頻度;及び望みの効果等、既知の要素に依存して変わる。有効成分の1日の投薬量は、体重1kg当たり約0.001〜1000mg、好ましくは、0.1〜約30mg/kgであると考えられうる。
活性成分は、カプセル、錠剤、粉末等の固体投与形態、又は、エリクシル、シロップ、懸濁液等の液体投与形態で経口投与することができる。また、滅菌液体投与形態で非経口投与も可能である。活性成分は、鼻腔中にも(点鼻剤で)、薬剤粉末ミストの吸入によって投与することも可能である。他の投薬形態は、パッチ機構又は軟膏を介して経皮投与することも潜在的に可能である。
ゼラチンカプセルは、活性成分、及び、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、生物学的適合性のあるポリマー、マグネシウムステアリン酸塩、ステアリン酸等の粉末化した担体を含有する。同様の希釈剤が圧縮錠剤を作るのに使用できる。錠剤、カプセル双方とも、何時間もかけて薬物を連続放出するための持続放出製品として製造することが可能である。圧縮錠剤は、糖被覆又は膜被覆して好ましくない味を隠し、外気から錠剤を保護することも可能であるし、胃腸管中での選択的な消化を行うために腸溶性の被覆を行うことも可能である。
一般的に、水、好適な油、塩水、水溶性デキストロース(グルコース)及び同類の糖溶液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコールは、非経口溶液の好適な担体である。非経口投与用溶液は、好ましくは活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、及び、必要に応じて、緩衝剤を含有する。二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等の抗酸化剤は、単一で又は組み合わせで好適な安定化剤となる。クエン酸及びその塩、及びEDTAナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液は、ベンズアルコニウムクロライド、メチル−又はプロピルパラベン及びクロロブタノール等の保存剤を含有してもよい。
好適な医薬担体としては、当該分野の標準参照テキストである、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mark Publishing Company及びHandbook of Pharmaceuticals Excipients,American Pharmaceutical Associationに記載されている。
硬薬包カプセル
標準2ピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ100mg粉末活性成分、150mg、ラクトース、50mgセルロース及び6mgマグネシウムステアリン酸を充填して、多数のカプセルユニットが調製される。
大豆油、綿実油、オリーブ油等の消化のよい油中の活性成分混合物を調製し、容積式ポンプを用いて、融解したゼラチンへ注入し、100mg活性成分を含有した軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄して、乾燥する。活性成分をポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトールの混合液に溶解させて、水混和性薬剤混合物を調製することができる。
多数の錠剤を、100mg活性成分、0.2mgコロイド二酸化珪素、5mgステアリン酸マグネシウム、275mg微結晶セルロース、11mgデンプン、98.8mgラクトースという服用ユニットとなるように通常の方法で調製する。嗜好性の向上、見た目の向上、吸収性の安定性及び遅延のために、好適な水溶性又は非水溶性被覆をしても良い。
これらは、通常又は新規な方法で製造された固体経口服用形態である。
これらのユニットは、即時溶解及び薬物運搬のための水なしで経口投与される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン及び甘味料等の成分を含有する液体中に混合される。液体は凍結乾燥又は固体状態抽出法により固体化され、固体錠剤又はカプセルとなる。薬物化合物は、粘弾性で熱可塑性のある糖及びポリマー又は起沸性成分で圧縮し、水を要しない即時放出を目的とする多孔性マトリックスを製造してもよい。
さらに、本発明の化合物は、点鼻剤、又は計量投与及び鼻又は口吸入器の形態で投与することが可能である。薬品は、微細ミストに関しては鼻用溶液から、又は、エアロゾルに関しては粉末より運搬される。
Claims (20)
- 式
Zは、CH−C(R3)(R8 )R 2 であり;
R1は、Hであり、
R9は、CO2Hのエステルであり;
R2は、NHC(O)R 5 であり、
R3及びR8は、一方がHで、もう一方がCH(R10) 2 又はR 10 であり、
R4は、NHC(=NR11)NHR11 、NH2 、NHC(=NR11)NH2又はNHC(=NR7)NH2であり;
R5は、低級アルキル基であり;
R7は、Hであり;
R10は、低級アルキル基であり;
R11は、低級アルキル基、又は、分枝アルキル基であり;
R12は、OHであり;
R13は、Hであり;
pは、1である)
で表される化合物、並びに、その医薬上許容される塩。 - 前記低級アルキル基は1〜8の炭素原子を含有する請求項1記載の化合物。
- 前記低級アルキル基は1〜3の炭素原子を含有する請求項1記載の化合物。
- 前記R5、R10及びR11のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t−ブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群より選択されるものである
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記塩は、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸からなる群より選択される酸よりなるものである
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - (3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−プロピルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−プロピルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(3aS,4S,6R,6aR)−(−)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−プロピルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2’−エチルブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(±)−メチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(n−ブチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(±)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(±)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−メチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(±)−エチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1’−メチルエチル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(1R,2R,3S,4S,1’R)−(+)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−アセチルオキシ−シクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)プロピル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロ−ペンタン−1−カルボキシレート、(1R,2R,3S,4S,1’R)−(+)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロペンタン−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)ブチル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−エチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−メチル)プロピル−c−4−アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(tert−ブトキシカルボニル−アミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−[(tert−ブトキシカルボニルアミノ−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−N’−tert−ブトキシカルボニルイミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(アミノ−イミノ)メチル]−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−ヒドロキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−3’−エチル)ペンチル−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−n−ブチル)−c−4−[(アミノ−イミノ)メチル]アミノ−t−2−アセチルオキシシクロペンタン−r−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−メチルアミノ−イミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−tert−ブトキシカルボニル−アミノ−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート、(±)−メチル t−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−c−4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−t−2−(N−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ)シクロペンタン−1−カルボキシレート、及び、(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル 3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−2−メタンスルホニルオキシシクロペンタン−1−カルボキシレート、並びに、それらの医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物。
- (1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−メチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1R,2R,3S,4S,1’R)−(+)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(アミノイミノ)−メチル]アミノ−2−ヒドロキシ−シクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−メチルアミノ−イミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1R,3R,4R,1’S)−(−)−メチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−プロピル)ペンチル−4−アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(アミノイミノ)−メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- (1R,3R,4R,1’S)−(−)−エチル−3−(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル−4−[(N−メチルアミノ−イミノ)メチル]アミノシクロペンタン−1−カルボキシレート;又はその医薬上許容される塩。
- 医薬上許容される担体、及び、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物からなるインフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するための組成物。
- 医薬上許容される担体、及び、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物からなる組成物からなるインフルエンザウイルスノイラミニダーゼの阻害剤。
- 医薬上許容される担体、及び、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼを阻害するのに効果的な量の請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物からなるインフルエンザウイルスの感染の治療薬。
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