CN102603577A

CN102603577A - 一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其用途

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Publication number: CN102603577A
Application number: CN2011100218366A
Authority: CN
Inventors: 董慧珍
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-01-19
Filing date: 2011-01-19
Publication date: 2012-07-25

Abstract

一种抗流感和禽流感药物的化学名是(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸，结构如图所示(以下将该化合物简称为化合物A)，本研究在化合物A的羧基或/和氨基上连入不同的基团，得到化合物A的衍生物。这些衍生物可以与药学上可以接受的赋形剂组合，用于治疗和/或预防流感和禽流感。

Description

一种抗流感和禽流感药物的衍生物及其用途

技术领域

本发明涉及药物化合物领域，确切的说它是一种新的(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的衍生物，以及以这种衍生物为活性成分的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防流感和禽流感的药物中的应用。

背景技术

化学名是(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸（化合物A）的结构如下。

化合物A

该化合物是由美国BioCryst Pharmaceuticals公司和RWJohnson药物研究所联合开发的一种环戊烷衍生物类神经氨酸酶抑制剂，该药物能有效地抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小等优点，是一种很有应用前景的抗流感化疗药物。

但是该化合物的急性很大，口服不易透过小肠上皮细胞，口服生物利用度很低，在雄性雪貂体内的口服生物利用度仅是2.5%。，在大鼠体内的口服生物利用度仅是3%。目前，该化合物在临床上主要以静脉注射的方式给药。静脉注射给药降低了患者的顺应性，提高了患者的用药成本。因此开发(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的口服给药形式具有重要的社会和经济价值。

发明内容

本发明的目的是通过改变(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的结构，制备前体药物，通过提高母药的脂溶性或提高前药与小肠肠道载体蛋白的亲和性，来提高母药的膜渗透性，从而提高(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的口服生物利用度。

本研究对(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的羧基和氨基进行了结构改造。

1、衍生物(I)

其中R₁是-CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)NH₂， -CH(CH₃) OC(O) (CH₂) n CH(R’) N (H)C(O)(CH₂)nCH(R’’)NH₂, -CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)N (H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH₂)n CH(R’’’)NH₂，-H，-COC(CH3)₂CH₂R*，-CO CH₂CH₂R*，或者-COCH₃，n是0或者1；R*是-H, -C₁-C₈烷基，或者- C₁-C₆上连有杂原子取代基团（如羟基，羰基，或者伯胺）的烷基链。

R₂ 是-CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)NH₂，或者 -CH(CH₃) OC(O) (CH₂) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)NH₂, 或者-CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH₂)n CH(R’’’)NH₂，或者-H。

R’、R’’和R’’’是氨基酸侧链，且R₁和R₂至少有一个是氨基酸残基或二肽残基或三肽残基。

在这些化合物中，羧基取代物优选的是化合物A的乙氧基L-缬氨酸酯，乙氧基D-缬氨酸酯，乙氧基L-异亮氨酸酯，乙氧基D-异亮氨酸酯、乙氧基L-丙氨酸酯，乙氧基D-丙氨酸酯等。

胍基上的氨基衍生物优选的是化合物A的胍基乙氧基L-缬氨酸酯，胍基乙氧基D-缬氨酸酯，胍基乙氧基L-异亮氨酸酯，胍基乙氧基D-异亮氨酸酯、胍基乙氧基L-丙氨酸酯，胍基乙氧基D-丙氨酸酯等。

2、衍生物(II)

其中R₃是烷基或环烷基。

衍生物II与各种药学上可以接受的离子对试剂和赋形剂组合后。所述的药学上可以接受的赋形剂是指任何可以用于药学的

3、衍生物III

其中R是甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬氨酸、天门冬氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸的残基或者氨基酸衍生物的残基。n是1或2或3。这些氨基酸包括L和D型。

衍生物II与各种药学上可以接受的离子对试剂和赋形剂组合，用于治疗和/或预防流感和禽流感。

本发明的化合物可以以作为活性成分用于治疗或/和预防流感和禽流感。

本发明包括药用组合物，该组合物以结构式I、 II和 III的化合物为活性成分，以及药学上可以接受的赋型剂。所述的药学上可以接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。

本发明的药用组合物可制备成若干种剂型，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、混悬剂和口服液)；可注射的制剂(如可注射的溶液、乳剂或混悬液、注射用粉针)；局部制剂(如软膏或溶液)。

用于本发明药用组合物的载体或赋型剂是指药学领域中可以得到的常见类型，包括：口服制剂的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、矫味剂等；注射制剂使用的防腐剂、助溶剂和稳定剂等；局部制剂使用的基质、稀释剂、润滑剂和防腐剂等。药物制剂可以经过口服或胃肠外方式给药，如果某些药物在胃部不稳定，可以将其制成肠溶片。

实验研究药效研究中，体外抗病毒实验证明以结构式I、 II和 III的化合物为活性成分对流感病毒和禽流感病毒（H5N1）有抑制作用，体内抗病毒实验用鼠、家兔、猴等动物抗禽流感病毒H5N1实验证明该药有效，其中小鼠实验还证明该药对禽流感变异病毒也有效。各种实验结果说明，对未来可能出现的人体传播的H5N1病毒以及突变，以结构式I、 II和 III的化合物为活性成分也可能产生疗效。

本发明的优点是提供了可以提高(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸口服生物利用度的化合物，发展了(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸的口服给药形式，为流感和禽流感患者提供了一种新的治疗方案。

具体实施方式

联系如下实施例，将更好的理解本发明的化合物的特性，实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。

实施例1：(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸L-缬氨酸酯 (化合物1-1)

制备过程：

第一步：在100 ml乙酸乙酯溶液中加入化合物A 3285 mg(10 mmol)，10.9 g二碳酸二叔丁酯和8340 mg的碳酸钾。室温下搅拌12小时后，加水100 ml至固体完全溶解，收集有机层，然后用水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂得到无色油状物。

第二步：将羰基二咪唑(5 mmol)加入到四氢呋喃中，然后加入第一步得到的油状物2640 mg(5 mmol)， 25 °C条件下搅拌1.5 小时，然后在45 °C条件下搅拌1小时。在搅拌条件下将上述的溶液中将L-缬氨酸的无水二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，在80 °C条件下反应2小时。减压蒸去DMF，用水溶解残留物，然后加入乙酸乙酯提取，收集有机层，浓缩，加入无水乙醇重结晶，得到的晶体加入用少量无水乙醇溶解后，通入氯化氢气体，3小时后收集析出的固体，干燥，即得

(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸L-缬氨酸酯。收率是52.3%。

实施例2 (1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸L-异亮氨酸酯（化合物1-2）

合成方法同上，收率是48.1%。

实施例3 体内药物动力学研究

实验动物：Sprague-Dawley大鼠，

给药方式：大鼠灌胃化合物A、1-1和1-2，剂量是15 mg/kg。

大鼠尾静脉注射化合物A，剂量是4 mg/kg。剂量均以化合物A计算。

大鼠取血后测定化合物A在血浆中的浓度。结果如下表所示：

实验结果如下表所示。大鼠静脉注射化合物A（4毫克/公斤）后，平均AUC_0-t是25.24 μg·h/mL。从表中可以看出，大鼠口服化合物1-1和1-2后，化合物A的口服生物利用度分别是61.2%和43.1%。

表1 大鼠口服化合物A、化合物1-1和1-2后的药动学参数

AUC_0-t(μg·h/mL) 血浆药物浓度-时间曲线下面积；t_1/2(h) 体内半衰期；C_max

(μg /mL) 血药浓度峰值；F 口服生物利用度。

实施例4药效实验

Claims

1.化合物A

的衍生物I

，其特征在于：其中R₁是-CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)NH₂、-CH(CH₃) OC(O) (CH₂) n CH(R’) N (H)C(O)(CH₂)nCH(R’’)NH₂、-CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)N、(H)C(O) (CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH₂)n CH(R’’’)NH₂、-H、-COC(CH3)₂CH₂R*、-CO CH₂CH₂R*、或-COCH₃；n是0或1；R*是-H、 -C₁-C₈烷基，或- C₁-C₆上连有杂原子取代基团，如羟基，羰基，或者伯胺的烷基链；

R₂ 是-CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)NH₂、或-CH(CH₃) OC(O) (CH₂) n CH(R’) N (H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)NH₂或-CH(CH₃)OC(O)(CH₂)nCH(R’)N 、(H)C(O)(CH2)nNCH(R’’)N(H)C(O)(CH₂)n CH(R’’’)NH₂或-H；

2.如权力要求1所述的衍生物I，其特征在于：羧基取代物优选是化合物A的乙氧基L-缬氨酸酯、乙氧基D-缬氨酸酯、乙氧基L-异亮氨酸酯、乙氧基D-异亮氨酸酯、乙氧基L-丙氨酸酯或乙氧基D-丙氨酸酯；

胍基上的氨基衍生物优选的是化合物A的胍基乙氧基L-缬氨酸酯，胍基乙氧基D-缬氨酸酯、胍基乙氧基L-异亮氨酸酯、胍基乙氧基D-异亮氨酸酯、胍基乙氧基L-丙氨酸酯或胍基乙氧基D-丙氨酸酯。

3.化合物A

的衍生物 II

，其特征在于：其中R₃是烷基或环烷基。

4.化合物A

的衍生物III

，其特征在于： R是甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬氨酸、天门冬氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或氨基酸衍生物的残基，n是1、2或3。

5.如权利要求3所述的衍生物，其特征在于：所述的氨基酸为L或D型。

6.权利要求1-4中之一任何一项所述的衍生物的用途，其特征在于：所述的衍生物和各种药学上可以接受的离子对试剂和赋形剂组合，在制备用于治疗和/或预防流感和禽流感的药物中的应用。

7.如权利要求1-4中之一任何一项所述的衍生物的用途，其特征在于：所述衍生物以及药学上可接受的赋形剂，在制备用于治疗和/或预防流感和禽流感的药物中的应用。

8.如权利要求1-4中之一任何一项所述的衍生物的用途，其特征在于：在通过口服给药形式用于治疗和/或预防流感和禽流感的药物中的应用。