JP2016193927A - アミドキシムカルボン酸エステル及びｎ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステルのプロドラッグの製造のための使用 - Google Patents

アミドキシムカルボン酸エステル及びｎ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステルのプロドラッグの製造のための使用 Download PDF

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Abstract

【課題】少なくとも１以上のアミジン−、グアニジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン−（アミドキシム）又はＮ−ヒドロキシグアニジン−官能性を有する化合物及びその塩、及びこれを用いた、バイオアベイラビリティの改善のための、及び脳血液関門通過を可能にする方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるアミドキシムカルボン酸エステル又は式（ＩＩ）で表されるＮ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステル及びその塩、並びにこれを用いた、バイオアベイラビリティを改善し、及び脳血液関門通過を可能にした、癌等の治療に有効な医薬組成物。[式中、ｎは、０、・・・、１２であり、Ｒ１は、Ｈ等を表す。]【選択図】なし

Description

本発明は、少なくとも１以上のアミジン−、グアニジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン−（アミドキシム）又はＮ−ヒドロキシグアニジン−官能性を有する医薬物質のバイオアベイラビリティの改善のための及び脳血液関門通過を可能にするための方法でのアミドキシムカルボン酸エステルの使用及び相応して変性された医薬物質を含有する医薬品に関する。
Ｎ−ヒドロキシアミジン（アミドキシム）及びＮ−ヒドロキシグアニジンは、アミジン（Clement, B. Methoden zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) und anderen Erkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden. P 432444.4, 1993）及びグアニジンの経口バイオアベイラビリティの向上のための公知のプロドラッグ原理を提示する。
１以上のアミジン又はグアニジン官能性を有する作用物質を含有する医薬調製物は、経口適用の際にほぼ薬理学的作用を有しない。経口投与による作用物質の治療作用のための前提は、消化管路からのこの吸収である。そのような作用の最も重要な機構は受動拡散である。受動拡散の経路での吸収の程度は親油性及びひいては作用物質の酸性度及び塩基性度にも依存する。
強力に塩基性の化合物、例えばアミジン及びグアニジンは、胃（ｐＨ１）中で、そして小腸（ｐＨ６．４）中でほぼ完全にプロトン化されて存在する。したがって、消化管路の膜の脂質二重層を介した進入を必要とする経口投与後の吸収は極めてわずかな程度においてのみ行われる。
多岐にわたる疾患の薬剤による治療の際の更なる問題は、脳血液関門を通過する必要性があることである。脳血液関門は、脳中への物質の吸収に関して有効なバリアーである。これは、物質の選択的取り込みを確実にし、進入を妨げる。さらに、この脳血液関門は生理学的バリアーのみならず酵素的バリアーとしても機能する。物質の脳中への浸透には様々なプロセスが関与している。他の適応症に比較して中枢神経系（ＣＮＳ）中でその作用を発揮する医薬品はわずかしか市販されていない。このうち主たる部分が拡散によりＣＮＳ中に達する。この経路では、てんかん、慢性疼痛又はうつといった疾病が治療される。他の重大な機能障害、例えば脳腫瘍又は筋萎縮性側索硬化症はこの経路で今日ではまだ治療できない（PARDRIDGE, W. M. NeuroRx 2005, 2, 3-14）。脳血液関門を受動拡散により乗り越えることができるためには、物質は親油性でなくてはならず、４００〜５００Ｄａ未満のより少ない分子量を有しなくてはならず、未荷電で存在しなくてはならない。特定の小分子、例えばグルコース又はアミノ酸を吸収するためには、様々なトランスポーター系、例えばヌクレオシドトランスポーター、有機アニオンのための流入及び流出−トランスポーター、グルコース−トランスポーター、ペプチドトランスポーター及びアミノ酸−トランスポーターが血液脳幹門で発現している（TAMAI, I; TSUJI, A, J Pharm Sci 2000, 89, 1371-1388及びDE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003, 43, 629-656）。より大きな分子、例えばインスリン又は鉄含有トランスフェリンは、受容体媒介した輸送を介して取り込まれる。この場合には、特にインスリン−及びトランスフェリン受容体が大きな役割を果たす（DE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003, 43, 629-656; PARDRIDGE, W. M. Mol Interv 2003, 3, 90-105）。アミノ酸Ｌ−ドーパを例にとると、プロドラッグ原理を使用しており、これにより水溶性カテコールアミンドーパミンが脳血液関門を乗り越えることができる。この輸送は、アミノ酸−トランスポーターＬＡＴ１（large neutral amino aeid transporter）により生じる。この通路後に、ドーパミンへの脱カルボキシル化が行われる（PARDRIDGE, W. M. Mol Interv 2003, 3, 90-105）。
ジアミジンはマラリアに対し、ニューモシスティス・ジロベシ（Pneumocystis jiroveci）（昔はカリニ（carinii））肺炎に対し、トリパノソーマ症（アフリカ睡眠病）及びリーシュマニア症に対して駆虫剤として使用される（WERBOVETZ, K. Curr Opin Investig Drugs 2006, 7, 147-157）。特に発展途上国においては、これら疾病は高い致死率でもってますます重要視されている問題を提示する。
市場には３つの非経口により適用すべきジアミジンが存在する。ペンタミジン（Pentacarinat(R)）は既に６０年間アフリカ睡眠病の初期状態において使用されている。アフリカ睡眠病の第２相においては、髄膜脳炎相には有効性はもはや存在せず、というのは血液脳幹門は成功して通過できないからである。したがって、極めて毒性のあるヒ素化合物が投与されなくてはならない。アフリカ睡眠病の第２相において作用する医薬物質は不足している。
アミジン又はグアニジンを官能基として有する全ての作用物質が、受動拡散を介してのみ取り込まれることができる場合には経口投与の際に不十分な吸収を示すことが推測される。
カルボン酸を有する医薬物質は極めて広く知られており、経口医薬剤形としても適用されることができる。ここでは特に、酢酸−、プロピオン酸−及びサリチル酸誘導体の群からの全ての鎮痛薬を挙げることができる。
このＮ−ヒドロキシル化誘導体、例えばアミドキシム及びＮ−ヒドロキシグアニジンは、酸素原子の導入によりより少ない塩基性を示す。生理学的条件下ではこれはプロトン化して存在しない。ベンズアミドキシムは、アミドキシム官能性を有する様々な医薬物質のためのモデル化合物を示す（Clement, B. Drug Met Rev 2002, 34, 565-579）。
ペンタジミン及びジミナゼンはジアミジンを示し、経口適用により吸収されない。したがって、これはアミドキシムプロドラッグに移行された。（DE 10 2006 034 256.9）。
ペンタジアミジンを例にとると、ペントキシムエステルへの移行によりこの溶解性の減少化も伴うことが示された。これはことによると、ペントキシムエステルの経口適用後の、ペンタアミジンの１００％でないバイオアベイラビリティのための根拠でもある（Clement B.; Buerenheide A.; Rieckert W.; Schwarz J. Chem Med Chem 2006, 1, 1260-7）。
さらに、この減少した水溶性は、水溶液の注射による医薬品の投与がもはや可能でない欠点を生じる。これは経口投与が重要である場合に特に問題である。
したがって、本発明の課題は、アミドキシム−又はＮ−ヒドロキシグアニジンプロドラッグへ移行した物質の水溶性及びひいてはこの経口バイオアベイラビリティも高め、かつ／又は、ひいては、脳血液関門の通過を可能にすることであった。
この課題は、請求項１の特徴部を有する本発明による使用により解決される。下位請求項は本発明の有利な実施態様を説明する。
発明の詳細な説明
本発明により、式
Figure 2016193927
 ［式中、ｎは０〜１２であり、かつＲ1は水素、アルキル残基又はアリール残基である］
のアミドキシムカルボン酸エステル（Ｉ）及びＮ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステル（ＩＩ）又はその塩の、医薬物質の溶解性、バイオアベイラビリティ及び血液脳関門通過性の改善のための医薬品における医薬物質の１以上のアミジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン−（アミドキシム）、グアニジン又はＮ−ヒドロキシグアニジン−官能物の代替物としての使用が提案される。
１２より大きいｎが選択される場合には、溶解性、バイオアベイラビリティ及び血液脳関門通過の改善はもはや与えられない。
Ｎ−ヒドロキシアミジン（アミドキシム）及びＮ−ヒドロキシグアニジンは、アミジンの経口バイオアベイラビリティを向上させるための成功したプロドラッグ原理である（DE 10 2006 034 256.9）。
本発明により提案される、アミドキシム又はＮ−ヒドロキシグアニジンのジカルボン酸とのエステル化及びジカルボン酸のエステルは、溶解性、特に水性媒体中での溶解性及びバイオアベイラビリティを公知のプロドラッグに対して顕著に改善する。
アミドキシム又はＮ−ヒドロキシグアニジンとジカルボン酸／ジカルボン酸エステルでのエステル化は、脱プロトン化した酸官能基の導入された負電荷に基づきベンズアミジンに比較したこの電荷の極性変換を示し、したがって水性媒体中での高められたバイオアベイラビリティ及び溶解性が引き起こされる。
本発明による化合物のこの特別な利点は、これが血中で脱プロトン化されて存在し、したがって有機アニオンのためのトランスポーター（organic anion transporter (OAT)）のための基質として作用し、かつこの経路で消化管路からの顕著に改善された吸収及びひいては高められたバイオアベイラビリティを示し、これにより有機アニオンのためのこの種のトランスポーターを介してこの血液脳幹門を乗り越えることが可能になる。これは、アフリカ睡眠病の療法における決定的な進展であるものであり、というのはこの疾病の第２相も効果的に治療できるからである。
さらに、このエステル化は血液脳幹門の克服を可能にするものである。血液中ではこの化合物は脱プロトン化して存在し、この結果これは血液脳幹門での有機アニオンのためのトランスポーター（organic anion transporter (OAT)）のための基質であることができる。
カルボン酸の導入により、注入可能な医薬剤形も可能であり、というのはアミジンの場合には水溶性が再度回復するからである。これは特にＲ1が水素である場合に良好に当てはまる。
本発明による使用によれば、少なくとも１以上のアミジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン（アミドキシム）−、グアニジン−又はＮ−ヒドロキシグアニジン官能物の、アミドキシムジカルボン酸エステル及びＮ−ヒドロキシグアニジンジカルボン酸エステルでの代替により、当該医薬物質の溶解性を向上させることが達成される。これにより、これは経口投与によりまず有効に吸収され、引き続き身体固有のエステラーゼ及びＮ−レダクターゼにより再度本来の作用形態、アミジン又はグアニジンに再変換されることができる（プロドラッグ原理）。この特筆すべき、変換されたアミドキシム−又はＮ−ヒドロキシグアニジン官能物の消化管路における吸収能は明らかに、作用物質分子の高められた溶解性のためである。さらに、この新規のプロドラッグ原理は、脳血液関門を乗り越えることを可能にすることができる。
作用物質が少なくとも１以上の有効なアミジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン（アミドキシム）−、グアニジン−又はＮ−ヒドロキシグアニジン官能基を提案された形態で含有する場合に十分である。作用物質はこれに応じて、例えば複数のアミドキシム官能性（例えば２つ、例えばペントキシムエステルの場合）又はＮ−ヒドロキシグアニジン官能性を含有でき、その際次いで少なくとも１のこれらの基は前述のように変性されている。ちょうど同じように、少なくとも１の作用物質が１以上のアミジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン（アミドキシム）、グアニジン−又はＮ−ヒドロキシグアニジン官能基を有する限りは、作用物質の混合物も使用できる。この経口投与形態は液状、半固形又は固形の調製物として、特にタブレット、ドラジェ、ペレット又はマイクロカプセルとして構成されていることができる。この場合に、液状の調製物が使用される実施形態のためには、作用物質又は作用物質混合物は適した非毒性の溶媒中に、例えば水、一価アルコール、特にエタノール、多価アルコール、特にグリセリン及び／又はプロパンジオール、ポリグリコール、特にポリエチレングリコール及び／又はＭｉｇｌｙｏｌ、グリセリンホルマール、ジメチルイソソルビット、天然又は合成の油中に取り込まれることができる。半固形又は固形の調製物の製造のためには、慣用の基材、例えばベントナイト、ビーガム、グアー粉及び／又はセルロース誘導体、特にメチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロース、並びにビニルアルコール及び／又はビニルピロリドンからのポリマー、アルギナート、ペクチン、ポリアクリラート、固形及び／又は液状ポリエチレングリコール、パラフィン、脂肪アルコール、ワセリン及び／又はロウ、脂肪酸及び／又は脂肪酸エステルが適用される。
さらに、固形調製物中では、自体公知の増量剤（Streckmittel）、例えばコロイドシリカ、タルク、乳糖、澱粉粉末、糖、ゼラチン、金属酸化物及び／又は金属塩が含有されていることができる。更なる添加物質として、安定剤、乳化剤、分散剤並びに保存料が提案される。
本発明による使用により変性された医薬物質は、経口投与の際に傑出した吸収能及びひいてはバイオアベイラビリティを有し、これによりアミジン又はグアニジンの薬理学的作用は顕著に高められる。したがって、いまやアミジンの経口適用のための最適な医薬形態が提供されることができる。
官能基アミジン及びグアニジンが様々な適用領域のための様々な重要な作用物質の本質的成分であることにより、本発明による使用は特別な意味合いを獲得する。これは特に以下の作用物質クラス又は作用物質の成分である：プロテアーゼ阻害剤（トロンビン阻害剤、例えばメラガトラン、Ｘａ因子、ＶＩＩ因子又は凝固カスケードの全てのプロテアーゼの阻害剤；マトリプターゼ阻害剤）、抗凝血薬、血栓溶解薬、抗線維素溶解薬、ＤＮＡ−及びＲＮＡ−インターカレーション化合物（例えばペンタミジン、ジミナゼン、イソメタミジウム）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター−アンタゴニスト及びウィルス性酵素の阻害剤（例えばノイラミニダーゼ阻害剤）。
有効なアミジン官能性又はグアニジン官能性を発揮する作用物質は、特に血液凝固阻害のために、内臓及び／又は皮膚のリーシュマニア症、トリパノソーマ症（アフリカ睡眠病）、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）により引き起こされる肺炎（ＰＣＰ）の予防及び治療のために、癌腫瘍の成長阻害、血圧降下、神経保護のために、並びに、ウィルス性感染、例えばインフルエンザ及びＨＩＶ感染の撲滅のために使用されることができる。
上記の列記は単なる例示に過ぎず、本発明は根本的に、少なくとも１のアミジン官能性又はグアニジン官能性を有する全ての作用物質を含み、これは本発明により改善されたプロドラッグに移行されている。したがって、本発明による方法は、極めて幅広い範囲の作用物質クラス及び適応症に適用可能であり、かつ、活性形態がアミジン又はグアニジンを含む様々な医薬物質のバイオアベイラビリティを顕著に向上できる。
本発明による方法により変性された化合物のための例として、Ｏ−スクシニルベンズアミドキシム、ペンタミジンコハク酸エステル及びジミナゼンコハク酸エステルが挙げられる。
本発明による調製物は、実施例に基づきより詳細に説明される。
本発明による調製物は、材料及び方法の章において実施例に基づきより詳細に説明される。
Ｏ−スクシニルベンズアミドキシムの経口投与後のベンズアミジンの血漿レベル曲線を示す図。 ジミナゼンスクシニル酸エステルの代謝を示す図。 ペンタミジンスクシニル酸エステルの代謝を示す図。
材料及び方法
１）実施例１：
Ｏ−スクシニルベンズアミドキシム
Figure 2016193927
ベンズアミドキシム１．０ｇを無水のアセトン４０ｍｌ中に溶解した。無水コハク酸１．６４ｇの添加後に４時間還流下で撹拌した。この反応の完全性をＤＣを用いて試験した。反応終了後に溶媒を完全に取り出し、この粗生成物をトルエンから晶出した。
収率：８２％
融点：１５１℃
Figure 2016193927
消化管路からの吸収及び引き続くベンズアミジンへの還元の検出のためにＯ−スクシニルベンズアミドキシムを新規のプロドラッグ原理のためのモデル化合物として選択し、それぞれ３匹のラットに経口投与した。この両者のエステルのベンズアミジンへの代謝はこの場合にｉｎ ｖｉｖｏで以下のように進行した：
Figure 2016193927
ジミナゼンコハク酸エステル及びペンタミジンコハク酸エステルの代謝は付属の図２〜３中に示されている。
ラット研究の実施に関する方法
動物試験についてシュレスヴィッヒホルシュタイン州の農業、環境及び農村地域省（Ministerium fuer Landwirtschaft, Umwelt und laendliche Raeume des Landes Schleswig-Holstein）により２００７年７月４日に認可を受けた。
麻酔をキシランジン及びケタミンを用いて行う。両者をｉ．ｍ．注射した。このシリコーンカテーテルは頚静脈及び頚動脈中に埋没される。これは、局所的な抗血栓性かつ抗炎症性の特性を有し、しかしながら全身性に作用しない。眼は手術の間に角膜保護クリーム（Oculotect(R)）で保護され、並びにリンガー−乳酸−溶液３〜４ｍｌをｓ．ｃ．で術後のエネルギー供給の改善のために適用した。動物を抗炎症性に（Finadyne(R)、１ｍｇ／ｋｇ ＫＧ）かつ抗生物質により（Amoxicillin(R)、１５％、１０ｍｇ／ｋｇ ＫＧ）処置し、術後に覚醒まで世話をし、保温した。手術の翌日に動物は、Nutri plus(R)、エネルギーペースト（大豆油、糖蜜、肝油、肉エキス、鉱物予備混合物、ビタミン予備混合物）を得た。
動物は試験終了後にペントバルビタール（ｉ．ｖ．）で安楽死させた。
ラットの飼育
試験動物として平均重量２００ｇを有する雄のウィスターラットを使用する。動物は個々にケージで飼育する。２日毎にパワー飼料を得る。水及び乾燥飼料は随意に提供される。
物質の適用
物質の正確な計量供給を算出できるように、動物を夕方に物質適用前に秤量する。経口で投与すべき物質（プロドラッグ）を喉ゾンデを介して適用する。このためにＯ−スクシニルベンズアミドキシムを１００ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ８．５中に溶解する。静脈内に投与されるベンズアミジンを溶血を妨げるべく０．９％のＮａＣｌ溶液中に溶解する。注射跡に再度１回少なくとも０．５ｍｌの０．９％ＮａＣｌを用いて後洗浄した。この物質適用はそのつど朝に行われる。
このプロドラッグを３匹のラットに適用する。ベンズアミジンを２匹のラットに静脈内投与する。Ｏ−スクシニルベンズアミドキシムの経口投与用量は５０ｍｇ／ｋｇ ＫＧである。ベンズアミジンを１０ｍｇ／ｋｇ ＫＧの濃度で適用した。
血液試料の取り出し
ラットから６つの血液試料を獲得できる。コンディションのための試験期間は１日間かかる。血液試料を経口適用後の８時間又は静脈適用後の６時間の期間にわたり獲得する。経口投与後に試料取り出しを、３０、６０、９０、１２０、２４０及び４８０分後に行い、静脈適用後に５、１０、２０、４０、８０及び３６０分後に行う。血液取り出し前にカテーテルを血液の出現までの短期の吸引により空にした。血液取り出し（３００μｌ）をマルチベット（Multivetten(R) 600, Sahrstedt, Nuembrecht）を用いて行う。カテーテルを空けておくために追加してヘパリン及びＮａＣｌからなる混合物約０．３ｍｌを吹きかけた。獲得した完全血液を遠心分離（１５００ｇ、１０分間、４℃）した。遠心分離後に約１５０μｌの血漿を上清として取り出し、エッペンドルフ容器中にピペット注入し、−８０℃で凍結する。
血液試料の後処理
ゆっくりとした融解後に１５０μｌの血漿を再蒸留水（Aqua bidest.）６００μｌまで希釈する。引き続きこの血漿試料を固相抽出を用いて後処理する。１０００μｌのメタノールを用いたカラムのコンディショニング及び１０００μｌの再蒸留水を用いた平衡化の後に試料提供（６００μｌ）を行う。この収着剤を試料提供後に６００μｌの再蒸留水で洗浄する。この物質の溶出を再蒸留水ｐＨ３／メタノール（６／４、Ｖ／Ｖ）を用いて行う。この後でこの溶出物を乾燥まで濃縮し、１００μｌの再蒸留水／メタノール（９／１、Ｖ／Ｖ）で取り込み、ＨＰＬＣに供給する。
ベンズアミドキシム及びベンズアミジンの分離のためのＨＰＬＣ分析
分析すべき物質の分離のために以下のＨＰＬＣ分析を使用した：
ＨＰＬＣポンプ：Waters 600
検出器：Waters 2417 Tunable Absorbance Detektor
オートサンプラー：Waters 717 plus Autosampler
インテグレーター：EZChromTM Elite Client/Server Version 2.8.3 画像2249 撮影及び評価ソフトウェア
固定相：Synergy Max-RP 80A; 250*4.6 mm、前カラムC18 4.0*3.0 mmを有する(Phenomenex, Aschaffenburg)
カラム温度：２４℃で一定、カラム炉を用いる
移動相：１０ｍＭ オクチルスルホナート、再蒸留水中、ｐＨ２．５
（濃縮したＨ3ＰＯ4）／アセトニトリル（８２．５／１７．５、Ｖ／Ｖ）
移動時間：３０分間
検出器：ＵＶ検出器、２２９ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／分
注入容積：１０μｌ
検出器感度：Absorbance units fullscale：２０００
保持時間：ベンズアミドキシム：２３．５±０．５分
ベンズアミジン：２６．５±０．５分。
この溶出物をSatorius Membranfilter (0.45 μm)を用いて濾過し、超音波浴中で１５分間脱気した。
Ｏ−スクシニルベンズアミドキシム、ベンズアミドキシム及びベンズアミジンの分析のためのＨＰＬＣ分析
分析すべき物質の分離のために以下のＨＰＬＣ分析を使用した：
ＨＰＬＣポンプ：Waters 600
検出器：Waters 2417 Tunable Absorbance Detektor
オートサンプラー：Waters 717 plus Autosampler
インテグレーター：EZChromTM Elite Client/Server Version 2.8.3 画像2249 撮影及び評価ソフトウェア
固定相：Synergy Max-RP 80A; 250*4.6 mm、前カラムC18 4.0*3.0 mmを有する(Phenomenex, Aschaffenburg)
移動相：１００ｍＭ リン酸緩衝液、再蒸留水中、ｐＨ７．０（３０％ＫＯＨを用いて）／アセトニトリル（９２／８、Ｖ／Ｖ）
移動時間：２５分
検出：２２９ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／分
注入容積：１０μｌ
検出器感度：Absorbance units fullscale：２０００
保持時間：ベンズアミジン：５．３±０．３分
Ｏ−スクシニルベンズアミドキシム：１１．７±０．３分
ベンズアミドキシム：１５．２±０．３分。
この溶出物をSatorius Membranfilter (0.45 μm)を用いて濾過し、超音波浴中で１５分間脱気した。
この獲得されたデータからはＯ−スクシニルベンズアミドキシムの経口投与後のベンズアミジンの経口バイオアベイラビリティが決定されることができた（第１表）：
第１表：Ｏ−スクシニルベンズアミドキシムの経口投与後のベンズアミジンのバイオアベイラビリティ
Figure 2016193927
上記表から明らかである通り、ベンズアミジンはＯ−スクシニルベンズアミドキシムの経口投与後に３２％のバイオアベイラビリティを有する。これは、プロドラッグは経口投与後吸収され、血液中で作用形態に還元されていることを示す。
この試験結果は添付した図面中に示されており、その際、
図１は、Ｏ−スクシニルベンズアミドキシムの経口投与後のベンズアミジンの血漿レベル曲線を示す、
図２は、ジミナゼンスクシニル酸エステルの代謝を示す、及び
図３は、ペンタミジンスクシニル酸エステルの代謝を示す。
本発明の特別な実施態様は以下の通りである：
１．式（Ｉ）のアミドキシムカルボン酸エステル又は式（ＩＩ）のＮ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステル
Figure 2016193927
 ［式中、ｎは０、・・・、１２であり、かつＲ1は水素、アルキル残基及びアリール残基からなる群から選択されている］
及びその塩の、医薬物質の溶解性、バイオアベイラビリティ及び／又は血液脳関門通過性の改善のための医薬品における医薬物質の１以上のアミジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン−（アミドキシム）、グアニジン−又はＮ−ヒドロキシグアニジン−官能物の代替物としての使用。
２．この医薬物質は、プロテアーゼ阻害剤、ＤＮＡ−及びＲＮＡ−インターカレーション化合物、ウィルス性酵素阻害剤及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸−レセプターアンタゴニストの群から選択されていることを特徴とする実施態様１に記載の使用。
３．プロテアーゼ阻害剤が、トロンビン阻害剤、Ｘａ因子、ＶＩＩ因子の阻害剤又は凝固カスケードの全てのプロテアーゼ阻害剤又はマトリプターゼ阻害剤であることを特徴とする実施態様２記載の使用。
４．プロテアーゼ阻害剤がウロキナーゼ阻害剤であることを特徴とする実施態様２に記載の使用。
５．ＤＮＡ−及びＲＮＡ−インターカレーション化合物はペンタミジン、ジミナゼン又はイソメタミジウムであることを特徴とする実施態様２記載の使用。
６．ウィルス性酵素阻害剤がノイラミニダーゼ阻害剤であることを特徴とする実施態様２記載の使用。
７．医薬物質が、内臓及び／又は皮膚のリーシュマニア症、トリパノソーマ症、トリパノソーマ症の第２相又はニューモシスチス・カリニにより引き起こされる肺炎の予防及び治療のための、癌腫瘍の成長阻害のための、血液凝固阻害のための、血圧降下のための、神経保護のための、又はインフルエンザ及びＨＩＶ感染を含むウィルス性感染の撲滅のためのものであることを特徴とする実施態様１から６までのいずれか１項記載の使用。

Claims (4)

  1. 式（Ｉ）のアミドキシムカルボン酸エステル又は式（ＩＩ）のＮ−ヒドロキシグアニジンカルボン酸エステル
    Figure 2016193927
     ［式中、ｎは、０、・・・、１２であり、Ｒ1は、水素、アルキル残基及びアリール残基からなる群から選択されている］及びその塩の、医薬物質の溶解性、バイオアベイラビリティ及び／又は血液脳関門通過性の改善のための医薬品における医薬物質の１以上のアミジン−、Ｎ−ヒドロキシアミジン−（アミドキシム）、グアニジン−又はＮ−ヒドロキシグアニジン−官能物の代替物としての使用において、この医薬物質は、プロテアーゼ阻害剤であるトロンビン阻害剤、Ｘａ因子、ＶＩＩ因子の阻害剤若しくは凝固カスケードの全てのプロテアーゼの阻害剤又はマトリプターゼ阻害剤、ＤＮＡ−及びＲＮＡ−インターカレーション化合物、ウィルス性酵素阻害剤及びＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸−レセプターアンタゴニストの群から選択されていることを特徴とする使用。
  2. ＤＮＡ−及びＲＮＡ−インターカレーション化合物はペンタミジン、ジミナゼン又はイソメタミジウムであることを特徴とする請求項１記載の使用。
  3. ウィルス性酵素阻害剤がノイラミニダーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項１記載の使用。
  4. 医薬物質が、内臓及び／又は皮膚のリーシュマニア症、トリパノソーマ症、トリパノソーマ症の第２相又はニューモシスチス・カリニにより引き起こされる肺炎の予防及び治療のための、癌腫瘍の成長阻害のための、血液凝固阻害のための、血圧降下のための、神経保護のための、又はインフルエンザ及びＨＩＶ感染を含むウィルス性感染の撲滅のためのものであることを特徴とする請求項１から３までのいずれか１項記載の使用。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9662308B2 (en) 2008-02-01 2017-05-30 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Orally bioavailable pentamidine prodrugs for the treatment of diseases
DE102008007381A1 (de) 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Amidine und Guanidine und deren Derivate zur Behandlung von Krankheiten
EP2550963B1 (de) * 2011-07-25 2016-10-12 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft mbH & Co. KG Pentamidin-Amidoximsäureesters als Prodrugs und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102009004204A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen
DK2550966T3 (en) * 2011-07-25 2017-02-06 Dritte Patentportfolio Beteili Dabigatran amidoxic acid esters as prodrugs and their use as a drug
ES2416004B1 (es) * 2012-01-24 2014-01-28 Investigaciones Farmaceuticas Y Veterinarias, S.L. Composición farmacéutica que comprende cloruro de isometamidium en solución para el tratamiento de la tripanosomiasis en animales.
CN103420994B (zh) * 2012-05-24 2016-04-06 天津药物研究院 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
KR20150126595A (ko) 2012-12-21 2015-11-12 벌릭스 파마 인코포레이티드 간 질환 또는 증상의 치료를 위한 용도 및 방법
CN106831611B (zh) * 2017-01-23 2019-06-21 北京化工大学 一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001031586A (ja) * 1999-07-14 2001-02-06 Sunstar Inc 動脈硬化症及び動脈硬化症に起因する疾患の予防又は治療組成物
JP2004510703A (ja) * 2000-06-14 2004-04-08 メダレックス，インコーポレイティド 酵素−分解性プロドラッグ化合物
JP2004537527A (ja) * 2001-06-11 2004-12-16 メダレックス，インコーポレイティド Ｃｄ１０活性化プロドラッグ化合物
JP2005509606A (ja) * 2001-10-03 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環式化合物のプロドラッグ
WO2005049636A2 (ja) * 2003-11-21 2005-06-02 Nec Corp タンパク質の分析方法
WO2008009264A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-24 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Verbesserung der bioverfügbarkeit von wirkstoffen mit amidinfunktion in arzneimitteln

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
DE10323898A1 (de) * 2003-05-26 2004-12-23 Wilex Ag Hydroxyamidin- und Hydroxyguanidin-Verbindungen als Urokinase-Hemmstoffe
EP1767526B1 (en) * 2004-06-30 2012-10-24 Toyama Chemical Co., Ltd. Arylamidine derivative, salt thereof and antifungal containing these
DE102008007381A1 (de) 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Amidine und Guanidine und deren Derivate zur Behandlung von Krankheiten

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001031586A (ja) * 1999-07-14 2001-02-06 Sunstar Inc 動脈硬化症及び動脈硬化症に起因する疾患の予防又は治療組成物
JP2004510703A (ja) * 2000-06-14 2004-04-08 メダレックス，インコーポレイティド 酵素−分解性プロドラッグ化合物
JP2004537527A (ja) * 2001-06-11 2004-12-16 メダレックス，インコーポレイティド Ｃｄ１０活性化プロドラッグ化合物
JP2005509606A (ja) * 2001-10-03 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環式化合物のプロドラッグ
WO2005049636A2 (ja) * 2003-11-21 2005-06-02 Nec Corp タンパク質の分析方法
WO2008009264A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-24 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Verbesserung der bioverfügbarkeit von wirkstoffen mit amidinfunktion in arzneimitteln

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J MED CHEM, VOL.50, P.6730-6734 (2007), JPN6013037963, ISSN: 0003530371 *

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