CN101951897B - 偕胺肟羧酸酯和n-羟胍羧酸酯用于制备前药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改善药物的生物利用率并使药物的血脑屏障穿透性成为可能的方法，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒-(偕胺肟)或N-羟胍-官能和含有相应的经修饰的药物的药物制剂。

Description

偕胺肟羧酸酯和N-羟胍羧酸酯用于制备前药的用途
本发明涉及偕胺肟羧酸酯在用于改善药物的生物利用率并使药物的血脑屏障穿透性成为可能的方法中的用途，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒-(偕胺肟)或N-羟胍-官能的药物和含有相应的经修饰的药物的药物制剂。
N-羟基脒(偕胺肟)和N-羟胍是提高脒和胍的口服生物利用率的已知前药原理[Clement，B.MethodenzurBehandlungundProphylaxederPneumocystiscariniiPneumonie(PCP)undanderenErkrankungensowieVerbindungenundFormulierungenzumGebrauchbeibesagtenMethoden，P432444.4，1993]。
含有具有一个或多个脒官能或胍官能的活性成分的药物配制剂在口服应用时几乎不显示药理学效果。对于口服给药后活性成分的疗效的前提为其胃肠道的吸收。这种效果最重要的机理是被动扩散。以被动扩散的途径的吸收程度依赖于亲脂性，并因此也依赖于活性成分的酸性和碱性。
强碱性化合物，如脒和胍，在胃(pH1)和小肠(pH6.4)近乎完全质子化地存在。因此，需要穿越胃肠道膜的脂质双层的口服给药后的吸收仅以非常小的规模进行。
在用药治疗许多疾病时的另一个问题是必须通过血脑屏障。血脑屏障是涉及物质吸收入大脑内的有效屏障。其保障选择性吸收和避免物质的侵入。此外，血脑屏障不仅起物理屏障的作用，而且也起到酶屏障的作用。物质向大脑的渗透是由不同过程参与的。相较于其它适应征，商业上仅出现少量的在中枢神经系统(ZNS)发挥作用的药物制剂。其中大部分通过扩散到达中枢神经系统。以该途径治疗疾病如癫痫、慢性疼痛或抑郁症。其它严重的功能障碍例如脑肿瘤或肌萎缩侧索硬化目前还不能以该途径治疗[PARDRIDGE，W.M.NeuroRx2005，2，3-14]。为了可以通过被动扩散越过血脑屏障，物质必须是亲脂的，具有小于400-500Da的分子量，并且其必须是不带电荷的。为了吸收特定的小分子，如葡萄糖或氨基酸，不同的转运体系统，例如核苷转运体、对于有机阴离子的流入和流出转运体、葡萄糖转运体、和氨基酸转运体在血脑屏障表达[Tamai，I.；Tsuji，A.JPharmSci2000，89，1371-1388和deBoer，A.；vanderSANDT，I.AnnuRevPharmacolToxicol2003，43，629-656]。较大分子，如胰岛素或含有铁的转铁蛋白，通过受体介导的运输吸收。其中，胰岛素受体和转铁蛋白受体尤其起到重要作用。[DeBoer，A.；vanderSANDT，I.AnnuRevPharmacolToxicol2003，43，629-656；PARDARIDGE，W.M.MolInterv2003，3，90-105]。以氨基酸L-多巴为例，利用前药-原理，经此水溶性的儿茶酚胺多巴胺可以越过血脑屏障。所述转运通过氨基酸转运体LAT1(大的中性氨基酸转运体)实现。在通过之后发生去羧基化形成多巴胺[Pardridge，W.M.MolInterv2003，3，90-105]。
联脒用作抗疟疾、抗杰氏肺囊虫(Pneumocystisjiroveci)(曾称为卡氏肺囊虫(carinii))肺炎、抗锥虫病(非洲睡眠病)和抗利什曼病的抗寄生虫的药物[WERBOVETZ，K.CurrOpinInvestigDrugs2006，7，147-157]。尤其是在发展中国家，这些疾病是具有高死亡率的严重问题。
在市场上有三种肠胃外施用的联脒。喷他脒已经自60年代起用于非洲睡眠病的早期。在非洲睡眠病2期、脑膜炎期不再存在效果，因为不能成功通过血脑屏障。因此必须施用强毒性的砷化合物。在非洲睡眠病2期起作用的药物是缺乏的。
据估计，所有具有脒或者胍作为官能团的活性成分，当其仅可以通过被动扩散吸收时，在口服应用的情况下显示不足的吸收。
含有羧酸的药物非常广泛地流行，并且也可以作为口服药物形式应用。这里特别列举所有来自醋酸衍生物、丙酸衍生物和水杨酸衍生物组的止痛药。
N-羟基化的衍生物，如偕胺肟和N-羟胍通过引入氧原子显示微弱的碱性。其在生理条件下不显示质子化。苄胺肟是对于很多含有酰胺肟官能的药物的模型化合物[Clement，B.DrugMetRev2002，34，565-579]。
喷他脒和二脒那秦是联脒，并且在口服后不被吸收。因此其被转化为偕胺肟-前药。(DE102006034256.9)。
喷他脒实例显示，转化为戊肟酯(Pentoximester)也趋向降低溶解度。这可能也是喷他脒在口服施用戊肟酯后没有百分之百的生物利用率的原因。[ClementB.；BürenheideA.；RieckertW，；SchwarzJ.ChemMedChem，2006，1，1260-7]。
此外，溶解度的降低导致不再可能通过注射水溶液给予药物的缺点。当口服给药不予考虑时，这一点特别是问题。
因此本发明的任务是，提高转化为偕胺肟或N-羟胍前药的物质的溶解度和因此提高口服生物利用率，和/或因此使其可能通过血脑屏障。
所述任务将通过根据本发明的具有权利要求1的特征用途来解决。从属权利要求说明本发明有利的实施方式。
发明描述
根据发明建议，式(I)的偕胺肟羧酸酯和式(II)的N-羟胍羧酸酯：
其中n适合为：n＝0-12并且R1是氢、烷基和芳基，或其盐类，作为在药物制剂中药物的一个或多个脒-、N-羟脒-(偕胺肟)、胍-或N-羟胍-官能的替代，用于改善药物溶解度、生物利用率和血脑屏障穿透性。
如果n选择大于12，那么不再提供溶解度、生物利用率和血脑屏障性的改善。
N-羟基脒(偕胺肟)和N-羟胍是成功的前药原理，用于提高脒的口服生物利用率(DE102006034256.9)。
相对已知的前药，根据本发明建议的用二羧酸和二羧酸的酯酯化偕胺肟或N-羟胍改善溶解度，特别是显著改善在水性介质中的溶解度和生物利用率。
用二羧酸/二羧酸酯酯化偕胺肟或N-羟胍，基于由于经去质子化的酸作用导入的负电荷，呈现与苄脒相比电荷换向，因此将引起在水介质中提高生物利用率和溶解度。
根据本发明的化合物特别的优势是，其在血液中呈去质子化，并且因此起对有机阴离子转运体(OAT)的底物的作用，且通过这种途径显著地改善由胃肠道的吸收，并且因此显示提高生物利用率，通过这类对于有机阴离子的转运体可以因此使越过血脑屏障成为可能。也因为在非洲睡眠病的2期可以予以有效地治疗，这一点将会是治疗该疾病的重大进展。
此外，该酯化应该使越过血脑屏障成为可能。所述化合物在血液中呈去质子化，从而其可以成为在血脑屏障上对于有机阴离子转运体(OAT)而言的底物。
通过引入羧酸，也使可注射的药物形式成为可能，因为如在脒的情况下重新产生了溶解度。这一点尤其良好地适用于R1是氢的情况。
根据本发明的用途，通过偕胺肟羧酸酯和N-羟胍羧酸酯代替至少一个或多个脒-、N-羟基脒(偕胺肟)-、胍-或N-羟胍-官能达到提高有关药品的溶解度。经此，药品可以在口服给药后首先被有效地吸收，并随即通过身体固有的酯酶和N-还原酶重新转化回脒或胍的本来有效形式(前药原理)。所述经修饰的偕胺肟-或羟胍-官能在胃肠道中出色的吸收性明显地归因于活性物质分子溶解度的提高。此外，新的前药原理可以使越过血脑屏障成为可能。
当有效成分含有至少一个或多个有效的建议形式的脒-、N-羟脒-(偕胺肟)，胍或N-羟胍官能，是足够的。所述活性成分可以相应地含有例如多个偕胺肟官能(例如两个如在戊肟酯(Pentoximester)的情况下)或N-羟胍官能，那么其中在前述类别的组中的至少一个被修饰。同样也可以使用有效成分的混合物，只要至少一种活性成分具有一个或多个脒、N-羟脒(偕胺肟)-、胍-或N-羟胍官能。所述口服剂型可配制为液体、半固体或固体，特别是片剂、锭剂、丸剂或微囊。这里，对于这些使用液体配制剂的实施方式，所述有效成分或有效成分混合物纳入适宜的、非毒性的溶剂，像例如水、一元醇、特别是乙醇、多元醇特别是甘油和/或丙二醇、聚二醇、特别是聚乙二醇和/或Miglyol、甘油缩甲醛、二甲基异山梨醇酯、天然的或合成的油。对于制备半固体或固体配制剂应用矿物(Grundmasse)例如膨润土、硅酸镁铝，瓜尔粉和/或纤维素衍生物，特别是甲基纤维素和/或羧甲基纤维素，以及由乙烯基醇和/或乙烯基吡咯烷酮组成的聚合物、藻酸盐、果胶、聚丙烯酸酯、固体的和/或液体的聚乙二醇、石蜡、脂肪醇、凡士林和/或蜡、脂肪酸和/或脂肪酸酯。
此外，在固体配制中可以含有本身已知的增容剂，像例如胶体硅酸、滑石粉、乳糖、淀粉、糖、明胶、金属氧化物和/或金属盐。作为另外的附加成分提供稳定剂、乳化剂、分散剂以及防腐剂。
所述根据本发明用途经修饰的药物在口服施用具有出色的吸收性和因此出色的生物利用率，经此，明显地提高脒或胍的药理学效果。因此，现在可以制备用于口服应用的脒的最佳药物形式。
根据本发明的用途实现的特别意义在于，官能团脒和胍是对于不同应用领域的不同重要活性成分的主要组成部分。其尤其是以下有效成分分类或有效成分的组成部分：蛋白酶抑制剂(凝血酶抑制剂如美拉加群，因子Xa、因子VII或凝血级联的所有蛋白酶的抑制剂；Matriptase抑制剂、抗凝血药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解剂、DNA和RNA插入性化合物(如喷他脒、二脒那秦、氮氨菲啶)、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和病毒酶抑制剂(像例如神经氨酸酶抑制剂)。
含有有效的脒官能或胍官能的活性成分，可以尤其是用于抑制凝血，用于预防和治疗内脏和皮肤利什曼病、锥虫病(非洲睡眠病)、由卡氏肺囊虫引起的肺炎(PCP)、用于恶性肿瘤的生长抑制、降血压、神经保护以及对抗病毒感染，如流感和HIV感染。
上述列举仅仅是示例性的，并且本发明原则上包括所有具有至少一个脒官能或胍官能的有效成分，其根据本发明转化为改善的前药。根据本发明的方法因此是可应用于非常广泛的活性成分类别和适应征的，并且可以明显提高许多活性形式含有脒或胍的药物的生物利用率。
作为用于根据本发明的方法经修饰的化合物的实例提及O-丁二酸苄胺肟、喷他脒琥珀酸酯和二脒那秦琥珀酸酯。
根据本发明的配制剂将借助实施例更详细地阐述。
根据本发明的配制剂将借助实施例在材料和方法章节在更详细地阐述：
材料和方法
1)实施例1：
O-琥珀酰苄胺肟
溶解1.0g苄胺肟于40ml无水丙酮。在加入1.64g琥珀酸酐后，在回流下搅拌四小时。借助DC检测转化的完全性。在反应结束后，完全吸去溶剂，并由甲苯重结晶粗产物。
产率：82％
熔点：151℃
IR(KBr)：
V＝3648，3480，3062，2912，1744，1704，1614，1368em-1。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ/ppm(TMS)＝2.55(t，2H，3J＝6.9Hz，CH2)，2.69(t，2H，3J＝6.9Hz，CH2)，6.75(s，2H，NH2)，7.44(m，3H，Ar-H)，7.70(m，2H，Ar-H)，12.20(s，1H，COOH)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)：
δ/ppm(TMS)＝27.86(CH2)，28.72(CH2)，126.66(CAr2.6)，128.26(CAr3.5)，130.36(CAr1)，131.59(CAr4)，156.56(C-NH2)，170.19(C＝O)，173.50(COOH)。
MS(ESI)：
m/z(％)＝495[2M+Na+H+](100)，259[M+Na+H+](20)，237[M+H+](43)，137[BAO+H+](35)，121[BA+H+](13)，119[C4H6O4+H+](70)。
C11H12N2O4(236.23)：
Ber.C55.93％H5.12％N11.86％
Gef.C55.88％H5.19％N11.55％
用于指示在胃肠道的吸收和随即的向苄脒的还原，选择O-琥珀酰苄胺肟作为模型化合物用于新的前药原理，并且分别口服施用给三只大鼠。在此这两种酯代谢为苄脒在生物体内进行如下：
O-琥珀酰苄胺肟苄胺肟苄脒
二脒那秦琥珀酸酯和喷他脒琥珀酸酯的代谢描述于附图2-3。
关于大鼠研究实施的方法
所述动物实验于2007年7月4日经Schleswig-Holstein的农业、环境和农业地区的政府部门批准。
借助赛拉嗪和氯胺酮麻醉。两者都肌肉注射。硅导管在颈静脉和颈动脉植入。其具有局部抗血栓和抗发炎的特性，但不全身作用。在手术期间，借助角膜保护软膏保护眼睛，以及施用3-4ml林格-乳酸溶液用于改善术后能量供应。动物经抗炎地(1mg/kgKG)和抗菌地(15％，10mg/kgKG)治疗，并进行术后护理至醒来和保温。术后一天，动物获得Nutri一种能量糊(大豆油、糖蜜、鱼肝油、浓缩肉汁、矿物质混合物、维他命混合物)。
动物在试验结束后用戊巴比妥(静脉注射)进行安乐死。
大鼠饲养
具有平均体重200g的雄性Wistar大鼠作为实验动物。所述动物单独的在笼中饲养。其每两天获得精饲料。随意提供水和干饲料。
物质的施用
为了可以测定物质的精确剂量，在物质施用前的晚上称量动物。口服施用的物质(前药)经食管导管施用。对此，将O-琥珀酰苄胺肟溶于100mM、pH8.5的磷酸缓冲液中，静脉给予的苄脒溶于0.9％的NaCl溶液中，以避免溶血作用。注射后将再次用至少0.5ml的0.9％NaCl溶液冲洗一次。物质的施用分别在早晨进行。
前药施用于三只大鼠。苄脒静脉施用于两只大鼠。口服施用的O-琥珀酰苄胺肟的剂量是50mg/kg体重。苄脒以10mg/kg体重的浓度施用。
取血样
每只大鼠取6个血样。一种条件的实验周期是一天。在口服施药后8小时或静脉施药后6小时的时间段内取血样。在口服给药后30，60，90，120，240和480分钟后取样，在静脉施药后5，10，20，40，80和360分钟后取样。在取血样前，通过将导管短暂抽吸至出现血液而排空。取血样(300μl)借助Multivetten(600，Sahrstedt，Nümbrecht)进行。为了使导管通畅，随后注射由0.3ml肝素和NaCl组成的混合物。离心所取得的全血(1500g，10min，4℃)。离心后移出大约150μl呈上清液的血浆，吸移至Eppendorf管并于-80℃冷冻。
血样处理
在缓慢解冻后，用重蒸水稀释150μl血浆至600μl。随即借助固相萃取处理血浆样本。在用1000μl甲醇调理柱并用1000μl重蒸馏水平衡后，进行样本涂覆(Probenauftrag)(600μl)。吸附性物质在样本涂覆后用600μl重蒸水清洗。物质的洗提借助重蒸馏水pH3/甲醇(6/4，V/V)进行。接着将洗提液浓缩至干，并纳入100μl重蒸馏水/甲醇(9/1，V/V)和输送到HPLC。
用于分离苄胺肟和苄脒的HPLC-分析
为了分离待分析的物质，使用下述HPLC方法：
HPLC-泵：Waters600
检测器：Waters2417可调吸光率检测器(Tunable
AbsorbanceDetektor)
自动进样器：Waters717plus自动进样器
积分仪：EZChromTMEliteClient/ServerVersion2.8.3
Build2249记录和计算软件
固定相：SynergyMax-RP80A；250*4.6mm，具有前柱C18
4.0*3.0mm(Phenomenex，Aschaffenburg)
柱温度：恒定24℃，借助柱炉
流动相：10mM辛基磺酸盐于重蒸馏水pH2.5(用浓磷酸)
/乙腈(82.5/17.5，V/V)
操作时间：30分钟
检测：UV-检测器，229nm
流速：1.0ml/min
注射体积：10μl
检测器敏感度：吸收单位满刻度：2.000
停留时间：苄胺肟：23.5±0.5分钟
苄脒：26.5±0.5分钟
将洗提液用赛多利斯膜过滤器(SatoriusMembranfilter)(0.45μm)过滤并于超声波浴中15分钟脱气。
用于分析O-琥珀酰苄胺肟、苄胺肟和苄脒的HPLC-分析
下述HPLC方法用于分离待分析的物质：
HPLC-泵：Waters600
检测器：Waters2417吸收率可调的检测器(Tunable
AbsorbanceDetektor)
自动进样器：Waters717plus自动进样器
积分仪：EZChromTMEliteClient/ServerVersion2.8.3
Build2249记录和计算软件
固定相：SynergyMax-RP80A；250*4.6mm，具有前柱C18
4.0*3.0mm(Phenomenex，Aschaffenburg)
流动相：100mM于重蒸馏水中的磷酸缓冲液，pH7.0(用30％KOH)/乙腈(92/8，V/V)
操作时间：25分钟
检测：229nm
流速：1.0ml/分钟
注射体积：10μl
检测器敏感度：吸收单位满刻度：2.000
停留时间：苄脒：5.3±0.3分钟
O-琥珀酰苄胺肟：11.7±0.3分钟
苄胺肟：15.2±0.3分钟
洗提液将用赛多利斯膜过滤器(SartoriusMembranfilter)(0.45μm)过滤并于超声波浴15分钟脱气。
由得到的数据可以确定在口服给予O-琥珀酰苄胺肟后苄脒的口服生物利用率(表1)：
表1：在口服给予O-琥珀酰苄胺肟后苄脒的生物利用率
如上述表格获知，在口服给予O-琥珀酰苄胺肟后，苄脒具有32％的生物利用率。这显示了，在口服给药后前药被吸收，并且在血液中还原为活性形式。
实验结果显示在附图中，其中：
附图1在口服施用O-琥珀酰苄胺肟后苄脒血浆浓度曲线(Plasmaspiegelkurven)，
附图2二脒那秦琥珀酸酯的代谢和
附图3喷他脒琥珀酸酯的代谢
本发明特别的实施形式是：
1.式(I)的偕胺肟羧酸酯或式(II)的N-羟胍羧酸酯或其盐的用途，
其中n＝0，......，12，并且R1选自由氢、烷基和芳基组成的组，其作为在药物制剂中药物的一个或多个脒-、N-羟脒(偕胺肟)-、胍-或N-羟胍-官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性，其特征在于，所述药物选自蛋白酶抑制剂，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，其中所述蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂，因子Xa、因子VII或所有凝血级联蛋白酶的抑制剂或者Matriptase抑制剂。
2.根据实施形式1的用途，其特征在于，所述DNA和RNA插入性化合物是喷他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。
3.根据实施形式1的用途，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。
4.根据上述实施形式任一项的用途，其特征在于，所述药物适用于预防和治疗内脏和皮肤利什曼病、锥虫病、锥虫病2期或者由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于恶性肿瘤的生长抑制、用于凝血抑制、用于降血压、用于神经保护或用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感染。

Claims (14)

1.形成局部结构的式(I)
作为组成部分用于制备口服施用的前药的总体结构的用途，所述前药是药物的前药，其中n＝0，……，2，并且R1为氢。
2.根据权利要求1的用途，其中所述形成局部结构的式(I)用作为在药物制剂中药物的一个或多个脒-、N-羟脒(偕胺肟)-、胍-或N-羟胍-官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性。
3.根据权利要求1的用途，其中所述药物选自蛋白酶抑制剂，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，其中所述蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂，因子Xa、因子VII或所有凝血级联蛋白酶的抑制剂或者Matriptase抑制剂。
4.根据权利要求1-3任一项的用途，其中所述口服施用的前药的总体结构包含多个形成局部结构的式(I)。
5.根据权利要求1-3任一项的用途，其特征在于，所述DNA和RNA插入性化合物是喷他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。
6.根据权利要求1-3任一项的用途，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。
7.根据权利要求1-3任一项的用途，其特征在于，所述药物适用于预防和治疗内脏和/或皮肤利什曼病、锥虫病、锥虫病2期或者由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于恶性肿瘤的生长抑制、用于凝血抑制、用于降血压、用于神经保护或用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感染。
8.根据权利要求1-3任一项的用途，其特征在于所述口服施用的前药是喷他脒琥珀酸酯。
9.包含具有形成局部结构的式(I)的口服施用的前药，
其中n＝0，……，2，并且R1为氢，其是药物的前药，其中所述药物选自蛋白酶抑制剂，所述蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂，因子Xa、因子VII或所有凝血级联蛋白酶的抑制剂或者Matriptase抑制剂，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。
10.根据权利要求9的前药，其特征在于，所述DNA和RNA插入性化合物是喷他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。
11.根据权利要求9的前药，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。
12.根据权利要求9-11任一项的前药，其特征在于，所述药物适用于预防和治疗内脏和/或皮肤利什曼病、锥虫病、锥虫病2期或者由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于恶性肿瘤的生长抑制、用于凝血抑制、用于降血压、用于神经保护或用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感染。
13.根据权利要求9-11任一项的前药，所述前药的总体结构包含多个形成局部结构的式(I)。
14.根据9-11任一项的前药，其中所述前药是喷他脒琥珀酸酯。
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