CN101969941B - 用作为药物的氨基酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改善药物的生物利用率并使该药物的血脑屏障穿透性成为可能的方法，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒-(偕胺肟)或N-羟胍官能和含有相应的经修饰的药物的药物制剂。

Description

用作为药物的氨基酸衍生物
本发明涉及偕胺肟氨基酸酯在用于改善药物的生物利用率并使该药物的血脑屏障穿透性成为可能的方法中的用途，所述药物至少具有一个或多个脒-、胍-、N-羟脒-(偕胺肟)或N-羟胍官能的药物和含有相应的经修饰药物的药物制剂。 
N-羟脒(偕胺肟)和N-羟胍为用于提高脒和胍的口服生物利用率的已知前药-原理[Clement，B.Methoden zur Behandlung undProphylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP)und anderenErkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zumGebrauch bei besagten Methoden.P 432444.4，1993]。 
含有具有一个或多个脒官能或胍官能的活性成分的药物配制剂在口服应用时几乎不显示药理学的效果。对于在口服给药后活性成分的疗效的前提表现为其在胃肠道的吸收。这种效果最重要的机理是被动扩散。以被动扩散途径的吸收度依赖于亲脂性，并因此也依赖于活性成分的酸性和碱性。 
强碱性化合物，如脒和胍，在胃(pH 1)和小肠(pH 6.4)近乎完全呈质子化。因此需要在口服给药后穿越胃肠道膜的脂质双层的吸收仅以非常小的规模进行。 
在用药治疗许多疾病时的另一个问题是必须通过血脑屏障。血脑屏障是涉及物质吸收大脑的有效屏障。其保障选择性吸收和避免物质的侵入。此外，血脑屏障不仅起物理屏障的作用，而且也起到酶屏障的作用。物质向大脑的渗透是由不同过程参与的。相较于其它适应征，商业上仅出现少量的在中枢神经系统(ZNS)发挥作用的药物制剂。其中大部分通过扩散进入中枢神经系统。疾病如癫痫、慢性疼痛或抑郁症以该途径治疗。其它严重的功能障碍例如脑肿瘤或肌萎缩侧索硬化目前还不能以该途径治疗[PARDRIDGE，W.M.NeuroRx 2005，2， 3-14]。为了可以通过被动扩散越过血脑屏障，物质必须是亲脂的，具有小于400-500Da的分子量，并且其必须是不带电荷的。为了吸收特定的小分子，如葡萄糖或氨基酸，不同的转运系统，例如核苷转运体、对于阴离子的流入和流出转运体、葡萄糖转运体、和氨基酸转运体在血脑屏障表达[TAMAI，I.；TSUJI，A，J Pharm Sci 2000，89，1371-1388UND DE BOER，A.；VAN DER SANDT，I.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003，43，629-656]。大分子，如胰岛素或含有铁的转铁蛋白，通过受体介导的转运输吸收。其中，胰岛素受体和转铁蛋白受体尤其起到重要作用。[DE BOER，A.；VAN DER SANDT，I.Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003，43，629-656；PARDRIDGE，W.M.Mol Interv 2003，3，90-105]。以氨基酸L-多巴为例利用前药-原理，由此水溶性的儿茶酚胺多巴胺可以越过血脑屏障。所述转运通过氨基酸转运体LAT1(大的中性氨基酸转运体)实现。在通过之后发生去羧基化形成多巴胺[PARDRIDGE，W.M.MolInterv2003，3，90-105]。 
联脒用作抗疟疾、抗杰氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)(以前称卡氏肺囊虫(carinii))肺炎、抗锥虫病(非洲睡眠病)和抗利什曼病的抗寄生虫的药物[WERBOVETZ，K.Curr Opin Investig Drugs2006，7，147-157]。尤其在发展中国家这些疾病是具有高死亡率的严重问题。 
在市场上有三种肠胃外施用的联脒。喷他脒 已经自60年代在非洲睡眠病的早期使用。在非洲睡眠病的2期、脑膜炎期不再存在效果，因为不能成功通过血脑屏障。因此必须施用强毒性的砷化合物。在非洲睡眠病2期起作用的药物是缺乏的。 
据估计，所有具有脒或者胍作为官能团的活性成分，当其仅可以通过被动扩散吸收时，在口服应用的情况下显示不足的吸收。 
N-羟基化的衍生物，如偕胺肟和N-羟胍通过引入氧原子显示弱碱性。其在生理条件下不显示质子化。苄胺肟为对于很多含有偕胺肟官能的药物的模型化合物[Clement，B.Drug Met Rev 2002，34，565-579]。 
喷他脒和二脒那秦是联脒，并且在口服施用后不被吸收。因此，其被转化为偕胺肟-前药。(DE 102006034 256.9)。 
喷他脒实例显示，转化为戊肟酯(Pentoximester)也趋向降低溶解度。这可能也是喷他脒在口服施用戊肟酯后没有百分之百的生物利用率的原因。[Clement B.；Bürenheide A.；Rieckert W.；SchwarzJ.ChemMedChem 2006，1，1260-7]。 
此外，溶解度的降低导致不再可能通过注射水溶液给予药物的缺点。当口服给药不予考虑时，这一点特别是问题。 
因此本发明的任务是，提高转化为偕胺肟或N-羟胍前药的物质的溶解度和因此也提高口服的生物利用率，和/或因此使其可能通过血脑屏障。 
所述任务将通过根据本发明具有权利要求1的特征的用途解决。从属权利要求指明本发明有利的实施方式。 
发明描述 
根据发明建议，使用式(I)偕胺肟氨基酸酯、式(II)N-羟胍氨基酸酯或式(III)偕胺肟脯氨酰酯或其盐类， 
其中R1是氢、烷基基团、芳基残基、以下列出的基团 
作为在药物制剂中药物的一个或多个脒-、N-羟脒(偕胺肟)、胍-或N-羟胍-官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和使血脑屏障穿透性成为可能。 
N-羟脒(偕胺肟)和N-羟胍是用于提高偕胺肟的口服生物利用率的成功前药原理(DE 102006034 256.9)。 
相比已知的前药，根据本发明建议的用氨基酸酯化偕胺肟或N-羟胍改善溶解度，特别是出色地改善在水性介质中的溶解度和改善生物利用率。根据本发明的水溶性氨基酸酯特别的优势是其通过特定的氨基酸和肽转运体改善由胃肠道的吸收。另外的优势是，通过用氨基酸酯化偕胺肟或N-羟胍，也使可注射的药物形式重新成为可能，因为如在脒的情况下重新产生了溶解度。通过根据本发明的新型前药原理存在越过血脑屏障的可能性。也因为在非洲睡眠病的2期可以予以有效地治疗，这一点将会是治疗该疾病的重大进展。 
根据本发明的用途，通过偕胺肟氨基酸酯和N-羟胍氨基酸酯代替至少一个或多个脒-、N-羟脒-(偕胺肟)、胍-或N-羟胍-官能将达到 提高所涉及药品的溶解度。经此，药品可以在口服给药后首先被有效地吸收，并随即通过身体固有的酯酶和N-还原酶重新转化回脒或胍的本来有效形式(前药原理)。所述修饰过的偕胺肟或羟胍官能在胃肠道中出色的吸收性明显地归因于活性成分分子的溶解度的提高。此外，新的前药原理可以使越过血脑屏障成为可能。 
当有效成分含有至少一个或多个有效的脒-、N-羟脒-(偕胺肟)，胍-或N-羟胍-官能的建议形式时，是足够的。所述活性成分可以相应地含有例如多个偕胺肟官能(例如两个如在戊肟酯的情况下)或N-羟胍官能，那么其中至少如在前述类别中的组中的一个被修饰。同样也可以使用有效成分的混合物，只要至少一种活性成分具有一个或多个脒-、N-羟脒(偕胺肟)-、胍-或N-羟胍-官能。所述口服剂型可制备为以液体、半固体或固体配制，特别是片剂、锭剂、丸剂或微囊。这里对于这些使用液体配制剂的实施方式，所述有效成分或有效成分混合物纳入适宜的、非毒性的溶剂，像例如水、一元醇、特别是乙醇、多元醇特别是甘油和/或丙二醇、聚乙二醇、特别是聚乙二醇和/或Miglyol、甘油缩甲醛、二甲基异山梨醇、天然的或合成的油。对于制备半固体或固体配制应用矿物(Grundmasse)例如膨润土、硅酸镁铝，瓜尔粉和/或纤维素衍生物，特别是甲基纤维素和/或羧甲基纤维素，以及由乙烯醇和/或乙烯吡咯烷酮组成的聚合物、藻酸盐、果胶、聚丙烯酸酯、固体的和/或液体的聚乙二醇、石蜡、脂肪醇、凡士林和/或蜡、脂肪酸和/或脂肪酸酯。 
此外，在固体配制中可以含有本身已知的增容剂，像例如胶体硅酸、滑石粉、乳糖、淀粉、糖、明胶、金属氧化物和/或金属盐。提供稳定剂、乳化剂、分散剂以及防腐剂作为另外的附加成分。 
所述根据本发明用途经修饰的药物在口服施用时具有出色的吸收性和因此出色的生物利用率，经此，明显地提高脒或胍的药理学效果。因此现在可以制备用于口服应用的脒的最佳药物形式。 
根据本发明的用途实现的特别意义在于，官能团脒和胍是对于不 同应用领域的不同重要活性成分的主要组成部分。其尤其是以下有效成分类别或有效成分的组成部分：蛋白酶抑制剂(凝血酶抑制剂如美拉加群，因子Xa、因子VII或所有凝血级联的蛋白酶的抑制剂；Matriptase抑制剂)、抗凝血药、血栓溶解剂、抗纤维蛋白溶解剂、DNA和RNA插入性化合物(如喷他脒、二脒那秦、氮氨菲啶)、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂和病毒酶抑制剂(像例如神经氨酸酶抑制剂)。 
含有有效的脒官能或胍官能的活性成分，可以尤其用于抑制凝血，用于预防和治疗内脏和皮肤利什曼病、锥虫病(非洲睡眠病)、由卡氏肺囊虫引起的肺炎(PCP)、用于恶性肿瘤的生长抑制、降血压、神经保护以及对抗病毒感染，如流感和HIV感染。 
上述列举仅仅是示例性的，并且本发明原则上包括所有具有至少一个脒官能或胍官能的有效成分，其根据本发明转化为改善的前药。根据本发明的方法因此是可应用于非常广泛的活性成分类别和适应征的，并且可以明显提高许多活性形式含有脒或胍的药物的生物利用率。 
用于根据本发明的方法修饰的化合物的实例被称为缬氨酸苄胺肟、喷他脒缬氨酸酯和二脒那秦缬氨酸酯。 
根据本发明的配制剂将借助实施例在材料和方法章节更详细地阐述。 
材料和方法 
实施例缬氨酸苄胺肟 
溶解1.21g苄胺肟于经干燥的乙腈。在加入2.604g叔丁氧基羰基缬氨酸、154mg 4-二甲基氨基吡啶和2.988g二环己基碳二亚胺后，在 室温下搅拌三天。借助DC检测转化的完全性。 
吸去溶剂，用乙醇/水(3/1，V/V)的混合物将粗产物结晶。 
产率：86％ 
熔点：147℃ 
IR(KBr)： 
γ＝3496，2928，2850，1744，1686，1612，1392，1374cm-1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)： 
δ/ppm(TMS)＝0.83(d，6H，3J＝6.4Hz，CH(CH 3)2)，1.40(s，9H，C(CH3)3)，2.08(m，1H，CH(CH3)2)，4.05(t，1H，3J＝8.0Hz，CH-NH)，6.85(s，2H，NH2)，7.31(d，1H，3J＝9.2Hz，NH)，7.44(m，3H，Ar-H)，7.52(m，2H，Ar-H)。 
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)： 
δ/ppm(TMS)＝18.25(CH3)，18.96(CH3)，28.15(C(CH3)3)，30.13(CH(CH3)2)，59.09(CH-NH)，78.29(C(CH3)3)，126.68(CAr2.6)，128.30(CAr3.5)，130.46(CAr1)，131.44(CAr4)，155.73(C＝N)，156.96(C＝O)，168.88(C＝O)。 
MS(ESI)： 
m/z(％)＝693[2M+Na+](15)，336[M+H+](100)，280[M-(CH3)2C＝CH2+H+](44)，137[BAO+H+](31)，119[Val+H+](5)。 
C17H25N3O4(335.41)： 
Ber.N 12.54％ C 60.90％ H 7.51％ 
Gef.N 12.63％ C 60.96％ H 7.71％ 
为了解离保护基团，将300mg BOC-缬氨酸苄胺肟(Bocvalbenzamidoxims)溶于二噁烷中。经5分钟时间导入HCl气， 并过夜搅拌。游离酯将通过加入冷的乙酸乙酯析出，并随即多次用醚清洗。 
产率：30％ 
IR(KBr)： 
V＝3238，3052，2910，2774，1800，1682，1600，1374cm-1。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)： 
δ/ppm(TMS)＝1.02(d，3H，3J＝4.7Hz，CH3)，1.04(d，3H， 3J＝4.7Hz，CH3)，2.02(m，1H，CH(CH3)2)，3.94(t，1H，3J＝5.4Hz，CH-NH2)，7.22(s，2H，NH2)，7.48(m，3H，Ar-H)，7.72(m，2H，Ar-H)，8.80(s，3H，NH3)，9.03(s，1H，NH)。 
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)： 
δ/ppm(TMS)＝18.07(CH3(CH3)2)，29.38(CH(CH3)2)，57.24(CH-NH2)，126.77(CAr2.6)，128.33(CAr3.5)，130.62(CAr1)，130.09(CAr4)，157.62(C＝N)，165.40(C＝O)。 
MS(ESI)： 
m/z(％)＝493[2M+Na+](43)，471[2M+H+](42)，236[M+H+]、(100)，137[BAO+H+](68)，121[BA+H+](20)，119[BAO-H2O+H+](38)，118[Val+H+](49)。 
C12H19N3O2Cl2(308.21)： 
Ber.C 46.76％ H 6.21％ N 13.63％ 
Gef.C 46.54％ H 6.25％ N 13.12％ 
用于指示由胃肠道的吸收和随即的还原为苄脒，将缬氨酸苄胺肟口服施用于三只大鼠。因此酯代谢为苄脒在生物体内如下进行： 
苄胺肟缬氨酸酯            苄胺肟            苄脒 
关于大鼠研究实施的方法 
所述动物实验于2007年7月4日经Schleswig-Holstein的农业、环境、和农业地区 的政府部门批准。 
借助赛拉嗪和氯胺酮麻醉。两者都肌肉注射。硅导管在颈静脉和颈动脉植入。其具有局部抗血栓和抗发炎的特性，但不全身作用。在手术期间，借助角膜保护性软膏 保护眼睛，以及施用3-4ml林格-乳酸溶液用于改善术后能量供应。动物经抗炎地( 1mg/kg体重)和抗菌地( 15％，10mg/kg体重)处理，并进行术后护理至醒来和保温。术后一天，动物获得Nutri 一种能量糊(大豆油、糖蜜、鱼肝油、浓缩肉汁、矿物质混合物、维他命混合物)。 
动物在试验结束后用戊巴比妥(静脉注射)进行安乐死。 
大鼠饲养 
具有平均体重200g的雄性Wistar大鼠作为实验动物。所述动物单独在笼中饲养。其每两天获得精饲料。随意提供水和干饲料。 
物质的施用 
为了可以测定物质的精确剂量，在物质施用前的晚上称量动物。口服施用的物质(前药)经食管导管施用。对此，缬氨酸苄胺肟溶于100mM、pH 6.5的磷酸缓冲液中。静脉给予的苄脒溶于0.9％的NaCl溶液中，以避免溶血作用。注射后将再次用至少0.5ml的0.9％的NaCl溶液冲洗一次。物质的施用分别在早晨进行。 
前药施用于三只大鼠。苄脒静脉施用于两只大鼠。缬氨酸苄胺肟的口服施用剂量是50mg/kg体重。苄脒以10mg/kg体重的浓度施用。 
取血样 
每只大鼠可以取6个血样。一种条件的实验周期是一天。在口服施药后8小时或静脉施药后6小时的时间段内取血样。在口服给药后30，60，90，120，240和480分钟后取样，在静脉施药后5，10，20，40，80和360分钟后取样。在取血样前，通过将导管短暂抽吸至出现血液而排空。取血样(300μl)借助Multivetten( 600，Sahrstedt，Nümbrecht)进行。为了使导管通畅，随后注射大约0.3ml由肝素和NaCl组成的混合物。离心所取得的全血(1500g，10分钟，4℃)。离心后移出大约150μl呈上清液的血浆，吸移至Eppendorf管并于-80℃冷冻。 
血样处理 
在缓慢解冻后，用重蒸水稀释150μl血浆至600μl随即借助固相萃取处理血浆样本。在用1000μl甲醇调理柱并用1000μl重蒸水平衡后，进行样本涂覆(600μl)。吸附性物质在样本涂覆后用600μl重蒸水清洗。物质洗提借助重蒸水pH 3/甲醇(6/4，V/V)进行。接着将洗提液浓缩至干，并纳入100μl重蒸水/甲醇(9/1，V/V)和输送到HPLC。 
用于分离苄胺肟和苄脒的HPLC-分析 
为了分离待分析的物质使用下述HPLC方法： 
HPLC-泵：Waters 600 
检测器：Waters 2417可调吸光率检测器(Tunable        Absorbance Detektor) 
自动进样器：Waters 717 plus自动进样器 
积分仪：EZChromTM Elite Client/Server Version 2.8.3 
        Build 2249记录和计算软件 
固定相：Synergy Max-RP 80A；250*4.6mm前柱C18 4.0*3.0        mm，(Phenomenex，Aschaffenburg) 
柱温度：恒定24℃，借助柱炉 
流动相：10mM辛基磺酸盐于重蒸水中，pH 2.5 
        (用浓H3PO4)/乙腈(82.5/17.5，V/V) 
操作时间：30分钟 
检测器：UV-检测器，229nm 
流速：1.0ml/分钟 
注射体积：10μl 
检测器敏感度：吸收单位满刻度：2,000 
停留时间：苄胺肟：23.5±0.5分钟 
          苄脒：26.5±0.5分钟 
将洗提液用赛多利斯膜过滤器(Satorius Membranfilter)(0.45μm)过滤并于超声波浴15分钟脱气。 
用于分离缬氨酸苄胺肟、苄胺肟和苄脒的HPLC-分析 
为了分离待分析的物质使用下述HPLC方法： 
HPLC-泵：Waters 600 
检测器：Waters 2417可调吸光率检测器(Tunable        Absorbance Detektor) 
自动进样器：Waters 717 plus自动进样器 
积分仪：EZChromTM Elite Client/Server Version 2.8.3        Build 2249记录和计算软件 
固定相：RP Select B，前柱4*4mm(Merck KGaA，Darmstadt) 
流动相A：25mM醋酸铵于重蒸水中pH 6.3/ 
         乙腈(92.5/7.5，V/V) 
         B：乙腈 
  时间[分钟]   A[％]   B[％]
  0-15   100   0
  15-35   80   20
  35-48   100   0
操作时间：48分钟 
检测：229nm 
流速：1.0ml/分钟 
注射体积：10μl 
检测器敏感度：吸收单位满刻度：2.000 
停留时间：苄脒：7.5±0.3分钟 
          苄胺肟：12.0±0.3分钟 
          缬氨酸苄胺肟：32.0±0.5分钟 
将洗提液用赛多利斯膜过滤器(Sartorius Membranfilter)(0.45μm)过滤并于超声波浴15分钟脱气。 
实验结果显示在附图1，其中描述了在口服使用缬氨酸苄胺肟后，苄脒血浆浓度曲线(Plasmaspiegelkurven)。 
二脒那秦缬氨酸酯的代谢呈现在附图2，和喷他脒缬氨酸酯的代谢呈现在附图3。 
由得到的数据可以确定，在口服给予缬氨酸苄胺肟后苄脒的口服生物利用率(表1)： 
表1：在口服给予缬氨酸苄胺肟后苄脒的生物利用率 
如上述表格获知，在口服给予缬氨酸苄胺肟后，苄脒具有88％的生物利用率。这显示了，在口服给药后前药完全被吸收，并且在血液中代谢为活性形式苄脒。 
本发明特别的实施方式是： 
1.式(I)的偕胺肟氨基酸酯或式(II)的N-羟胍氨基酸酯或式(III)的偕胺肟脯氨酰酯和其盐的用途， 
其中R1选自由氢、烷基残基，芳基残基和如下描述的基团组成的组： 
其作为在药物制剂中药物的一个或多个脒-、N-羟基脒(偕胺肟)-、胍-或N-羟胍官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性，其特征在于，所述药物选自蛋白酶抑制剂，DNA和RNA插入性化合物，病毒酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的组，其中蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂，因子Xa、因子VII或所有凝血级联蛋白酶的抑制剂或者Matriptase抑制剂。 
2.根据实施方式1的用途，其特征在于，所述DNA和RNA插入性的化合物是喷他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。 
3.根据实施方式1的用途，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。 
4.根据上述实施方式任一项的用途，其特征在于，所述药物适用于预防和治疗内脏和皮肤利什曼病、锥虫病、锥虫病2期或者由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于恶性肿瘤的生长抑制、用于凝血抑制、用于降血压、用于神经保护或用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感染。 

Claims (8)

1.形成部分结构的式(I)作为前药的总体结构的组成部分的用途，
其中R1为
其中形成部分结构的式(I)用作为在药物制剂中药物的一个或多个脒-官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性，其中所述药物选自苄脒、喷他脒、二脒那秦、氮氨菲啶和美拉加群。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述药物是喷他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述前药是喷他脒缬氨酸酯。
4.根据权利要求1的用途，其中所述前药的总体结构包含多个形成部分结构的式(I)。
5.包含具有形成部分结构的式(I)的前药，
其中R1为
其是药物的前药，其中所述药物选自苄脒、喷他脒、二脒那秦、氮氨菲啶和美拉加群，其中形成部分结构的式(I)用作为在药物制剂中药物的一个或多个脒-官能的替代，用于改善药物的溶解度、生物利用率和/或血脑屏障穿透性。
6.根据权利要求5的前药，其特征在于，所述药物是喷他脒、二脒那秦或氮氨菲啶。
7.根据权利要求5的前药，其特征在于，所述前药是喷他脒缬氨酸酯。
8.根据权利要求5-7任一项的前药，其中所述前药的总体结构包含多个形成部分结构的式(I)。
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