KR20100106588A - 약학 물질로 사용되는 아미노산 유도체 - Google Patents

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드리테 파텐트포트폴리오 베타일리궁스게젤샤프트 엠베하 운트 코. 카게
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Abstract

본 발명은 약학 물질의 생체이용성을 향상시키고 상기 약학 물질이 혈뇌장벽을 통과하게 하는 방법에 관한 것으로, 상기 약학 물질은 적어도 하나 이상의 아미딘, 구아니딘, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 또는 N-하이드록시구아니딘 관능체를 가진다. 본 발명은 또한 상응하게 개질된 약학 물질을 함유하는 의약물에 관한 것이다.

Description

약학 물질로 사용되는 아미노산 유도체{Amino Acid Derivatives Used as Pharmaceutical Substances}
본 발명은 적어도 하나 이상의 아미딘 관능기, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 관능기 또는 N-하이드로시구아니딘 관능기를 가지는 의약물질 및 상응하는 개질 의약물질을 포함하는 약물의 생체이용성을 개선시키고 및 혈뇌장벽 (blood brain barrier) 통과를 가능하게 하는 방법에서 아미드옥심 카르복실산 에스테르를 사용하는 용도에 관한 것이다.
N-하이드록시아미딘류 (아미드옥심류) 및 N-하이드록시구아니딘류는 아미딘류 [Clement, B. Methoden zur Behandlung und Prophylaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP) und anderen Erkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden, P 432444.4, 1993] 및 구아니딘류의 경구 생체이용성을 증가시키는 공지된 대표적인 전구약물 핵심체 (principle)를 나타낸다.
하나 이상의 아미딘 또는 구아니딘 관능체를 가지는 활성성분을 포함하는 약학 제조물은 경구 적용시에 약학적 효과를 거의 나타내지 않는다. 경구 투여 후 활성성분의 치료 효과에 대한 사전 조건은 이것이 위장관으로부터 흡수되는 것으로 나타내어 진다. 그러한 효과의 가장 중요한 메커니즘은 수동적 확산이다. 수동적 확산에 의한 재흡수의 정도는 활성 성분의 친유성에 의존하며 따라서 또한 활성 성분의 산성 및 염기성에 의존한다.
아미딘류 및 구아니딘류과 같은 고도의 염기성 화합물은 위 (pH 1) 및 소장 (pH 6.4)에서 거의 완전히 양성자화된 형태로 존재한다. 경구 투여후 재흡수는, 위장관의 막의 지질 이중층을 통과해야 하며 따라서 매우 낮은 정도로만 일어난다.
많은 질병의 약물 치료에서의 다른 문제점은 혈뇌장벽을 넘어설 필요가 있다는 것이다. 혈뇌장벽은 물질이 뇌로 흡수되는 것에 대한 효과적인 장벽이다. 이것은 물질을 선택적으로 흡수하는 것을 확고히하며 물질의 침투를 방지한다. 더욱이, 혈뇌장벽은 물리적 장벽뿐 아니라 효소적 장벽으로서 작용한다. 물질이 뇌로 침투하는 것에는 다양한 과정들이 연계되어 있다. 다른 처방과 비교하여, 중추신경계 (CNS)에 그 약효를 발휘하는 몇 가지 약물만이 판매되고 있다. 이들의 주된 부분은 확산에 의해서 CNS에 도달한다. 간질, 만성 통증 또는 우울증과 같은 질환들이 이러한 방식으로 치료된다. 뇌 종양 또는 근위축성 측삭경화증과 같은 심각한 기능적 질병들은 오늘날 아직 이러한 방식으로 치료될 수 없다 [PARDRIDGE, W. M. NeuroRx2005,2,3-14]. 물질이 수동적 확산 방식으로 혈뇌장벽을 건널 수 있게 되기 위해서는, 친유성이며, 400 500 Da 이하의 분자량을 가지며 및 비하전 상태로 있을 것이 요구된다. 글루코즈 또는 아미노산과 같은 작은 분자를 특히 흡수하기 위해서, 뉴클레오시드 운송체 (transporter), 유기 음이온에 대한 유입 및 유출 (influx and efflux) 운송체, 글루코즈 운송체, 펩타이드 운송체 및 아미노산 운송체와 같은 다양한 운송체 시스템이 혈뇌장벽 상에 발현된다 [TAMAI, I.; TSUJI, A. J. Pharm Sci 2000,89,1371-1388 and DE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003, 43, 629-656].인슐린 또는 철-함유 트랜스페린과 같은 더 큰 분자들은 수용체 매개 운송체를 통해 흡수된다. 이 경우에서, 인슐린 및 트랜스페린 수용체들은 특히 중요한 역할을 수용한다. [DE BOER, A.; VAN DER SANDT, I. Annu Rev Phamacol Toxicol 2003, 43, 629-656; PARDRIDGE, W. M. Mol Interv 2003, 3, 90-105].아미노산 L-도파를 예로 들자면, 수용성 카테콜아민 도파민에 대한 전구약물 핵심체를 사용하여 혈뇌장벽을 통과하게 하였다. 수송은 아미노산 운송체 LAT1 (큰 중성 아미노산 운송체)에 의해 수행된다. 통과 후, 도파민으로의 탈카르복실화가 일어난다 [PARDRIDGE, W. M. Mo lInterv 2003,3,90-105].
디아미딘류를 말라리아, 주폐포자충 ( pneumocystis jiroveci) (이전에는 카리니(carinii)) 폐렴, 트리파노소마증 (아프리카 수면증), 및 리슈마니아증에 대한 항기생충제로서 사용한다 [WERBOVETZ, K. Curr Opin Investig Drugs 2006, 7, 147-157].특히 개발도상국가에서, 이러한 질병들은 높은 사망률을 위시해서 심각한 문제를 나타낸다.
비경구적으로 투여되는 세 가지 디아미딘류가 시판되고 있다. 펜타미딘 (Pentacarinat®)은 이미 60년간 아프리카 수면증의 초기 단계에서 사용되고 있다. 아프리카 수면증의 2번째 단계, 즉 수막뇌염 단계에서는 더 이상 효능이 없는데 이는 혈뇌장벽에 성공적으로 통과되지 않기 때문이다. 그 결과, 높은 독성의 비소 화합물이 투여되어야 한다. 아프리카 수면증의 제2 단계에 효과적인 의약물질이 없는 실정이다.
아미딘 또는 구아니딘을 관능기로 가지고 있는 모든 활성 성분들은, 만약 수동적 확산에 의해서만 흡수된다면, 경구 적용에서 불충분한 흡수율을 나타내기 쉽다.
아미드옥심류, 및 N-하이드록시구아니딘류와 같은 N-하이드록실화 유도체들은, 도입된 산소 원자로 인하여, 더 낮은 염기성을 나타낸다. 생리적 조건하에서, 이들은 양성자화된 형태로 존재하지 않는다. 벤즈아미드옥심은 아미드 옥심 기능을 함유하는 많은 의학 물질에 대한 모델 화합물을 대표한다 [Clement, B., Drug Met Rev 2002, 34, 565-579].
펜타미딘 및 디미나젠은 디아미딘류를 대표하지만, 경구 적용후에는 흡수되지 않는다. 이들은 따라서 아미드옥심 전구약물로 전환된다 (DE 10 2006 034 256.9).
펜타아미딘은 펜트옥심 에스테르로의 전환되면, 용해도의 감소가 또한 수반되는 것을 보여준다. 이러한 것은 아마도 펜트옥심 에스테르를 경구 적용한 후 펜타미딘의 생체이용율이 100% 에 미치지 않는 이유이다 [Clement, B.; Burenheide, A.; Rieckert, W.; Schwarz, J., Chem Med Chem2006,1,1260-7].
또한, 상기 감소된 수 용해도는 수용액을 주사함으로써 상기 의약물질을 투여하는 것이 더 이상 가능하지 않다는 문제점을 야기한다. 이것은 특히 경구 투여가 불가능할 때 문제가 된다.
따라서 본 발명의 목적은 아미도옥심 전구약물 또는 N-하이드록시구아니딘 전구약물로 전환된 물질의 수용해도 및 따라서 경구 생체이용성를 높이고 및/또는 혈뇌장애의 통과를 가능하게 하는 것이다.
상기 목적은 청구항 1의 특징을 가지는 본 발명에 따른 용도에 의해 해결된다. 이하의 청구항들은 본 발명의 장점들을 제시하고 있다.
본 발명에 따라서, 아미드옥심 아미노산 에스테르류 (I), N-하이드록시구아니딘 아미노산 에스테르류 (II) 또는 식 (III)의 아미드옥심 프롤리닐 에스테르류가 제시된다.
Figure pct00001
상기식에서 R1은, 약물에서 의약물질의 하나 이상의 아미딘 관능체, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 관능체, 구아니딘 관능체 또는 N-하이드록시구아니딘의 치환체로서, 용해도, 생체이용성을 향상시키고 및 의약 물질이 혈뇌장벽을 통과할 수 있게 하도록, 수소, 알킬기, 아릴기 라디칼, 하기 목록 군의 하나
Figure pct00002
또는 이의 염이다.
N-하이드록시아미딘류 (아미드옥심류) 및 N-하이드록시구아니딘류 아미딘류의 경구 생체이용가능성을 증가시키는 성공적인 전구약물 핵심체이다 (DE 10 2006 034 256.9).
본 발명에 따라서 제시되는 바와 같이, 아미드옥심류 또는 N-하이드록시구아니딘류을 디카르복실산류 및 디카르복실산의 에스테르류로 에스테르화하면, 공지된 전구약물에 비하여, 용해도, 특히 수성 매체에서의 용해도 및 생체이용성을, 상당히 향상시킨다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 장점은 특이적 아미노산 및 펩타이드 운송체에 의한 위장관으로부터의 흡수가 뚜렷하게 향상되는 것이다. 다른 장점은, 아미드 옥심류 또는 N-하이드록시구아니딘류를 아미노산으로 에스테르화한 것으로 인해, 수용해성이 아미딘류의 경우에서와 같이 흡수되기 때문에 주사형 제제가 다시 가능하게 된다는 사실이다. 본 발명에 따른 신규 전구약물 핵심체는 혈뇌장벽을 통과할 가능성을 제공하고 있다. 이러한 것은 아프리카 수면증의 치료에서 결정적인 과정이 될 것인 바, 이러한 질병의 제2 단계가 효과적으로 치료되기 때문에 그러하다.
본 발명의 용도에 따라서, 적어도 하나 이상의 아미딘 관능체, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 관능체, 구아니딘 관능체 또는 N-하이드록시구아니딘 관능체를 아미드옥심 아미노산 에스테르 및 N-하이드록시구아니딘 아미노산 에스테르로 치환하면, 관계되는 의약물질의 용해도가 증가되는 것을 이룰 수 있다. 그 결과, 경구 투여 후 먼저 효과적으로 흡수될 수 있고 그 이후 신체 자체의 에스테라제 및 N-리덕타제에 의해 각각 아미딘 및 구아니딘의 실제 활성 형태로 다시 전환될 수 있다 (전구약물 핵심체). 상기 개질된 아미드옥심 관능체 또는 N-하이드록시구아니딘의 위장관에서의 탁월한 흡수성은 활성 성분 분자의 증가된 용해도 때문임이 명백하다. 더구나, 상기 신규 전구약물 핵심체는 혈놔장벽을 극복할 수 있게 한다.
활성 성분이 적어도 하나 이상의 활성 아미딘 관능체, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 관능체, 구아니딘 관능체 또는 N-하이드록시구아니딘 관능체를 제시된 형태로 함유하는 것이 충분하다. 활성 성분은 결론적으로 예를 들어, 다수의 아미드옥심 관능체 (예, 펜트옥심 에스테르의 경우와 같이 두 개) 또는 N-하이드록시구아니딘 관능체를 포함할 수 있고, 이들 관능체중 적어도 하나는 전술한 방식으로 개질된다. 적어도 하나의 활성 성분이 하나 이상의 아미딘 관능체, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 관능체, 구아니딘 관능체 또는 N-하이드록시구아니딘 관능체를 가진다면, 활성 성분 혼합물을 동일하게 사용할 수 있다. 경구 제형은, 액체, 반고체 또는 정제, 드라제, 환약 또는 미세캡슐으로서 포장된 고형 제조물일 수 있다. 이 경우, 액체 제조물이 사용되는 특정 형태의 구체예에 대한 활성성분 도는 활성성분 혼합물은 물, 일가 알코올류, 특히 에탄올, 다가 알코올류, 특히 글리세린 및/또는 프로판디올, 폴리글리콜류 특히 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 미그리올, 클리세롤 포르말, 디메틸 이소소르바이트 천연 또는 합성 오일과 같은 적절한 비독성 용매에 내포시킬 수 있다. 반고형 또는 고형 제조물을 생성하기 위해, 벤토나이트, 비검 구아분 (goar flour) 및/또는 셀룰로즈 유도체, 특히 메틸셀룰로즈 및/또는 카르복시메틸 셀룰로즈와 같은 통상의 기본 물질은 물론, 비킬 알코올 및/또는 비닐피롤리돈의 중합체, 알지네이트, 펙틴, 폴리아크릴레이트, 알지네이트, 펙틴, 폴리아크릴레이트, 고형 및/또는 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀류, 지방 알코올, 바셀렌 및/또는 왁스, 지방산 및/또는 지방산 에스테르를 사용한다.
또한, 고형 제조물에서, 콜로이드성 실리식 산, 탈크, 락토즈, 전분, 설탕, 젤라틴, 금속산화물 및/또는 금속염과 같이, 자체로 공지된 증량제가 포함될 수 있다. 안정화제, 유화제, 탈응집제 및 보존제가 추가 첨가제로서 적당하다.
본 발명의 용도에 따라서 개질된 의약 물질은 경구 투여에서 탁월한 흡수성을 보이며 따라서 생체이용성을 나타냄으로써, 아미딘 또는 구아니딘의 약학적 효과가 뚜렷이 증가된다. 그 결과, 아미딘류의 경구 적용에 적합한 투약 제형이 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 용도는 관능기 아미딘 및 구아니딘이 다른 적용 분야에서 다양한 중요한 활성 성분의 필수적인 구성체라는 점에서 특히 중요성이 있다. 그 중에서도, 각기 활성성분인 하기 물질 분류의 구성체이다: 프로테아제 저해체 (멜라가트란과 같은 트롬빈 저해체, 인자 Xa, 인자 VI, 각기 응집 과정에서의 프로테아제의 저해체이다; 마트립타제 저해체), 항응고제, 혈전용해제, 항섬유소용해제, DNA-삽입(intercalating) 및 RNA-삽입(intercalating) 화합물 (펜타미딘, 디미나젠, 이소메타미디움과 같은), N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항체 및 바이러스성 효소의 저해체 (예를 들어, 뉴라미니다제 저해체와 같은).
이중에서도, 효과적인 아미딘 관능체 또는 구아니딘 관능체를 포함하는 활성 성분은 혈액 응고를 저해하는 데, 복강 및 피부 리슈마니아증, 트리파노소마증 (아프리카 수면증), 주폐포자충 카리니에 의한 폐렴 (PCP)의 예방과 치료에, 악성 종양의 성장을 저해하는 데, 혈압 감소에, 신경보호에, 및 인플루에자 및 HIV 감염과 같은 바이러스성 감염과 맞서는 데 이용될 수 있다.
상기 목록은 단순히 예증적인 것이며, 본 발명은 기본적으로 본 발명에 따른 향상된 전구약물로 전환되어진 적어도 하나의 아미딘 관능체 또는 구아니딘 관능체를 가지는 임의의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 방법은 따라서 매우 광범위한 물질 종류 및 지시에 적용될 수 있고 활성 형태가 아미딘 또는 구아니딘을 포함하는 많은 의약 물질의 생체이용성을 뚜렷이 증가시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 개질된 화합물의 예로서, 발벤즈아미드옥심, 펜타미딘 발린 에스테르 및 디미나진 발린 에스테르가 거론될 수 있다.
본 발명에 따른 제조는 재료 및 방법의 장에서 예증적 구체예의 방식으로 상세히 설명된다.
구체예 발벤즈 아미드옥심
Figure pct00003
벤즈아미드옥심 1.21 g을 무수 아세토니트릴에 용해하였다. 2.604 g의 tert-부톡시카르보닐 발린, 154 mg의 4-디메틸 아미노피리딘 및 2.988 g의 디시클로헥실 카르보디이미드를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 완결은 DC로 체크하였다.
용매를 빼내고 조생성물을 에탄올/물 (3/1, V/V) 혼합물로부터 재결정화하였다.
수율: 86%
융점: 147℃
IR (KBr):
V = 3496, 2928, 2850, 1744, 1686, 1612, 1392, 1374 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):
d/ppm (TMS) = 0.83 (d, 6H, 3 J=6.4Hz, CH(CH3)2), 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.08 (m, 1H, CH(CH3)2), 4.05 (t, 1H, 3 J=8.0Hz, CH-NH), 6.85 (s, 2H, NH2), 7.31 (d,1H, 3 J=9.2Hz, NH), 7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.52 (m, 2H, Ar-H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ):
d/ppm (TMS) = 18.25 (CH3), 18.96 (CH3), 28.15 (C(CH3)3), 30.13 (CH(CH3)2), 59.09 (CH-NH), 78.29 (C(CH3)3), 126.68 (CAr2.6), 128.30 (CAr3.5), 130.46 (CAr1), 131.44 (CAr4), 155.73 (C=N), 156.96 (C=O), 168.88 (C=O).
MS (ESI):
m/z (%) = 693 [2M+Na+] (15), 336 [M+H+] (100), 280 [M-(CH3)2C=CH2+H+] (44), 137 [BAO+H+] (31), 119 [Val+H+] (5).
C17H25N3O4(335.41):
Ber. N 12.54% C 60.90% H 7.51%
Gef. N 12.63% C 60.96% H 7.71%
보호기를 분리하기 위해, 300 mg의 보크발벤즈아미드옥심을 디옥산에 용해하였다. HCl 가스를 5 분간에 걸쳐 주입하고 밤새 교반하였다. 차가운 아세테이트를 첨가하여 분리된 에스테르를 침전시키고, 후속적으로 에테르로 7 번 세척하였다.
수율: 30%
IR (KBr):
V = 3238, 3052, 2910, 2744, 1800, 1682, 1600, 1374 cm-1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ):
d/ppm (TMS) = 1.02 (d, 3H, 3 J=4.7Hz,CH3), 1.04 (d,3H,3 J=4.7Hz,CH3), 2.02 (m,1H,CH(CH3)2), 3.94 (t,1H,3 J=5.4Hz,CH-NH2), 7.22 (s,2H,NH2), 7.48 (m,3H,Ar-H), 7.72 (m,2H,Ar-H), 8.80 (s,3H,NH3), 9.03 (s,1H,NH).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d 6 ):
d/ppm (TMS) = 18.07 (CH3(CH3)2), 29.38 (CH(CH3)2), 57.24 (CH-NH2), 126.77 (CAr2.6), 128.33 (CAr3.5), 130.62 (CAr1), 130.09 (CAr4), 157.62 (C=N). 165.40 (C=O).
MS (ESI):
m/z (%) = 493 [2M+Na+] (43), 471[2M+H+] (42), 236[M+H+] (100), 137[BAO+H+] (68), 121[BA+H+] (20), 119[BAO-H2O+H+] (38), 118[Val+H+] (49).
C12H19N3O2Cl2(308.21):
Ber. C 46.76% H 6.21% N 13.63%
Gef. C 46.54% H 6.25% N 13.12%
위장관으로부터 흡수 및 후속적인 벤자미딘으로의 환원을 증명하기 위해, 발벤자미드옥심을 경구적으로 세 마리 래트에 투여하였다. 이 경우 상기 에스테르를 벤자미딘으로의 대사는 생체 내에서 하기와 같이 일어난다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
벤즈아미드옥심 벤즈아미드옥심 벤즈아미딘발린 에스테르
래트를 이용한 연구 실행에 관련된 방법
동물 연구는 농업, 환경 및 농촌 환경 장관 쉬레스위그-홀스타인 (the Schleswig-Holstein Ministry of Agriculture, Environment and Rural Spaces)에 의해 2007년 7월 4일 허가되었다.
자일라진 및 케타민을 사용하여 마취하였다. 둘 다 근육내 주사로 투여하였다. 실리콘 카테터를 내경정맥 및 두경부동맥 (arteria carotis)에 심었다. 이들은 국소적으로 항트롬보성이고 항염증성 특성을 가지나, 전신적으로는 활성적이지 않다. 수술하는 동안 눈을 망막 보호 연고 (Oculotect®)로 보호하였고, 및 링거 락테이트 용액 3 4 ml를 피하에 적용하여 수술후 에너지 공급을 향상시켰다. 이 동물을 소염제 (Finadyne® 1mg/kg체중) 및 항생제 (Amoxicillin®5%,10mg/kg체중)로 처리하고 및 수술 후 깨어날 때까지 간호하고 따뜻하게 유지시켰다. 수술 한 당일에, 에너지 페이스트인 Nutri plus®대두유, 당밀, 대구간유, 고기 추출물, 미네랄 혼합물, 비타민 혼합물)을 먹였다.
시험을 끝낸 후, 동물을 펜토바비탈을 사용하여 (i.v.) 안락사시켰다.
래트의 유지
평균 200 g의 체중을 가진 수컷 위스타(Wistar) 래트를 시험 동물로 사용하였다. 이 동물들을 개별적으로 우리에 넣었다. 이틀마다, 농축된 사료를 먹였다. 물과 건조 사료는 자유롭게 이용하도록 하였다.
물질의 적용
물질의 정확한 투약량을 결정할 수 있도록, 물질 적용 전 저녁에, 동물을 계체량하였다. 경구로 투여될 물질 (전구약물)을 위 튜브를 통해 적용하였다. 이를 위해, 발벤즈아미드옥심을 100 mM 인산염 완충액, pH 6.5에 용해하였다. 정맥내 투여된 벤즈아미딘을 0.9% NaCl 용액에 용해하여, 용혈현상을 방지하였다. 주사 후, 적어도 0.5 ml의 0.9% NaCl 용액으로 다시 세척하였다. 각 경우에 아침에 물질을 적용하였다.
상기 전구약물을 세 마리 래트에 투여하였다. 벤즈아미딘을 두 마리에 정맥내 투여하였다. 발벤즈아미드옥심의 경구 투여량은 50 mg/kg 체중이었다. 벤즈아미딘을 10 mg/kg 체중 농도로 적용하였다.
혈액 샘플 채취
한 마리 래트로부터 여섯 개 혈액 샘플을 취할 수 있다. 하나의 조건에 대한 시험 기간은 하루이다. 혈액 샘플을 경구 적용 후 8 시간, 정맥 내 투여 후 6 시간에 걸쳐 얻었다. 경구 적용 후, 채취는 30, 60, 90, 120, 240 및 480 분 후에, 정맥 내 투여 후에는 5, 10, 20, 40, 80 및 360 분 후에 실시하였다. 혈액 채취 전, 카테터를 혈액이 보일 때까지 짧게 흡인하여 비워냈다. 혈액 채취는 물티베텐 (Multivetten® 600,사르스테드, 늄브레크트)을 사용하여 수행하였다. 카테터를 깨끗하게 유지하게 위해, 헤파린 및 NaCl 혼합물의 약 0.3 ml을 후속적으로 주입하였다. 얻은 전혈을 원심분리하였다 (1500 g, 10 min, 4℃). 원심분리 후, 약 150 μl 혈장을 상등액으로 취하고, 에펜도르프 컵으로 피펫하고 80℃에서 냉동시켰다.
혈액 샘플의 재가공
서서히 해동시킨 후, 혈장 150 μl를 이중 증류수 (Aquabidest) 600μl에 희석시켰다. 후속적으로, 혈장 샘플을 고상 추출 방법으로 재가공하였다. 컬럼을 메탄올 1000 μl으로 조절하고 이중 증류수 1000 μl으로 평형화 시킨 후, 샘플 (600 μl)을 적용하였다. 샘플 적용 후 흡수체를 이중 증류수 600 μl로 세척하였다. 물질의 용출은 이중 증류수 pH 3/메탄올 (6/4, V/V)로 수행하였다. 이때, 용출물을 농축 건조시키고 이중증류수/메탄올 (9/1, V/V) 100 μl 으로 흡수시키고, 및 HPLC로 옮겼다.
벤즈아미드옥심 및 벤즈아미딘을 분리하는 HPLC 분석
분리될 물질을 분리하기 위해, 하기 HPLC 방법을 사용하였다:
HPLC 펌프: 물 600
검출기: Waters 2417 조절가능 흡광도 검출기
자동샘플러: Waters 717 plus 자동샘플러
적분기: EZ ChromTM Elite Client/Server Version 2.8.3 Build 2249 기록 및 평가 소프트웨어
정지상: 예비컬럼 C 18 4.0* 3.0 mm을 가진 Synergy Max-RP 80A 250*4.6 mm (페노메넥스, 아스차펜부르크(Phenomenex, Aschaffenburg))
컬럼 온도: 24℃ 일정, 컬럼 히터를 사용
이동상: 10 mM 옥틸 설포네이트를 함유한 이중 증류수, pH 2.5 (진한H3PO4함유)/아세토니트릴 (82.5/17.5, V/V)
주행 시간: 30 분
검출: UV 검출기, 229 nm
유속: 1.0 ml/min
주입 부피: 10μl
검출기 감도: 흡광도 단위 전체크기: 2,000
잔류시간: 벤즈아미드옥심: 23.5 ±0.5 min
벤즈아미딘: 26.5 ±0.5 min
사토리우스(Satorius) 멤브레인 필터 (0.45 μm)를 사용하여 용출물을 여과하고, 초음파 욕조에서 15분간 탈기시켰다.
발벤즈아미드옥심, 벤즈아미드옥심 및 벤즈아미딘을 분석하기 위한 HPLC 분석
분석될 물질을 분리하기 위해, 하기 HPLC 방법을 사용하였다:
HPLC 펌프: Waters 600
검출기: Waters 2417 조절가능 흡광도 검출기
자동검출기: Waters 717 plus 자동샘플러
적분기: EZ ChromTM Elite Client/Server Version 2.8.3 Build 2249 기록 및 평가 소프트웨어
정지상: 예비컬럼 4 * 4 를 가진 RP Select B (Merck KgaA, Darmstadt)
이동상: A: 25 mM 암모늄 아세테이트를 함유한 이중증류수 pH 6.3/아세토니트릴 (92.5/7.5, V/V)
B: 아세토니트릴
시간[분] A[%] B[%]
0-15 100 0
15-35 80 20
35-48 100 0
주행시간: 48 분
검출: 229 nm
유속: 1.0 ml/min
주입 부피: 10 μl
검출기 감도: 흡광 단위 전체 크기: 2,000
잔류시간: 벤즈아미딘: 7.5 ±0.3 min
벤즈아미드옥심: 12.0 ±0.3 min
발벤즈아미드옥심: 32.0 ±0.5 min
사토리우스(Sartorius) 멤브레인 필터 (0.45 μm)를 사용하여 용출물을 여과하고 초음파 욕조에서 15 분간 탈기하였다.
시험 결과를 도 1에 도시하였고, 여기서 발벤즈아미드옥심을 경구 투여후 벤즈아미딘의 혈액 농도 곡선이 도시되어 있다.
디미나진 발린 에스테르의 대사작용이 도 2에 나타나 있고, 펜타미딘 발린 에스테르의 대사작용은 도 3에 나타나 있다.
발벤즈아미드옥심을 경구 투여한 후, 벤즈아미딘의 경구 생체이용성을 얻어진 데이터 (표 1)로부터 결정하였다:
발벤즈아미드옥심의 경구 투여후 벤즈아미딘의 생체이용성
생체이용성
[%]		 평균값
[%]		 표준편차
[%]
래트10
래트11
래트 12		 111.8
74.5
69.8
87.7
27.0
상기 표에서 보여지는 바와 같이, 발벤즈아미드옥심의 경구 투여후 벤즈아미딘은 88%의 생체이용성을 가진다. 이것은 상기 전구 약물이 경구 투여후 완전히 흡수되며 활성 형태로 환원된다는 것을 보여준다.
본 발명의 특정 구체예는 하기와 같다:
1. 식 (I)의 아미드옥심 아미노산산 에스테르 또는 식 (II)의 N-하이드록시구아니딘 아미노산 에스테르의 용도 또는 식(III)의 아미드옥심 프롤리닐 에스테르의 용도:
Figure pct00009
상기식에서 R1은, 약물에서 의약물질의 하나 이상의 아미딘 관능체, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 관능체, 구아니딘 관능체 또는 N-하이드록시구아니딘의 치환체로서, 용해도, 생체이용성을 향상시키고 및 의약 물질이 혈뇌장벽을 통과할 수 있게 하도록, 수소, 알킬기, 아릴기 라디칼, 하기 목록 군의 하나
Figure pct00010
또는 이의 염이다.
2. 구체예 1에 있어서, 상기 의약 물질은 프로테아제 저해체, DNA-삽입 및 RNA-삽입 화합물, 바이러스성 효소의 저해체 및 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항체의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
3. 구체예 2에 있어서,상기 프로테아제 저해체는 트롬빈 저해체, 인자 Xa, 인자 VII, 또는 응집 과정의 모든 프로테아제의 저해체, 또는 마트립타제 저해체인 것을 특징으로 하는 용도.
4. 구체예 2에 있어서, 상기 프로테아제 저해체는 유로키나제 저해체인 것을 특징으로 하는 용도
5. 구체예 2에 있어서, 상기 DNA-삽입 또는 RNA-삽입 화합물은 펜타미딘, 디미나진 또는 이소메타미디움인 것을 특징으로 하는 용도.
6. 구체예 2에 있어서, 상기 바이러스성 효소의 저해체는 뉴라미니다제 저해체인 것을 특징으로 하는 용도.
7. 전술한 구체예의 임의의 예에 있어서, 상기 의약 물질은 내장 및/또는 피부성 리슈마니아증, 트리파노소마증, 트리파노소마증의 제 2 상, 또는 주폐포자충 카리니에 의해 야기된 폐렴을 예방 및 치료하기 위해서, 악성 종양의 성장을 저해하기 위해서, 혈액 응고를 저해하기 위해서, 혈압 감소를 위해서, 신경 보호를 위해서, 및 인플루엔자 및 HIV 감염을 위시한 바이러스성 감염을 막기 위해서 기획된 것을 특징으로 하는 용도.

Claims (4)

  1. 식 (I)의 아미드옥심 아미노산 에스테르 또는 식 (II)의 N-하이드록시구아니딘 아미노산 에스테르 또는 식(III)의 아미드옥심 프롤리닐 에스테르의 용도에 있어서,

    Figure pct00011

    상기식에서 R1은, 약물에서 의약물질의 하나 이상의 아미딘 관능체, N-하이드록시아미딘 (아미드옥심) 관능체, 구아니딘 관능체 또는 N-하이드록시구아니딘의 치환체로서, 용해도, 생체이용성을 향상시키고 및 의약 물질이 혈뇌장벽을 통과할 수 있게 하도록, 수소, 알킬기, 아릴기, 하기 목록 군의 하나
    Figure pct00012

    및 이의 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 것으로서,
    상기 의약물질은 트롬빈 저해체, 인자 Xa, 인자 VII, 또는 응집 과정의 모든 프로테아제의 저해체 또는 마트립타제 저해체인 단백질 저해체,
    DNA-삽입 및 RNA-삽입 화합물, 바이러스성 효소의 저해체 및 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 길항체의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 DNA-삽입 또는 RNA-삽입 화합물은 펜타미딘, 디미나진 또는 이소메타미디움인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 바이러스성 효소의 저해체는 뉴로미다제 저해체인 것을 특징으로 하는 용도
  4. 전술항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 의약 물질은 내장 및/또는 피부성 리슈마니아증, 트리파노소마증, 트리파노소마증의 제 2 상, 또는 주폐포자충 카리니에 의해 야기된 폐렴을 예방 및 치료하기 위해서, 악성 종양의 성장을 저해하기 위해서, 혈액 응고를 저해하기 위해서, 혈압 감소를 위해서, 신경 보호를 위해서, 및 인플루엔자 및 HIV 감염을 위시한 바이러스성 감염을 막기 위해서 설정된 것을 특징으로 하는 용도.
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