ES2611610T3 - Ésteres de ácidos amidoxima-carboxílicos de dabigatrán como profármacos y su utilización como un medicamento - Google Patents
Ésteres de ácidos amidoxima-carboxílicos de dabigatrán como profármacos y su utilización como un medicamento Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de la fórmula**Fórmula** en la que R1 representa H, una cadena de hidrocarburo ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, sin sustituir, que tiene una longitud de la cadena de 1 a 12 y n representa 2.
Description
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Análisis elemental C31H33N7O7 (masa molecular 615,65):
Calculado: C 60,48, H 5,40, N 15,93; encontrado: C 60,16, H 5,24, N 15,87
Caracterización del profármaco de dabigatrán
Investigaciones de la estabilidad del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1)
Para las investigaciones de la estabilidad se preparó una solución 0,2 mM del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) en un tampón de fosfato de potasio 50 mM. La investigación se efectuó en el caso de los valores del pH 2,0, 4,0, 6,3, 7,4 y 9,0. A intervalos de 30 min se sacaron muestras durante un período de tiempo de 360 min y se analizaron inmediatamente por HPLC.
Se llevaron a cabo otras investigaciones con un plasma humano y de múrido. Se mezclaron 900 µl del plasma con 100 µl de una solución 2 mM del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1). Por consiguiente, la concentración final del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) fue de 0,2 mM. Las muestras se incubaron a 37 °C en un baño agitado de agua y se sacaron muestras después de 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 150 minutos. Para esto, se sacaron en cada caso 100 µl y se mezclaron con 100 µl de acetonitrilo. Las muestras se agitaron, se centrifugaron durante 5 min y el material sobrenadante se midió mediante la HPLC.
Los resultados se representan en las Figuras 2 y 3.
Solubilidad del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1)
Una cantidad del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) insoluble en 150 µl se disolvió en un tampón fosfato 50 mM (de pH 6,3, pH 7,4 o respectivamente pH 9,0) y se agitó durante 10 min. No se llevó a cabo ninguna determinación de la solubilidad en el caso de los valores del pH 4,0 y 2,0 debido a la rápida hidrólisis del éster succinílico a los valores de pH ácidos. Para el ajuste del valor del pH se utilizó HCl 3 N o respectivamente KOH al 10 %. Después de haber transcurrido 10 min, la parte no disuelta se separó por centrifugación (13.000 rpm, 10 min) y las muestras se midieron inmediatamente por HPLC. La evaluación de la solubilidad se efectuó por medio de una calibración del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) (Tabla 1).
Como comparación se investigaron el dabigatrán etexilato y la amidoxima de dabigatrán (2), con el fin de poder evaluar mejor la solubilidad en comparación con los derivados ya descritos. La determinación de las solubilidades se llevó a cabo análogamente al método descrito para el compuesto (1).
Tabla 1: Solubilidad del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) y de otros profármacos del dabigatrán a diferentes valores del pH
- Solubilidad [µM]
- Profármaco del dabigatrán
- pH 6,3 pH 7,4
- pH 9,0
- Éster de ácido amidoxima-succínico
- 630 ± 290 µM 4.620 ± 830 µM
- 8.160 ± 440 µM
- de dabigatrán (1)
- Amidoxima de dabigatrán (2)
- 145 ± 16 µM 119 ± 5 µM 111 ± 8 µM
- Dabigatrán etexilato
- 3,6 ± 2,0 µM 0,6 ± 0,4 µM 0,4 ± 0,1 µM
Determinación de la fijación a proteínas del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1)
La determinación de la fijación a proteínas del plasma se llevó a cabo en tres concentraciones diferentes (10, 25 y 50 µM). Como soluciones de proteínas se utilizó una solución de albúmina al 4 %. Se pipetearon en cada caso 50 µl de una solución de la sustancia concentrada 10 veces en 450 µl de la solución de proteína. La incubación se efectuó durante 15 min en un baño agitado de agua a 37 °C. A continuación, las muestras fueron transferidas a unas unidades de ultrafiltración (Vivaspin 500, límite de exclusión 10 kDa) y se centrifugaron durante 15 min a 10.000 rpm. El material filtrado se analizó por HPLC. Adicionalmente, para cada concentración se llevó a cabo un control, que no había sido mezclado con proteínas y no había sido centrifugado. Otro control adicional sin adición de proteínas, que sin embargo había sido separado por centrifugación a través de la unidad de filtración, sirvió para la validación de la metodología.
El análisis de la muestra determinó una fijación a proteínas de 21,8 ± 5,3% para el éster de ácido amidoximasuccínico de dabigatrán (1). Unas investigaciones análogas para la amidoxima de dabigatrán (2) proporcionaron unos valores de 31,2 ± 1,3 %.
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Resultados del estudio con animales
El análisis de las muestras de plasma después de la aplicación por vía oral del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) proporcionó un nivel en plasma detectable a lo largo del período de tiempo global investigado de 480 min. Los niveles en plasma obtenidos se representan en las Figuras 4 y 5.
En el caso del análisis de las muestras de plasma sólo se pudo detectar la forma activa, el dabigatrán. El profármaco propiamente dicho no era detectable en el plasma, lo que indica una muy buena activación del profármaco. Después de la aplicación por vía oral del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) se pudieron determinar unas concentraciones en plasma máximas situadas entre 1,8 y 3,7 µM, que se alcanzaron a los 30-60 min después de la aplicación por vía oral.
El análisis de las muestras de plasma después de la aplicación por vía intravenosa del dabigatrán proporcionó un nivel en plasma detectable a lo largo de un período de tiempo de 400 min (Figura 6) y se utiliza para el cálculo de la biodisponibilidad por vía oral.
Después de la aplicación de los dos profármacos de referencia (la amidoxima de dabigatrán (2) y el dabigatrán etexilato), éstos pudieron ser detectados a lo largo del período de tiempo investigado de 480 min. Los niveles en plasma obtenidos se representan en la Figura 6. En el caso del análisis de las muestras de plasma se pudo detectar en cada caso solamente la forma activa, el dabigatrán. Los profármacos propiamente dichos no eran detectables en el plasma. Después de la aplicación por vía oral del dabigatrán etexilato se pudieron determinar unas concentraciones en plasma máximas situadas entre 2,3 y 4,5 µM, que se alcanzaron a los 30-90 min después de la aplicación por vía oral. Después de la aplicación por vía oral de la amidoxima de dabigatrán (2), se determinaron unas concentraciones en plasma máximas situadas entre 1,7 y 5,5 µm, que se alcanzaron a los 30-60 min después de la aplicación por vía oral.
Recopilación y comparación de los tres profármacos del dabigatrán (Figura 7):
Una comparación de los resultados de los estudios llevados a cabo in vivo con diferentes profármacos (la amidoxima de dabigatrán (2), el dabigatrán etexilato y el éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) muestra que las más altas concentraciones en plasma se pudieron determinar después de la aplicación del dabigatrán etexilato (7,2 % ± 2,0 %), seguidas por las del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) y de la amidoxima de dabigatrán (2). La biodisponibilidad determinada en el estudio in vivo llevado a cabo por nosotros para el dabigatrán etexilato coincide, por consiguiente, con los datos descritos en la bibliografía (de 5-8 %) para el etexilato.6 La biodisponibilidad del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) se determinó con 5,5 % ± 1,7 % (véase la Tabla 3) y no se diferencia significativamente de los resultados, que se obtuvieron después de la aplicación por vía oral del dabigatrán etexilato. Con el desarrollo del éster de ácido amidoxima-succínico de dabigatrán (1) se ha conseguido, por consiguiente, desarrollar un profármaco comparable al dabigatrán etexilato en lo que respecta a la biodisponibilidad.
Biodisponibilidad de los derivados de dabigatrán:
La biodisponibilidad de los diferentes profármacos de dabigatrán se calculó a través de las concentraciones en plasma con ayuda del programa PK Solutions 2.0TM. Por lo demás, se calcularon el período de tiempo de semidesintegración en plasma t1/2, el momento del máximo nivel en plasma tmax, así como la máxima concentración en plasma cmax. Los datos obtenidos se representan en la Tabla 3.
Tabla 3: Parámetros farmacocinéticos de los derivados de dabigatrán
tmax cmax t1/2 Biodisponibilidad [min] [µM] [min] [%]
Éster de ácido amidoxima-succínico 48,0 ± 15,5 + 2,77 ± 0,55 * 69,3 ± 30,4 + 5,5t1,7+,#
de dabigatrán Amidoxima de dabigatrán (2) 36,0 ± 12,6 * 2,76 ± 1,06 * 108,1 ± 56,2 + 4,1 ± 1,4 *
Dabigatrán etexilato 57,0 ± 22,1 3,48 ± 0,64 87,7 ± 27,5 7,2 ± 2,0 Dabigatrán 105,0 ± 21,2 * 0,24 ± 0,13 * 58,0 ± 31,1 + 0,3 ± 0,2 *
* p < 0,05 (en comparación con el dabigatrán etexilato), significativo
+ p > 0,05 (en comparación con el dabigatrán etexilato), no significativo# p < 0,05 (en comparación con el N-OH-dabigatrán), significativo
n.d. = no determinado (debido a unas fluctuaciones muy fuertes en los niveles en plasma terminales
Evaluación de las muestras de órganos:
El análisis de las muestras tratadas de órganos proporcionó unos contenidos detectables de dabigatrán tanto en el hígado como también en los riñones investigados. En los tejidos de hígado se determinaron unas concentraciones
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| DE102009004204A1 (de) * | 2009-01-09 | 2010-07-15 | Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel | Verfahren zur verbesserten Bioaktivierung von Arzneistoffen |
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