CN103340860A - 使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规的华法林疗法相比具有改良有效性的方法 - Google Patents

Abstract

使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规的华法林疗法相比具有改良有效性的方法。本发明涉及一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，该方法包括向该患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。

Description

使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规的华法林疗法相比具有改良有效性的方法

且与常规的华法林疗法相比具有改良有效性的方法 

本申请是申请号为200980144812.0的中国专利申请(国际申请日：2009年11月10日，国际申请号：PCT/EP2009/064875，发明名称：使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规的华法林疗法相比具有改良有效性的方法)的分案申请。 

技术领域

本发明涉及使用达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的方法，其提供优于常规的华法林疗法及其它维生素K拮抗剂疗法的优势。 

发明背景 

心房纤维性颤动(AF)为一种常见的心律不齐，其增加中风、其它栓塞事件及死亡的风险。AF影响美国220万人及欧洲450万人。AF为最常见的心脏节律病症且为中风的主要风险因子(risk factor)。AF发生率随着年龄而增加，有将近6%的年龄超过65岁的个体受其影响。患有AF的患者因心脏快速不规则跳动而具有产生凝块(clots)的风险。AF使中风机率增加五倍。因为中风的后果可能具破坏性，所以疗法的主要目的在于降低动脉血栓形成及血栓栓塞的风险。推荐在认为具有中至高中风风险的AF个体中使用例如华法林的维生素K拮抗剂(VKA或Coumadin)的长期抗凝血疗法。这些中风、血栓形成或栓塞风险因子包括年龄超过65岁、先前中风(previous stroke)或短暂性缺血发作史、高血压、糖尿病或心力衰竭。中风、血栓形成或栓塞的其它风险因子对于医师是已知的，并在下文中定义。 

与对照相比，VKA(例如华法林)将中风风险降低64%，但增加了出血风险。Hart RG,Pearce LA及Aguilar MI,Meta-analysis:Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation,Ann of Intern Med.,2007,146:857-867。当与安慰剂相比时，华法林还降低死亡率。因此，推荐将华法林用于具有中风风险的患有心房纤维性颤动的患者。Fuster V等 人,ACC/AHA/ESC2006guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the2001Guidelines for the Management of patients Patient with Arial Fibrillation),J Am Coll Cardiol,2006,48:854-906。 

VKA(例如华法林)由于多种膳食及药物相互作用而使用麻烦，且需要频繁的实验室监测。因此其通常不被使用，且停药率高。Birman-Deych E,Radford MJ,Nilasena DS,Gage BF,Use and Effectiveness of Warfarin in Medicare Beneficiaries with Atrial Fibrillation,Stroke,2006,37:1070-1074；Hylek EM,Evans-Molina C,Shea C,Henault LE,Regan S,Major Hemorrhage and Tolerability of Warfarin in the First Year of Therapy Among Elderly Patients with Atrial Fibrillation,Circulation,2007,115:2689-2696。此外，甚至在使用华法林时，许多患者具有不充足的抗凝血作用。Connolly SJ,Pogue J,Eikelboom J,Flaker G,Commerford P,Franzosi MG,Healey JS,Yusuf S,ACTIVE W Investigator.Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range,Circulation,2008,118(20):2029-37。因此，尽管华法林减少心房纤维性颤动中的中风，但其增加出血且难以使用。因此，尽管用华法林的抗凝血疗法已显示显著降低中风发生率，但由于VKA给药及使用中的多种障碍，因此估计仅一半患者适合接受适当治疗。因此，对新的有效、安全且便利的抗凝血剂存在需求。 

本文中引用的所有专利、专利申请及文件各自以其全文在本文中引入作为参考。 

发明概述 

本发明提供预防或治疗有需要的患者的血栓形成，同时预防出血不良事件的方法。该方法包括向患者给予有效量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，其中该患者在10天、42天、50天或90天内未接受手术。这些组合物在根据本发明的方法给予时有效预防或治疗血栓形成。同时本发 明的方法提供优于目前所用方法的优势，该优势在于患者的出血不良事件得到预防。 

在另一个实施方式中，该方法用于预防患有心房纤维性颤动的患者中风。该方法包括向患者给予有效量(例如>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.的剂量)的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。尤其在与华法林治疗相比时，该患者的出血不良事件的风险降低。中风的风险对于医师是已知的，并在下文定义。 

本发明的方法包括给予包含治疗有效量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的药物组合物。另外，药物组合物可包含药学上可接受的载体。通常，100mg至600mg日剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)提供了血栓栓塞减轻与低出血率之间的有益平衡。具体地，每日两次(b.i.d.)100mg至200mg单位剂量的达比加群酯提供了血栓栓塞减轻与低出血率之间的有益平衡。 

本发明的发明人已发现在不具有其它大出血事件风险因子的患者中，每日两次(b.i.d)140mg至160mg，优选150mg单位剂量，或210mg至230mg，优选220mg的达比加群酯提供了血栓栓塞减轻与低出血率之间的有益平衡。 

更具体地，本发明涉及一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中该患者不具有大出血事件风险因子，该方法包括向患者给予>150mgb.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。 

本发明的另一目的涉及达比加群酯(任选呈其药学上可接受盐形式)在用于制备预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物中的用途，其中该患者不具有大出血事件风险因子，其中该用途包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。 

类似地，本发明涉及预防患有心房纤维性颤动患者中风的药物，其中该患者不具有大出血事件风险因子，该药物包含>150mg至300mg剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，优选适于每日两次给予。 

在另一个实施方式中，本发明涉及一种预防或治疗有需要的患者的血栓形成，以及与传统华法林疗法相比降低大出血事件、出血性中风(hemorrhagic stroke)、颅内中风(intracranial stroke)或死亡率的风险的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，其中该患者在10天、42天、50天或90天内未接受手术。另外， 此方法可用于肌酸酐清除率大于30mL/分钟的患者。相反地，若患者的肌酸酐清除率为30mL/分钟或30mL/分钟以下，停止给予达比加群酯或其盐是必要的。 

在上文所定义方法的一个实施方式中，大出血事件为威胁生命的出血事件。在其它实施方式中，该患者的出血风险高于一般群体，或具有至少一种大出血事件风险因子，或不具有大出血事件风险因子。上述方法可进一步包括监测患者的出血不良事件，其包括：(a)向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)；(b)监测患者的出血不良事件；及(c)若监测测出出血不良事件，则向患者给予110mg b.i.d.的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。监测步骤可持续至少3个月、至少6个月或至少1年的时间。 

本发明还涉及一种预防具有至少一种中风、血栓形成或栓塞风险因子的患者中风，以及与常规华法林疗法相比降低大出血事件或死亡的风险的方法，该方法包括向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。中风、血栓形成或栓塞风险因子选自：(a)年龄至少为75岁；(b)具有中风史；(c)具有短暂性缺血发作史；(d)具有血栓栓塞事件史；(e)患有左心室功能障碍；(f)年龄至少为65岁且患有高血压；(g)年龄至少为65岁且患有糖尿病；(h)年龄至少为65岁且患有冠状动脉疾病；及(i)年龄至少为65岁且患有外周动脉疾病。在此方法的一个实施方式中，该大出血事件为威胁生命的出血事件。在此方法的另一个实施方式中，患者患有心房纤维性颤动。上述方法可进一步包括监测患者的出血不良事件，其包括：(a)向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)；(b)监测患者的出血不良事件；及(c)若监测测出出血不良事件，则向患者给予110mg b.i.d.的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。监测步骤可持续至少3个月、至少6个月或至少1年的时间。 

本发明还涉及预防或治疗有需要的患者的血栓形成的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，其中该患者不适于常规的华法林疗法，或其中常规的华法林疗法为禁忌的。 

根据任一上述方法，达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)可给 予至少3个月、至少6个月、至少9个月、至少12个月或至少48个月。 

本发明的另一个实施方式涉及一种降低患有以华法林治疗的病症的患者的不良事件风险的方法，该方法包括：(a)停止向患者给予华法林；及(b)向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。在一个实施方式中，该病症为SPAF。在另一个实施方式中，该不良事件为出血。 

本发明还涉及一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，该方法包括向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，且必要时改变给药以维持患者体内达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约180ng/mL之间，其中与常规的华法林疗法相比，患者的大出血事件风险降低。达比加群的血浆含量可进一步在约43ng/mL至约143ng/mL之间，在约50ng/mL至约120ng/mL之间，在约50ng/mL至约70ng/mL之间或在约60ng/mL至约100ng/mL之间，且达比加群的血浆含量可使用标准化冻干的达比加群法(standardized lyophilized dabigatran method)来测定。在此方法的一个实施方式中，该大出血事件为威胁生命的出血事件。 

本发明还涉及一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成且预防大出血事件、出血性中风、颅内中风或死亡的方法，该方法包括向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)，且必要时改变给药以维持患者体内达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约180ng/mL之间，其中与常规的华法林疗法相比，患者的大出血事件风险降低，且其中患者在10天、42天、50天或90天内未接受手术。达比加群的血浆含量可进一步在约43ng/mL至约143ng/mL之间，在约50ng/mL至约120ng/mL之间，在约50ng/mL至约70ng/mL之间或在约60ng/mL至约100ng/mL之间，且达比加群的血浆含量可使用标准化冻干的达比加群法来测定。在此方法的一个实施方式中，该大出血事件为威胁生命的出血事件。 

本发明的另一目标涉及达比加群酯(或其药学上可接受的盐形式)在用于制备治疗心房纤维性颤动的药物中的用途，其中达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)以>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)给予。根据此方法，达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)可给予至少3个月、6个月、9个月、12个月、24个 月、48个月或10年。 

在另一个实施方式中，本发明涉及一种包含>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的剂量单位，其用于治疗心房纤维性颤动。本发明还包括一种治疗心房纤维性颤动的药物，其在b.i.d.治疗方案下相对于此剂量单位具有80%至125%内的生物等效性。 

本发明还包括一种试剂盒，其包含：(a)治疗心房纤维性颤动的药物，其包含>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的固体剂量单位；及(b)关于每日两次使用一个固体剂量的说明书。 

本发明的一个实施方式为一种预防患有心房纤维性颤动且具有中风风险的患者中风的药物，其包含相当于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，其中作为主要结果的中风或全身性栓塞事件在中位数为2.0年的随访中不劣于非盲调节性华法林治疗，中风或全身性栓塞不比次于常规的华法林疗法。 

本发明的另一个实施方式为一种用于患有心房纤维性颤动且具有中风风险的患者的中风的药物，其包含相当于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，其作为主要结果的大出血率在中位数为2.0年的随访中低于非盲调节性华法林治疗。 

本发明的另一个实施方式为一种治疗具有中风风险的心房纤维性颤动的药物，其包含相当于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，其作为主要结果的死亡率在中位数为2.0年的随访中低于非盲调节性华法林治疗。 

本发明还包括以上药物，其包含相对于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯具有80%至125%范围内的生物等效性的达比加群前药，或相对于用量对应于以b.i.d.治疗方案施用的>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的达比加群酯甲磺酸盐，具有80%至125%范围内的生物等效性的达比加群前药。 

本发明还包括以上方法，其中达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)与例如抗血小板剂共同给予，例如，其中抗血小板剂为阿司匹林且每日给予小于或等于100mg。抗血小板剂优选为阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、阿昔单抗、依非巴肽、替罗非班、依前列醇、链激酶或纤维蛋白溶酶原活化剂。 

本发明进一步包括以上方法，其中达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)与例如抗心律不齐药共给予，其中抗心律不齐药为钾通道阻断剂、钠通道阻断剂、β阻断剂或钙通道阻断剂。抗心律不齐药优选为奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、乙胺碘呋酮(miodarone)、索他洛尔、多非利特、伊布利特、伊拉帕米(erapamil)、地尔硫卓、胺碘酮(amiodarone)、溴苄胺、维拉帕米、地尔硫卓、腺苷或地高辛。 

在另一个实施方式中，本发明涉及一种预防或治疗有需要的患者中血栓形成，以及与常规华法林疗法相比降低心血管性死亡风险的方法，该方法包含给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。类似地，本发明涉及一种预防或治疗有需要的患者中血栓形成，以及与常规华法林疗法相比降低血管性死亡风险的方法，该方法包含给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。本发明还涉及一种预防或治疗有需要的患者中血栓形成，以及与常规华法林疗法相比降低所有原因死亡风险的方法，该方法包含给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。 

为清楚起见，所有本文所述的方法均还适用于治疗血栓形成，其又适用于治疗血栓栓塞、全身性血栓栓塞或全身性栓塞等。 

附图说明

图1：PETRO及PETRO-Ex研究中的血栓栓塞及大出血事件。受试者年(Subject-years)=所有随机受试者的(研究终止日期减去随机化日期+1)总和/365.25； 

图2：每日两次110mg及150mg达比加群及华法林(W=华法林；D110=110mg b.i.d.达比加群；D150=150mg b.i.d.达比加群)的中风或全身性栓塞的累积风险；及 

图3：根据重要的患者亚组，与华法林相比，达比加群对主要结果的影响。 

各须状线表示相对风险(达比加群:华法林)和中风或全身性栓塞的结果的95%CI。缩写:AC EXP=接受抗凝血处理；AC Naive=未接受抗凝血处理，定义为曾使用维生素K拮抗剂治疗少于61天;CCLEAR＝使用Cockcroft-Galt方法计算的肌酸酐清除率;ASA，胺碘酮和PPI是指使用阿司匹林、胺碘酮或质子泵抑制剂的基线；P(inter)为相互作用的p值。 

发明详述 

达比加群酯为式(I)化合物， 

且为适用于预防接受全膝关节或全髋关节置换术的患者中血栓栓塞以及适用于预防中风，尤其患有心房纤维性颤动的患者中风的口服的直接凝血酶抑制剂。还存在其它适应症，例如参见美国专利申请公布2008/0015176；2008/0039391；及2008/0200514。式(I)化合物已知于WO98/37075(对应于美国专利6,087,380；6,469,039；6,414,008；及6,710,055)，公开为具有凝血酶抑制及凝血酶时间延长活性(time-prolonging activity)的化合物，名称为1-甲基-2-[N-[4-(N-正己氧羰基甲脒基)苯基]氨基甲基]苯并咪唑-5-基甲酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)酰胺。达比加群酯为达比加群(式(II)化合物)的双重前药， 

即，达比加群酯在体内仅转化为实际有效的化合物，即达比加群。尽管在本发明的上下文中还涵盖达比加群酯与其它药学上可接受的酸形成的盐，但达比加群酯优选以甲磺酸盐形式给予。例如参见美国专利申请公布2006/0183779。 

达比加群为新的口服的直接凝血酶抑制剂，其具有优于华法林及其它VKA的优势。达比加群酯为通过血清酯酶快速转化为达比加群(凝血酶的强效直接竞争性抑制剂)的口服前药。其血清半衰期为12至17小时，且其不需要定期监测。Stangier J,Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of  the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate,Clin Pharmacokinet,2008,47:285-295。已在心房纤维性颤动中的指导性试验(pilot trial)中及在预防矫形外科手术后静脉血栓栓塞中评估了达比加群，其中每日两次(b.i.d)150mg及每日一次220mg的剂量具有前景。Ezekowitz MD等人，Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation(PETRO study),Am.J.Cardiol.,2007,100:1419-1426；Eriksson BI等人,Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement:a randomized,double-blind,non-inferiority trial,Lancet2007,370:949-56。PETRO研究在下文中详述。下述RELY临床试验(RELY Clinical Trial)为大的随机化试验，其将每日两次110mg及每日两次150mg达比加群与华法林比较。 

如上所述，华法林疗法的管理复杂，且若不能充分监测，则患者伴随风险。华法林具有窄的治疗窗，作用开始缓慢及作用抵消，且伴随不可预知的剂量反应。其还与许多改变其治疗作用的常见食物、药物及酒精相互作用，使患者处于出血或血栓事件的风险中。因此，华法林疗法需要谨慎的个别化给药及频繁的监测。VKA的显著限制已产生对作用开始快速、药物相互作用最小，且具有可预知抗凝血作用的、不需监测的口服抗凝血剂的需求。口服直接的凝血酶抑制剂达比加群酯满足这些要求。抗凝血作用在给药一小时内开始，且每日给予一或两次，无需监测。 

达比加群酯未显示与食物的相互作用。口服生物利用度低，平均为6.5%。其通过组织酯酶代谢为活性化合物达比加群。在口服给予2-3小时内产生峰值含量。多次给药之后，血浆半衰期为12-17小时。因为此前药不通过细胞色素P-450药物代谢酶来代谢，并不诱导或抑制细胞色素P-450药物代谢酶，所以药物-药物相互作用的可能性低。达比加群与血浆蛋白适度结合(25-35%)。以每日两次给药方案，在2-3天内达到稳态。约80%的达比加群在未经改变的情况下经肾脏清除。其余的与葡糖醛酸共轭形成酰基葡萄糖醛酸苷，其主要在胆汁中排泄。 

达比加群与凝血酶在其活性位点直接且可逆地结合，且防止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断凝血级联及血栓形成的最终步骤。达比加群(不同于肝素)还抑制与纤维蛋白或纤维蛋白降解产物结合的凝血酶。达比加群显示活化部分凝血活酶时间(aPTT)、蛇静脉酶凝结时间(ecarin clotting time)及凝 血酶凝结时间的剂量依赖性延长。抗凝血效果与血浆浓度成平行关系。如使用其它直接的凝血酶抑制剂，aPTT与达比加群血浆浓度之间的关性为非线性的，具有相当大的变异性及在较高血浆浓度时的平坦响应(flattened response)。蛇静脉酶凝结时间及凝血酶凝结时间与达比加群浓度具有较陡的线性相关性，及较低变异性。 

达比加群已在欧洲得到批准，用于预防髋关节及膝关节手术后的血栓栓塞。在此适应症中，在患者具有血栓栓塞风险时施用达比加群酯限定的时间，然后终止施用。这些治疗周期是限定的，且一般在10天至最多42天的范围内。 

因为达比加群的安全性及有效性，所以其尤其适用于治疗方法，以防止或避免出血不良事件。在本发明的一个实施方式中，提供一种预防或治疗有需要的患者的血栓形成的方法，其中该患者在至少约50天、至少约60天、至少约70天或超过70天内未接受手术，尤其髋关节及膝关节手术。该方法包括给予100mg至600mg日剂量的达比加群酯或其药学上可接受的盐。 

在另一个实施方式中，这些方法用于预防患有心房纤维性颤动(AF)的患者血栓形成、栓塞或中风。方法包括向患者给予有效量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的日剂量，其中该患者的出血不良事件风险降低，尤其当与以华法林治疗患者相比时。 

在公开PETRO的研究结果前，在本领域中提及预防患有AF的患者中风的不同剂量学及不同可能的剂量。然而，寻求适当治疗患有AF的具体患者的医师不能确定何种剂量将是恰当的。当医师必须确定用于患有AF且遭受至少一种如下文所定义的大出血事件风险因子的患者的适当药物时，这尤其困难。 

因此，本发明的重要目的在于提供一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中患者的进一步特征在于具有至少一种大出血事件风险因子。 

患有AF的患者可能具有血栓形成、栓塞或中风的其它风险因子。这些中风、血栓形成或栓塞风险因子包括：具有中风史；具有短暂性缺血发作史；具有血栓栓塞事件史；患有左心室性功能障碍；年龄至少为65岁且患有高血压；年龄至少为65岁且患有糖尿病；年龄至少为65岁且患有冠状动脉疾病；且年龄至少为65岁且患有外周动脉疾病。 

然而，根据本发明的方法集中在预防特征为具有大出血事件风险因子的患者中血栓形成、栓塞或中风，优选中风。大出血事件的一个重要风险因子为年龄为至少75岁。大出血事件的另一风险因子可包括先前出血事件的病史及其类似病史。此外，小于80mL/分钟，优选小于50mL/分钟，最优选小于30mL/分钟的降低的肌酸酐清除率可能成为大出血事件的风险因子。大出血事件的其它风险因子对于医师是已知的，且在下文中定义。 

方法包括向患者给予有效量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。 

因为患者的大出血事件风险与华法林治疗相比降低，所以尤其适用于治疗这些具有大出血事件风险的患者。 

AF为慢性病症，其目前不可治愈，仅能减轻。患有AF的患者需要终身使用达比加群酯治疗。因此，需要测定适用于长期使用达比加群酯治疗患有AF的患者的剂量范围。具体地，需要测定剂量范围及治疗方案(剂量学)，其尤其在具有鉴定的大出血事件风险因子的患者中平衡血栓栓塞预防且最小化风险因子(尤其出血)。在治疗AF中，由熟练医师确定具有风险因子(例如中风及出血)的患者的适合性。在一个实施方式中，医师鉴别患有AF及其他风险因子的患者以便使用达比加群酯治疗。 

本文所述的方法及用途(包括预防患有AF(有或无大出血风险因子)和/或在规定时间内(一般在10天、42天、50天或90天内)未接受手术的患者的血栓形成、栓塞或中风)的药学上有效量或治疗有效量为，日剂量为100mg至600mg，包括150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、375mg、390mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg及600mg的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。在优选实施方式中，达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)以75mg b.i.d.的日剂量至300mg b.i.d.的日剂量给予，包括100mg b.i.d.、110mg b.i.d.、115mg b.i.d.、120mg b.i.d.、125mg b.i.d.、130mg b.i.d.、135mg b.i.d.、140mg b.i.d.、145mg b.i.d.、150mg b.i.d.、155mg b.i.d.、160mg b.i.d.、170mg b.i.d.、180mg b.i.d.、190mg b.i.d.、200mg b.i.d.、210mg b.i.d.、220mg b.i.d.、230mg b.i.d.的日剂量，及在75mg b.i.d.至300mg b.i.d.之间的任何该剂量。在一个优选实施方式中， 达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)以150mg b.i.d.或220mg b.i.d.的日剂量给予。 

本发明的另一目的在于提供满足上文要求且适合3个月及3个月以上的治疗时期的达比加群酯的给药方案。由于疾病的慢性性质，因此治疗周期甚至更长。本发明的另一目的在于鉴定适合不同年龄、性别与体重及体格的患者的该给药方案。 

可将达比加群配制为药物制剂，例如参见美国专利申请公布2005/0038077；美国专利申请公布2005/0095293；2005/0107438；2006/0183779；及2008/0069873。另外，达比加群可与其它活性成份一起给予，例如参见美国专利申请公布2006/0222640；2009/0048173；及2009/0075949。 

所用术语及俗语的定义 

未在本文中具体定义的术语应具有由本领域技术人员根据公开内容及上下文给予其含义。然而，除非另有说明，否则如在说明书及随附权利要求中所用的以下术语具有指定含义且遵循以下俗语。 

术语“小出血”及“小出血事件”是指未达到大出血事件的标准的出血事件。 

术语“大出血(major hemorrhage)”、“大出血事件(major bleeding event)”及“大出血(major bleed)”是指血色素含量降低至少2.0g/L或输血至少2单位血液，或关键部位或器官中的症状性出血。 

术语“威胁生命的出血”及“威胁生命的出血事件”是指大出血事件的子类，包括致命性出血、症状性颅内出血、血色素降低5.0g/L以上或需要输血超过4单位血液或需要心肌收缩剂或必需手术的出血。 

术语“华法林(warfarin)”是指通过抑制维生素K依赖性凝血因子起作用的抗凝血剂，且以商标名Coumadin、Jantoven、Marevan及Waran出售。在化学上，其为3-(α-丙酮基苯甲基)4-羟基香豆素，为R-对映异构体与S-对映异构体的外消旋混合物。华法林为香豆素(天然见于许多植物中的化合物)的合成衍生物。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶(将氧化的维生素K转化为其还原形式的酶)来降低凝血。 

术语“常规的华法林疗法”是指根据ACC/AHA/ESC Practice Guidelines (Fuster等人,JACC,第48卷,第4期,2006年8月15日,854-906；例如参见第859页，第1类建议，第3及第4点，在此引入作为参考)向患者给予一定量的华法林。RELY Clinical Trial使用常规的华法林疗法作为对照。 

术语“达比加群酯”是指式(I)化合物，包括其药学上可接受的盐。以mg计的单次剂量的任何盐形式的达比加群酯均指游离碱，即式(I)的游离碱。前药达比加群酯的剂量以其游离碱的重量计。 

术语“达比加群”为呈游离碱形式的式(II)化合物。 

术语“AF”是指心房纤维性颤动，即一种心律不齐。 

术语“SPAF”是指心房纤维性颤动中的中风预防。 

术语“非瓣膜性心房纤维性颤动”是指在无风湿性二尖瓣狭窄或人工心脏瓣膜(prosthetic heart valve)存在下的AF。 

术语“血栓事件”及“血栓栓塞事件”是指出现血栓栓塞或中风。“血栓形成”为在血管内形成血凝块(血栓)，阻塞血液流经循环系统。若凝块脱离，则形成栓块。“血栓栓塞”为在血管中形成凝块，其脱落且经血流携带堵塞另一血管。凝块可堵塞肺(肺栓塞)、脑(中风)、胃肠道、肾脏或腿中的血管。 

术语“非CNS全身性栓塞”或“SE”是指一块血凝块自凝块脱落(通常在左心房腔)，流经全身循环且阻断除脑外的一部分循环(当其阻断脑部循环时，即为中风)。 

术语“出血性中风”是指脑内出血。 

术语“蛛膜下出血(subarachnoid hemorrhage/subarachnoid bleed)”是指出血进入蛛膜下腔(在蛛膜与包围脑的软膜之间的区域)中。 

术语“硬膜下出血(subdural hemorrhage/subdural bleed)”是指在硬膜(包围脑的脑之外部保护层)的内部脑膜层内出血。 

术语“颅内出血”或“ICH”是指出血性中风，其包括硬膜下出血以及蛛膜下出血。出血性中风为脑内出血，硬膜下出血及蛛膜下出血为在脑表面上但在脑外，ICH为这些不同出血的组合。 

术语“国际标准化比率(International Normalized Ratio)”或“INR”是指患者的凝血酶原时间与正常(对照)样本的比值的ISI值次幂，以供分析系统使用：

凝血酶原时间(PT)为在添加组织因子(获自动物) 之后血浆凝结所用的时间。其测量外源性路径(以及常见路径)的凝血的质量。外源性路径的速度在极大程度上受体内因子VII含量的影响。因子VII具有短半衰期且其合成需要维生素K。凝血酶原时间可因维生素K缺乏而延长，维生素K缺乏可由华法林、吸收障碍或细菌肠寄居(colonization)缺乏(例如在新生儿中)引起。另外，因子VII合成不良(由肝病造成)或消耗增加(在散播性血管内凝血中)可延长PT。高INR水平(例如INR=5)表明存在高出血机率，而若INR=0.5，则存在高凝块产生的机率。健康者的正常范围为0.9-1.3，且用华法林疗法者为2.0-3.0，但在具体情况下目标INR可更高，例如具有机械心脏瓣膜或在手术前后联用(bridging)华法林与低分子量肝素(例如依诺肝素)者。 

“所有原因死亡或死亡”是指由任何原因造成的死亡，包括血管性死亡及非血管性死亡。 

“非血管性死亡”是指癌症、外伤、呼吸衰竭、感染造成的死亡，与血管系统死亡无关的其它死亡。 

“血管性死亡”包括(但不限于)心血管性死亡、中风、肺栓塞、外周栓塞、出血造成的死亡，以及不明原因但仍可分类为血管性的死亡。 

“心血管性死亡(Cardiovascular death/cardiovascular mortality)”涉及血管性死亡的一个子群，且包括猝死/心律不齐的死亡(例如记录到心收缩不全、记录到心室扑动/纤维性颤动、最近心肌梗塞或其它)或泵衰竭死亡(例如心力衰竭/心脏休克、心脏压塞(cardiac tamponade)、最近心肌梗塞或其它)。 

术语“中风、血栓形成或栓塞风险因子”是指已知在统计学上增加血栓形成、栓塞或中风风险的风险因子。这些风险因子包括：AF，具有中风史；具有短暂性缺血发作史；具有血栓栓塞事件史；患有左心室功能障碍；年龄至少为65岁且患有高血压；年龄至少为65岁且患有糖尿病；年龄至少为65岁且患有冠状动脉疾病；及年龄至少为65岁且患有外周动脉疾病。因此，中风、血栓形成或栓塞风险因子一般包括年龄；遗传；性别；先前中风、短暂性缺血发作或心脏病发作；高血压；吸烟；糖尿病；颈动脉或其它动脉疾病；心房纤维性颤动或其它心脏病；镰状细胞病；血液高胆固醇；高饱和脂肪、反式脂肪、胆固醇及钠的饮食；及缺乏运动及肥胖症。 

国家中风协会(National Stroke Association)(US)指出若具有至少3个以下风险因子，则具有“高中风风险”：血压为140/90或140/90以上；胆固醇 含量为240或240以上；患有糖尿病；为吸烟者；患有心房纤维性颤动；超重；不运动；或具有家族中风史。 

国家中风协会(US)指出若具有4-6个以下者，则具有“中等中风风险”：血压为120-139/80-89；胆固醇含量为200-239；糖尿病边缘(borderline for diabetes)、试图戒烟；未意识到具有不规则心跳；略微超重；有时运动；及不确定有家族中风史。 

国家中风协会(US)指出若具有6-8个以下者，则具有“低中风风险”：血压为120/80或120/80以下；胆固醇为200或200以下；不患有糖尿病；不为吸烟者；不具有不规则心跳；具有健康体重；定期运动；及不具有家族中风史。 

术语“大出血事件的风险因子”是指已知在统计学上增加患者具有大出血事件的风险的各种风险因子。在该领域工作的医师已知大出血事件的风险因子。出于安全原因，需要由医师确定每一患者是否存在的大出血事件的风险因子。例如，大出血事件的风险因子可归为人口统计学(年龄、性别及护理设施住院期(nursing facility residence))。例如，年龄在75岁或75岁以上的患者可视为具有大出血风险因子。这些风险因子还可包括酒精/药物滥用、并发疾病(贫血、癌症、中风、短暂性缺血发作、MI、高血压、心力衰竭/心肌症、缺血性心脏病、糖尿病、肝功能衰竭或消化性溃疡病)及损伤并发风险(跌倒、认知障碍或住院(index hospitalization)期间的手术的风险)。大出血事件的风险因子还存在于具有先前出血事件的病史的患者或肌酸酐清除率降低(例如小于80mL/分钟、小于50mL/分钟或小于30mL/分钟)的患者中。 

术语“b.i.d.”是指日剂量分两次独立给药来给予，其在时间上间隔至少4小时，优选至少6小时且更优选至少8小时。因此，150mg b.i.d.的剂量是指300mg的日剂量，其每日两次以150mg单次剂量给予。 

在本文中提及的剂量以达比加群酯游离碱(即式(I)中所示化合物)的量计。若达比加群酯以一种其药学上可接受的盐的形式给予，则该所用盐的量根据指定剂量来计算。例如，若达比加群酯以其甲磺酸盐形式给予，则150mg的剂量等于172.95mg达比加群酯甲磺酸盐的量。 

术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐，其在合理医学判断的范畴内适用于与人类及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激性、过敏性反应等，同样具有合理益处/风险比，一般在水中或油中可溶或可分散， 且有效用于其预期用途。该术语包括药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的碱加成盐。因为本发明的化合物均适用游离碱与盐形式，所以实际上使用盐形式相当于使用碱形式。适合的盐的列表见于例如S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,第1-19页，将其全文在此引入作为参考。根据本发明最优选为达比加群酯的甲磺酸加成盐，其在本文中还称为达比加群酯甲磺酸盐。 

术语“预防”是指阻止发生或继续，以及涉及事件发生风险的统计学降低。对于事件发生，“预防”与“降低风险”或“显示较低的发生率”同义。降低风险或显示较低发生率是指事件发生存在至少1%或1%以上的统计学降低或下降。优选地，此降低为7%或7%以上、10%或10%以上、20%或20%以上、26%或26%以上、34%或34%以上、50%或50%以上、64%或64%以上及74%或74%以上。这些降低包括大于50%、大于75%、大于80%、大于90%、大于95%、大于98%及大于99%的置信区间。优选大于95%的置信区间。 

本发明的方法提供安全且治疗有效量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。“安全且治疗有效量”为达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的预定量，其当根据本发明给予时无医学上不可处理的主要并发症，例如出血不良事件，且通过预防或治疗血栓形成在患者中提供目标改良。应认识到治疗有效量可视年龄、体重、症状严重度、一般健康状况、身体状况及其类似因素而在患者之间不同。达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的治疗有效量通常为约100mg至约600mg的日剂量，达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的治疗有效量更优选为75mg至约200mg的每日两次口服剂量，且达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的治疗有效量最优选为110mg或150mg的每日两次口服剂量。具有至少一种如上文所述及定义的大出血事件风险因子的患者优选以110mg b.i.d.剂量的达比加群酯(可能呈一种其药学上可接受的酸加成盐的形式)治疗。 

“治疗有效量”还可根据任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群在患者体内的血浆含量来测定。血浆含量通常将在以下范围内：约20ng/mL至约180ng/mL、约43ng/mL至约143ng/mL、约50ng/mL至约120ng/mL、约50ng/mL至约70ng/mL或60ng/mL至约100ng/mL。 

由于其双重前药性质，因此“生物等效的治疗有效量”是指达比加群酯 的量，其产生的血浆含量与使用达比加群酯作为对照药所得的含量相当，并且其为任何制剂的达比加群酯(呈游离碱或达比加群酯的药学上可接受的盐)或下文中式(III)达比加群前药的任何衍生物(尤其呈游离碱或任何其药学上可接受的盐)。视国家或地区管理标准而定，若所讨论的药物或制剂的血浆含量在规定百分比范围内，则显示生物等效性。U.S.FDA及EU EMEA要求80%至125%范围以证明生物等效性，并由这些机构的各自规定确定。 

测定达比加群的血浆含量 

尽管一般不需要临床监测达比加群，但测量达比加群的药效学作用的可靠实验室方法适用于一些本发明方法。该测定达比加群的血浆含量的分析法不仅可用于监测体内药物活性的动力学，而且可用以调节药物的给药及剂量学，其可适用于避免过量给药和分析达比加群酯的药效学作用。 

一个该方法包括冻干形式的达比加群，其可在测定达比加群酯的药效学作用的测试中，尤其是定量血液样本中达比加群的方法中用作校正物。该方法包括测定由纯化的人凝血酶引发的凝结时间。因此，为了测量达比加群血浆浓度，以生理盐水稀释测试血浆样本的等分样品，接着通过添加恒定量的高度纯化的α形式的人凝血酶来引发凝血，且测得的凝血时间直接与测样品本中的达比加群的浓度成正比。为达成本申请的目的，将此方法称为“标准化冻干的达比加群法”。 

为了能够根据此方法测定所研究血液样本中达比加群的浓度，应制作使得凝血时间与标准样本中达比加群的浓度相关的校正曲线。制作此校正曲线将使用规定浓度的多种达比加群标准品或校正物。这些达比加群标准品是稳定的，以使当储存在-20℃或-20℃以上时达比加群的量恒定，且易于用于该方法中以确保可容易地建立可靠的校正曲线。 

达比加群酯倾向于以不同多晶型形式结晶，为吸湿性的(因此形成不同的水合形式)且在水中微溶。因此，冻干形式的式(II)达比加群适合用作达比加群的校正物质。为制备冻干形式的达比加群，将指定量的达比加群药物物质溶解于含水酸中且稀释于水中，且将所得溶液用作储备溶液以制备不同的达比加群校正样本。将适当选择的达比加群储备溶液的不同等分样品添加至已根据在本领域中已知的方法获自健康志愿者供体(人类血浆库(human pool plasma))的人类抗凝血浆中，以产生具有不同达比加群浓度的溶液。将指定 体积的这些不同溶液转移至适合的管中，且在适当冷冻干燥装置中冻干至完全干燥，获得适合制作校正曲线的已知浓度的稳定冻干形式的达比加群。此冻干的达比加群易于重构，因此适合用作测定未知血液样本中达比加群浓度的校正物，该测定根据通过向未知样本中添加相同量的高纯的α形式的人凝血酶引发凝血后观察到的凝血时间。此标准冻干的达比加群样本及高纯的α形式人凝血酶可包装于一个试剂盒中。测定测试精密度的质量对照品可通过定期测试具有已知量达比加群的样本来测定。 

用于溶解达比加群的酸性水溶液的pH值优选≤3，更优选≤2。尽管可使用许多酸，但优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸，尤其盐酸。人类抗凝血浆可根据任何本领域技术人员已知的方法获得，且优选为人柠檬酸盐化的抗凝血浆或人EDTA化的抗凝血浆。 

以下给出操作的实例。根据操作说明书使用两个Behnk CL4球式凝血计(Behnk Elektronik,Germany)进行记时凝血测试。使用Hemoclot凝血酶抑制剂测试(Hemoclot Thrombin Inhibitor Assay)(HYPHEN BioMed,France)。使用来自试剂盒的以下两种试剂：(1)冻干的正常混合的柠檬酸盐化的血浆(normal pooled citrated plasma)(试剂1)；及(2)以添加剂稳定的且冻干的高纯的人钙凝血酶(α形式)(试剂2)。 

以Excel的分析法评估程序“Analyse-it”(2.09版，Analyse-it软件,Ltd.PO Box103,Leeds LS277WZ England,United Kingdom)评估使用达比加群血浆样本的凝血测试的性能。 

步骤A.制备冻干的达比加群校正物 

将5.55mg式(II)达比加群溶解于200μL1M HCl中，稀释于超纯净水中得到50mL的最终体积。此111μg/ml的达比加群储备溶液在4℃储存。将来自健康志愿者供体(人类血浆库)的人类柠檬酸盐化的血浆用于制备达比加群校正物。将达比加群储备溶液的等分样品稀释于人柠檬酸盐化的血浆库中以产生具有不同最终达比加群浓度(100nM、500nM、1500nM及2000nM达比加群)的溶液。将500μL体积的具有100nM、500nM、1500nM或2000nM达比加群的人类血浆库的等分样品转移至聚丙烯管中，使用Christ Alpha RVC，Typ CMC-2真空离心机冻干至完全干燥，持续约8小时(压力：3毫巴)。 在-20℃储存冻干的达比加群校正物。 

步骤B.制备标准品(校正曲线) 

向根据步骤A获得的具有0nM(空白样本)、100nM、500nM、1500nM及2000nM达比加群的达比加群校正物的各小瓶中添加0.5mL超纯净水，轻微混合，且在正常室温下培育15分钟。必须1:8稀释校正物血浆，例如100μL标准品与700μL生理盐水。移取50μL校正样本至凝血计试管中(以一式两份测定)。如在步骤E中所述测量各校正物。 

步骤C.制备试剂 

计算用于每日样本量的试剂的必需体积。将各小瓶的试剂1及试剂2溶解于1mL超纯净水中；轻微混合，且在正常室温下培育15分钟。所制备的试剂的稳定性如下：试剂1：+18℃至+25℃(24小时)；+2℃至+8℃(48小时)；及-20℃(2个月)；及试剂2：+18℃至+25℃(24小时)；+2℃至+8℃(48小时)；及-20℃(2个月)。 

步骤D.血浆样本的收集及制备 

在0.109M柠檬酸三钠抗凝血剂中收集血液样本(比例9:1血液/柠檬酸盐)。在2.5g下离心20分钟之后倾析血浆上清液。血浆稳定性如下：+18℃至+25℃(8小时)；+2℃至+8℃(24小时)；≤-20℃(长达6个月)。在+37℃使样本解冻持续最多45分钟。在正常室温下保存解冻样本。必须1:8稀释样本血浆，例如100μL样本与700μL生理盐水。 

步骤E.测量操作 

首先以根据步骤B制备的校正样本进行以下测量操作。在制备校正曲线之后，由此测量根据步骤D制备的血浆样本。 

通过轻微搅拌混合样本(校正物或血浆)。将各50μL血浆样本(根据步骤B或D获得)转移至2个试管中(各样本以一式两份测量)。移取100μL试剂1(在37℃预培育)至试管中。同时，启动定时器开始1分钟的培育期。在培育结束时，向试管中添加100μL试剂2(在37℃预培育)。启动秒表。测量直至Behnk CL4球式凝血计中球旋转停止的时间(凝结时间[秒])。仪器的软件 计算一式两份测量的平均凝结时间[秒]。将测定与平均凝血时间的结果均记录于打印纸(paper print)上。 

步骤F.制作校正曲线 

使用表格程序(spreadsheet program)(MS Excel等)在散布图中相对于达比加群校正浓度绘制通过测量0nM(空白样本)、100nM、500nM、1500nM及2000nM(可能有更广浓度范围和其它浓度，例如250nM)校正样本获得的凝血时间。通过简单线性回归分析建立校正曲线。通过测定凝血时间，血浆样本中的相应达比加群浓度可由校正线直接测定。用指定浓度(例如100nM、500nM及1500nM)的冻干的达比加群样本，可获得质量对照系统。质量对照样本凝血时间的测量及随后使用校正曲线测定相应的达比加群浓度允许测定测试精密度。通过比较达比加群质量对照样本的已知目标浓度与使用凝血时间及校正曲线的此质量对照样本的计算浓度来评估测试精密度。 

将给予含达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)的本发明药物组合物持续足以达成所需生理作用(即预防或治疗血栓形成)的时间。药物组合物通常将以口服组合物形式一天给予两次。组合物可给予指定时间或无限期地给予。 

当根据本发明方法给予达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)时，向患者提供了安全且治疗有效的方法，用于预防或治疗血栓形成。达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)能够预防血栓形成而不引起出血不良事件。 

可将达比加群配制为药物制剂，例如参见美国专利申请公布2005/0038077；2005/0095293；2005/0107438；2006/0183779；及2008/0069873。另外，达比加群可与其它活性成份一起给予，例如参见美国专利申请公布2006/0222640；2009/0048173；及2009/0075949。熟知用于本领域中的药学上可接受的载体或稀释剂可用以帮助治疗成份的储存、给予和/或所需作用。适合的载体应稳定，即不能与制剂中的其它成份反应。这些载体在本领域中一般已知。药学上可接受的载体、稳定剂及其类似物的配方及选择的详尽讨论可见于Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版；Mack Pub.Co.:Eaton,Pennsylvania,1990)中，将其以引用的方式并入本文中。 

还认识到达比加群酯或其药学上可接受的盐可与抗血小板剂共给予。抗 血小板剂包括环氧合酶抑制剂，例如阿司匹林；二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂；糖蛋白IIB/IIIA抑制剂；腺苷再吸收抑制剂；等等。在一个实施方式中，抗血小板剂为阿司匹林且每日给予小于或等于100mg。 

以例示的方式而非限制的方式提供以下实施例。 

实验 

PETRO及PETRO-Ex研究的试验结果 

在患有持续性心房纤维性颤动的患者中预防栓塞及血栓事件(PETRO)的2期研究中，研究了达比加群酯在患有心房纤维性颤动的患者中的有效性及安全性。该研究为在患有慢性心房纤维性颤动的患者中(比较于无阿司匹林的华法林标准抗凝血疗法)达比加群酯(单独或与阿司匹林(ASA)组合)的12周剂量探索研究。在此研究中，将502名患者随机分组至华法林组(INR目标在2-3之间)或达比加群酯组(50mg b.i.d.、150mg b.i.d.及300mg b.i.d.)及三个剂量的阿司匹林组(0mg、81mg及325mg q.d.)。主要终点为出血事件及D-二聚体的变化。在试验中有2个全身性血栓栓塞事件，均在50mg b.i.d.达比加群酯组中。在300mg b.i.d.达比加群酯加ASA组中发生四个(6%)大出血事件。小出血与剂量相关。在0.9%(432个中有4个)以达比加群酯治疗的患者中发生转氨酶升高>3倍正常上限(ULN)。在以达比加群治疗的患者中D-二聚体含量的变化与华法林相当。 

为测定达比加群酯的长期安全性，已在PETRO研究中随机分组至达比加群酯组，并且已完成治疗而无结果事件的患者可参加扩展的PETRO-Ex研究，将其数据呈现于本文中。 

方法 

在美国、丹麦、荷兰及瑞典的52个中心进行PETRO-Ex研究。由指导委员会(Steering Committee)提出方案。由Boehringer Ingelheim进行数据管理及统计分析。由指导委员会提出统计分析计划。所有作者均认同研究结果。 

主要目标在于通过测定大出血事件、全身性血栓栓塞及肝功能试验异常的发生率来评估达比加群在患有心房纤维性颤动的患者中的长期安全性及有效性。 

PETRO-Ex为在PETRO试验中随机分组至达比加群组且根据方案完成 其治疗的患者的长期扩展研究。不同于对达比加群酯的剂量为双盲的PETRO研究，PETRO-Ex为标签公开的(open label)。在PETRO研究进行的同时开始PETRO-Ex，且最初保持研究者对患者治疗组保密，直至PETRO完成。此后解盲研究者对患者的治疗是可能的。 

描述性地概括数据；不检验任何假设。根据起始时的治疗分析事件。以各自治疗中具有事件的患者数，以及校正为100患者年(100patient-years)的形式报道发生率。借助于风险比及其95%置信区间(双侧)比较各治疗之间的事件风险。 

若患者满足所有以下标准，则将其入组：年龄≥18岁，先前在PETRO研究中以达比加群治疗且未提前停止治疗；在参加PETRO研究之前，ECG记录到突发性、持续性或永久性(慢性)非风湿性心房纤维性颤动；至少一种其它中风的风险因子：高血压、糖尿病、心力衰竭或左心室功能障碍、先前缺血性中风或短暂性缺血发作，年龄大于75岁，及冠状动脉疾病史(即先前MI、心绞痛、应力测试阳性、先前冠状动脉介入术或分流术(bypass surgery)，或由冠状动脉血管摄影术诊断的动脉粥样硬化病变)。获得所有患者的书面知情同意书。 

若患者具有以下情形，则将其排除：具有显著增加的血栓栓塞事件风险的心脏瓣膜病(例如有临床意义的二尖瓣狭窄或人工瓣膜)、在患者参加研究时计划进行心脏电复律、对抗凝血疗法禁忌(先前颅内出血、在先前3个月内GI出血、先前使用华法林严重出血(以治疗性国际标准化比率(INR))、定期使用非甾体消炎药、出血素质)，以及在过去6个月内大出血(除GI出血外)及肾丝球滤过率≤30mL/分钟的严重肾损伤。 

以50mg b.i.d.完成PETRO的患者在进入PETRO-Ex研究(N=93名患者)时转至150mg q.d.。在其被PETRO研究接受时，所有其它患者最初均维持在相同达比加群酯剂量。长期试验排除在PETRO期间根据肾丝球滤过率≤50mL/分钟而向下逐步降低剂量(down titrated)至50mg q.d.的患者；以其它剂量向下逐步降低的患者维持该剂量的q.d.治疗。 

结果 

在432名PETRO研究中以达比加群治疗的患者中，396名根据方案完成治疗，且其中361名患者(91%)参加PETRO-Ex研究。PETRO研究的华法 林组禁止进入PETRO-Ex。在进入PETRO-Ex中时，患者平均69.7±8.2岁，16.3%为女性，具有4.2年的心房纤维性颤动中值持续时间，以及中值为2个的中风风险因子。在PETRO-Ex中，根据研究者的判断使用阿司匹林。 

在若干月的延长治疗(有或无阿司匹林)后，由于300mg b.i.d.组(N=162)中的大出血事件的频率高，因此数据安全性及监测委员会(Data Safety and Monitoring Board，DSMB)推荐且指导委员会同意所有接受300mg b.i.d.的患者均转为300mg q.d.或150mg b.i.d.。类似地，在接受小于300毫克/天的剂量的治疗组(N=103)中，血栓栓塞事件频率增加使得DSMB建议这些患者向上增加剂量(up-titrated)至300mg q.d.或150mg b.i.d.。指导委员会同意。大多数暴露在150mg b.i.d.剂量达比加群酯(683.9患者年)，然后依次为300mg q.d.(198.7患者年)、300mg b.i.d.(82.0患者年)、150mg q.d.(58.5患者年)及50mg b.i.d.(23.5患者年)。总暴露反映两个试验PETRO与PETRO-Ex。 

血栓栓塞事件及中风率在150mg b.i.d.达比加群酯(每年1%)及300mg b.i.d.达比加群酯(每年1.2%)治疗中最低。在以≤150毫克/天达比加群酯治疗期间，按年计算的血栓栓塞事件比例为每100患者年5.0以上。 

300mg b.i.d.达比加群酯中的大出血事件相对地高于150mg b.i.d.及300mg q.d.治疗(每年12.2%相对于4.2%相对于2.5%)。在150mg q.d.剂量中存在3个大出血。组合涉及50mg b.i.d.的数据，剂量≤150毫克/天时的大出血率为每年3.7%(图1)。当伴随使用阿司匹林时出血事件比例显著较高(每年8.5%相对于3.2%；风险比例2.70及CI1.49-4.86)。五个大出血为致命的；4个为150mg b.i.d.组和1个为300mg q.d.组。这些致命出血中三个为颅内出血，一个为GI出血，一个为主动脉夹层(aortic dissection)。还存在一个非致命性颅内出血。 

在图1中展示表1中呈现的数据。 

在试验过程期间，18名患者(每年1.7%)肝转氨酶升高，AST或ALT>3xULN，其中11名患者(每年1.1%)转氨酶(AST或ALT)>5xULN。存在四名患者(每年0.4%)在转氨酶升高>3xULN的30天内伴随胆红素升高>2xULN。所有这些情况均由替代性临床原因造成。 

18例AST或ALT>3xULN的病例中，总计9例在研究之后具有解释性临床诊断。在16例病例中，有10例LFT异常以继续达比加群来解决，有5例中在停止达比加群之后解决；一名治疗中LFT异常的患者死于认为造成肝功能异常的心力衰竭及败血症。第二名结果未知的患者在产生肝功能异常之前三周已停止达比加群治疗(因出血)(停止治疗)。表2中呈现具有LFT异常 及任何相关肝胆问题的个别患者的详情。 

在184名患者(51%)中记录到严重不良事件，包括出血及血栓事件。所报道事件最常见的种类为心脏病(80名患者；22%)，其次为感染(34名患者；9.4%)、神经系统病症(33名患者；9.1%)及肠胃疾病(28名患者；7.8%)。除出血及血栓事件外，未出现特别型态(pattern)。 

大出血事件 

出血事件的发生率与剂量成比例地增加。大出血事件在服用150mg b.i.d.达比加群酯或150mg b.i.d.以上达比加群酯的患者中最为频繁，在300mg b.i.d.达比加群酯组中报道了最高比例。每日两次300mg的剂量不可耐受。150mg b.i.d.剂量具有的大出血率略高于在AF患者中最近抗凝血试验中观察到的比例(表3)。五个达比加群致命出血事件(每年0.5%)均发生在150mg b.i.d.(4名患者)或300mg q.d.(1名患者)中。每年0.4%的颅内出血率在其它抗血栓试验中报道的0.1%至0.6%的范围内。伴随使用ASA还存在增加出血风险。在下文详细讨论的RELY临床试验中，不允许一天大于100mg的阿司匹林剂量。 

有效性或血栓栓塞事件 

有限的数据表明达比加群酯在中风预防方面具有有前景的有效性。在两个最高剂量下，中风或全身性血栓栓塞事件比例为每年约1%，其为具有中至高中风风险的心房纤维性颤动患者中报道的最低比例。其类似于或优于目前标准的口服标准疗法，即华法林。目前此剂量以较大规模在3期试验中研究。有趣的是，每日一次300mg的中风率高于150mg b.i.d.，但此差异无统计学显著性。 

风险-益处 

来自达比加群酯的若干剂量的该纵向、开放标签研究的数据已建立了有效性与安全性的边界。每日150mg或150mg以下的剂量似乎具有不可接受的高比例的血栓栓塞事件与低出血率，而每日600mg的剂量产生不可接受的出血率，尽管中风风险较低。150mg b.i.d.剂量的风险益处似乎优于300mg q.d.，其具有较低中风率但具有较高出血率。分次剂量的药代动力学得到2:1的峰谷血浆浓度比，而每日一次性给予的相同总剂量的峰谷血浆浓度比为6:1，此为所观察到的差异的可能解释。在不具有其它的大出血事件风险因子的患者中，150mg b.i.d.的剂量似乎在血栓栓塞事件与出血之间达到了最佳平衡。 

自表1及图1中呈现的数据，可得出优选每日两次(b.i.d.)施用达比加群酯。由于一方面达比加群酯相当低的口服生物利用度及另一方面达比加群的相对较高的清除率，因此b.i.d.给药方案给予更恒定的达比加群的血浆含量。 

如通过直接比较300mg q.d.与150mg b.i.d.治疗方案所例示，在b.i.d.方案下相同日剂量的血栓栓塞事件总数较小。因此，对于相当的日剂量，b.i.d.剂量学优于q.d.。 

表1及图1中呈现的数据比较了达比加群酯的各种剂量的血栓栓塞事件发生率及大出血事件风险。前者(血栓栓塞事件发生率)以每100年的血栓栓塞事件数表示，后者(大出血事件风险)以每100年的出血事件数表示。“年”或“受试者年”为所有经治疗的个体的(最后服药日期减去第一次服药日期+1)总和/365.25。 

当比较数据时，可得出结论：50mg b.i.d.达比加群酯的剂量具有每100年超过12个事件，其不足以达成令人满意的血栓栓塞减轻。 

此外，300mg b.i.d.达比加群酯尽管产生较低血栓栓塞事件数(每100年约1个事件)，但引起相当高的出血事件数(每100年超过12个)，其使得该剂量不合适于长期治疗方案。 

另一方面，与150mg b.i.d.相比，150mg q.d.和300mg q.d.的治疗方案提供较差的血栓栓塞事件的保护(150mg q.d.大约5个事件，和300mg q.d.超过2个事件)，同时导致大约相同数量级的出血事件。 

150mg b.i.d.达比加群酯的治疗方案一方面提供比150mg q.d.及300mg q.d.更佳的血栓栓塞事件的保护，以及比300mg b.i.d.更佳的出血事件的保护，同时维持与300mg b.i.d.相同水平的血栓栓塞的保护。因此，在不具有其它如上下文所定义的大出血事件风险因子的患者中，认为如上优选的140mg b.i.d.至160mg b.i.d.的剂量范围，优选150mg b.i.d.适合治疗以下的心房纤维性颤动患者达3个月、优选6个月、更优选9个月、更优选12个月、更优选24个月、更优选48个月及更优选10年或10年以上的时间段。 

由于其前药性质，因此根据本发明的治疗方案可适用于其它式(III)的达比加群酯或盐形式， 

其中R表示分子量达300的任何酯部分，优选具有式-C(O)-O-C₁-C₈烷基或-C(O)-O-C₃-C₈环烷基，其中烷基可任选为支链或非支链的，且烷基及环烷基可任选被取代，且R'表示-C₁-C₈烷基或-C₃-C₈环烷基，其中烷基可任选为支链或非支链的，且烷基及环烷基可任选被取代。 

式(I)或式(III)化合物的任何配方或修饰还可提供相同或相当的有益特性，所述制剂具有通过施用根据本发明的达比加群酯可得的生物利用度的80%至125%、优选80%至120%。将生物利用度理解为应用FDA或EMEA在批准非专利产品(generic product)程序(参考已注册(经批准)起源产品)中建议用于证明生物等效性的方法的结果。 

本发明还包括包含140mg至160mg，优选150mg，和210mg至230mg，优选220mg达比加群酯的剂量单位，用于治疗心房纤维性颤动。在一个优选实施方式中，剂量单位为固体形式，例如片剂、胶囊、颗粒、散剂等。例如，在下文制剂部分中呈现这些制剂。在一个特别优选实施方式中，固体形式为含有达比加群酯(包衣在分离的酒石酸核心丸粒上)的胶囊。在下文制剂部分中描述特别优选的固体形式。 

超过300人已完成PETRO与PETRO-Ex研究。这些人代表不同年龄及性别组且具有不同体重及体格。然而已发现上文讨论的结果同样适用于所有个体。 

RELY临床试验结果 

长期抗凝血疗法的随机化评估(RELY)研究为设计的随机化试验，其设计用于在患有心房纤维性颤动且具有高中风风险的患者中比较两种剂量的达比加群与华法林。此研究的设计已公开于Ezekowitz MD,Connolly SJ,Parekh A,Reilly PA,Varrone J,Wang S,Oldgren J,Themeles E,Wallentin L及Yusuf S,Rationale and design of the RE-LY:Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy,Warfarin,compared to dabigatran,Am Heart J.,2009,157:805-810，将其全文在此引入作为参考。 

在非劣性试验(non-inferiority trial)中，将18,113名患有心房纤维性颤动且具有中风风险的患者随机分组至盲法的(blinded)每日两次110mg或150mg的固定剂量的达比加群组与非盲法(unblinded)调节的华法林组。随访的中位数为2.0年，且主要结果为中风或全身性栓塞。主要结果的比例为华法林每年1.70%，相对于110mg达比加群每年1.55%(相对风险0.91，95%置信区间0.75至1.12；p[非劣性]<0.001)，和150mg达比加群每年1.11%(相对风险0.66，95%置信区间0.53至0.82；p[优效性(superiority)]<0.001)。大出血的比例为华法林每年3.46%，相对于110mg达比加群每年2.74%(p=0.002)和150mg达比加群每年3.22%(p=0.32)。出血性中风的比例为华法林每年0.38%，相对于110mg达比加群每年0.12%(p<0.001)和150mg达比加群每年0.10%(0.14-0.49；p<0.001)。死亡率为华法林每年4.13%，相对于110mg达比加群每年3.74%(p<0.12)和150mg达比加群每年3.63%(p<0.047)。 

因此，在患有心房纤维性颤动的患者中，110mg达比加群与华法林具有类似的中风及全身性栓塞比例，但较低的大出血率。150mg达比加群具有低于华法林的中风及全身性栓塞比例，但类似的大出血率。因此，110mg达比加群显示比华法林疗法改良的安全性，且150mg达比加群显示比华法林疗法改良的有效性。 

RELY试验的详情 

方法 

在44个国家的951个临床中心招募患者。简言之，若患者在筛检时或在6个月内在心电图上记录到心房纤维性颤动；及具有至少一种以下情形，则其合格：先前中风或短暂性缺血发作；左心室射血分数小于40%；在6个月内2级或2级以上纽约心脏协会(New York Heart Association)心力衰竭症状；年龄至少75岁；或年龄至少65岁，并患有糖尿病、高血压或冠状动脉疾病。排除原因包括严重心脏瓣膜病症；14天内中风或6个月内严重中风；增加出血风险的病症；肌酸酐清除率小于30mL/分钟；活动性肝病(active liver disease)；或妊娠。 

在提供书面知情同意书之后，使用中心交互性自动化电话系统(central interactive automated telephone system)将所有试验参与者随机分配至两种剂量的达比加群组之一或华法林组。以含有110mg或150mg的盲法的胶囊提供达比加群，每日服用两次。以非盲的1mg、3mg或5mg片剂提供华法林，并至少每月测量INR来局部调节至2.0至3.0的国际标准化比率(INR)。通过Rosendaal的方法(Rosendaal FR等人,A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy,Thromb Haemost,1993,69:236-239)计算治疗范围时间，排除第一周及停药后的INR。将这些数据与最优INR控制的建议反馈中心。允许伴随使用阿司匹林(小于100毫克/天)或其它抗血小板剂。由于奎尼丁可能与达比加群相互作用，因此在试验开始之后2年禁用奎尼丁。 

在随机化后14天、和第一年的第1个月及第3个月、以及此后的每3个月，然后每4个月随访患者直至研究结束。在第一年随访期间每月进行肝功能试验。在已随访6000名达比加群患者6个月或6个月以上之后，和预指定评估肝功能试验之后，数据监测委员会(Data Monitoring Committee，DMC)建议将肝功能试验减少为在定期就诊时进行。 

主要研究结果为中风或全身性栓塞。主要安全性结果为大出血。次要结果为中风、全身性栓塞及死亡。其它结果为心肌梗塞、肺栓塞、短暂性缺血发作及住院。主要净益处-风险结果为中风、全身性栓塞、肺栓塞、心肌梗塞、死亡或大出血的组合。中风定义为与主要脑动脉的区域一致的局灶性神经功能缺损的突然发作，其分类为缺血性、出血性或非特定性中风。缺血性中风的出血性转型不视为出血性中风。颅内出血包括出血性中风及硬膜下或蛛膜下出血。全身性栓塞为通过成像、手术或尸检记录到的肢端或器官的急性血管闭塞。大出血定义为血色素含量降低至少2.0g/L或输血至少2单位血液或关键部位或器官中的症状性出血。威胁生命的出血为大出血的子类，包括致命性出血、症状性颅内出血、血色素降低5.0g/L以上或需要输血大于4单位血液或需要心肌收缩剂或必须手术的出血。所有其它出血均被视作小出血。 

所有主要及次要结果事件均为盲法的及双重裁定的。国际裁定小组(international team of adjudicators)审查盲法后使用本国语言的文件；或文件由独立的小组翻译且集中盲法化。审查所有短暂性缺血发作以确保中风不被遗漏。定期给予患者症状问卷，以检测可能未报道的事件，且在不良事件及住院报道中详细审查未报道的主要或次要结果。 

统计分析 

使用Cox比例风险模型(Cox proportional hazard modeling)进行初始分析，以检验任一剂量的达比加群是否不劣于华法林。为满足非劣性假设，相对风险(达比加群：华法林)的单侧97.5%置信区间的上限需降至1.46以下。此非劣性边界源自心房纤维性颤动中维生素K拮抗剂相对于对照试验的元检验(meta-analysis)，其使用相对风险(华法林：对照)的95%置信区间的下限。1.46的边界可保证将维生素K拮抗剂优于对照降低中风或全身性栓塞的益处保持在50%。为了说明测试两种达比加群剂量相对于华法林，计划测试两个p值中的最大值是否小于0.025(单侧)，在该情况下两种假设均被否定。若两个p值中的最大值大于0.025，则两个p值中的最小值必须小于0.0125(单侧)以证明统计显著性。所有分析均基于意向治疗(intention-to-treat)。计划征集15,000名患者，估计其可提供84%的功效(power)来评估各剂量达比加群的非劣性。在患者征集期间，工作委员会(Operations Committee)在不知道 出现治疗效果下进行两次方案变更。其平衡地征集未用华法林(曾经暴露于华法林少于61天)患者及经历华法林患者；且研究规模增大至18,000名患者以提高比较各剂量达比加群与华法林的统计功效(statistical power)。独立的DMC审查非盲法研究的研究数据，且进行2个预指定的中期有效性分析，若达比加群的益处超过3个标准差，且该益处在3个月后的重复分析中持续，则计划建议研究终止。 

患者特征及随访 

在2005年12月22日与2007年12月15日之间有18,113名患者被征集。治疗组在基线良好平衡(表4)。平均年龄为71岁且64%为男性。一半患者使用过华法林。平均CHADS2评分(中风风险的量度)为2.1。 

最终随访在2008年12月15日与2009年3月15日之间进行。随访的中位数为2.0年且99.9%完成，其中20名患者失访。110mg达比加群、150mg达比加群及华法林的停药率分别为第1年14%、15%及10%，及第2.5年23%、25%及19%。用110mg达比加群、150mg达比加群及华法林的患者中分别有23.5%、21.6%及23.1%在试验中持续使用阿司匹林。用华法林的患者的平均治疗范围时间为64%。 

主要结果 

在182名用110mg达比加群的患者(每年1.55%)、133名用150mg达比加群的患者(每年1.11%)及198名用华法林的患者(每年1.70%)中发生中风或全身性栓塞(表5及图2)。达比加群的两种剂量均不劣于华法林(p<0.001)。150mg达比加群还优于华法林(相对风险[RR]0.66，95%置信区间[CI]0.53至0.82；p<0.001)，但110mg达比加群并不优于华法林(RR0.91，95%CI0.75至1.12；p=0.37)。出血性中风的比例为华法林每年0.38%，相比而言，110mg达比加群每年0.12%(RR0.31，95%CI0.17至0.56；p<0.001)和150mg达比加群每年0.10%(RR0.26，95%CI0.14至0.49；p<0.001)。 

其它结果 

对于任何原因造成的死亡率，华法林为每年4.13%，相比而言，110mg达比加群为每年3.74%(RR0.90，95%CI0.79至1.03；p=0.12)，和150mg达比加群为每年3.63%(RR0.88，95%CI0.77至1.00；p=0.047)。对于心肌梗塞发生率，华法林为每年0.54%且达比加群更为频繁；110mg为每年0.73%(RR1.35，95%CI0.98至1.87；p=0.069)，和150mg为每年0.74%(RR1.38， 95%CI1.00至1.91；p=0.048)。 

出血 

对于大出血率，华法林为每年3.46%，相比而言，110mg达比加群为每年2.74%(RR0.79，95%CI0.68至0.92；p=0.002)，和150mg达比加群为每年3.22%(RR0.93，95%CI0.81至1.07；p=0.32)(表6)。对于威胁生命的出血、颅内出血及总出血的比例，华法林高于任一剂量的达比加群。150mg达比加群的肠胃大出血率高于华法林。 

所有p值均关于优效性。出血性中风同时记为表5中的中风，表6中的大出血/威胁生命的出血、以及部分颅内出血。 

净益处-风险结果由大血管事件、大出血及死亡组成。此组合终点的比例华法林为每年7.99%，相比而言，110mg达比加群为每年7.37%(RR0.92，95%CI0.84至1.01；p=0.097)和150mg达比加群为每年7.22%(RR0.90，95%CI0.82至0.99；p=0.04)。 

达比加群剂量比较 

与110mg剂量相比，150mg达比加群降低了中风或全身性栓塞的风险(p=0.004)。此差异主要由缺血性或非特定病原学的中风的减少造成，而对于出血性中风的比例，两组类似。在这些剂量之间，血管性死亡率或总死亡率不存在差异。另一方面，与110mg达比加群相比，150mg增加大出血风险(p=0.04)以及增加肠胃出血、小出血及总出血。对于净临床益处，两种剂量几乎相同。 

不良事件及肝功能试验 

对于达比加群，与消化不良有关的不良事件增加(表7)。对于任一剂量的达比加群，血清天冬氨酸或丙氨酸转氨酶升高大于3倍正常上限的发生并不比华法林频繁。 

重要子群 

对于大多数预指定的子群，未观察到与达比加群(任一剂量)的治疗作用的显著相互作用(图3)。在达比加群的治疗作用与先前华法林使用之间无显著相互作用。尽管达比加群80%经肾排泄，但与基线计算的肌酸酐清除率无相互作用。 

讨论 

在RELY试验中，在患有心房纤维性颤动且具有中风风险的患者中，将达比加群的两种盲法的固定剂量方案(110mg每日两次及150mg每日两次)与调节剂量的华法林相比较。关于中风或全身性栓塞的主要疗效终点，两种达比加群剂量均不劣于华法林。另外，关于中风或全身性栓塞，较高剂量较优，关于大出血，较低剂量较优。此外，较高剂量的达比加群比华法林具有更少的总死亡及血管原因导致的死亡。 

先前寻找用于患有心房纤维性颤动患者的安全且有效的华法林替代物的研究所有均受到特定的限制。氯吡格雷与阿司匹林的组合比单独的阿司匹林更有效(ACTIVE Investigators,Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation,N Engl J Med.2009,360)，但有效性低于华法林(ACTIVE Investigators的ACTIVE Writing Group,Clopidogrel plus aspirin  versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events(ACTIVE W):a randomized controlled trial,Lancet,2005,367:1903-1912。皮下依达肝素(idraparinux)比华法林更有效，但具有实际上更高的出血风险，Amadeus Investigators等,Comparison of idraparinux with vitamin K antagonists for prevention of thromboembolism in patients with atrial fibrillation:a randomized,open-label,non-inferiority trial,Lancet,2008年1月26日,371(9609):315-321。早期的直接凝血酶抑制剂希美加群似乎具有与华法林类似的有效性及安全性，但发现其具有肝毒性，Deiner HC,Executive Steering ommittee Stroke Prevention Using the Oral Direct hrombin Inhibitor Ximelagatran in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation Pooled Analysis from the SPORTIF III and V Studies,Cerebrovasc Dis,2006,21:279-293。相反，在肝功能试验的连续测量中，达比加群无肝毒性的迹象。 

华法林疗法最具破坏性的并发症为颅内出血，尤其出血性中风。与阿司匹林相比，华法林的颅内出血风险加倍，Hart,RG,参考前述文献。因此两种剂量的达比加群的重要优势在于其与华法林相比，使该并发症减少三分之二以上而未损害针对缺血性中风的有效性。华法林的大出血率在此研究中高于一些先前试验(Deiner HC,参考前述文献；ACTIVE Investigators,参考前述文献；ACTIVE Investigators的ACTIVE Writing Group，参考前述文献)。这部分由于该研究中大出血包括更广泛的定义。使用较高达比加群剂量时肠胃出血增加，但其它部位的出血率总体降低。为提高达比加群的吸收，需要低pH值。因此，达比加群胶囊含有包衣达比加群的具有酒石酸核心的丸粒。此酸度可用于解释两种达比加群剂量中消化不良症状发生率的增加及150mg剂量中肠胃出血风险的增加。 

达比加群的益处可部分地由以下事实解释：尤其与难以控制的华法林相比，每日两次给予达比加群具有12至17小时的消除半衰期而降低了抗凝血作用的变异性。华法林广泛抑制凝血作用(抑制因子II、VII、IX、X、蛋白C及S)。通过选择性地抑制凝血酶，达比加群可达到抗血栓有效性，同时保持凝血系统中的一些其它止血机制以减少可能的出血。 

该研究的限制为使用了开放式华法林，其可能在事件的报道或裁定中引入偏见；以及相对较短的随访持续时间。要具有最实际剂量的华法林的目标 以及在发生事件时会经常出现非盲法华法林的预期决定非盲法调节剂量的华法林。华法林抗凝血作用的控制与先前报道的全球临床试验(具有64%的治疗范围时间)相当，尽管本实验中一半患者未用过华法林(不大可能良好控制的组)(Rosendaal FR等人，参考前述文献；ACTIVE Investigators，参考前述文献)。 

就总体益处及风险而言，净结果在两种剂量的达比加群之间相当。然而，此总体相似性归于以下事实：150mg达比加群的较低缺血性风险与110mg达比加群的较低出血性风险相平衡。这些研究结果表明达比加群的剂量可能视具体患者风险特征而定，尽管未在试验中特别检验该概念。临床研究结果表明使用150mg b.i.d.可能呈药学上可接受的酸加成盐形式的达比加群酯特别优选用于不具有其它如上下文所定义的大出血风险因子的患者中。 

总之，在患有心房纤维性颤动且具有中风风险的患者中比较了两种剂量的达比加群与华法林。与华法林相比，110mg达比加群具有类似的中风及全身性栓塞比例，以及较低的大出血率。150mg达比加群具有较低的中风及全身性栓塞比例，以及类似的大出血率。 

禁忌及特别警告和预防 

使用达比加群治疗存在若干禁忌：已知对达比加群或达比加群酯或对一种产品的赋形剂过敏；具有严重肾损伤(肌酸清除率<30mL/分钟)的患者；出血性表现(hemorrhagic manifestations)、活动性出血、具有出血素质的患者，或具有自发性或药理学止血损伤的患者；具有有临床意义的出血风险的器官病变，包括最近6个月内的出血性中风；脊椎或硬膜外导管留置以及在移除后第一小时内的患者；及伴随奎尼丁、维拉帕米等的治疗，或者伴随P-gp抑制剂。 

肝损伤：患有中度及严重肝损伤(Child-Pugh分类B及C)或预期对存活具有任何影响的肝病(包括但不限于肝酶持续性升高>2倍正常上限(ULN))，或甲、乙或丙型肝炎，或预期对存活具有任何影响)的患者排除在临床试验外。因此，在该群体中一般不建议使用达比加群酯。 

出血性风险：由于药理学作用模式，因此使用达比加群酯主要可导致出血并发症风险增加。另外，已知例如肾功能或强P-gp抑制剂的结合给药(comedication)的因素以不同程度提高达比加群的血浆含量。如已在不同临床 组中所示，达比加群的血浆含量提高并不自动引起出血风险提高。在那些情况下，当已知这些因素提高出血风险且超过临床益处时，适当时给予剂量学建议。若不同多元因素可能引起未知出血性风险，则建议谨慎监测患者的出血并发症征兆。 

本发明优选涉及治疗特征不为出血并发症风险增加的患者。在这些患者中，推荐的剂量学和用于预防中风的剂量为150mg b.i.d.。 

在以下可能增加出血性风险的情形中一般需要密切观察(寻找出血或贫血征兆)：(a)近期活检、重大外伤，或在脑、脊椎或眼科手术之后不久；(b)治疗易于增加出血性风险，如达比加群酯与作用于止血或凝血的治疗联合可能增加出血性风险；及(c)细菌性心内膜炎、先天性或后天性出血病症、活动期溃疡及血管发育异常性肠胃疾病及出血性中风(6个月)。 

另外，出血风险增加可通过与一些伴随药疗的特定药代动力学或药效学相互作用而发生，且以下治疗一般不应伴随达比加群酯给药：未分化的肝素及肝素衍生物、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝素(fondaparinux)、地西卢定、溶血栓剂、GPIIb/IIIa受体拮抗剂、聚葡萄糖、磺吡酮、利伐沙班(rivaroxaban)、普拉格雷(prasugrel)及维生素K拮抗剂。应注意未分化的肝素可以以维持中心静脉或动脉导管开放所必需的剂量给予。已知与达比加群酯伴随口服施用的强P-gp抑制剂维拉帕米、奎尼丁或胺碘酮提高达比加群血浆浓度，还可引起出血风险升高。 

制剂 

优选将达比加群酯配制为甲磺酸盐(WO03/074056)。以下实施例用于示例性说明根据本发明的剂型及其已应用于此专利申请中涉及的临床试验中的制备方法。 

制备用于所涉及临床试验中的药物组合物的方法特征在于一系列单独步骤。首次，由药学上可接受的有机酸产生核心1。在本发明的范围内，使用酒石酸制备核心1。接着通过喷雾隔离悬浮液2将由此获得的核心物质1转化为所谓的经隔离的酒石酸核心3。通过包衣处理，以一个或多个工艺步骤将随后制备的达比加群悬浮液4喷雾在这些经包衣的核心3上。最终，将由此获得的活性物质丸粒5封装于适合的胶囊中。 

通过空气喷射筛测定酒石酸粒度 

测量设备与设置条件： 

测量设备：     空气喷射筛，例如A1pine A200LS 

筛网：         按需要决定 

加入重量：     每次过筛10g 

持续时间：     每次过筛1分钟，之后每次一分钟至最大失重为0.1g 

样品的制备/产物的提供： 

将物质移至研钵中，并用力击碎所存在的任何结块物体。将具有橡皮垫和盖子的筛网置于天平上，设定归零，并称取10.0g的击碎物质至筛网上。将筛网及其内容物、橡皮垫及盖子一起置于装置上。将定时器定在1分钟，并在此期间用空气喷射筛处理该材料。之后称出残留物的重量并记录。重复此方法直到空气喷射过筛后的残留重量减少量<0.1g。 

实施例1-起始丸粒的制备 

将480kg水加热至50℃，并在具有盘形底及搅拌器的常规混合容器内边搅拌边加入120kg阿拉伯胶(阿拉伯树胶)。在恒温条件，连续搅拌直到获得澄清溶液。一旦出现澄清溶液(通常在1至2小时之后)，边搅拌边加入600kg酒石酸。在连续搅拌且恒温条件下加入酒石酸。当加入完毕，再搅拌混合物约5至6小时。 

将1000kg酒石酸加入缓慢旋转(3转/分钟)的具有喷雾与粉末施加单元的无孔水平盘(例如Driamat2000/2.5)中。在喷雾开始前，先取酸样品进行过筛分析。所指的酸为酒石酸颗粒，其粒度范围为0.4-0.6mm。将通过以上所述的方法获得的酸性橡胶溶液喷雾至所提供的酒石酸颗粒上。在喷雾期间，将空气供应量调整为1000m³/小时且温度为35°-75℃。压力差为2mbar且盘的旋转速度为9转/分钟。将喷嘴设在距入口350-450mm处。 

该酸性橡胶溶液根据以下步骤交替喷雾。在将约4.8kg酸性橡胶溶液喷雾至粒度为0.4-0.6mm的酒石酸颗粒上且溶液已经分布之后，将约3.2kg酒石酸粉末喷洒于潮湿的酒石酸颗粒上。所指的酒石酸粉末由粒度<50微米的酒石酸精细颗粒组成。总计需要800kg酒石酸粉末。在喷洒该酒石酸粉末且分布之后，干燥喷洒材料，直到产物温度达到40℃。然后喷洒该酸性橡胶溶 液。 

重复该循环直到用尽该酸性橡胶溶液。一旦此过程完毕，将酸丸粒于3rpm下干燥240分钟。为了防止干燥后结块，按间歇性程序，每小时依3rpm的速度操作3分钟。在该情况下，这是指将该盘每间隔1小时以3rpm旋转3分钟后即静置。之后将酸丸粒转移至干燥机中。在60℃下干燥48小时。最后，由过筛分析法确定粒度的分布。粒度为0.6-0.8mm之间的对应于产物。此部份应占>85％。 

实施例2-起始丸粒的隔离 

为了制备隔离悬浮液，将666.1kg乙醇置于混合容器中，并在约600rpm搅拌下添加羟丙基甲基纤维素(33.1kg)，并溶解。之后在相同条件下加入0.6kg二甲硅油(dimeticone)。在临用前才添加滑石(33.1kg)，再次搅拌并使其悬浮。 

将该1200kg酸丸粒倒入包衣装置(例如GS-Coater Mod.600/Mod.1200)，并在旋转盘中使用上述隔离悬浮液，在连续喷洒法持续数小时的条件下进行喷洒，当混合物为1200kg时，其喷洒速度为32kg/小时，或当混合物为600kg时，其喷洒速度为21kg/小时。此丸粒还在供应空气温度高达70℃条件下连续干燥。 

在GS-Coater卸料之后，被隔离的起始丸粒通过筛网分成数个级分。取直径≤1.0mm的产物部份储存，并进一步使用。 

实施例3-达比加群酯悬浮液的制备 

向装在安装螺旋桨搅拌器的1200L混合容器中的720kg异丙醇中添加26.5kg羟丙基纤维素，然后搅拌该混合物直至全部溶解(约12至60小时，大概500rpm)。一旦溶液澄清，即在搅拌(400rpm)下加入132.3kg达比加群酯甲磺酸盐(多晶型I)，并再搅拌该混合物约20至30分钟。然后于恒定搅拌速率下加入21.15kg的滑石，且以同样速率再继续搅拌约10至15分钟。上述步骤优选在氮保护气氛下进行。 

通过使用UltraTurrax搅拌器均质化，将任何形成的团块打碎(约60至200分钟)。整个制造过程中悬浮液的温度不应超过30℃。 

在用于下一步骤前将悬浮液搅拌以确保不发生沉降作用(约400rpm)。 

若悬浮液存放低于30℃，应最多于48小时之内进行下一步操作。例如，若悬浮液制得后存放于22℃下，应于60小时之内进行下一步操作。例如，若悬浮液在35℃储存，则其应在至多24小时内经进一步处理。 

实施例4-达比加群酯活性物质丸粒的制备 

使用具有无孔容器的水平盘(GS包衣机Mod.600)。与流化床法不同，悬浮液以“顶喷(top spray)”方式喷洒于旋转盘中丸粒流化床上。其经过直径为1.4mm的喷嘴喷洒。干燥空气通过所谓的浸入叶片(immersion blades)通入丸粒床并经包衣机后壁上的开孔传送出。 

在水平盘中装入320kg实施例2所获得的酒石酸丸粒，并加热该丸粒床。产物温度一旦到达43℃，即开始喷洒。喷洒如实施例3预先制备的900kg悬浮液，首先以20kg/小时的喷洒速率喷洒2小时，然后以24kg/小时的喷洒速率和0.8巴的喷洒压力喷洒。不断搅拌悬浮液。所供应的空气温度最高至75℃。所供应的空气量为1900m³/小时。 

然后丸粒经由在至少30℃至高50℃的温度与500m³/小时的量的空气流下于水平盘(每分钟5转)中干燥约1至2小时。 

然后将325kg由此获得的丸粒再次装入水平盘中，并加热至43℃。喷洒如实施例3预先制备的900kg悬浮液，首先以20kg/小时的喷洒速率喷洒2小时，然后以24kg/小时的喷洒速率和0.8巴的喷洒压力喷洒。不断搅拌悬浮液。所供应的空气温度最高至75℃。所供应的空气量为1900m³/小时。 

然后丸粒经由在至少30℃至高50℃的温度与500m³/小时的量的空气流下于水平盘(每分钟5转)中干燥约1至2小时。 

随后干燥丸粒通过具有1.6mm筛孔尺寸的震动筛，且存放于含干燥剂的容器中直至进行下一步操作。 

尽管已经在上文中提及，但在下文再次概括本发明特别优选的实施方式。本发明涉及预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中该患者不具有大出血事件风险因子，该方法包括向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.，优选220mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。该方法特别优选包含给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.，优选220mg b.i.d.剂量的上文以实施例方式公开的药物组合物形式的达比加群酯。 

本发明还涉及达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)在用于制备预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物中的用途，其中该患者不具有大出血事件风险因子，其中该用途包括每日两次给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.，优选220mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。该用途特别优选包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.，优选220mg b.i.d.剂量的上文以实施例方式公开的药物组合物形式的达比加群酯。 

本发明还涉及预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物，其中该患者不具有大出血事件风险因子，该药物包含>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.，优选220mg b.i.d.剂量的达比加群酯(任选呈其药学上可接受的盐形式)。该药物特别优选适合每日两次给予。该药物特别优选包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.，优选220mg b.i.d.剂量的上文以实施例方式公开的药物组合物形式的达比加群酯。 

综上所述，本发明涉及(包括但不限于)以下内容： 

1.一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，该方法包括向该患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

2.任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯在制备用于预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物中的用途，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，其中该用途包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

3.用于预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，其中该药物包括>150mg至300mg剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

4.上述3的药物，其适用于每日两次给予。 

5.一种预防或治疗有需要的患者中的血栓形成，以及与常规华法林疗法相比降低大出血事件、出血性中风、颅内中风或死亡的风险的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，其中该患者在10天内未接受手术。 

6.上述5的方法，其中该患者在42天内未接受手术。 

7.上述6的方法，其中该患者在90天内未接受手术。 

8.上述7的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。 

9.上述5的方法，其中该患者具有比一般群体高的出血风险。 

10.上述5的方法，其中该患者具有至少一种大出血事件的风险因子。 

11.上述5的方法，其中该患者不具有大出血事件的风险因子。 

12.药物，其根据上述5-11中任一项用于治疗有需要的患者中的血栓形成，和降低大出血事件、出血性中风、颅内中风或死亡的风险。 

13.一种预防具有至少一种中风、血栓形成或栓塞风险因子的患者中风，以及与常规华法林疗法相比降低大出血事件或死亡的风险的方法，其中该方法包括向该患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

14.上述13的方法，其中中风、血栓形成或栓塞风险因子选自： 

(a)年龄至少为75岁； 

(b)具有中风史； 

(c)具有短暂性缺血发作史； 

(d)具有血栓栓塞事件史； 

(e)患有左心室功能障碍； 

(f)年龄至少为65岁且患有高血压； 

(g)年龄至少为65岁且患有糖尿病； 

(h)年龄至少为65岁且患有冠状动脉疾病；及 

(i)年龄至少为65岁且患有外周动脉疾病。 

15.上述13的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。 

16.上述13的方法，其中该患者患有心房纤维性颤动。 

17.上述5-16中任一项的方法，还包括监测该患者的出血不良事件。 

18.上述17的方法，其包括： 

(a)向患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯； 

(b)监测患者的出血不良事件；和 

(c)如果监测测出出血不良事件，则向患者给予110mg b.i.d.任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

19.上述17或18的方法，其中该监测持续至少3个月的时间。 

20.上述17或18的方法，其中该监测持续至少6个月的时间。 

21.上述17或18的方法，其中该监测持续至少1年的时间。 

22.一种预防或治疗有需要的患者血栓形成的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，其中该患者不适合常规的华法林疗法。 

23.一种预防或治疗有需要的患者血栓形成的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，其中常规的华法林疗法为禁忌的。 

24.上述5的方法，其中患者的肌酸清除率大于30mL/分钟。 

25.上述5的方法，其还包括若该患者的肌酸清除率为30mL/分钟或30mL/分钟以下，则停止给予该药物。 

26.上述5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少3个月。 

27.上述5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少6个月。 

28.上述5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少9个月。 

29.上述5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少12个月。 

30.上述5-16中任一项的方法，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯至少48个月。 

31.一种在患有以华法林治疗的病症的患者中降低不良事件风险的方法，该方法包括： 

(a)停止向该患者给予华法林；和 

(b)向该患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

32.上述31的方法，其中该病症为SPAF。 

33.上述31的方法，其中该不良事件为出血。 

34.一种预防患有心房纤维性颤动的患者中风的方法，该方法包括向该患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，并在必要时调整给药以维持该患者中达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约180ng/mL之间，其中该患者具有比常规的华法林疗法低的大出血事件风险。 

35.上述34的方法，其中达比加群的血浆含量在约43ng/mL至约143ng/mL之间。 

36.上述34的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约120ng/mL之间。 

37.上述34的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约70ng/mL之间。 

38.上述34的方法，其中达比加群的血浆含量在约60ng/mL至约100ng/mL之间。 

39.上述34的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。 

40.上述34-39中任一项的方法，其中使用标准化冻干的达比加群法测定达比加群的血浆含量。 

41.一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成，和预防大出血事件、出血性中风、颅内中风或死亡的方法，该方法包括向该患者给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，并在必要时调整给药以维持该患者体内达比加群的血浆含量在约20ng/mL至约180ng/mL之间，其中该患者具有比常规的华法林疗法低的大出血事件风险，且其中该患者在10天内未接受手术。 

42.上述41的方法，其中达比加群的血浆含量在约43ng/mL至约143ng/mL之间。 

43.上述41的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约120ng/mL之间。 

44.上述41的方法，其中达比加群的血浆含量在约50ng/mL至约70ng/mL之间。 

45.上述41的方法，其中达比加群的血浆含量在约60ng/mL至约100ng/mL之间。 

46.上述41的方法，其中该大出血事件为威胁生命的出血事件。 

47.上述41-46中任一项的方法，其中使用标准化冻干的达比加群法测定达比加群酯的血浆含量。 

48.达比加群酯或其药学上可接受的盐在制备用于治疗心房纤维性颤动的药物中的用途，其中给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

49.上述48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯3个月及3个月以上。 

50.上述48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯6个月及6个月以上。 

51.上述48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯9个月。 

52.上述48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯12个月。 

53.上述48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯24个月。 

54.上述48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比 加群酯48个月。 

55.上述48的用途，其中给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯10年。 

56.剂量单位，其包含150mg任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯，用于治疗心房纤维性颤动。 

57.治疗心房纤维性颤动的药物，其在每日两次治疗方案下相对于上述48的剂量单位具有80%至125%内的生物等效性。 

58.试剂盒，其包括： 

(a)治疗心房纤维性颤动的药物，其包括>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.固体剂量单位的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯；及 

(b)关于每日两次使用一个固体剂量的说明书。 

59.预防患有心房纤维性颤动且有中风风险的患者中风的药物，其包含相当于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，其中作为主要结果的中风或全身性栓塞事件在中位数为2.0年的随访中不劣于非盲法调节的华法林治疗，中风或全身性栓塞不劣于常规的华法林疗法。 

60.用于患有心房纤维性颤动的有中风风险的患者中风的药物，其包含相当于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，在中位数为2.0年的随访中，作为主要结果的大出血率比非盲法调节的华法林治疗低。 

61.治疗有中风风险的心房纤维性颤动的药物，其包含相当于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯的固定剂量的达比加群，在中位数为2.0年的随访中，作为主要结果的死亡率比非盲法调节的华法林治疗低。 

62.上述59-61中任一项的药物，其包含达比加群前药，相对于>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的达比加群酯，该前药具有80%至125%范围内的生物等效性。 

63.上述59-61中任一项的药物，其包含达比加群前药，相对于每日两次治疗方案施用的>150mg至300mg剂量的达比加群酯的达比加群酯甲磺酸盐的量，该前药具有80%至125%范围内的生物等效性。 

64.上述1、5、13、22、23、34或41中任一项的方法，其中与抗血小板剂共同给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

65.上述64的方法，其中该抗血小板剂为阿司匹林且每日给予小于或等于100mg。 

66.上述64的方法，其中该抗血小板剂为阿司匹林、双嘧达莫、氯吡格雷、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、依前列醇、链激酶或纤维蛋白溶酶原活化剂。 

67.上述1、5、13、22、23、34或41中任一项的方法，其中与抗心律不齐药共同给予任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

68.上述67的方法，其中该抗心律不齐药为钾通道阻断剂、钠通道阻断剂、β阻断剂或钙通道阻断剂。 

69.上述67的方法，其中该抗心律不齐药为奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、乙胺碘呋酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特、伊拉帕米、地尔硫卓、胺碘酮、溴苄胺、维拉帕米、地尔硫卓、腺苷或地高辛。 

70.上述69的方法，其中该抗心律不齐药为奎尼丁。 

71.一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成和与常规的华法林疗法相比降低心血管性死亡率的风险的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

72.一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成和与常规的华法林疗法相比降低血管性死亡率的风险的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

73.一种在有需要的患者中预防或治疗血栓形成和与常规的华法林疗法相比降低所有原因死亡率的风险的方法，该方法包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。 

Claims (9)

1.任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯在制备用于预防患有心房纤维性颤动的患者中风的药物中的用途，其中该患者不具有大出血事件的风险因子，其中该用途包括给予>150mg b.i.d.至300mg b.i.d.剂量的任选呈其药学上可接受的盐形式的达比加群酯。

2.权利要求1的用途，其中患者的肌酸清除率大于30mL/分钟。

3.权利要求1的用途，其中在必要时调整给药以维持该患者中达比加群的血浆含量在20ng/mL至180ng/mL之间。

4.权利要求1的用途，其中在必要时调整给药以维持该患者中达比加群的血浆含量在43ng/mL至143ng/mL之间。

5.权利要求1的用途，其中在必要时调整给药以维持该患者中达比加群的血浆含量在50ng/mL至120ng/mL之间。

6.权利要求1的用途，其中在必要时调整给药以维持该患者中达比加群的血浆含量在50ng/mL至70ng/mL之间。

7.权利要求1的用途，其中在必要时调整给药以维持该患者中达比加群的血浆含量在60ng/mL至100ng/mL之间。

8.组合，其包含达比加群酯与环氧合酶抑制剂。

9.组合，其包含达比加群酯与二磷酸腺苷受体抑制剂。

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