CN103127109B - 含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合，其包含含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂的活性物质丸芯材料；和在所述活性物质丸芯材料之外的有机酸或含有该有机酸的有机酸物质层；所述有机酸选自酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸或其水合物或酸盐。本发明人经过筛选，将达比加群酯活性物质制备成丸芯，整合加入有机酸物质层，同时加群酯活性物质丸芯和有机酸物质层之间施加隔离层，制备达比加群酯口服药物组合，具有较好的溶解和溶出度，生物利用效果更加突出。

Description

含达比加群酯或其盐和水合物的药用组合

技术领域

本发明涉及一种活性物质达比加群酯及其药理上可接受的盐和水合物的药用组合物，属于医药技术领域。

背景技术

本发明所述的达比加群酯活性物质的化学名称为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其盐和水合物。达比加群酯化学结构如下图式Ⅰ所示。它是一种新型的合成的非肽类凝血酶抑制剂，是达比加群（dabigatran）的前体药物，主要用于手术后静脉血栓形成的预防。达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

式Ⅰ

由于达比加群酯在pH＞4.0的介质中几乎不溶，故酸性环境有利于主要活性成分达比加群酯从药物制剂中溶出和体内吸收。专利(公开号CN100528157C)公开了一种达比加群酯口服药物组合，其中包含粘合剂与任选隔离剂环绕芯核材料的活性物质层施用于有机酸芯核材料上。有机酸包含酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸等物质。有机酸芯材料与活性物质层通过隔离层彼此分隔。该工艺采用丸芯上药法，将活性药物悬浮液包覆于有机酸丸芯上。此法上药量较小，存在着上药量较难控制，上药层不均匀，批间重现性差，原料药损失较大，成品收率较低等问题。

发明内容

本发明的目的是针对以上问题，提供一种将活性物质制备成丸芯，然后涂覆有机酸物质层，得到的达比加群酯药物组合。同时该药物组合在体内吸收过程中，崩解后先在活性物质周围形成酸性小气候，加速达比加群酯的溶出，从而可以达到更好的生物利用效果。同时活性物质处于微丸的芯层，具有更好的贮存稳定性。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种药物组合物，其包含

Ⅰ）含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂的活性物质丸芯材料；

II）在所述活性物质丸芯材料之外的有机酸或含有该有机酸的有机酸物质层；所述有机酸选自酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸或其水合物或酸盐。

本发明的组合物中，活性物质丸芯材料与有机酸或有机酸物质层之间可进一步设有隔离层。

本发明的组合物中，在有机酸或有机酸物质层之外可进一步设有隔离层或外包衣层。

所述活性成分为达比加群酯甲磺酸盐；活性成分在活性物质丸芯材料中的质量含量为5%～80%；活性物质丸芯材料的直径为0.4～1.5毫米，优选0.6～1.0毫米。

活性物质丸芯材料中的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选聚乙烯吡咯烷酮；所述活性物质丸芯材料中的填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、碳酸钙、低取代羟丙纤维素中的一种或几种，优选乳糖、蔗糖或微晶纤维素。

优选的，本发明中的活性物质丸芯材料由活性成分、填充剂、粘合剂和2-丙醇混合制得，其中各组分活性成分、填充剂、粘合剂和2-丙醇的质量比为（20～50）：（0～60）：（1～50)：(30～120)，优选(20～50)：(10～60)：(1～50)：(30～120)。

活性物质丸芯可由制药工业中已知并已确定的方法制备，更详细地讲是通过挤出滚圆机形成大致球形的颗粒，然后通过筛选得到含活性物质丸芯所要的直径分级。

活性物质丸芯材料制成后，可将隔离悬浮液涂覆在活性物质丸芯上，形成隔离层。可通过下述常用的方法进行：用流化床、包衣槽常用的涂膜装置涂覆隔离悬浮液。所述的隔离悬浮液是通过水溶性的药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、防结块剂、消泡剂和/或着色剂构成。其中所述的聚合物是选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮或阿拉伯胶中的一种或几种。

本发明中的有机酸优选为酒石酸；有机酸在有机酸物质层中的质量含量为10%～80%。进一步的，有机酸物质层由有机酸、粘合剂和润滑剂构成，其中所述粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种，优选阿拉伯胶、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素；所述润滑剂选自滑石粉或微粉硅胶；各组分有机酸、粘合剂和润滑剂之间的质量比为(20～90)：(1～10)：(10～20)。

活性物质丸芯材料涂覆隔离层后，可涂覆来自药学上可接受的有机酸、粘合剂、润滑剂所组成的有机酸物质层。酸性物质层的涂覆可通过下述常用的方法进行，例如用流化床、包衣槽或常用的涂膜装置。

酸性物质层涂覆后，用隔离悬浮液或药物上常用的成膜剂、增塑剂及任选的色素构成的包衣液涂覆上述所得的丸粒，这样形成的外包衣隔离层可以在将丸粒转移填充至胶囊时减少磨损，从而增加制剂的稳定性。涂覆方法可以通过上述涂覆隔离层的方法进行。

最后使用胶囊填充机将相当于所需剂量的丸粒填入硬质胶囊内。硬质胶囊可选用羟丙基甲基纤维素胶囊或其他药学上常用的胶囊材料。

本发明进一步公开了一种具体的制备药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

（a）通过挤出滚圆机将活性物质、填充剂和/或粘合剂制备成活性物质丸芯；

(b)用涂膜装置在活性物质丸芯上涂覆由水溶性的药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、防结块剂、消泡剂或着色剂构成的隔离层；

(c)涂覆来自药学上可接受的有机酸、粘合剂和润滑剂所组成的有机酸物物质层；

(d)涂覆隔离悬浮液或包衣液，形成外包衣隔离层；

(e)将上述得到的隔离的活性物质/有机酸物质层丸粒填充入硬质胶囊中。

本发明中，“药学上可接受的盐”表示保留式Ⅰ化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括酸加成盐：其选自（但不限于）盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如（但不限于）乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等，特别优选甲磺酸盐、盐酸盐和苯甲酸盐。

本发明的有益效果：

本发明人经过筛选，将达比加群酯活性物质制备成丸芯，整合加入有机酸物质层，同时加群酯活性物质丸芯和有机酸物质层之间施加隔离层，制备达比加群酯口服药物组合，具有较好的溶解和溶出度，生物利用效果更加突出，具有较好的贮存稳定性。

附图说明

图1是本发明药物组合物的一种结构示意图。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1含活性物质的丸芯材料制备

实施例	活性物质	乳糖	聚乙烯吡咯烷酮	2-丙醇
					1	20	20	4	36

称取4g错误！未找到引用源。溶解于36g的2-丙醇中。将20g的达比加群酯甲磺酸盐（活性物质）和20g的乳糖用机械搅拌混合均匀，然后加入4g错误！未找到引用源。的2-丙醇（36g）溶液，混合成合适的软材，通过挤出滚圆机形成大致球形的颗粒。然后将球形活性物质芯材料在30～35℃物料温度下，流化床干燥，得到活性物质丸芯。

使用具有标称筛目0.6～1.0毫米多孔板的转鼓式筛选机分离芯材料。将介于0.6～1.0毫米间的该产物级分使用于方法的其余步骤中。

实施例2-10活性物质丸芯材料制备

实施例2-10以与实施例1同样的方式制备活性物质丸芯材料。

实施例11-17活性物质丸芯材料的制备

实施例11-17以与实施例1同样的方式制备活性物质丸芯材料。

实施例18活性物质丸芯的隔离

实施例	含活性物质的丸芯材料	滑石粉	羟丙甲纤维素	2-丙醇
					18	66（实施例1）	4	1	50

于混合容器中放置50g的2-丙醇中，然后在约700rpm搅拌速度下加入1g羟丙甲纤维素，使其溶解，然后在相同条件下加入4g滑石粉，制备隔离悬浮液备用。

在流化床加工装置中，在35℃-40℃空气入口温度下，通过底喷方法以隔离悬浮液喷洒66g实施例1中制备的含活性物质的丸芯材料，形成隔离层。然后将隔离的活性物质丸芯材料在40℃下在循环空气干燥机内干燥8小时。

实施例19-23活性物质丸芯的隔离

实施例19-23中，分别选用实施例4、7、12、15和17的活性物质丸芯材料，制备隔离层。具体方法参照实施例18的活性物质丸芯隔离的方法。

实施例24包覆有机酸物质层

于混合容器中加入100g纯化水，然后加入4g羟丙甲纤维素，于50℃搅拌使其溶解，然后搅拌下加入62g酒石酸，16g滑石粉，制得酒石酸悬浮液备用。

在流化床加工装置中，在35℃-40℃空气入口温度下，通过底喷方法以酒石酸悬浮液喷洒76g实施例18中制备的隔离活性物质丸芯，从而将隔离活性物质丸芯包覆上有机酸物质层。然后在循环空气干燥机内在35℃下内干燥8小时，得到隔离的活性物质/有机酸物质层丸粒。

实施例25-28包覆有机酸物质层

实施例25-28中，将实施例18、19、20、21和22中制备的隔离活性物质丸芯材料用有机酸物质层包覆，具体方法参考实施例24。

实施例29隔离的活性物质/有机酸物质层丸粒的包衣

实施例

隔离的活性物质/有机酸物质层丸粒

滑石粉

羟丙甲

2-丙醇

			纤维素
					29	60（实施例24）	4	1	50

参考实施例18中的隔离悬浮液的制备方法制备55g隔离悬浮液，在流化床加工装置中，在35℃-40℃空气入口温度下，通过底喷方法以55g隔离悬浮液喷洒依实施例24的方法制备的隔离活性物质/有机酸物质层丸粒（60g），然后在循环空气干燥机内在35℃下内干燥8小时。然后将干燥丸粒通过1.5mm筛孔尺寸的振动筛，存放于干燥容器中备用。实施例30-35胶囊制剂的制备

通过胶囊填充机械，分别将参照以上各实施例制备的含有丸芯材料、隔离层（制备方法参照实施例18制备）和有机酸物质层的复合丸粒封装于羟丙基甲基纤维素胶囊中，实施例30-35中，含活性物质约75mg的胶囊，各实施例分别制备1000片。含活性物质150mg的胶囊，各实施例分别制备500片。胶囊中丸粒的各层组分重量份如下表所示。

实施例36胶囊制剂的制备

分别以实施例2和3制得的丸芯材料，按实施例18的方法附加隔离层，按实施例24的方法包覆上有机酸物质层，按实施例32的方法制备不同的胶囊。

分别以实施例5和6制得的丸芯材料，按实施例19的方法附加隔离层，按实施例25的方法包覆上有机酸物质层，按实施例32的方法制备不同的胶囊。

分别以实施例8-11制得的丸芯材料，按实施例20的方法附加隔离层，按实施例26的方法包覆上有机酸物质层，按实施例32的方法制备不同的胶囊。

分别以实施例13和14制得的丸芯材料，按实施例21的方法附加隔离层，按实施例27的方法包覆上有机酸物质层，按实施例32的方法制备不同的胶囊。

以实施例16制得的丸芯材料，按实施例22的方法附加隔离层，按实施例28的方法包覆上有机酸物质层，按实施例30的方法制备不同的胶囊。

测试例

溶出测试

参考FDA的溶出度测试方法，依据达比加群酯剂型而选择溶出试验方法。胶囊剂的溶出试验条件如下：篮法，100rpm，溶出介质：0.01NHCl(pH2.0)，溶出介质体积：900ml，取样时间：至45分钟。根据所得溶出数据，予以比较。结果如下表所示：

备注：实施例30、实施例31和实施例32中的样品选用含活性物质75mg的胶囊。实施例33、实施例34和实施例35中的样品选用含活性物质150mg的胶囊。对比品1和对比样品2的制备方法分别参考发明专利(公开号CN100528157C)中实施例1和实施例2中胶囊制备方法制备成含75mg达比加群酯甲磺酸盐活性物质的胶囊。以上测试结果为平均值，测试次数n=12。

将实施例36所制备的各胶囊测试5分钟时达比加群酯的累积释放度，结果均在19.5%以上。

从以上溶出度结果可以看出，本发明的药物组合具有较好的溶出。

生物利用度测试

参考FDA达比加群酯口服生物利用度的测试方法，分别将实施例30、实施例31、实施例32、施例33、施例34、施例35、对比样品1和对比样品2所制备的胶囊中的达比加群酯甲磺酸盐活性物质复合丸粒按20mg/kg的药量分装于羟丙基甲基纤维素胶囊中，分别经灌胃给药于八只兔子。然后按一定时间分别从耳缘静脉取血。血样离心分离后，取血清供测定达比加群的血药浓度来决定其生物利用度。根据所得生物利用度数据，予以比较。结果如下表所示：

样品	生物利用度%
		实施例30	10.1%
实施例31	9.8%
		实施例32	9.9%
实施例33	11.1%
		实施例34	11.3%
实施例35	10.6%
		对比样品1	8.1%
对比样品2	7.9%

实验表明，在类似的投药条件下，本发明的药物组合具有较好的生物利用度，在抗凝血治疗疗效方面具有一定的优势。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其包含

Ⅰ）含有活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐或水合物与填充剂和/或粘合剂的活性物质丸芯材料；所述活性物质丸芯材料由活性成分、填充剂、粘合剂和2-丙醇混合制得，其中各组分活性成分、填充剂、粘合剂和2-丙醇的质量比为（20～50）：（0～60）：（1～50）：（30～120）；

II）在所述活性物质丸芯材料之外的有机酸或含有该有机酸的有机酸物质层；所述有机酸选自酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸或天冬氨酸或其水合物或酸盐；在活性物质丸芯材料与有机酸或有机酸物质层之间设有隔离层；在有机酸或有机酸物质层之外设有隔离层或外包衣层。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述活性成分为达比加群酯甲磺酸盐；活性成分在活性物质丸芯材料中的质量含量为5%～80%；活性物质丸芯材料的直径为0.4～1.5毫米。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述活性物质丸芯材料的直径为0.6～1.0毫米。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述活性物质丸芯材料中的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述活性物质丸芯材料中的填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、碳酸钙、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述活性物质丸芯材料中的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮；所述活性物质丸芯材料中的填充剂选自乳糖、蔗糖或微晶纤维素。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述有机酸为酒石酸；有机酸在有机酸物质层中的质量含量为10%～80%。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述有机酸物质层由有机酸、粘合剂和润滑剂构成，其中所述粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种；所述润滑剂选自滑石粉或微粉硅胶；各组分有机酸、粘合剂和润滑剂之间的质量比为（20～90）：（1～10）：（10～20）。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述有机酸物质层中的粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素。

9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其特征在于所述隔离层由水溶性的药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、防结块剂、消泡剂或着色剂构成；其中所述水溶性的药学上可接受的聚合物选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮或阿拉伯胶中的一种或几种。

10.一种制备权利要求9所述的药物组合物的方法，其特征在于包括如下步骤：

（a）通过挤出滚圆机将活性物质、填充剂和/或粘合剂制备成活性物质丸芯；

(b)用涂膜装置在活性物质丸芯上涂覆由水溶性的药学上可接受的聚合物和任选的增塑剂、防结块剂、消泡剂或着色剂构成的隔离层；

(c)涂覆来自药学上可接受的有机酸、粘合剂和润滑剂所组成的有机酸物物质层；

(d) 涂覆隔离悬浮液或包衣液，形成外包衣隔离层；

(e) 将上述得到的隔离的活性物质/有机酸物质层丸粒填充入硬质胶囊中。