CN104825422B - 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104825422B CN104825422B CN201510166205.1A CN201510166205A CN104825422B CN 104825422 B CN104825422 B CN 104825422B CN 201510166205 A CN201510166205 A CN 201510166205A CN 104825422 B CN104825422 B CN 104825422B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- capsule core
- tartaric acid
- separation layer
- active material
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 133
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims abstract description 120
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 259
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 114
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 114
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 101
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 63
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 63
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 61
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 60
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 56
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 52
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 44
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000005253 cladding Methods 0.000 claims description 43
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 42
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 35
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 33
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 33
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 26
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 24
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 20
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 19
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 16
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003292 glue Substances 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 2
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 176
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 53
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 43
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 34
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 30
- 239000011122 softwood Substances 0.000 description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 22
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 18
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 14
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 aminoiminomethyl Chemical group 0.000 description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 9
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 6
- 235000020985 whole grains Nutrition 0.000 description 6
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 229920001875 Ebonite Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)\C=C\C(O)=O RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 108010027612 Batroxobin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N Glycolone Chemical compound COC1=C(CC=C(C)C)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N Glycolone Natural products CCOC1=C(CC=CC)C(=O)N(C)c2c(O)cccc12 UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002210 batroxobin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127066 new oral anticoagluant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940066336 pradaxa Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007395 thrombosis prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及含达比加群酯甲磺酸盐晶型I的药物组合物及其制备方法。与现有技术相比，本发明的制备方法工序简单、生产成本低且环保，由本发明制备方法得到的药物组合物具有活性物质晶型稳定、贮存稳定性好、溶出度高等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法。
背景技术
达比加群(dabigatran)由德国Boehringer Ingelheim(勃林格殷格翰)公司开发，是一种新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂，主要用于手术后深静脉血栓形成的预防。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年又被FDA批准用于减少非瓣性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点。
达比加群的化学名称为N-[[2-[[[4-(氨基亚氨基甲基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并[D]咪唑-5-基]羰基]-N-吡啶-2-基-丙氨酸，化学结构式如式(II)所示。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。
目前市售的达比加群制剂为达比加群酯甲磺酸盐，商品名为泰毕全(Pradaxa)。达比加群酯是达比加群的前体药物，口服经胃肠吸收后，在体内转变为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群酯的化学名称为3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]丙酸乙酯，化学结构式如式(I)所示。
专利文献CN03805473.6和CN201310047056.8公开了以达比加群酯或其药学上可接受盐作为活性物质的丸粒制剂。所述丸粒结构为：在含有机酸的芯材料上依次包覆隔离层和活性物质层，或者在含活性物质的芯材料上依次包覆隔离层和有机酸层。因丸粒结构本身存在缺陷，造成了制剂生产工序繁琐、重现性差、成本高、制剂贮存稳定性降低等问题。此外，制备过程中均使用有机溶剂，易污染环境，后续需增加去除有机溶剂工序，工业化生产必须安装防爆设备，使得生产操作复杂及生产成本大大增加。
专利文献WO2013124340A1公开了一种改进了稳定性及制剂可加工性的药物组合物，包含至少两种颗粒的混合物，其中：(a)第一种颗粒含达比加群酯或其盐、晶型、水合物或溶剂化物作为活性物质；(b)第二种颗粒含药学上可接受的有机酸；和(c)可选择地，至少一种颗粒涂覆保护层。制备该药物组合物的各个步骤均使用了有机溶剂，使用的有机溶剂包括2-丙醇或2-丙醇与水的混合溶剂。经本发明人的重复实验发现：有机溶剂的使用，除了产生前述的工艺复杂、成本增加、环境污染等问题，还会造成活性物质的晶型转变，进而影响制剂的稳定性和溶出度。
因此，本领域仍有必要开发具有更多优势性能的含达比加群酯或其药学上可接受盐的新的药物组合物及其制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型的含达比加群酯甲磺酸盐晶型I作为活性物质的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物可在稳定性、溶出度、制备工艺、成本等方面具有改进特性。
根据本发明目的，本发明提供的药物组合物包含：包覆隔离层的活性物质丸芯，其中的活性物质为达比加群酯甲磺酸盐晶型I；包覆隔离层的酒石酸丸芯；以及可选择地，至少一种药学上可接受的赋形剂。
达比加群酯甲磺酸盐晶型I在现有技术中是已知的，因其结晶性质比其他的晶型更易获得。其制备方法，例如参考专利文献WO2005028468A1实施例1公开的方法，该专利文献的内容通过引用的方式并入到本申请中。
所述活性物质丸芯中，含有达比加群酯甲磺酸盐晶型I作为活性物质，还含有填充剂和任选的粘合剂。其中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙或羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为微晶纤维素、乳糖或蔗糖；所述粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，更优选为羟丙基甲基纤维素。
活性物质丸芯中，活性物质的质量含量为35％～91％，优选为45％～80％；填充剂的质量含量为9％～65％，优选为19％～55％；粘合剂的质量含量为0％～10％，优选为1％～5％；。
活性物质丸芯可制备成任意形状，优选为大致球形的颗粒，颗粒的平均直径为0.4～1.5mm，优选为0.4～0.8mm。
所述包覆隔离层的活性物质丸芯中，隔离层中含有药学上可接受的聚合物、抗粘剂以及任选的增塑剂。其中，所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素；聚合物在隔离层中的质量含量为40％～80％，优选为60％～80％；所述抗粘剂选自滑石粉或硬脂酸镁，优选为滑石粉；抗粘剂在隔离层中的质量含量为20％～60％，优选为20％～40％；所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或多种，优选为聚乙二醇；增塑剂在隔离层中的质量含量为0％～10％，优选为0％～8％。隔离层以适于在活性物质丸芯上形成完整的包覆层即可；优选地，隔离层与活性物质丸芯的质量比为1∶10～1∶20。包覆隔离层的活性物质丸芯的颗粒平均直径为0.4～1.5mm，优选为0.4～0.8mm。
酒石酸丸芯中，含有酒石酸，还含有填充剂和/或粘合剂。其中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙或羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为微晶纤维素、乳糖或蔗糖；所述粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，更优选为羟丙基甲基纤维素。
酒石酸丸芯中，酒石酸的质量含量为40％～100％，优选为45％～80％；填充剂的质量含量为0％～60％，优选为19％～55％；粘合剂的质量含量为0％～6％，优选为1％～5％。
酒石酸丸芯可制备成任意形状，优选为大致球形的颗粒，颗粒的平均直径为0.4～1.5mm，优选为0.4～0.8mm。
所述包覆隔离层的酒石酸丸芯中，隔离层中含有药学上可接受的聚合物、抗粘剂以及任选的增塑剂。其中，所述聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素；聚合物在隔离层中的质量含量为40％～80％，优选为60％～80％；所述抗粘剂选自滑石粉或硬脂酸镁，优选为滑石粉；抗粘剂在隔离层中的质量含量为20％～60％，优选为20％～40％；所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或多种，优选为聚乙二醇；增塑剂在隔离层中的质量含量为0％～10％，优选为0％～8％。隔离层以适于在酒石酸丸芯上形成完整的包覆层即可；优选地，隔离层与酒石丸芯的质量比为1∶10～1∶20。包覆隔离层的酒石酸丸芯的颗粒平均直径为0.4～1.5mm，优选为0.4～0.8mm。
本发明的药物组合物中，包含均匀混合的包覆隔离层的活性物质丸芯与包覆隔离层的酒石酸丸芯，以及可选择地至少一种药学上可接受的赋形剂。其中，酒石酸与活性物质的质量比为0.5∶1～4∶1，优选为1∶1～3∶1，更优选为1∶1～2∶1。
本发明的药物组合物中，所述药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的，为了制剂的稳定性、均匀性、美观、具有适合的理化特性与释放性质、便于服用等原因而添加，赋形剂可具有多种形式，例如包括但不限于：稀释剂，如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、一水乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、辛酰己酰聚氧甘油酯、硬脂富马酸钠等；助流剂，如胶体二氧化硅；复合物形成剂，如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；抗氧化剂，如丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯。其他可用的药学上可接受的赋形剂还包括成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂等。
本发明的药物组合物可以制备成任何临床上可接受的剂型，优选为固体口服剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、锭剂、丸剂、粉剂、散剂；更优选为胶囊剂或片剂。
在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物为胶囊剂。所述胶囊剂含有均匀混合的包覆隔离层的活性物质丸芯与包覆隔离层的酒石酸丸芯，填充在硬质胶囊壳中。适合本发明的硬质胶囊壳为本领域的常规材料，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)硬质胶囊壳或硬质明胶胶囊壳。
在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物为片剂。所述片剂含有均匀混合的包覆隔离层的活性物质丸芯、包覆隔离层的酒石酸丸芯以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂包含稀释剂和/或润滑剂；所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或多种，优选为微晶纤维素；稀释剂用量为片剂质量的25％～45％；所述润滑剂为硬脂酸镁；润滑剂用量为片剂质量的0.5％～4％。任选地，所述片剂为包衣片。包衣片的外包衣可采用本领域的常规技术制备得到。包衣片中外包衣与片芯的质量比一般为0.01∶1～0.05∶1，优选为0.02∶1～0.03∶1。外包衣中含有本领域的常用组分，例如含有药学上可接受的聚合物、抗粘剂、任选的增塑剂和任选的遮光剂。其中，所述药学上可接受的聚合物选自聚乙烯醇或羟丙基甲基纤维素中的一种或多种，优选为聚乙烯醇；聚合物在外包衣中的质量含量为60％～95％，优选为75％～86％；所述抗粘剂选自滑石粉或硬脂酸镁中的一种或多种，优选为滑石粉；抗粘剂在外包衣中的质量含量为5％～40％，优选为10％～15％；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酸酯或聚乙二醇中的一种或多种，优选为聚乙二醇；增塑剂在外包衣中的质量含量为0％～10％，优选为3％～8％；所述遮光剂选自二氧化钛或硬脂酸镁中的一种或多种，优选为二氧化钛；遮光剂在外包衣中的质量含量为0％～5％，优选为1％～2％。
优选以单位剂型的形式提供本发明的药物组合物，其中可含有20～200mg以达比加群酯计的达比加群酯甲磺酸盐晶型I，单位剂型的规格例如为150mg、110mg、100mg、75mg或50mg(以达比加群酯计)。
根据本发明目的，本发明提供本发明的上述药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)采用干法制粒工艺或采用以非有机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺制备活性物质丸芯，其中的活性物质为达比加群酯甲磺酸盐晶型I；
(b)将步骤(a)得到的活性物质丸芯包覆隔离层，形成包覆隔离层的活性物质丸芯；
(c)制备酒石酸丸芯；
(d)将步骤(c)得到的酒石酸丸芯包覆隔离层，形成包覆隔离层的酒石酸丸芯；
(e)均匀混合步骤(b)得到的包覆隔离层的活性物质丸芯和步骤(d)得到的包覆隔离层的酒石酸丸芯、以及可选择地至少一种药学上可接受的赋形剂，由形成的混合物制备得到所述药物组合物。
优选地，所述步骤(a)中的非有机溶剂为水。
更优选地，所述步骤(a)的湿法制粒工艺中，非有机溶剂的用量为活性物质丸芯中固体总质量的4％～54％。
优选地，所述步骤(b)中以非有机溶剂为分散剂制备包覆活性物质丸芯用的隔离悬浮液，进而使用该隔离悬浮液对步骤(a)得到的活性物质丸芯包覆隔离层；更优选地，所述非有机溶剂为水。
优选地，所述步骤(c)中采用干法制粒工艺或采用以非有机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺制备酒石酸丸芯；更优选地，所述非有机溶剂为水。
优选地，所述步骤(d)中以非有机溶剂为分散剂制备包覆酒石酸丸芯用的隔离悬浮液，进而使用该隔离悬浮液对步骤(c)得到的酒石酸丸芯包覆隔离层；更优选地，所述非有机溶剂为水。
本领域技术人员可以理解，对于上述步骤(a)+(b)和(c)+(d)的顺序没有特别地限制。
上述“非有机溶剂”是本领域技术人员很容易理解并常用的，即排除了以有机化合物作为介质的溶剂。
以下更详细地描述本发明的药物组合物的制备方法。
步骤(a)活性物质丸芯的制备方法，可以采用干法制粒工艺。其工艺操作步骤包括：(1)根据活性物质丸芯的组成配方，将活性物质、填充剂和任选的粘合剂均匀混合；(2)利用干法制粒机将(1)的物料挤压成长条块状物，再粉碎成颗粒；(3)通过筛选得到所需直径分级的活性物质丸芯。其中的筛选可以采用本领域的常规操作，例如利用筛网或筛分机进行筛选。
步骤(a)活性物质丸芯的制备方法，也可以采用以非有机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺，优选所述非有机溶剂为水、例如纯化水。其工艺操作步骤包括：(1)根据活性物质丸芯的组成配方，将活性物质、填充剂、任选的粘合剂以及分散剂均匀混合，制成所需的软材；(2)利用湿法制粒机或挤出滚圆机将(1)的软材制备成大致球形的颗粒；(3)将(2)的颗粒干燥；(4)通过筛选得到所需直径分级的活性物质丸芯。所述干燥，可以采用本领域的常规操作，例如，烘箱干燥，干燥温度60℃干燥时间2～3小时，或流化床干燥，干燥温度60℃干燥时间1～2小时或干燥温度30～35℃干燥时间8～10小时。所述筛选可以采用本领域的常规操作，例如利用筛网或筛分机进行筛选。
经本发明人的对比测试发现：(i)制备以达比加群酯甲磺酸盐晶型I作为活性物质的活性物质丸芯时，如果按照现有技术采用以有机溶剂(例如2-丙醇)为分散剂的湿法制粒工艺，经X-射线粉末衍射(XRPD)检测，含有活性物质、填充剂、任选的粘合剂以及上述有机溶剂为分散剂的悬浮液在室温下放置超过6小时，其中的达比加群酯甲磺酸盐晶型I会发生晶型转变，放置时间更长则晶型转变现象更严重，制备得到的活性物质丸芯中也有这样的晶型转变现象。本领域技术人员公知，制剂生产过程中活性物质的晶型转变是应当尽量避免的，会影响制剂生产的重现性、制剂的贮存稳定性，进而可能影响药效。(ii)制备以达比加群酯甲磺酸盐晶型I作为活性物质的活性物质丸芯时，如果按照本发明步骤(a)的制备方法采用干法制粒工艺，经XRPD检测，制备得到的活性物质丸芯中达比加群酯甲磺酸盐晶型I能保持晶型稳定；如果按照本发明步骤(a)的另一制备方法采用以非有机溶剂(优选为水)为分散剂的湿法制粒工艺，经XRPD检测，含有活性物质、填充剂、任选的粘合剂以及非有机溶剂(优选为水)为分散剂的悬浮液在室温下放置6小时或更长时间，其中的达比加群酯甲磺酸盐晶型I都不发生晶型转变，制备得到的活性物质丸芯中达比加群酯甲磺酸盐晶型I也保持晶型稳定；因此说明，本发明步骤(a)活性物质丸芯的制备方法有利于保持活性物质的晶型稳定，从而制剂生产重现性好、制剂贮存稳定性好，有利于药物的临床应用，同时避免了使用有机溶剂带来的工艺复杂、成本增加、环境污染等问题。
步骤(b)包覆隔离层的活性物质丸芯的制备方法，其工艺操作步骤包括：根据活性物质丸芯的隔离层的组成配方，将药学上可接受的聚合物、抗粘剂以及任选的增塑剂在分散剂中配制成包覆活性物质丸芯用的隔离悬浮液，将所得隔离悬浮液涂覆在步骤(a)的活性物质丸芯上，干燥颗粒形成隔离层，得到包覆隔离层的活性物质丸芯。其中所述分散剂可以是有机溶剂、非有机溶剂或其混合溶剂，例如选自2-丙醇、乙醇、水(例如纯化水)或其混合物。从环保、简化工艺、降低成本的角度考虑，优选所述分散剂为非有机溶剂，更优选为水(例如纯化水)。该隔离悬浮液的质量浓度一般为5％～10％。配制隔离悬浮液时可视情况适当加热。所述涂覆，可以使用本领域的常用设备，例如流化床、包衣槽或涂膜装置。所述干燥，可以采用本领域的常规技术，例如流化床干燥，干燥温度45℃～60℃、干燥时间10～20分钟。步骤(b)也可参照专利文献CN201310047056.8公开的工艺，该文献内容通过引用的方式并入到本申请中。
步骤(c)酒石酸丸芯的制备方法，如果可以得到足够窄范围颗粒分布的酒石酸晶体，则通过直接筛分酒石酸晶体获得所需直径分级的酒石酸丸芯。所述筛选可以采用本领域的常规操作，例如利用筛网或筛分机进行筛选。
步骤(c)酒石酸丸芯的制备方法，也可以采用干法制粒工艺。其工艺操作步骤包括：(1)根据酒石酸丸芯的组成配方，均匀混合酒石酸、填充剂和/或粘合剂；(2)通过干法制粒机将(1)的物料挤压成长条块状物，再粉碎成颗粒；(3)通过筛选得到所需直径分级的酒石酸丸芯。所述筛选，可以采用本领域的常规操作，例如利用筛网或筛分机进行筛选。
步骤(c)酒石酸丸芯的制备方法，也可以采用湿法制粒工艺。其工艺操作步骤包括：(1)根据酒石酸丸芯的组成配方，均匀混合酒石酸、填充剂和/或粘合剂以及分散剂，制成所需的软材；(2)通过湿法制粒机或挤出滚圆机将(1)的软材制备成近似球形的颗粒；(3)将(2)的颗粒干燥；(4)通过筛选得到所需直径分级的酒石酸丸芯。其中所述分散剂可以是有机溶剂、非有机溶剂或其混合溶剂，例如选自2-丙醇、乙醇、水(例如纯化水)或其混合物。所述分散剂的用量为酒石酸丸芯中固体总质量的4％～54％。所述干燥，可以采用本领域的常规操作；例如，烘箱干燥，干燥温度60℃、干燥时间2-3小时，或流化床干燥，干燥温度60℃干燥、时间1-2小时或干燥温度30～35℃、干燥时间8～10小时。所述筛选，可以采用本领域的常规操作，例如利用筛网或筛分机进行筛选。
从实用性、环保、简化工艺、降低成本的角度考虑，优选所述步骤(c)采用干法制粒工艺或采用以非有机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺。更优选地，所述非有机溶剂为水(例如纯化水)。
步骤(d)包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备，其工艺操作步骤包括：根据酒石酸丸芯的隔离层的组成配方，将药学上可接受的聚合物、抗粘剂以及任选的增塑剂在分散剂中配制成包覆酒石酸丸芯用的隔离悬浮液，将所得隔离悬浮液涂覆在步骤(c)的酒石酸丸芯上，干燥颗粒形成隔离层，得到包覆隔离层的酒石酸丸芯。所述分散剂可以是有机溶剂、非有机溶剂或其混合溶剂，例如所述分散剂选自2-丙醇、乙醇、水(例如纯化水)或其混合物。从环保、简化工艺、降低成本的角度考虑，优选所述分散剂为非有机溶剂，更优选为水(例如纯化水)。该隔离悬浮液的质量浓度一般为5％～10％。配制隔离悬浮液时可视情况适当加热。所述涂覆，可以使用本领域的常用设备，例如流化床、包衣槽或涂膜装置。所述干燥，可以采用本领域的常规技术，例如流化床干燥，干燥温度45℃～60℃、干燥时间10～20分钟。步骤(d)也可以参照专利文献CN03805473.6公开的制备工艺，该文献内容通过引用的方式并入到本申请中。
步骤(e)药物组合物的制备，可以采用本领域的常规技术完成。其制备方法包括：根据药物组合物的配方组成，均匀混合步骤(b)得到的包覆隔离层的活性物质丸芯、步骤(d)得到的包覆隔离层的酒石酸丸芯以及至少一种药学上可接受的赋形剂，由形成的混合物制备得到所述药物组合物。
步骤(e)的一个具体实施方式中，所述药物组合物为胶囊剂，其制备方法包括：根据胶囊剂的配方组成，均匀混合步骤(b)制得的包覆隔离层的活性物质丸芯与步骤(d)制得的包覆隔离层的酒石酸丸芯，通过胶囊填充机将形成的混合物填充入硬质胶囊壳中，制备成胶囊剂。
步骤(e)的另一个具体实施方式中，所述药物组合物为片剂，其制备方法包括：根据片剂的配方组成，将步骤(b)制得的包覆隔离层的活性物质丸芯、步骤(d)制得的包覆隔离层的酒石酸丸芯与包含稀释剂和/或的赋形剂均匀混合，通过旋转压片机将形成的混合物压制成片剂。如有必要，将所述片剂制备成包衣片。包衣片的制备可以采用本领域的常规技术进行。例如通过包衣装置在片剂(素片)上涂覆含有药学上可接受的聚合物、抗粘剂、任选的增塑剂和任选的遮光剂的包衣液，之后干燥，得到包衣片。常用的包衣装置例如无孔包衣机、高效包衣机。所述干燥，可以采用本领域的常规技术；例如利用高效包衣机设备干燥，干燥温度40℃～50℃、干燥时间10～30分钟。
本发明的药物组合物中含有相互独立的活性物质丸芯和酒石酸丸芯，并且两种丸芯都包覆隔离层。这样的颗粒结构使得活性物质不易受外部环境的影响、更稳定，活性物质与酒石酸之间被隔离层有效隔离，大大降低了对酸敏感的活性物质的水解机会，有利于提高药物组合物的贮存稳定性。同时，药物组合物的可加工性更便利。
相比现有技术，本发明药物组合物的制备方法以及得到的药物组合物具有以下优势：
(1)本发明药物组合物的制备方法中，活性物质丸芯的制备采用干法制粒工艺或采用以非有机溶剂(优选为水)为分散剂的湿法制粒工艺，替代现有技术中以有机溶剂作为分散剂的湿法制粒工艺，能够生产出合格的药物组合物，有利于简化工序、大大降低成本及环保。进而，本发明药物组合物的其他制备步骤均可以不用有机溶剂作为分散剂，更有利于工业化规模生产。
(2)经XRPD检测，采用现有技术方法(以有机溶剂作为分散剂)制备的含达比加群酯甲磺酸盐晶型I的悬浮液、其活性物质丸芯或其药物组合物中，都出现了晶型转变现象，活性物质发生晶型转变对制剂的生产重现性、质量和贮存稳定性都有不利影响；而采用本发明制备方法(干法制粒工艺或以非有机溶剂(优选为水)作为分散剂的湿法制粒工艺)制备的含达比加群酯甲磺酸盐晶型I的悬浮液、其活性物质丸芯或其药物组合物中，都没有出现晶型转变现象，达比加群酯甲磺酸盐晶型I在药物组合物的制备、贮存过程中始终保持晶型稳定，从而制剂的生产重现性好、质量稳定、贮存稳定好。
(3)经检测药物组合物中有关物质的含量，本发明人意外发现，与采用现有技术方法(以有机溶剂作为分散剂)制备的药物组合物相比，采用本发明制备方法(干法制粒工艺或以非有机溶剂(优选为水)作为分散剂的湿法制粒工艺)制备的药物组合物中有关物质含量的初始值更低，这是因为本发明的制备方法不使用有机溶剂且工序简化，制备的药物组合物中晶型稳定性好，导致化学稳定性好，故杂质含量低；由此进一步说明本发明制备方法能生产出更稳定的药物组合物。进而，在40℃、75％相对湿度条件下放置2个月后，本发明制备的药物组合物中有关物质含量的增长较少，而采用现有技术方法制备的药物组合物中有关物质含量明显增加；说明相比现有技术，本发明制备的药物组合物化学稳定性更好，贮存稳定性更高。
(4)经检测药物组合物的溶出度，本发明人意外发现，与采用现有技术方法(以有机溶剂作为分散剂)制备的药物组合物相比，采用本发明制备方法(干法制粒工艺或以非有机溶剂(优选为水)作为分散剂的湿法制粒工艺)制备的药物组合物的溶出度更高，对提高药物组合物的生物利用度有帮助。
附图说明
图1为本发明使用的起始原料达比加群酯甲磺酸盐晶型I的XRPD图谱。
图2为本发明制备的1-6胶囊中空白辅料的XRPD图谱。
图3为本发明制备的1-6胶囊初始样品的XRPD图谱。
图4为本发明制备的1-6胶囊经40℃、75％相对湿度条件下2个月加速实验样品的XRPD图谱。
图5为对比例1-1胶囊初始样品的XRPD图谱。
图6为对比例1-1胶囊经40℃、75％相对湿度条件下2个月加速实验样品的XRPD图谱。
具体实施方案
以下通过实施例进一步描述或说明本发明，但不是用于对本发明进行限制。
本发明使用的检测仪器及方法：
晶型检测：X-射线粉末衍射(XRPD)图谱采自于X-射线粉末衍射仪，型号为德国Bruker D8advance，采用Cu-Kα辐射，操作电压40kV，操作电流40mA，扫描2θ角度范围3～40°，增幅0.02°/0.5秒。
有关物质的检测：按照达比加群酯甲磺酸盐胶囊进口质量标准，检测样品在242nm、310nm和340nm下有关物质的HPLC含量。检验仪器：高效液相色谱仪，型号：Agilentl100。检验方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2％醋酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至4.4)为流动相A，乙腈为流动相B，按表1进行HPLC梯度洗脱；流速为每分钟2.0mL；采用DAD检测器，检测波长为340nm，记录主成分色谱峰的光谱图；柱温40℃。
表1 HPLC梯度洗脱表
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 18 | 40 | 60 |
| 30 | 40 | 60 |
溶出度的检测：溶出方法：篮法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)；溶出条件：溶出介质为0.01mol/L盐酸溶液900mL，转速为100转/分钟；取样时间：分别于第10、20、30、45分钟取样；检测方法：紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在325nm波长处测定吸光度；检测仪器：紫外-可见分光光度仪，型号：HP8453。
制备例
起始原料达比加群酯甲磺酸盐晶型I可以按照WO2005028468A1实施例1公开的方法制备得到。
具体操作为：向52.6克达比加群酯中加入293克丙酮，搅拌下加热至42℃，形成澄清溶液。之后，过滤至第二个搅拌装置中，随后冷却至33℃。准备33克2℃的丙酮、7.9克99.5％的甲磺酸及9克用于漂洗的丙酮，于30℃下在25分钟内，以分配计量加入至达比加群酯的溶液中，混合物30℃下搅拌60分钟，再冷却至20℃搅拌60分钟。过滤晶体悬浮物，以270mL丙酮洗涤，于最大50℃的温度下真空干燥至少4小时，得到达比加群酯甲磺酸盐晶型I。
实施例1
根据本发明的制备方法，制备以达比加群酯甲磺酸盐晶型I在作为活性物质的本发明的药物组合物，各步骤的配方及制备方法如下。
(1)活性物质丸芯的制备
编号1a的活性物质丸芯的制备方法：称取5g羟丙基甲基纤维素，搅拌下缓慢加入到20g 80℃纯化水中，静置冷却至室温，使羟丙基甲基纤维素溶解，配制成粘合剂溶液。将85g达比加群酯甲磺酸盐晶型I与10g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过0.6mm筛网挤出后滚圆，获得大致球形的颗粒。然后将球形颗粒在60℃物料温度下，流化床干燥1小时。再用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，20目与40目之间的小丸为合格，得到活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
编号2a-13a与编号1a以同样的方式制备活性物质丸芯，其中可以用乳糖代替微晶纤维素、用聚乙烯吡咯烷酮代替羟丙基甲基纤维素。
(2)包覆隔离层的活性物质丸芯的制备
编号1b的包覆隔离层的活性物质丸芯的制备方法：称取70g 80℃纯化水至烧杯内，搅拌下加入3.0g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入2.0g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g编号1a制备的活性物质丸芯至流化床内，在45℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至活性物质丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，继续干燥10分钟，形成隔离层，得到包覆隔离层的活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
编号2b-10b与编号1b以同样的方式制备包覆隔离层的活性物质丸芯，其中可以用羟丙基纤维素代替羟丙基甲基纤维素。
(3)酒石酸丸芯的制备
编号1c的酒石酸丸芯的制备方法：称取5g羟丙基甲基纤维素，搅拌下缓慢加入到20g 80℃纯化水中，静置冷却至室温，使羟丙基甲基纤维素溶解，配制成粘合剂溶液。将80g酒石酸与15g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过0.6mm筛网挤出后滚圆，获得大致球形的颗粒。然后将球形颗粒在60℃物料温度下，流化床干燥1小时。再用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，20目与40目之间的小丸为合格，得到酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
编号2c-9c与编号1c同样的方式制备酒石酸丸芯，其中可以用乳糖代替微晶纤维素、用聚乙烯吡咯烷酮代替羟丙基甲基纤维素。
(4)包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备
编号1d的包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备方法：称取70g 80℃纯化水至烧杯内，搅拌下加入2.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入2.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g编号1c制备的酒石酸丸芯至流化床内，在45℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至酒石酸丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，继续干燥10分钟，形成隔离层，得到包覆隔离层的酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
编号2d-8d与编号1d同样的方式制备包覆隔离层的酒石酸丸芯，其中可以用羟丙基纤维素代替羟丙基甲基纤维素。
(5)药物组合物的制备
以下是50粒胶囊剂和50粒片剂的配方：
药物组合物1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6和1-7为胶囊剂，规格为150mg(以达比加群酯计)。胶囊剂的制备方法：根据药物组合物的配方，将包覆隔离层的活性物质丸芯和包覆隔离层的酒石酸丸芯均匀混合，通过胶囊填充机装入羟丙基甲基纤维素(HPMC)硬质胶囊中，制成胶囊剂。
药物组合物1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、1-13和1-14为片剂，规格为150mg(以达比加群酯计)。片剂的制备方法：根据药物组合物的配方，将包覆隔离层的活性物质丸芯和包覆隔离层的酒石酸丸芯与微晶纤维素、硬脂酸镁等填充辅料混合均匀，通过旋转压片机压片，制成片剂。
实施例2
(1)活性物质丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 达比加群酯甲磺酸盐晶型I | 70 |
| 微晶纤维素 | 25 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5 |
| 纯化水 | 10 |
| 总量(干重) | 100 |
称取5g羟丙基甲基纤维素，搅拌下缓慢加入到10g 80℃纯化水中，静置冷却至室温，使羟丙基甲基纤维素溶解，配制成粘合剂溶液。将70g达比加群酯甲磺酸盐晶型I与25g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过20目筛制粒，将制得的颗粒在30～35℃物料温度下，流化床干燥8～10小时，至颗粒水分小于1％，然后用30目筛整粒。最后用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(2)包覆隔离层的活性物质丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 实施例2步骤(1)制备的活性物质丸芯 | 95 |
| 滑石粉 | 1.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 3.5 |
| 纯化水 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g 80℃纯化水至烧杯内，搅拌下加入3.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入1.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g实施例2步骤(1)制备的活性物质丸芯至流化床内，在35～40℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至活性物质丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，40℃下干燥8小时，形成隔离层，得到包覆隔离层的活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(3)酒石酸丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 酒石酸 | 75 |
| 微晶纤维素 | 20 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5 |
| 纯化水 | 10 |
| 总量(干重) | 100 |
称取5g羟丙基甲基纤维素，搅拌下缓慢加入到10g 80℃纯化水中，静置冷却至室温，使羟丙基甲基纤维素溶解，配制成粘合剂溶液。将75g酒石酸与20g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过20目筛制粒，将制得的颗粒用烘箱60℃干燥，至颗粒水分小于1％，然后用30目筛整粒。最后用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(4)包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 实施例2步骤(3)制备的酒石酸丸芯 | 95 |
| 滑石粉 | 1.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 3.5 |
| 纯化水 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g纯化水至烧杯内，常温搅拌下加入3.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入1.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g实施例2步骤(3)制备的酒石酸丸芯至流化床内，在35～40℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至酒石酸丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，40℃下干燥8小时，形成隔离层，得到包覆隔离层的酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(5)药物组合物的制备
以下是50粒胶囊剂和50粒片剂的配方：
药物组合物2-1、2-2和2-3为胶囊剂，规格分别为150mg、110mg和75mg(以达比加群酯计)。胶囊剂的制备方法：根据药物组合物的配方，将包覆隔离层的活性物质丸芯和包覆隔离层的酒石酸丸芯均匀混合，通过胶囊填充机装入0号硬质明胶胶囊中，制成胶囊剂。
药物组合物2-4、2-5和2-6为片剂，规格分别为150mg、110mg和75mg(以达比加群酯计)。片剂的制备方法：与实施例1片剂的制备方法相同。
(6)包衣片的制备
2-4包衣片的制备方法：称取2.25g聚乙烯醇、0.60g滑石粉、0.09g聚乙二醇和0.06g二氧化钛，混合均匀，然后将混合物缓慢分散到17g纯化水中，继续低速搅拌45分钟，配制成包衣液。将2-4片剂(素片)放入高效包衣机内，待片床温度达到40℃后，开始将配制好的包衣液均匀包被到片剂表面，包衣完成后，继续干燥10-30分钟，停止加热，待片剂温度下降到35℃以下，将片剂出锅，制成2-4包衣片。
2-5包衣片的制备方法：参照2-4包衣片的制备方法得到2-5包衣片。
实施例3
(1)活性物质丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 达比加群酯甲磺酸盐晶型I | 62 |
| 微晶纤维素 | 20 |
| 乳糖 | 14 |
| 交联聚维酮 | 2 |
| 羟丙基纤维素 | 2 |
| 纯化水 | 10 |
| 总量(干重) | 100 |
称取2g羟丙基纤维素，搅拌下缓慢加入到10g 80℃纯化水中，静置冷却至室温，使羟丙基纤维素溶解，配制成粘合剂溶液。将62g达比加群酯甲磺酸盐晶型I、20g微晶纤维素、14g乳糖与2g交联聚维酮放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过20目筛制粒，将制得的颗粒在30～35℃物料温度下，流化床干燥8～10小时，至颗粒水分小于1％，然后用30目筛整粒。最后用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(2)包覆隔离层的活性物质丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 实施例3步骤(1)制备的活性物质丸芯 | 95 |
| 滑石粉 | 1.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 3.5 |
| 纯化水 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g 80℃纯化水至烧杯内，搅拌下加入3.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入1.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g实施例2步骤(1)制备的活性物质丸芯至流化床内，在35～40℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至活性物质丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，40℃下干燥8小时，形成隔离层，得到包覆隔离层的活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(3)酒石酸丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 酒石酸 | 67 |
| 微晶纤维素 | 25 |
| 羟丙基纤维素 | 8 |
| 纯化水 | 10 |
| 总量(干重) | 100 |
称取8g羟丙基纤维素，搅拌下缓慢加入到10g 80℃纯化水中，静置冷却至室温，使羟丙基纤维素溶解，配制成粘合剂溶液。将67g酒石酸与25g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过20目筛制粒，将制得的颗粒用烘箱60℃干燥，至颗粒水分小于1％，然后用30目筛整粒。最后用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(4)包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 实施例3步骤(3)制备的酒石酸丸芯 | 88 |
| 滑石粉 | 5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 7 |
| 纯化水 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g纯化水至烧杯内，常温搅拌下加入7g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取88g实施例2步骤(3)制备的酒石酸丸芯至流化床内，在35～40℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至酒石酸丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，40℃下干燥8小时，形成隔离层，得到包覆隔离层的酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(5)药物组合物的制备
以下是50粒胶囊剂的配方，规格为110mg(以达比加群酯计)。
3-1胶囊剂的制备方法：根据药物组合物的配方，将包覆隔离层的活性物质丸芯、包覆隔离层的酒石酸丸芯和硬脂富马酸钠均匀混合，通过胶囊填充机装入羟丙基甲基纤维素(HPMC)硬质胶囊中，制成胶囊剂。
实施例4
(1)活性物质丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 达比加群酯甲磺酸盐晶型I | 85 |
| 微晶纤维素 | 10 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5 |
| 总量 | 100 |
称取5g羟丙基甲基纤维素、85g达比加群酯甲磺酸盐晶型I与10g微晶纤维素放入混合机内，混合均匀，然后用干法制粒机将其压制成长条块状物。将制好的长条块状物粉碎，用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(2)包覆隔离层的活性物质丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 实施例4步骤(1)制备的活性物质丸芯 | 95 |
| 滑石粉 | 2.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 2.5 |
| 纯化水 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g 80℃纯化水至烧杯内，搅拌下加入2.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入2.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g实施例4步骤(1)制备的活性物质丸芯至流化床内，在45℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至活性物质丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，继续干燥10分钟，形成隔离层，得到包覆隔离层的活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(3)酒石酸丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 酒石酸 | 80 |
| 微晶纤维素 | 15 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5 |
| 总量 | 100 |
称取5g羟丙基甲基纤维素、80g酒石酸与15g微晶纤维素放入混合机内，混合均匀，然后用干法制粒机将其压制成长条块状物。将制好的长条块状物粉碎，用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(4)包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 实施例4步骤(3)制备的酒石酸丸芯 | 95 |
| 滑石粉 | 2.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 2.5 |
| 纯化水 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g 80℃纯化水至烧杯内，搅拌下加入2.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解，加入2.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g实施例4步骤(3)制备的酒石酸丸芯至流化床内，在45℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至酒石酸丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，继续干燥10分钟，形成隔离层，得到包覆隔离层的酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(5)药物组合物的制备
以下是50粒胶囊剂和50粒片剂的配方：
药物组合物4-1为胶囊剂，规格为150mg(以达比加群酯计)，其制备方法参照实施例1胶囊剂的制备方法。
药物组合物4-2为片剂，规格为150mg(以达比加群酯计)，其制备方法参照实施例1片剂的制备方法。
对比例1
(1)活性物质丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 达比加群酯甲磺酸盐晶型I | 75 |
| 微晶纤维素 | 20 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5 |
| 2-丙醇 | 20 |
| 总量(干重) | 100 |
称取5g羟丙基甲基纤维素，常温溶解于20g 2-丙醇中制成粘合剂溶液。将75g达比加群酯甲磺酸盐晶型I与20g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过0.6mm筛网挤出后滚圆，获得大致球形的颗粒。然后将球形颗粒在60℃物料温度下，流化床干燥1小时。再用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，20目与40目之间的小丸为合格，得到活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(2)包覆隔离层的活性物质丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 对比例步骤(1)制备的活性物质丸芯 | 95 |
| 滑石粉 | 2.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 2.5 |
| 2-丙醇 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g 2-丙醇至烧杯内，常温搅拌下加入2.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入2.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g对比例步骤(1)制备的活性物质丸芯至流化床内，在45℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至活性物质丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，继续干燥10分钟，形成隔离层，得到包覆隔离层的活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(3)酒石酸丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 酒石酸 | 80 |
| 微晶纤维素 | 15 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 5 |
| 2-丙醇 | 20 |
| 总量(干重) | 100 |
称取5g羟丙基甲基纤维素，常温溶解于20g2-丙醇中制成粘合剂溶液。将80g酒石酸与15g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过0.6mm筛网挤出后滚圆，获得大致球形的颗粒。然后将球形颗粒在60℃物料温度下，流化床干燥1小时。再用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，20目与40目之间的小丸为合格，得到酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(4)包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 对比例步骤(3)制备的酒石酸丸芯 | 95 |
| 滑石粉 | 2.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 2.5 |
| 2-丙醇 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g 2-丙醇至烧杯内，常温搅拌下加入2.5g羟丙基甲基纤维素直至溶解。加入2.5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取95g对比例步骤(3)制备的酒石酸丸芯至流化床内，在45℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至酒石酸丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，继续干燥10分钟，形成隔离层，得到包覆隔离层的酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(5)药物组合物的制备
以下是50粒胶囊剂和50粒片剂的配方：
对比例1-1为胶囊剂，规格为150mg(以达比加群酯计)，其制备方法参照实施例1胶囊剂的制备方法。
对比例1-2为片剂，规格为150mg(以达比加群酯计)，其制备方法参照实施例1片剂的制备方法。
对比例2
(1)活性物质丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 达比加群酯甲磺酸盐晶型I | 62 |
| 微晶纤维素 | 20 |
| 乳糖 | 14 |
| 交联聚维酮 | 2 |
| 羟丙基纤维素 | 2 |
| 2-丙醇 | 10 |
| 总量(干重) | 100 |
称取2g羟丙基纤维素，常温下溶解于10g 2-丙醇中制成粘合剂溶液。将62g达比加群酯甲磺酸盐晶型I、20g微晶纤维素、14g乳糖与2g交联聚维酮放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过20目筛制粒，将制得的颗粒在30～35℃物料温度下，流化床干燥8～10小时，至颗粒水分小于1％，然后用30目筛整粒。最后用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到活性物质丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(2)酒石酸丸芯的制备：
| 组分 | 重量(g) |
| 酒石酸 | 67 |
| 微晶纤维素 | 25 |
| 羟丙基纤维素 | 8 |
| 2-丙醇 | 10 |
| 总量(干重) | 100 |
称取8g羟丙基纤维素，常温下溶解于10g 2-丙醇中制成粘合剂溶液。将67g酒石酸与25g微晶纤维素放入湿法制粒机内，混合均匀，然后加入上述配制好的粘合剂溶液，制成合适的软材。将软材通过20目筛制粒，将制得的颗粒用烘箱60℃干燥，至颗粒水分小于1％，然后用30目筛整粒。最后用20目筛(相当于0.8mm)筛除大颗粒，40目筛(相当于0.4mm)筛除细粉，取20目与40目之间的颗粒为合格，得到酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(3)包覆隔离层的酒石酸丸芯的制备
| 组分 | 重量(g) |
| 对比例2步骤(2)制备的酒石酸丸芯 | 88 |
| 滑石粉 | 5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 7 |
| 2-丙醇 | 70 |
| 总量(干重) | 100 |
称取70g 2-丙醇至烧杯内，常温搅拌下加入7g羟丙基甲基纤维素直至溶解，加入5g滑石粉，配成隔离悬浮液备用。称取88g对比例2步骤(2)制备的酒石酸丸芯至流化床内，在35～40℃物料温度下，通过底喷方法将隔离悬浮液喷至酒石酸丸芯上，达到包衣增重后，停止喷隔离悬浮液，40℃下干燥8小时，形成隔离层，得到包覆隔离层的酒石酸丸芯，其颗粒平均直径为0.4～0.8mm。
(4)药物组合物的制备
以下是50粒胶囊剂的配方，规格为110mg(以达比加群酯计)。
对比例2胶囊剂的制备方法：根据药物组合物的配方，将活性物质丸芯、包覆隔离层的酒石酸丸芯和硬脂富马酸钠均匀混合，通过胶囊填充机装入羟丙基甲基纤维素(HPMC)硬质胶囊中，制成胶囊剂。
测试例1有关物质的稳定性试验
将起始原料达比加群酯甲磺酸盐晶型I、本发明实施例1～4药物组合物的各样品、原研药(达比加群酯甲磺酸盐胶囊，商品名：秦毕全，批号207783A)、对比例1-1胶囊、对比例1-2片剂、对比例2胶囊进行铝包装后，置于40℃/75RH％的稳定性试验箱内2个月，按照达比加群酯甲磺酸盐胶囊进口质量标准，检测各样品在242nm、310nm和340nm下有关物质的HPLC含量。结果见表2。
表2 有关物质含量的测定结果
表2的测定结果表明：
本发明制备的药物组合物中有关物质含量的初始值均明显低于原研药、对比例1-1胶囊、对比例1-2片剂和对比例2胶囊的有关物质含量初始值，这是因为本发明的制备方法不使用有机溶剂且工序简化，制备的药物组合物中晶型稳定性好，导致化学稳定性好，故杂质含量低；由此进一步说明本发明能生产出更稳定的药物组合物。
在40℃、相对湿度75RH％条件下放置2个月后，本发明制备的药物组合物中有关物质含量的增长均较少，而原研药、对比例1-1胶囊、对比例1-2片剂、对比例2胶囊的有关物质含量均明显增加；说明相比现有技术，本发明制备的药物组合物化学稳定性更好、贮存稳定性更高。
测试例2溶出度试验
对本发明的1-1(胶囊)、1-2(胶囊)、1-3(胶囊)、1-4(胶囊)、1-5(胶囊)、1-6(胶囊)、1-7(胶囊)、1-8(片剂)、1-9(片剂)、1-10(片剂)、1-11(片剂)、1-12(片剂)、1-13(片剂)和1-14(片剂)、以及对比例1-1(胶囊)和对比例1-2(片剂)，进行溶出度测定，结果见表3。
表3 溶出度测定结果
表3的溶出度数据表明：本发明制备的胶囊剂和片剂在前30分钟的溶出度比对比例1-1胶囊和对比例1-2片剂的溶出度高；说明相比现有技术，本发明制备的药物组合物具有更好的溶出度，也说明其生物利用度更高。
测试例3胶囊剂的晶型稳定性加速试验
对本发明使用的起始原料达比加群酯甲磺酸盐晶型I、1-6胶囊中的空白辅料、1-6胶囊的初始样品、1-6胶囊经40℃/75RH％条件下两个月加速实验后的样品、对比例1-1胶囊初始样品和对比例1-1胶囊经40℃/75RH％条件下两个月加速实验后的样品，进行XRPD晶型测定。
本发明使用的起始原料达比加群酯甲磺酸盐晶型I的XRPD图见图1，显示与专利文献WO2005028468A1公开的达比加群酯甲磺酸盐晶型I相同。
1-6胶囊中空白辅料的XRPD图见图2；
1-6胶囊初始样品的XRPD图见图3，显示晶型为达比加群酯甲磺酸盐晶型I；1-6胶囊经40℃/75RH％条件下两个月加速实验后的样品，其XRPD图见图4，显示晶型仍为达比加群酯甲磺酸盐晶型I。
对比例1-1胶囊初始样品的XRPD图见图5，显示晶型为达比加群酯甲磺酸盐晶型I；对比例1-1胶囊经40℃/75RH％条件下两个月加速实验后的样品的XRPD图见图6，与图5相比图6中达比加群酯甲磺酸盐晶型I的某些特征峰消失了(例如衍射角2θ位于约9.3、12.8、18.7、20.5附近的特征峰)，并且出现了其他的峰。
从上述XRPD图1～6可看出：采用本发明制备方法制备的1-6胶囊(以水作为分散剂的湿法制粒工艺)在制备过程及加速稳定性实验中，其中的达比加群酯甲磺酸盐晶型I均未发生晶型转变，说明采用本发明制备方法制备的药物组合物具有良好的晶型稳定性。而采用现有技术方法制备的对比例1-1胶囊(以有机溶剂作为分散剂的湿法制粒工艺)经加速稳定性实验，其中的达比加群酯甲磺酸盐晶型I不稳定，有转晶现象。
Claims (7)
1.一种含达比加群酯甲磺酸盐晶型I的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
(a)采用干法制粒工艺或采用以非有机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺制备活性物质丸芯，其中的活性物质为达比加群酯甲磺酸盐晶型I；
(b)将步骤(a)得到的活性物质丸芯包覆隔离层，形成包覆隔离层的活性物质丸芯；
(c)制备酒石酸丸芯；
(d)将步骤(c)得到的酒石酸丸芯包覆隔离层，形成包覆隔离层的酒石酸丸芯；
(e)均匀混合步骤(b)得到的包覆隔离层的活性物质丸芯和步骤(d)得到的包覆隔离层的酒石酸丸芯、以及可选择地至少一种药学上可接受的赋形剂，由形成的混合物制备得到所述药物组合物；
步骤(a)中所述非有机溶剂为水；
所述步骤(b)中以非有机溶剂为分散剂制备得到包覆活性物质丸芯用的隔离悬浮液，进而使用该隔离悬浮液对步骤(a)得到的活性物质丸芯包覆隔离层；所述步骤(c)中采用干法制粒工艺或采用以非有机溶剂为分散剂的湿法制粒工艺制备酒石酸丸芯；所述步骤(d)中以非有机溶剂为分散剂制备得到包覆酒石酸丸芯用的隔离悬浮液，进而使用该隔离悬浮液对步骤(c)得到的酒石酸丸芯包覆隔离层；
步骤(b)、步骤(c)和步骤(d)中所述的非有机溶剂均为水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述湿法制粒工艺中的非有机溶剂的用量为活性物质丸芯中固体总质量的4％～54％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物中酒石酸与活性物质的质量比为0.5∶1～4∶1，所述包覆隔离层的活性物质丸芯中隔离层与活性物质丸芯的质量比为1∶10～1∶20，所述包覆隔离层的酒石酸丸芯中隔离层与酒石酸丸芯的质量比为1∶10～1∶20。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的活性物质丸芯中含有活性物质、填充剂和任选的粘合剂，其中的填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙或羟丙基纤维素中的一种或多种，其中的粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述步骤(c)的酒石酸丸芯中含有酒石酸、填充剂和/或粘合剂，其中的填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙或羟丙基纤维素中的一种或多种，其中的粘合剂选自阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述步骤(b)的隔离层中或步骤(d)的隔离层中含有药学上可接受的聚合物、抗粘剂以及任选的增塑剂，其中的聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶中的一种或多种，其中的抗粘剂选自滑石粉或硬脂酸镁，其中的增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、中链甘油三酸酯中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的活性物质丸芯中，活性物质的质量含量为35％～91％，填充剂的质量含量为9％～65％，粘合剂的质量含量为0％～10％；所述步骤(c)的酒石酸丸芯中，酒石酸的质量含量为40％～100％，填充剂的质量含量为0％～60％，粘合剂的质量含量为0％～6％；所述步骤(b)的隔离层中或步骤(d)的隔离层中，药学上可接受的聚合物的质量含量为40％～80％，抗粘剂的质量含量为20％～60％，增塑剂的质量含量为0％～10％。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物为口服固体剂型，包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、锭剂、丸剂和粉剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述片剂中含有的赋形剂为稀释剂和/或润滑剂，其中的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖或淀粉中的一种或多种，稀释剂的用量为片剂质量的25％～45％，其中的润滑剂为硬脂酸镁，润滑剂的用量为片剂质量的0.5％～4％；任选地，所述片剂为包衣片。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510166205.1A CN104825422B (zh) | 2014-09-29 | 2015-04-07 | 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2014105246949 | 2014-09-29 | ||
| CN201410524694 | 2014-09-29 | ||
| CN201510166205.1A CN104825422B (zh) | 2014-09-29 | 2015-04-07 | 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104825422A CN104825422A (zh) | 2015-08-12 |
| CN104825422B true CN104825422B (zh) | 2017-12-12 |
Family
ID=53803890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510166205.1A Active CN104825422B (zh) | 2014-09-29 | 2015-04-07 | 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104825422B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110339193B (zh) * | 2018-04-04 | 2022-04-29 | 上海汉都医药科技有限公司 | 含达比加群酯的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10209985A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| LT2817000T (lt) * | 2012-02-21 | 2021-11-10 | Towa Pharmaceutical Europe, S.L. | Peroralinės dabigatrano eteksilato farmacinės kompozicijos |
-
2015
- 2015-04-07 CN CN201510166205.1A patent/CN104825422B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104825422A (zh) | 2015-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2038245C (en) | Pharmaceutically useful micropellets | |
| CN106102716A (zh) | 雄激素受体拮抗剂的固体药物组合物 | |
| CN109125282B (zh) | 一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法 | |
| CN111012756B (zh) | 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 | |
| CN105560206A (zh) | 一种达比加群酯胶囊的制备 | |
| CN106860430A (zh) | 控制释放的骨骼肌松弛药物剂型的制备 | |
| CN104414978A (zh) | 一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸 | |
| WO2009002416A1 (en) | Controlled release tamsulosin hydrochloride formulation | |
| CN110420192B (zh) | 一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法 | |
| WO2014030204A1 (ja) | 薬物含有中空粒子 | |
| CN104352441A (zh) | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 | |
| JP2015078183A (ja) | 固体分子分散物 | |
| CN104825422B (zh) | 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 | |
| CN110446707A (zh) | 药物制剂 | |
| CN101804033A (zh) | 一种阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸及其制备方法 | |
| CN101099762B (zh) | 珍菊降压缓释制剂 | |
| CN103191065A (zh) | 塞来昔布新剂型及其制备方法 | |
| CN100553622C (zh) | 一种泮托拉唑钠肠溶微丸 | |
| CN105764509B (zh) | 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法 | |
| CN113456639B (zh) | 一种抗心律失常的药物组合物及制备方法 | |
| CN108261409A (zh) | 一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法 | |
| CN106606499A (zh) | 别嘌醇缓释胶囊及其制备方法 | |
| CN105560209B (zh) | 一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法 | |
| CN111840245B (zh) | 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 | |
| CN114652685B (zh) | 一种高生物利用度的伊曲康唑胶囊剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Shanghai Shiji Biological Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Shanghai Shiji Biological Technology Co., Ltd. Document name: Notification that Application Deemed not to be Proposed |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Shanghai Shiji Biological Technology Co., Ltd. Document name: the First Notification of an Office Action |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170705 Address after: 318001, room 1, unit 3, building 202, Tengda village, Jiaojiang District, Zhejiang, Taizhou Applicant after: Puji Biotechnology (Taizhou) Co., Ltd. Address before: 201499 Shanghai city Fengxian District Wang Road 2351 Lane No. 1 room 329 Applicant before: Shanghai Shiji Biological Technology Co., Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |