CN101804033A

CN101804033A - 一种阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101804033A
Application number: CN 201010150361
Authority: CN
Inventors: 刘建平; 董晨东
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2010-04-20
Publication date: 2010-08-18

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有阿替洛尔的非pH依赖型缓释微丸制剂及其制备方法。本发明的阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸制剂，主要是由阿替洛尔含药丸芯和包衣材料组成，特征是阿替洛尔含药丸芯中含有一定比例的固体有机酸，其中固体有机酸选自富马酸、山梨酸、己二酸中的一种或几种。含药丸芯由挤出滚圆法制得。结果表明，制得的微丸圆整度良好，该缓释制剂在不同pH释放介质中均能较平稳的释放。

Description

一种阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有阿替洛尔的非pH依赖型缓释微丸制剂及其制备方法。

背景技术

阿替洛尔(Atenolol，简称AT)，属于第二代β受体阻滞剂，口服后于2～4小时达峰浓度，血中半衰期为5～7小时，能选择性阻滞β₁受体，对心脏选择性大于血管，无内源拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。1982年，美国FDA批准其用于高血压、心绞痛、早期急性心肌梗死及心律失常的治疗。原料药、片剂和注射液均已载入英国药典和美国药典，中国药典2000年版起收载有阿替洛尔原料药及片剂，目前国内应用临床的只有阿替洛尔普通片剂。

阿替洛尔的结构式如下，

属弱碱性药物，微溶于水，易溶于0.1M HCl溶液中，其在0.1M HCl溶液中的溶解度是水中的12倍，药物溶解度受介质pH值影响较大。普通制剂口服后血浓波动较大，引起诸多不良反应，如胃肠道不适、恶心腹泻、肢端发冷等；而改制成普通缓释制剂后因为药物溶解度受介质pH值影响较大，药物在胃肠道中释放不均，进而影响药效，且不同个体间存有较大差异。因此，向制剂中添加一定量的固体有机酸，塑造一种药物释放的微酸性环境，便可减小释放介质对药物释放的影响。从而保证药物释放平稳，更好的发挥药效，减免毒副作用。

中国专利CN1915224A公布了一种复方阿替洛尔缓释片的制备方法，阿替洛尔作为速释层。中国专利CN1452966A公布了一种复方阿替洛尔硝苯地平缓释制剂的制备方法，阿替洛尔与缓释材料混合压制得缓释片，或阿替洛尔含药丸芯包衣得缓释胶囊。中国专利CN101269027A公布了一种阿替洛尔缓释滴丸的制备方法，阿替洛尔与相关基质混合后加热熔融，滴出冷却制得。这三种方法均较为传统，且阿替洛尔为弱碱性药物，其溶解度具有pH依赖性，在人工胃液与人工肠液中释放速度不同，释药不稳定。中国专利CN101259111A公布了一种阿替洛尔和硝苯地平复方缓释微丸片的的制备方法，阿替洛尔微丸经丙烯酸树脂包衣后压片。此制备工艺较为复杂，且选取包衣的微丸均在30-40目间，包衣时极容易粘连。

缓释微丸是一种多单元剂量分散型剂型，即一个剂量往往由多个分散的单元组成，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂量剂型相比，具有如下优点：

1、微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，由于剂量倾出分散化，药物在胃肠道表面分布面积增大，使药物生物利用度增大的同时对胃肠道的刺激性减少或消除。

2、微丸剂在胃肠道内基本不受食物输送节律影响，直径小于2mm的微丸，即使当幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此小丸在胃肠道的吸收一般不受胃排空影响，对于同样工艺质量的产品，增强了获得重现性较好的临床效果的可能性。

3、微丸剂的释药行为是组成一个剂量的各个小丸释药行为的总和，个别小丸在制备上的失误或缺陷不致于对整体制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性、一致性方面优于缓释片剂。

4、外形美观，流动性好，粉尘少。

发明内容

本发明公开了一种阿替洛尔缓释微丸，具有非pH依赖型缓释功能，即其释放行为不受pH的影响，在胃肠道中保持一个持续稳定的释放，达到24小时缓释功能。

与其他缓释微丸一样，本发明的阿替洛尔缓释微丸，微丸从内到外依次是含药丸芯、隔离层、缓释包衣层，含药丸芯由药物和药用辅料组成，这是本领域常规技术。本发明的创造性在于：在阿替洛尔含药丸芯中含有固体有机酸，固体有机酸选自富马酸、山梨酸、己二酸中的一种或几种。

固体有机酸与阿替洛尔的重量比优选1∶4～3∶1。

隔离层增重优选含药丸芯重量的1-10％。

缓释包衣层增重优选含药丸芯重量的4-20％。

其中缓释包衣层的包衣材料选自乙基纤维素、Surelease、Aquacoat^RECD-30、醋酸纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D中的一种或几种。

包衣材料中还含有增塑剂、抗粘剂、致孔剂中的一种或几种。

其中增塑剂优选自癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、甘油、丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇类、椰子油、蓖麻油中的一种或几种；所述抗粘剂优选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；所述致孔剂优选自聚乙二醇、PVP-K30、乳糖、HPMC-E3、HPMC-E5中的一种或几种。

本发明的阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸可以用常规的制备方法制备，包括：将药物、固体有机酸及药用辅料混合，加粘合剂制软材后经挤出、滚圆、干燥制得含药丸芯，将含药丸芯包隔离层，再包缓释衣膜即得。

研究发现，在制备阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸中有机酸的选取是关键，在众多的药用有机酸中，大部分都不适合制备阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸。

目前可作为药用辅料的固体有机酸很多，如酒石酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸等，其溶解度与酸性强弱(pKa值)等参数如下所示：

表1各有机酸的基本理化性质参数

采用挤出滚圆工艺制备微丸时，软材制备的好坏，直接影响所得微丸的质量，当所制软材较松软湿润、握之成团不粘手、触之有弹性时，即可停止加入粘合剂，此时所制得的软材质量、塑性较好，在后续工艺中易挤出、滚圆。研究发现，将药物、有机酸及其它辅料混合后，加粘合剂制软材时，软材质量受有机酸种类及粘合剂加入量影响较大。本发明考察了PVP、HPMC、乙醇水溶液为粘合剂时其加入量对所制软材质量的影响。

表2有机酸与AT混合制粘材时粘合剂加入量(以固体量100g计)

表2试验中，在采用溶解度较大的有机酸制备软材时，加入较少量的相同类粘合剂时所得软材即呈湿润感觉，但几乎无弹性，握之软材会有些许粘手，软材质量较差，粘合剂量再加大时，软材呈糊状，在挤出过程中易粘连在设备上。而采用溶解度较小的富马酸、己二酸、山梨酸，其粘合剂加入量虽比溶解度大的有机酸偏多，但制备的软材松软湿润、握之有弹性，质量较好，挤出的长条其长短均匀，表面有光泽，不会与设备发生粘结。

此外，研究结果表明，在挤出滚圆时，选取的固体有机酸种类直接影响制得微丸的圆整度和产率。本发明考察了不同粘合剂对微丸圆整度、产率的影响。采用筛分析法，将最终产品过筛，收集筛目下的丸芯，计算微丸收率。采用测定微丸的平面临界稳定性(one-plane-critical-stability，简称OPCS)来衡量圆整度，其方法为：将1g微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量微丸开始滚动时倾斜平面与水平所夹的角

越小，表明圆整度越好。

表3不同有机酸与AT制得微丸的收率与圆整度

由表3可见，溶解度较大的有机酸，将其与阿替洛尔及相关辅料混合、制软材、挤出滚圆后所得微丸圆整度较差，椭圆形、棒状、亚铃型等不规则形状的较多，20-40目间微丸产率较低，丸芯太小，包衣时易粘连，且在干燥过程中药物与有机酸会随着水分的迁移易转移到微丸表面，从而使得微丸表面粗糙不平，给包衣带来不便，或使所包衣膜厚度不匀，影响释放；此外，因这些有机酸溶解度比阿替洛尔大，在包衣微丸中的释放比阿替洛尔快，因此不能长时间的在药物周围塑造一种稳定的微酸性环境。而选用富马酸、山梨酸、己二酸与阿替洛尔及其它辅料混合后则可避免上述问题，制得微丸圆整度好，20-40目间微丸产率较高，丸芯大小均匀，包衣时不易粘连，干燥后微丸表面也较光滑，这三种有机酸溶解度与阿替洛尔相当，包衣后能较长时间的在药物周围塑造一种稳定的酸性环境，保证药物稳定释放。

因此，制备阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸，宜选取溶解度较小且酸性较强(pKa值较低)的固体有机酸富马酸、山梨酸、己二酸。

本发明的阿替洛尔缓释微丸更优选的制备方法及流程，如下所示：

(1)药物与辅料分别过100目筛后加到一起，混合均匀，加适量粘合剂制软材。

(2)将软材经挤出筛板挤出，挤出速度20-30rpm，然后将条状挤出物料放入滚圆机，剪切速度10-22Hz，剪切1-5min后提高滚圆机转速进行抛光滚圆，滚圆速度为18-50Hz，滚圆时间5-30min。将丸芯放入30-60℃恒温干燥箱烘干，取20-40目间丸芯，备用。

(3)取20-40目间丸芯，放入流化床内，依次包隔离层、缓释层。

最后可以将包衣丸芯灌入胶囊。

本发明所得阿替洛尔缓释微丸制剂，其释放不受环境pH的影响，体外释放曲线显示，在0.5-2h释放5-30％，2-12h释放20-75％，12-24h释放60-100％。药物释放速率平稳，基本能达到24h缓释效果。

附图说明

图1为阿替洛尔非pH依赖型24h缓释微丸在不同pH介质中的释放曲线

图2为阿替洛尔非pH依赖型24h缓释微丸在不同pH介质中的释放曲线

图3为阿替洛尔非pH依赖型24h缓释微丸在不同pH介质中的释放曲线

图4为阿替洛尔非pH依赖型24h缓释微丸在不同pH介质中的释放曲线

具体实施方式：

实施例1

每1000克阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸制剂中各辅料用量：

微晶纤维素 590g

己二酸 150g

阿替洛尔 250g

交联聚维酮 10g

粘合剂： 4％PVP-K30水溶液

隔离层包衣材料：5％欧巴代75％乙醇溶液(上海卡乐康公司)

缓释包衣层材料：10％Surelease水分散体(上海卡乐康公司)

含药丸芯的制备：将微晶纤维素、己二酸、阿替洛尔、交联聚维酮分别过100目筛后混合均匀，加粘合剂制软材，挤出速度约25rpm，滚圆速度约1500rpm，滚圆约8min，置于40℃恒温箱内干燥即得，20-40目含药丸芯产率在75％左右。

包衣：将20-40目含药丸芯置流化床内，用5％欧巴代75％乙醇溶液包隔离衣，进液速度约0.3ml/min，进风温度45℃，包至增重约5％时结束，再用10％Surelease水分散体包缓释衣，进液速度0.2ml/min，进风温度39℃，增重至8％时结束，即得缓释微丸。释放度曲线见图1。

实施例2

每1000克阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸制剂中各辅料用量：

微晶纤维素 640g

富马酸 100g

阿替洛尔 250g

羧甲基淀粉钠 10g

粘合剂： 2％HPMC-E5水溶液

隔离层包衣材料：4％欧巴代50％乙醇溶液(上海卡乐康公司)

缓释包衣层材料：15％Surelease水分散体(上海卡乐康公司)

含药丸芯的制备：将微晶纤维素、富马酸、阿替洛尔、羧甲基淀粉钠分别过100目筛后混合均匀，加粘合剂制软材，挤出速度约25rpm，滚圆速度约1200rpm，滚圆12min，置于40℃恒温箱内干燥即得含药丸芯，20-40目含药丸芯产率在80％左右。

包衣：将20-40目含药丸芯置流化床内，用4％欧巴代50％乙醇溶液包隔离衣，进液速度0.2ml/min，进风温度40℃，包至增重约6％时结束，再用15％Surelease水分散体包缓释衣，进液速度0.15ml/min，进风温度40℃，增重至7.5％时结束，即得缓释微丸。释放度曲线见图2。

实施例3

每1000克阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸制剂中各辅料用量：

淀粉 400g

糊精 200g

己二酸 150g

阿替洛尔 250g

粘合剂： 25％乙醇水溶液隔离层包衣材料：3％HPMC-E5的80％乙醇溶液(含15％的PEG4000，20％微粉硅胶)缓释包衣层材料：8％Surelease水分散体(上海卡乐康公司)

含药丸芯的制备：将淀粉、糊精、己二酸、阿替洛尔分别过100目筛后混合均匀，加粘合剂制软材，挤出速度25rpm，滚圆速度1200rpm，滚圆9min，置于40℃恒温箱内干燥即得含药丸芯，20-40目含药丸芯产率在75％左右。

包衣：将20-40目含药丸芯置流化床内，用3％HPMC-E5的80％乙醇溶液(含15％的PEG4000，20％微粉硅胶)包隔离衣，进液速度0.15ml/min，进风温度43℃，包至增重约5％时结束，再用8％Surelease水分散体包缓释衣，进液速度0.2ml/min，进风温度38℃，增重至8％时结束，即得缓释微丸。释放度曲线见图3。

实施例4

每1000克阿替洛尔非pH依赖型缓释微丸制剂中各辅料用量：

淀粉 400g

糊精 100g

山梨酸 250g

阿替洛尔 250g

粘合剂： 3％PVP-K30 40％乙醇溶液

隔离层包衣材料：3％HPMC-E3的60％乙醇溶液(含10％的PEG4000，10％轻质微粉硅胶)

缓释包衣层材料：4％乙基纤维素95％乙醇溶液(含10％PEG6000，20％轻质微粉硅胶)

含药丸芯的制备：将淀粉、糊精、山梨酸、阿替洛尔分别过100目筛后混合均匀，加粘合剂制软材，挤出速度22rpm，滚圆速度1000rpm，滚圆10min，置于40℃恒温箱内干燥即得含药丸芯，20-40目含药丸芯产率在80％左右。

包衣：将20-40目含药丸芯置流化床内，用3％HPMC-E3的60％乙醇溶液(含10％的PEG4000，10％轻质微粉硅胶)包隔离衣，进液速度0.1ml/min，进风温度40℃，包至增重约5％时结束，再用4％乙基纤维素95％乙醇溶液(含10％PEG6000，20％轻质微粉硅胶)包缓释衣，进液速度0.1ml/min，进风温度42℃，增重至8.5％时结束，即得缓释微丸。释放度曲线见图4。

Claims

1.一种阿替洛尔的缓释微丸，微丸从内到外依次是含阿替洛尔的丸芯、隔离层、缓释包衣层，其特征是：含阿替洛尔的丸芯中含有固体有机酸，固体有机酸选自富马酸、山梨酸、己二酸中的一种或几种。

2.权利要求1的缓释微丸，其中固体有机酸与阿替洛尔的重量比为1∶4～3∶1。

3.权利要求1的缓释微丸，其中丸芯中还含有微晶纤维素、淀粉、糊精、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

4.权利要求1的缓释微丸，其中缓释包衣层的重量是含药丸芯的4-20％。

5.权利要求4的缓释微丸，其中缓释包衣层的包衣材料选自乙基纤维素、Surelease、Aquacoat^RECD-30、醋酸纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、Eudragit RL30D中的一种或几种。

6.权利要求5的缓释微丸，其中包衣材料中还含有增塑剂、抗粘剂、致孔剂中的一种或几种。

7.权利要求6的缓释微丸，其中增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、甘油、丙二醇、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇类、椰子油、蓖麻油中的一种或几种；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种；所述致孔剂选自聚乙二醇、PVP-K30、乳糖、HPMC-E3、HPMC-E5中的一种或几种。

8.权利要求1至7中任一项缓释微丸的制备方法，包括：将药物、固体有机酸及药用辅料混合，加粘合剂制软材后经挤出、滚圆、干燥制得含药丸芯，将含药丸芯包隔离层，再包缓释衣膜即得。