CN107823181A - 一种稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法，所述肠溶微丸包括由内向外依次包覆设置的含药丸芯、隔离层包衣和肠溶层包衣，其中基于所述肠溶微丸的总质量，所述含药丸芯的含量为50‑65％，所述隔离层包衣的含量为15‑25％，所述肠溶层包衣的含量为20‑40％，本发明通过合理的成分搭配，以将瑞舒伐他汀钙制成肠溶微丸胶囊的形式，工艺简便，制得的药物在酸中、光照下均具有良好的稳定性，且产生的降解杂质含量少，疗效更强。

Description

一种稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法，以及应用于胶囊剂。

背景技术

高脂血症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等，其临床表现主要是脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤和脂质在血管内皮沉积所引起的动脉硬化。尽管高脂血症可引起黄色瘤，但其发生率并不很高；而动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程。因此在通常情况下，多数患者并无明显症状和异常体征，不少人是由于其他原因进行血液生化检验时才发现有血浆脂蛋白水平升高。

瑞舒伐他汀钙化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2： 1)，是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，由阿斯利康公司开发研制，可用于治疗高脂血症，已上市规格常用有5mg、10mg、20mg 和40mg。瑞舒伐他汀钙其主要作用部位是肝——降低胆固醇的靶向器官，瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。瑞舒伐他汀钙在口服后5小时达到最大血浆浓度,绝对生物利用度约20％。它被肝广泛吸收，分布容积约为134L，约90％与血浆蛋白结合。它在体内发生有限的代谢(约为10％)，主要为N- 去甲基代谢物和内酯代谢物，约90％的瑞舒伐他汀以原形通过粪便排泄，其余部分通过尿液排泄，血浆消除半衰期约为19小时。

瑞舒伐他汀钙在中性或碱性环境中较稳定，在酸性溶液(胃液)中和光照条件下均不稳定(紫外光条件降解更快)，易降解产生大量杂质，口服吸收后在胃液中也易产生降解杂质，使疗效降低。因此，针对目前市售的片剂形式，急需进一步的研制出疗效更佳的应用剂型。

肠溶微丸胶囊较已上市普通片和胶囊剂具有如下优势：①国内普通片和胶囊在胃内释放易导致药物降解失去部分活性，也就是说：患者可能服用的是一个无效或部分失效的药物；而肠溶微丸胶囊每粒由 100多个小微丸组成，是多元体系，个别微丸的失误或缺陷不致对制剂整体的释药行为产生影响，因此药物的稳定性得到提高。②普通胶囊、片剂弥散面积有限，药物吸收较慢，血药浓度易波动，生物利用度较低，而且局部粘膜刺激也大；而肠溶微丸胶囊在胃肠道弥散面积大，吸收好，生物利用度高，血药浓度平稳，粘膜刺激性小。③由于每个微丸外面都有肠溶包衣，因此肠溶微丸胶囊可整粒吞服或也可打开胶囊直接服用微丸，非常适合小儿及吞咽困难的患者服用。④肠溶片或普通肠溶胶囊，由于粒径大，不易通过幽门，易受食物节律性影响；微丸由于粒径小，即使在如幽门关闭情况下也可以持续、均匀地通过幽门，受食物节律性影响小。

现有制剂制备技术中暂无瑞舒伐他汀钙肠溶微丸制剂制备方法的专利申请，肠溶微丸制剂较现有瑞舒伐他汀钙分散片、片剂、胶囊、软胶囊和滴丸等制剂专利具有在胃液中较好的稳定性，避免在胃液中溶解而在偏碱性的肠液中快速溶解后迅速吸收发挥疗效。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提出了一种稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法，通过合理的成分搭配，将瑞舒伐他汀钙制成肠溶微丸胶囊的形式，其制备工艺简便，制得的药物在酸中、光照下均具有良好的稳定性，且产生的降解杂质含量少，疗效更强。

为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：

一种稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸，其特征在于：包括由内向外依次包覆设置含药丸芯、隔离层包衣和肠溶层包衣，其中基于所述肠溶微丸的总质量，所述含药丸芯的含量为50-65％，所述隔离层包衣的含量为15-25％，所述肠溶层包衣的含量为20-40％；

所述含药丸芯包括瑞舒伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、碱化剂和润湿剂，其中基于所述含药丸芯的总质量，所述瑞舒伐他汀钙的用量为4-5wt％，所述填充剂的用量为20-30wt％，所述粘合剂的用量为12-20wt％，所述崩解剂的用量为3-5wt％，所述碱化剂的用量为 8-10wt％，润湿剂为余量；

其中，所述含药丸芯中的所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组合物；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、淀粉浆中的一种或多种组合物；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合物；所述碱化剂选自无水碳酸钠、氢氧化钠和磷酸氢二钠中的一种或组合物，所述润湿剂采用乙醇溶液；

所述隔离层包衣包括阻滞剂、粘合剂、抗粘剂、遮光剂、润湿剂，其中基于所述隔离层包衣的总质量，所述阻滞剂的用量为1-3wt％，所述粘合剂的用量为3-5wt％，所述抗粘剂的用量为0.3-1wt％，所述遮光剂的用量为0.2-1wt％，所述润湿剂为余量；

其中，所述隔离层包衣中的所述阻滞剂选自乙基纤维素或甲基纤维素；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E5、聚维酮K30中的一种或多种组合物；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种组合物；所述遮光剂采用二氧化钛；所述润湿剂采用乙醇溶液；

所述肠溶层包衣包括肠溶高分子材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂、润湿剂，其中基于所述肠溶层包衣的总质量，所述肠溶高分子材料的用量为5-10wt％，所述增塑剂的用量为0.5-2wt％，所述抗粘剂的用量为1-3wt％，所述遮光剂的用量为0.1-0.5wt％，所述润湿剂为余量；

其中，所述肠溶层包衣中的所述肠溶高分子材料采用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；所述增塑剂采用柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇 6000中的一种或多种组合物；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种组合物；所述遮光剂采用二氧化钛；所述润湿剂采用乙醇溶液。

优选的，所述含药丸芯中采用的乙醇溶液中含有0.1M NaOH。

优选的，所述含药丸芯中采用的乙醇溶液体积分数为50％，所述隔离层包衣、肠溶层包衣中采用的乙醇溶液体积分数为85％。

优选的，稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸，制备方法如下：

1)含药丸芯的制备

分别取已过80目筛的填充剂、粘合剂、崩解剂、碱化剂，瑞舒伐他汀钙原料过120目筛，共置混合机中混合均匀，置湿法混合制粒机中干粉混匀，再将润湿剂以喷雾加液的方式制软材，置挤出滚圆制丸机中制丸，筛网孔径为24目，收集湿丸置流化床于50～60℃干燥，收集20～30目之间的干燥丸芯；

2)隔离层包衣的制备

称取阻滞剂、粘合剂，加入适量润湿剂中，搅拌均匀，待完全溶解后加入润滑剂和遮光剂，再将剩余量的润湿剂加入其中，搅拌均匀后，过80目筛，即得隔离包衣液，将干燥丸芯置流化床中，打开电源，调整参数进行包隔离衣；

3)肠溶层包衣的制备

称取肠溶高分子材料溶于适量润湿剂中，放置一段时间至完全溶解后，加入增塑剂、润滑剂和遮光剂，再向其中加入剩余量的润湿剂，搅拌均匀后，过80目筛，即得肠溶包衣液，将包好隔离衣的基丸置流化床或包衣锅中，打开电源，调整参数进行包肠溶衣。

优选的，步骤3)中放置一段时间至少为12小时。

优选的，一种胶囊剂，其包含空心胶囊以及装载在所述空心胶囊中的根据上述方法制备的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸。

由于采用上述的技术方案，本发明的有益效果是：

1)本发明通过合理的成分搭配，将瑞舒伐他汀钙制成肠溶微丸胶囊的形式，制得的药物在酸中、光照条件下均具有良好的稳定性，解决了现有剂型(片剂、胶囊和分散片等)在胃酸环境中不稳定、易降解、见光易分解的问题，由于新制剂产生的降解杂质含量少，疗效更强；

2)本发明药物做成肠溶微丸制剂后有利于提高本品质量稳定性和临床疗效，且现有技术中暂无本品相关肠溶制剂的申报，具有先进的改进意义；

3)制备方法采用挤出滚圆直接制备含药丸芯，通过流化床干燥后采用底喷包隔离衣，再包肠溶层，较离心制丸工艺简化了操作步骤，缩短了工时，提高了产品收率，避免了离心制丸制备工艺耗时长、收率低的缺点，大大提高了生产效率；

4)本发明肠溶微丸胶囊与单独的肠溶微丸比较，在胃内(pH1.2)、肠液(pH6.8)及在光照条件下稳定性好，在酸中不释放，且在缓冲液中释放量大于95％，药物释放更稳定，不会产生突释，治疗效果更好；

5)本发明所用的辅料与主药相容性好，在高温、高湿状态下依然不变色，质量稳定、安全性好。将瑞舒伐他汀钙肠溶微丸按中间体含量计算装量，装胶囊后采用铝塑密封包装，在高温40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速6个月后，其在缓冲液中释放量依然大于95％。

附图说明

图1为普通片以及实施例制得的肠溶微丸在胃内(pH1.2)、肠液 (pH6.6)高效液相有关物质对比图谱(图a-d)；

图2为普通片以及实施例制得的肠溶微丸在光照条件下(4500LX ±500LX)的高效液相有关物质对比图谱(图a-d)。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：

本实施例瑞舒伐他汀钙肠溶微丸的处方组成如下：

1、含药丸芯的制备

分别取已过80目筛的无水碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮和羧甲基纤维素钠等辅料，瑞舒伐他汀钙原料过120目筛，共置混合机中混合均匀，置湿法混合制粒机中干粉混匀，用上述的润湿剂采用喷雾加液的方式制软材，置挤出滚圆制丸机中制丸，筛网孔径为 24目，收集湿丸置流化床于50～60℃干燥，收集20～30目之间的干燥丸芯。

2、隔离层的制备

称取乙基纤维素和羟丙甲纤维素，加入适量浓度为85v/v％的乙醇中搅拌均匀，待完全溶解后加入滑石粉和二氧化钛，再加入剩余的浓度为85v/v％的乙醇，搅拌均匀后，过80目筛，即得隔离包衣液。将干燥丸芯置流化床中，打开电源，调整参数进行包隔离衣。

3、肠溶层的制备

称取肠溶高分子材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯溶于适量85％的乙醇中，放置12小时以上待完全溶解后，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和二氧化钛，再加85％的乙醇至全量，搅拌均匀后，过80目筛，即得肠溶包衣液。将包好隔离衣的基丸置流化床或包衣锅中，打开电源，调整参数进行包肠溶衣。

4、肠溶微丸胶囊的制备

取空心胶囊，将包好肠溶衣的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸装载入其中，即得稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸胶囊。

实施例2：

本实施例瑞舒伐他汀钙肠溶微丸的处方组成如下：

本实施例制备方法同实施例1。

实施例3：

本实施例瑞舒伐他汀钙肠溶微丸的处方组成如下：

含药丸芯
		瑞舒伐他汀钙	100g
乳糖	530g
		微晶纤维素	300g
交联聚维酮	70g
		羧甲基纤维素钠	30g
无水碳酸钠	180g
		50％乙醇溶液(含0.1MNaOH)	1L
隔离层包衣
		乙基纤维素	85g
羟丙甲纤维素(E5)	180g
		滑石粉	30g
二氧化钛	25g
		85％乙醇	5L
肠溶层包衣
		羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯	550g
聚乙二醇6000	50g
		滑石粉	120g
二氧化钛	25g
		85％乙醇	8L

本实施例制备方法同实施例1。

实施例制得的肠溶微丸胶囊参数检测：

1、质量检查

将实施例1-3进行全项质量检查，其中在酸中和缓冲液中的释放量按照中国药典2015年版通则0931肠溶制剂的有关要求进行测定，相关检查数据如下表：

肠溶微丸胶囊0月的相关检验数据

从上述表格中检测所得的数据可知，本发明方法制得的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸各项质量指标均符合规定，且杂质含量明显低于标准要求，在酸中稳定性好，在缓冲液中易于释放。

2、加速后稳定性考察

将本实施例一～三的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸按中间体含量计算装量，装胶囊后采用铝塑密封包装，在高温40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速6个月的稳定性考察，结果见下表。

瑞舒伐他汀钙肠溶微丸胶囊加速6月的相关检验数据

从上述表格中检测所得的数据可知，本发明方法制得的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸各项质量指标均符合规定，且在高温高湿条件下6个月后仍具有优良的稳定性，杂质含量明显低于标准要求，在酸中稳定性好，在缓冲液中易于释放。

3、光照后稳定性考察

与普通片剂相比，光照条件下(4500LX±500LX)的稳定性：

瑞舒伐他汀钙肠溶微丸裸露放置光照7天的相关检验数据

缓冲液中释放度测定：取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)，以0.05mol/L的枸橼酸缓冲液[称取二水合枸橼酸钠(C6H5Na3O7·2H2O)147g，用2000ml水溶解，加无水枸橼酸(C6H8O7)3.3g，用水稀释至10000ml，摇匀。必要时用枸橼酸钠或枸橼酸调节pH至6.6±0.05]900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取瑞舒伐他汀钙对照品适量，精密称定，加 0.05mol/L的枸橼酸缓冲液溶解，制成每1ml约含10μg的溶液，作为对照品溶液。

照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水-乙腈-磷酸(600:400:1)为流动相，流速每分钟1.0ml；检测波长为242nm；柱温为室温；瑞舒伐他汀峰的拖尾因子不得过1.5。

分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。释放曲线测定结果见附图1-2所示。

图1：

a.普通片在模拟胃液(pH1.2)溶解检测图谱，降解11.47％；

b.肠溶微丸在模拟肠液(pH6.6)溶解检测图谱，降解0.36％，实施例1；

c.肠溶微丸在模拟肠液(pH6.6)溶解检测图谱，降解0.40％，实施例2；

d.肠溶微丸在模拟肠液(pH6.6)溶解检测图谱，降解0.30％，实施例3。

图2：

a.普通片在光照条件下裸露放置7天的有关物质检测HPLC图；

b.肠溶微丸在光照条件下裸露放置7天的有关物质检测HPLC 图，实施例1；

c.肠溶微丸在光照条件下裸露放置7天的有关物质检测HPLC 图，实施例2；

d.肠溶微丸在光照条件下裸露放置7天的有关物质检测HPLC 图，实施例3。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸，其特征在于：包括由内向外依次包覆设置的含药丸芯、隔离层包衣和肠溶层包衣，其中基于所述肠溶微丸的总质量，所述含药丸芯的含量为50-65％，所述隔离层包衣的含量为15-25％，所述肠溶层包衣的含量为20-40％；

所述含药丸芯包括瑞舒伐他汀钙、填充剂、粘合剂、崩解剂、碱化剂和润湿剂，其中基于所述含药丸芯的总质量，所述瑞舒伐他汀钙的用量为4-5wt％，所述填充剂的用量为20-30wt％，所述粘合剂的用量为12-20wt％，所述崩解剂的用量为3-5wt％，所述碱化剂的用量为8-10wt％，润湿剂为余量；

其中，所述含药丸芯中的所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组合物；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、淀粉浆中的一种或多种组合物；所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合物；所述碱化剂选自无水碳酸钠、氢氧化钠和磷酸二氢钠中的一种或组合物，所述润湿剂采用乙醇溶液；

所述隔离层包衣包括阻滞剂、粘合剂、抗粘剂、遮光剂、润湿剂，其中基于所述隔离层包衣的总质量，所述阻滞剂的用量为1-3wt％，所述粘合剂的用量为3-5wt％，所述抗粘剂的用量为0.3-1wt％，所述遮光剂的用量为0.2-1wt％，所述润湿剂为余量；

其中，所述隔离层包衣中的所述阻滞剂选自乙基纤维素或甲基纤维素；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E5、聚维酮K30中的一种或多种组合物；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种组合物；所述遮光剂采用二氧化钛；所述润湿剂采用乙醇溶液；

所述肠溶层包衣包括肠溶高分子材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂、润湿剂，其中基于所述肠溶层包衣的总质量，所述肠溶高分子材料的用量为5-10wt％，所述增塑剂的用量为0.5-2wt％，所述抗粘剂的用量为1-3wt％，所述遮光剂的用量为0.1-0.5wt％，所述润湿剂为余量；

其中，所述肠溶层包衣中的所述肠溶高分子材料采用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯；所述增塑剂采用柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇6000中的一种或多种组合物；所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种组合物；所述遮光剂采用二氧化钛；所述润湿剂采用乙醇溶液。

2.根据权利要求1所述的稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸，其特征在于：所述含药丸芯中采用的乙醇溶液中含有0.1MNaOH。

3.根据权利要求1所述的稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸，其特征在于：所述含药丸芯中采用的乙醇溶液体积分数为50％，所述隔离层包衣、肠溶层包衣中采用的乙醇溶液体积分数为85％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸，其特征在于，制备方法如下：

1)含药丸芯的制备

分别取已过80目筛的填充剂、粘合剂、崩解剂、碱化剂，瑞舒伐他汀钙原料过120目筛，共置混合机中混合均匀，置湿法混合制粒机中干粉混匀，再将润湿剂以喷雾加液的方式制软材，置挤出滚圆制丸机中制丸，筛网孔径为24目，收集湿丸置流化床于50～60℃干燥，收集20～30目之间的干燥丸芯；

2)隔离层包衣的制备

称取阻滞剂、粘合剂，加入适量润湿剂中，搅拌均匀，待完全溶解后加入润滑剂和遮光剂，再将剩余量的润湿剂加入其中，搅拌均匀后，过80目筛，即得隔离包衣液，将干燥丸芯置流化床中，打开电源，调整参数进行包隔离衣；

3)肠溶层包衣的制备

称取肠溶高分子材料溶于适量润湿剂中，放置一段时间至完全溶解后，加入增塑剂、润滑剂和遮光剂，再向其中加入剩余量的润湿剂，搅拌均匀后，过80目筛，即得肠溶包衣液，将包好隔离衣的基丸置流化床或包衣锅中，打开电源，调整参数进行包肠溶衣。

5.根据权利要求4所述的稳定的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸，其特征在于：步骤3)中放置一段时间至少为12小时。

6.一种胶囊剂，其包含空心胶囊以及装载在所述空心胶囊中的根据权利要求4所述制备的瑞舒伐他汀钙肠溶微丸。