CN101951896A - 复合制剂 - Google Patents
复合制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101951896A CN101951896A CN2009801060399A CN200980106039A CN101951896A CN 101951896 A CN101951896 A CN 101951896A CN 2009801060399 A CN2009801060399 A CN 2009801060399A CN 200980106039 A CN200980106039 A CN 200980106039A CN 101951896 A CN101951896 A CN 101951896A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aspirin
- clopidogrel
- compound formulation
- cellulose
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 202
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title abstract description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 235
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 234
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 195
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 189
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 187
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 247
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 202
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 136
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 124
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 98
- -1 fluidizer Substances 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 40
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 40
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 40
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 36
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 20
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 20
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 18
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 18
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 17
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 11
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 9
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 6
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 5
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 claims description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 3
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N acetic acid;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O UTKBLLDLHPDWDU-ODZAUARKSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical class COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 2
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 claims 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 claims 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 abstract 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 abstract 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 110
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CNC=1 LFDGRWDETVOGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 description 30
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl USKPQBRNXDJQGX-CKUXDGONSA-N 0.000 description 16
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 13
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 10
- 101710142428 Cytochrome P450 2C19 Proteins 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 9
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 8
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 8
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 7
- 230000008676 import Effects 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 7
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 5
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 4
- CWUDNVCEAAXNQA-AWGNNQSZSA-N (2z)-2-[1-[(1s)-1-(2-chlorophenyl)-2-methoxy-2-oxoethyl]-4-sulfanylpiperidin-3-ylidene]acetic acid Chemical compound N1([C@H](C(=O)OC)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC(S)\C(=C/C(O)=O)C1 CWUDNVCEAAXNQA-AWGNNQSZSA-N 0.000 description 3
- 241000360771 Coreana Species 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 3
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 3
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 3
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002024 Aerosil® 200 Pharma Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 1
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940067131 aspirin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000025870 aspirin resistance Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003130 cardiopathic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N dimethylamino acetate Chemical compound CN(C)OC(C)=O PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供了复合制剂,其含有:包含作为药理学活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐的在先释放隔室,和包含作为药理学活性成分的氯吡格雷、其异构体或其药学上可接受的盐的延迟释放隔室。与通过各自的单一制剂的同时口服疗法或治疗相比,本发明的复合制剂显示出好得多的预防血小板聚集的效力,而且,它不仅可通过每天给药一次来改善患者的服药依从性,而且还可降低长期给药阿司匹林带来的副作用。本发明的复合制剂还因以下原因而有利:尽管摄入的阿司匹林的量减少了,其仍显示出优异的抑制血小板聚集的效力,而且其将氯吡格雷耐药性转变为敏感性,并防止了氯吡格雷耐药性导致的严重副作用,并且其由于在常规储存条件下稳定而可储存较长时期。
Description
技术领域
本发明涉及包含氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂以及其制备方法。
背景技术
由血小板聚集形成的血管内血栓或栓塞导致心血管疾病。术语“心血管疾病(CVD)”是指由心脏和血管的功能失调性病症引起的一类疾病。随着不断衰老,心肌变得衰弱,且外源物质如胆固醇和钙质在冠状动脉内聚集导致动脉血管变窄,因此使得血液循环难以顺畅。所造成的疾病,包括高脂血症、脑中风、心肌梗塞、动脉硬化、心绞痛等被称作心血管疾病。此外,会发生严重疾病,并且在迅速增加的植入支架的手术患者中,由于手术后在支架上形成血栓,因而存在再手术的重要问题。
氯吡格雷,通常称作(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯,特异地抑制由已知在血栓形成中起重要作用的二磷酸腺苷(ADP)介导的血小板聚集。氯吡格雷口服给药并在肝中代谢变为活性代谢物。所述活性代谢物通过选择性地和不可逆地修饰血小板中存在的ADP受体来防止ADP与ADP受体结合。此外,所述活性代谢物抑制由ADP介导的纤维蛋白原和GPIIb/IIIa复合物间的结合,并适当地控制由ADP诱导的血小板聚集的扩增。因此,通过这些机制,氯吡格雷提供抗血小板和抗血栓效力。一旦氯吡格雷不可逆地修饰血小板中的ADP受体,其抗血小板聚集的抑制活性持续约7天,这对应于血小板的寿命。
氯吡格雷的这些效力是氯吡格雷活性代谢物的作用结果。也就是说,负责肝中氯吡格雷代谢的酶是氯吡格雷功效的重要因素。起初预测氯吡格雷仅由细胞色素P4501A代谢,但发现氯吡格雷通过细胞色素P4503A4的作用被转化为活性代谢物(Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation:a new drug-drug interaction.Circulation 2003;107:32-37)。通过最近期的研究,进一步揭示了细胞色素P4502C19酶参与到氯吡格雷向其活性代谢物的转化中。特别地,此研究可信度高,其通过说明在单独给药氯吡格雷后细胞色素P4502C19对它的治疗作用的影响,而不像其它之前的关注测定氯吡格雷对由细胞色素P450酶代谢的药物的影响的研究(Cytochrome P4502C 19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects.Jean-Sebastein et al.,The American Society of Hematology,Blood,1October 2006.Vol 108,Number 7.)。
同时,用于预防血栓形成的最有效药物之一是阿司匹林。阿司匹林,一般称为乙酰水杨酸,已被广泛地用作解热和止痛药,且最近已被用作血小板聚集抑制剂。当以低剂量给药阿司匹林时,它不可逆地将血小板的环氧化酶(COX)乙酰化,以阻断血小板聚集诱导物血栓烷A2(TXA-2)的合成,由此通过在血小板聚集的早期阶段阻止血小板聚集的潜在路线来防止血栓形成。氯吡格雷阻断其中血小板彼此聚集的ADP结合阶段。阿司匹林的这样的抗血栓效力以下述方式发挥:当以20-30mg/天的剂量给药阿司匹林时,它在全体血小板中饱和并不可逆地结合血栓烷A2合成酶COX-1。即使它显示出抗血栓效力,阿司匹林在胃中的吸收也很差,因此至少以75-100mg/天的剂量使用。然而,即使在这样的阿司匹林剂量下,胃不好的人仍主诉与胃损伤相关的副作用。因此,已早有建议,如果可能的话,阿司匹林应以最低剂量用药[Lancet,III(1979)1213,Prostaglandins and Medicine 4(1980)439]。特别地,在最近期的文献中也显示,20-40mg剂量的阿司匹林显示出最有效的抗血小板聚集效力[Drug Insight:Aspirin Resistance-Fact or Fashion,Carlo Patrono et al.,Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2007;4(1):42-50][Low-Dose Aspirin in TIA and Thrombotic Stroke;Ask the Experts about Cardiovascular from Medscape Internal Medicine;Gerald W,Smetana,MD Division of General Medicine and Primary Care,Beth Israel Deaconess Medical Center,Harvadr Medical School]。对于上述应用,肠溶片形式的阿司匹林保护片(阿司匹林100mg,Bayer)可在市场购得。
此外,阿司匹林的抗血小板效力非常依赖于给药时间,即体内药效的表现时间。人体根据恒定节律运行。在白天,与炎症相关的环氧化酶2(COX-2酶)的产生高于主要参与血栓烷-A2合成的环氧化酶1(COX-1酶)。另一方面,在夜间,相比于COX-2酶,主要是结构性存在的血栓烷A2合成酶(COX-1酶)在起作用。因此,在睡前给药阿司匹林是合理的。随后,阿司匹林通过不可逆地结合COX-1酶显示出对血小板聚集的最高抑制活性,直到血小板死亡或直到新血小板主动产生。也就是说,因为血小板聚集在夜间睡眠时活跃,所以紧接在睡觉前给药阿司匹林可使抗血小板聚集效力最大化[Administration Time-Dependent Effect of Aspirin on Blood Pressure in Untreated Hypertensive Patients,Hypertension 2003;41;1259-1267][Aspirin at bedtime best time to cut blood pressure,May 15,2002,The Annual Scientific Meeting of the American Society of Hypertension;Dr.Ramon D.Hermida of the University of Vigo,Spain][Differing Administration time-dependent effects of low-dose aspirin on ambulatory blood pressure in dipper and non-dipper hypertensive patients,Ramon C Hermida et al.,P-151.](Ramon C Hermida et al.,P-151]。
此外,血小板聚集以首先产生血栓烷A2,随后ADP介导血小板聚集的方式发生。因此,合理的治疗方案是以这样的方式:使抑制血栓烷A2合成的阿司匹林首先起作用,随后使抑制ADP作用的氯吡格雷起作用。
根据最近的文献,包括韩国人在内的亚洲人种中有约50%(西方人中有约30%)具有抗氯吡格雷的耐药性基因。特别地,因为具有严重心脏病的大部分患者,包括具有心肌梗塞或植入支架的患者,接受了阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗,所以已报道过因血栓形成加剧导致的在一年内氯吡格雷耐药性患者的死亡病例。这是因为这类患者是在肝中缺乏活化氯吡格雷的细胞色素P450 2C19的个体(Cytochrome P-450polymorphisms and response to Clopidogrel,Jessica L.Mega,M.D.,The New England Journal of Medicine,Jan 6,2009)。自然地,阿司匹林是对氯吡格雷耐药性个体发挥极有用特定作用的物质。低剂量阿司匹林强力活化细胞色素P4502C19酶,因此,当其与应被细胞色素P450 2C19活化的氯吡格雷联合使用时,应合理地用药,使得阿司匹林在氯吡格雷之前释放,并首先进入肝中[Isozyme-specific induction of low-dose aspirin on cytochrome P450in healthy subjects.Clin Pharmacol Ther.2003;73(3):264-71]。然而,迄今已开发的阿司匹林和氯吡格雷的联合治疗因同时给药这两种药物而未能利用阿司匹林的优点。因此,在给药阿司匹林后1-4小时给药氯吡格雷是合理的。
如上所述,氯吡格雷特异地抑制ADP介导的血小板聚集,且阿司匹林不可逆地乙酰化环氧化酶(COX)以阻断血小板聚集诱导物血栓烷A2(TXA-2)的合成,因此减少血小板。因此,阿司匹林防止血液中血小板彼此粘附,因此抑制血小板聚集。由于氯吡格雷和阿司匹林的这种抗血小板作用的互补性,有许多报道显示氯吡格雷和阿司匹林同时给药的优点[Clopidogrel inhibits platelet aggregation in patients on aspirin with stable chronic angina pectoris.J.Cardiology.][Combined therapy with clopidogrel and aspirin significantly increases the bleeding time through a synergistic antiplatelet action.J.Vascular surgery,2002;35:1204-9][Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infraction:randomized placebo-controlled trial.The Lancet.page 1607-1621]。因此,发布了这样的治疗指南,即患有急性冠状动脉综合症的患者应接受75mg剂量的氯吡格雷和75-325mg剂量的阿司匹林的联合给药,每天一次[Physician desk Reference 57,″Plavix tablet″]。
然而,基于对两种药物作用机制的考虑,简单地通过联合给药或其复合制剂,难以预期药物的互补作用。
基于对这些药物的作用机制的回顾,最理想地是阿司匹林首先发挥抗血小板聚集作用,且氯吡格雷完成阿司匹林未完成的抗血小板聚集作用。此外,基于外源物(Xenobiotics)的理论,阿司匹林显示出细胞色素P4502C19的激活,因此,如果氯吡格雷在吸收阿司匹林后才被吸收,氯吡格雷的活性代谢物被激活的细胞色素P4502C19酶进一步增加,因此显示出更好的效力。为此,需要时间疗法(chronotherapy)的理论,其中氯吡格雷在阿司匹林被释放和吸收后才被吸收。
然而,在当前情况下,即因为阿司匹林的胃肠道刺激的问题,低剂量阿司匹林仅能以肠溶片形式使用,显然为了实现上述优点,在给药阿司匹林肠溶制剂后4小时(这对应于阿司匹林达到血液峰值水平的时间)再向患者给药氯吡格雷制剂会导致差的疗效,因为患者不便所导致的药物治疗依从性降低。
韩国专利第10-0295345号公开了具有抗血小板聚集活性的药物组合物,其包含氯吡格雷和阿司匹林作为活性成分,但此专利仅关注作为氯吡格雷和阿司匹林混合物的药物的协同作用。
美国专利第6015577号公开了用于预防血块形成的药物组合物及其制备方法。此专利使用双嘧达莫或莫哌达醇和阿司匹林作为所述药物组合物的活性成分,以预防血块形成。
美国专利第5041430号公开了口服抗凝血剂/血小板抑制剂低剂量制剂。此专利提供了包含华法林作为抗凝血剂和阿司匹林作为血小板抑制剂的组合物,且特别表述了用于防止药物间不稳定性的制备方法。
韩国专利申请公开第2007-0021830A1号公开了用于制备包含西洛他唑和阿司匹林的缓释片的方法。
韩国专利申请公开第1998-0001933B1号和韩国专利第10-0225017号公开了制备用于抑制阿司匹林的副作用胃肠道出血的缓冲的阿司匹林的方法。
按惯例,有效预防和治疗心血管疾病的氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂尚未开发。为此,需要开发此类复合制剂。特别地,需要解决与阿司匹林胃肠道刺激性副作用和氯吡格雷制剂不稳定性相关的问题,且需要开发有优异的治疗协同作用的复合制剂。
发明内容
技术问题
因此,本发明意在提供氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂,其用于预防和治疗心血管疾病。
此外,本发明意在提供用于预防和治疗心血管疾病的方法。
技术方案
本发明提供了这样的复合制剂,其含有包含作为药理学活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐的在先释放隔室,和包含作为药理学活性成分的氯吡格雷、其异构体或其药学上可接受的盐的延迟释放隔室。
所述在先释放隔室是指在本发明的复合制剂中其活性成分于延迟释放隔室之前释放的隔室,且所述延迟释放隔室是指其活性成分于所述在先释放隔室的活性成分释放后在某一时间间隔时释放的隔室。
如本文所用,术语“时间间隔”意指为了实现阿司匹林和氯吡格雷分别释放和吸收以由此发挥它们的药效,阿司匹林和氯吡格雷之间的时间差。
本发明的复合制剂可为这样的复合制剂,其中阿司匹林在口服给药所述制剂后快速释放并在胃肠道中被吸收,且氯吡格雷以在口服给药所述制剂后约5-120分钟的时间迟延间隔释放。所述复合制剂是这样的制剂,其中氯吡格雷优选在约15-90分钟,且更优选在约15-60分钟的时间迟延间隔时释放。
如本文所用,术语“速释(或快速崩解)”是指在水溶液环境下,药物成分的溶出在约15分钟内完成,且术语“时间迟延间隔”是指当在体外进行溶出曲线试验时,在单独的溶出条件下,制剂中活性成分实现溶出40重量%所用的时间。
当口服给药本发明的复合制剂时,阿司匹林在胃肠道中被快速释放并被吸收。
如本文所用,术语“释放完成”或“溶出完成”是指85%或更多的活性成分被释放。
具体地,配置本发明的复合制剂,使得口服给药后阿司匹林在胃肠道中被快速释放并被立即吸收,由此使胃肠道刺激最小化,且使得氯吡格雷延迟释放,由此在阿司匹林的释放和吸收完成后开始氯吡格雷的释放。
相对于1重量份的氯吡格雷,本发明的复合制剂可包含0.01-20重量份的阿司匹林,且优选0.3-10重量份的阿司匹林。如果阿司匹林的含量小于0.01重量份,可能会难以实现阿司匹林的抗血小板聚集作用。另一方面,如果阿司匹林的含量大于20重量份,疗效可能会降低,因为前列腺素的合成被抑制,由此显示血小板聚集作用。
所述氯吡格雷的药学上可接受的盐可为氯吡格雷硫酸氢盐或氯吡格雷苯磺酸盐。
在本发明的复合制剂中,除阿司匹林外,所述含阿司匹林的在先释放隔室可进一步包含速释材料以增加药物的释放速率。所述速释材料可为选自崩解剂、起泡剂和缓冲剂的至少一种。术语“释放”是指活性成分被崩解和溶解。阿司匹林在水或酸中的溶解度不差,因此崩解的阿司匹林被快速地溶解。因此,阿司匹林的速释可通过使用所述崩解剂增加所述制剂的崩解速率来实现。此外,所述制剂的崩解速率可通过将所述起泡剂与阿司匹林组合使用来提高。所述缓冲剂是碱性材料,其与阿司匹林同时给药,由此降低胃内容物的酸度。同时,所述缓冲剂与阿司匹林反应形成可溶性盐,由此增加阿司匹林的溶解度。因此,阿司匹林的速释可通过使用所述缓冲剂增加阿司匹林的溶解度来实现。也就是说,所述崩解剂和所述起泡剂增加所述制剂的崩解速率,由此增加阿司匹林的溶解度,使得阿司匹林的速释成为可能。所述缓冲剂意在增加阿司匹林的溶解度,使得其速释成为可能。在本发明中,阿司匹林的释放速率可通过使用所述崩解剂、所述起泡剂和所述缓冲剂之一,或它们两种或多种的混合物来增加。
所述崩解剂的实例可包括淀粉或改性淀粉,如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉,粘土,如膨润土、蒙脱石和硅酸镁铝,纤维素,如微晶纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素,褐藻胶类,如藻酸钠和藻酸,交联纤维素,如交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠,树胶,如瓜尔胶和黄原胶,和交联聚合物,如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮(crospovidone))。这些材料可单独使用,或以其两种或多种组合使用。
所述起泡剂的实例可包括含碳酸盐的无机材料和有机酸。
所述含碳酸盐的无机材料的实例可包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钙和碳酸氢钾。这些材料可单独使用,或以其两种或多种组合使用。
所述有机酸的实例可包括柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸、富马酸和苹果酸。这些材料可单独使用,或以其两种或多种组合使用。
所述缓冲剂可为选自碳酸钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、谷氨酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸钙、磷酸氢钙和它们的盐的至少一种。
本发明的含阿司匹林的在先释放隔室可进一步包含选自稀释剂、粘合剂、稳定剂和薄膜包衣剂的至少一种添加剂。
所述稀释剂的实例可包括碳酸钙、磷酸钙、纤维素、糊精、右旋糖、乙基纤维素、果糖、硬脂酸棕榈酸甘油酯、麦芽糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇、磷酸二钙和其任意组合。
所述粘合剂的实例可包括藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、羟乙基纤维素淀粉、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮、明胶和其任意组合。
所述助流剂的实例可包括滑石、硬脂酸和其盐、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇和其任意组合。
所述稳定剂的实例可包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸、生育酚、乙二胺四乙酸(EDTA)和其任意组合,它们通常用在制药工业中。
所述薄膜包衣剂的实例可包括明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、虫胶、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(trimethyl ammonium chloride ethyl methacrylate)共聚物(如商品名:Eudragit RS或RL,Degussa,Germany)、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物(如商品名:Eudragit NE30D,Degussa,Germany)和聚乙烯基乙酰基二甲基氨基乙酸酯(polyvinylacetyl dimethylamino acetate)。这些材料可单独使用,或以其两种或多种组合使用。
在本发明的复合制剂中,所述含阿司匹林的在先释放隔室可为以下制剂的形式,如散剂、颗粒剂、小丸、非包衣片、包衣片、除活性成分外还包含崩解剂的快速崩解片、除活性成分外还包含起泡剂的泡腾片,和/或除活性成分外还包含缓冲剂的缓冲片。全部所述制剂可为速释型。
如本文所用,术语“快速崩解”是指在水溶液环境下,崩解在15分钟内完成,且术语“快速崩解片”是指快速崩解的片剂。阿司匹林在水或酸中的溶解度不差,因此所述药物的溶出也以与崩解速率相同的速率实现。也就是说,在阿司匹林到达胃肠道并在那里被吸收时,阿司匹林已经以水溶液相存在。
在本发明的复合制剂中,阿司匹林的快速崩解片或缓冲片可通过冻干、喷雾干燥、湿法制粒或直接压缩来制备,且所述泡腾片可通过除加入主要成分外,还加入含碳酸盐的无机材料如碳酸氢钠和有机酸如柠檬酸来制备。
所述快速崩解片可为这样的片剂,所述片剂由通过将阿司匹林和选自粘合剂、崩解剂和助流剂的至少一种混合所获得的颗粒来制备。
所述粘合剂、崩解剂和助流剂可与如上定义的相同。
所述泡腾片是通过加入起泡剂来制备以具有起泡性的片剂。所述泡腾片通常具有快速崩解的性质,因此其快速崩解导致阿司匹林的快速溶出。除包含阿司匹林外,所述泡腾片可进一步包含选自柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸、富马酸和苹果酸的至少一种有机酸作为起泡剂。
所述缓冲片是指通过加入缓冲剂来制备以增加弱酸性药物阿司匹林的溶解度的片剂。
所述起泡剂和缓冲剂可与如上定义的相同。
在本发明的复合制剂中,所述含氯吡格雷的延迟释放隔室可通过将活性成分用亲水性聚合物、肠溶性聚合物或水不溶性聚合物包衣来获得,或通过向所述活性成分加入受控比例的各种药学上可接受的赋形剂来获得。所述含氯吡格雷的延迟释放隔室也可通过如高压压缩的制备方法来获得。
在本发明的复合制剂中,除氯吡格雷外,所述含氯吡格雷的延迟释放隔室还可包含控释材料作为药学上可接受的添加剂,使得它在一定时间迟延间隔后在胃肠道中被吸收。所述控释材料可为选自水溶性聚合物、水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的至少一种。
如本文所用,术语“控释材料”是指控制药物成分的释放时间和释放体积以提高药效的材料。
以1重量份的氯吡格雷为基准,所述含氯吡格雷的延迟释放隔室可包含0.01-10重量份的所述控释材料。如果所述控释材料的含量小于0.01重量份,可能会难以控制所述药物的释放。另一方面,如果所述控释材料的含量大于10重量份,由于所述药物成分的过度延迟或延长的释放,所述药物的效力可能降低。
术语“水溶性聚合物”是指控制药物释放的药学上可接受的水溶性聚合物。所述水溶性聚合物的实例可包括选自甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的水溶性纤维素醚,选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇的水溶性聚乙烯衍生物,和选自聚乙二醇和聚丙二醇的环氧烷聚合物。这些材料可单独使用,或以其两种或多种组合使用。
此外,术语“水溶性聚合物”是指控制药物释放的药学上可接受的水不溶性聚合物。所述水不溶性聚合物的实例包括选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯)共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯共聚物(如Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D,Evonik,Germany)的水不溶性的丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰化纤维素(cellulose acylate)、二酰化纤维素(cellulose diacylate)、三酰化纤维素(cellulose triacylate)、乙酸纤维素、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素,和水不溶性聚乙烯衍生物,如聚乙酸乙烯酯。这些材料可单独使用,或以其两种或多种组合使用。
术语“肠溶性聚合物”是指这样的聚合物,其在小于pH 5的酸性条件下是不溶解的或是稳定的,且在pH 5或更高的特定pH条件下溶解或降解。所述肠溶性聚合物的实例可包括选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸马来酸酯、纤维素苯甲酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素和乙基羟基乙基纤维素邻苯二甲酸酯的肠溶性纤维素衍生物;选自苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物(如商品名:Eudragit L 100或Eudragit S,Degussa,Germany)、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(如商品名:Eudragit L 100-55,Degussa,Germany)和丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物的肠溶性丙烯酸共聚物;选自乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基·甲基醚/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基·丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物和丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酸酐共聚物的肠溶性马来酸共聚物;和选自聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚丁酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylbutyrate phthalate)和聚乙烯醇缩乙酰乙醛邻苯二甲酸酯的肠溶性聚乙烯衍生物。这些材料可单独使用,或以其两种或多种组合使用。
所述含氯吡格雷的延迟释放隔室可进一步包含选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、稳定剂和薄膜包衣剂中的一种添加剂作为药学上可接受的添加剂。
所述稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、稳定剂和薄膜包衣剂可与在所述含阿司匹林的在先释放隔室中定义的相同。
本发明的复合制剂可制备为单一制剂。
本发明的复合制剂可通过同时将氯吡格雷与包含控释材料且通过常规包衣方法获得的包衣微粒或颗粒、和包含速释快速崩解的、泡腾的和/或缓冲的阿司匹林的颗粒组合物的微粒或颗粒压缩来制备,或通过将它们填充入胶囊来制备,所述控释材料选自水溶性聚合物、水不溶性聚合物和肠溶性聚合物。
此外,本发明的复合制剂可为小丸、非包衣片、具有膜状包衣层的包衣片、多层片剂、压制包衣片和胶囊中的任意一种。
所述小丸可由氯吡格雷包衣层和阿司匹林包衣层组成,所述氯吡格雷包衣层由在糖球体表面上的延迟释放隔室形成,且所述阿司匹林包衣层由包被所述氯吡格雷层的在先释放隔室形成。其它包衣层可形成在所述小丸的氯吡格雷包衣层和阿司匹林包衣层之间。
所述多层片剂可为双层片剂形式,所述双层片剂包含由在先释放隔室形成的阿司匹林层和由延迟释放隔室形成的氯吡格雷层。
所述多层片剂可为三层片剂形式,所述三层片剂包含由在先释放隔室形成的阿司匹林层、由延迟释放隔室形成的氯吡格雷层和不含药物成分的安慰剂层。
本发明的复合制剂可配制为包含含有氯吡格雷的延迟释放颗粒层和含有阿司匹林的在先释放颗粒层的双层片剂或三层片剂或更多层片剂。
所述压制包衣片可由氯吡格雷内核和阿司匹林外层组成,所述氯吡格雷内核由延迟释放隔室形成,且所述阿司匹林外层由在先释放隔室形成。除氯吡格雷外,所述氯吡格雷内核可进一步包含乙基纤维素作为控释材料。优选地,除乙基纤维素外,所述氯吡格雷内核可进一步包含羟丙基甲基纤维素作为控释材料。
所述压制包衣片可为包含内核层和含阿司匹林的在先释放外层的压制包衣片形式,所述内核层具有含有氯吡格雷的延迟释放颗粒层。
所述胶囊可为包含由延迟释放隔室形成的微粒、颗粒、小丸或片剂和由在先释放隔室形成的微粒、颗粒、小丸或片剂的制剂的形式。也就是说,所述延迟释放隔室和所述在先释放隔室可分别以微粒、颗粒、小丸或片剂的形式包含在同一胶囊中。
以所述包衣片的总重量计,所述包衣片中包衣层的含量可为0.5-20重量%。如果所述包衣层的含量小于0.5重量%,这可能导致不均匀性或性状变化。另一方面,如果所述包衣层的含量大于20重量%,这可能导致两种成分同时从所述片剂中延迟释放。
通过单独制备阿司匹林的在先释放制剂和氯吡格雷的延迟释放制剂,本发明的复合制剂可防止药物成分因制剂间的相互作用而分解。本发明的延迟释放隔室可与可商购的快速崩解阿司匹林制剂同时给药。
基于外源物-时间疗法设计的本发明的制剂不限于上述剂型(formulation)。在本发明中,添加剂如上述稀释剂的范围不限于上述添加剂的应用,且所述添加剂可以本领域技术人员能适当选择的常规剂量使用。
特别地,用于本发明的阿司匹林和氯吡格雷对水敏感,因此,当接触水后,阿司匹林水解变为水杨酸,且氯吡格雷水解变为无活性的羧酸代谢物。结果,将其施用至身体后未获得疗效。因此,药物产品的制备和添加剂的施用应考虑水含量和吸湿性。
此外,本发明包括如果需要,通过在所述复合制剂的外表面上形成膜状包衣层来配制制剂。此处,所述包衣层包含成膜剂、成膜助剂或其混合物。
本发明的复合制剂可为包含延迟释放隔室和在先释放隔室的药盒形式。具体地,所述药盒包含在先释放隔室;延迟释放隔室;和用于填充所述在先释放隔室和所述延迟释放隔室的容器。所述药盒可以制备成这样的药盒形式,其中制备了构成所述在先释放隔室的微粒、颗粒、小丸或片剂,另外制备了构成所述延迟释放隔室的颗粒、小丸或片剂,且将如此制备的两种隔室材料填充在箔、泡罩或瓶中,以制备用于同时给药不同药物的剂型。
在本发明中,每单位制剂中氯吡格雷的含量为35.0-500.0mg,且阿司匹林含量为10.0-1000.0mg。更优选地,每片中的氯吡格雷的含量为75.0-300.0mg,且每片中阿司匹林的含量为20-700mg。
根据本发明的复合制剂,阿司匹林首先被释放,并不可逆地乙酰化血小板的环氧化酶以降低血小板聚集诱导物血栓烷A2的合成,由此显示出血小板聚集抑制作用,然而,氯吡格雷通过修饰血小板中存在的ADP受体来防止ADP结合所述ADP受体,且氯吡格雷还适度地控制由ADP诱导的血小板聚集的扩增。
本发明的复合制剂通过这样的方式显示出互补的抗血小板聚集作用,即,阿司匹林首先被释放和吸收,且在低剂量下强力激活细胞色素P4502C19酶,随后,延迟释放的氯吡格雷可在激活的细胞色素P450 2C19酶的作用下产生氯吡格雷活性代谢物。
本发明的复合制剂优选在夜间给药,以显示出最佳的抗血小板聚集效力,因为血小板聚集在夜间活跃地进行,且心血管疾病如脑中风和心肌梗塞也通常在夜间或黎明发生。
当以常规使用的剂量配制本发明的复合制剂时,与常规的单一制剂的联合给药所显示出的效力相比,本发明的复合制剂显示出更好的抗血小板聚集效力。
本发明的复合制剂包含作为快速崩解制剂的阿司匹林,使得阿司匹林在其给药后快速完成崩解,且因此阿司匹林在胃肠道中以水溶液状态存在,由此可使所述药物的胃吸收最大化,同时使因固体成分与胃壁接触而发生的胃肠道病症最小化。
与单独或同时给药常规的单一制剂相比,通过将时间疗法理论和外源物理论应用于药物制剂的配伍技术,本发明的复合制剂显示出更好的效力。特别地,即使在所述活性成分的降低的剂量下,本发明的复合制剂仍显示出与常规剂量的效力相等的抗血小板聚集效力,同时降低了副作用。
此外,通过不同剂型和制备方法,即使是在长期储存物理化学上不稳定的氯吡格雷和阿司匹林之后,本发明可显示出药物成分稳定的效力。
本发明设计为每日一次的剂型,所述剂型因此可改善患者的药物治疗依从性并降低制造商的制备加工时间和成本,以及患者的药物治疗花费。
此外,本发明提供了抗血小板聚集的方法和/或用于预防和治疗心血管疾病的方法,其通过给药本发明的复合制剂。
本发明的用于预防和治疗心血管疾病的方法包括在5p.m.-11p.m.向个体每天一次地给药本发明的复合制剂。术语“个体”是指哺乳动物,包括人类,所述人类包括需要给药本发明的复合制剂的患者。因此,本发明的复合制剂可用于晚间给药(在5p.m.-11p.m.)。
此外,本发明提供了本发明的复合制剂用于抗血小板聚集和用于治疗心血管疾病的用途。
此外,本发明提供了抗血小板聚集的方法或用于预防和治疗心血管疾病的方法,其包括向个体给药阿司匹林,然后,在5-120分钟后给药氯吡格雷。
此外,本发明提供了用于制备时间疗法的复合制剂的方法,所述复合制剂包含含有阿司匹林的在先释放制剂和含有氯吡格雷的延迟释放制剂。
下文中,会将按照单独的步骤来具体描述用于制备本发明复合制剂的方法。
步骤1是制备含有阿司匹林的快速崩解的、泡腾的和/或缓冲的颗粒的步骤。
步骤2是通过使氯吡格雷与药学上可接受的常规添加剂如水溶性聚合物、水不溶性聚合物或肠溶性聚合物一起接受用于制备口服固体制剂的常规加工如混合、捏合、干燥和粒化,来获得延迟释放颗粒或微粒的步骤。
步骤3是通过将步骤1和2中各自制备的微粒或颗粒与药学上可接受的赋形剂混合,且同时或随后将混合物压缩为片剂,或者将混合物填充在胶囊中,来获得用于口服给药的制剂的步骤,由此获得用于口服给药的制剂。
步骤1可在步骤2后进行,或步骤1可与步骤2同时进行。
本发明的复合制剂可根据以上步骤制备,且制剂方法将在下文中更详细地描述。
1.片剂的制备
步骤1中制备的微粒或颗粒任选地用聚合物包衣,并随后与步骤2中制备的颗粒混合,随后压缩为均匀的重量,由此制备片剂。如果需要,为了改进稳定性或形状,可以将所得片剂进行薄膜包衣。
2.多层片剂的制备
步骤1中制备的颗粒任选地用聚合物包衣,并干燥。通过使用多层片压片机将干燥的颗粒与步骤2中制备的颗粒一起压缩,由此获得双层片剂。如果需要,也可通过进一步在所述双层片剂上添加安慰剂层颗粒来制备三层或更多层片剂。包衣的多层片剂可通过将所述多层片剂包衣来制备。
3.压制包衣片的制备-I
步骤2中制备的颗粒任选地用聚合物包衣并干燥,随后压缩为均匀的重量。所得颗粒在任选地进行进一步包衣后用作内核,并通过使用有核片压片机与步骤1中制备的颗粒一起压缩,由此制备压制包衣片。具有外包衣层的压制包衣片(下文称为包衣的压制包衣片)可通过将所述压制包衣片进行包衣来制备。
4.压制包衣片的制备-II
步骤2中制备的颗粒任选地用聚合物包衣并干燥,随后转移至用于内核颗粒的储料漏斗中。将步骤1中制备的颗粒转移至用于外层颗粒的储料漏斗中,随后通过使用有核片压片机压缩为压制包衣片。包衣的压制包衣片可通过将所述压制包衣片进行包衣来制备。
5.胶囊(颗粒剂)的制备
步骤1中制备的颗粒任选地用控释材料包衣并干燥。可将干燥的颗粒与步骤2中制备的颗粒一起置于胶囊填充机中,并以每种主要成分的有效量填充在具有给定大小的胶囊中,由此制备胶囊。
6.胶囊(片剂)的制备
步骤1中制备的颗粒任选地用控释材料包衣,随后压缩为片剂。步骤2中制备的颗粒任选地用控释材料包衣,随后压缩为片剂。考虑活性成分的有效量,将所得片剂以给定量填充在胶囊中,由此制备胶囊。
7.小丸剂的制备
氯吡格雷成分可包衣在单独的糖颗粒或淀粉的小丸上,或它们的混合物的小丸上,随后用阿司匹林成分包衣作为外层,由此获得小丸剂。小丸可填充在胶囊中或压缩为片剂,由此确保最终的制剂。
8.药盒的制备
可将步骤1中获得的制剂和步骤2中获得的制剂填充在箔、泡罩或瓶中以制备用于同时给药不同药物的药盒。
当每日一次地,特别是在夜间(睡前)口服给药本发明的复合制剂时,可获得时间疗法给药导致的协同作用,从而能够发挥对心血管疾病的最优异的治疗或预防效力。本发明复合制剂对人体的剂量适当地根据活性成分在体内的吸收率、失活速率和排泄速率、患者的年龄、性别和病症等来确定。优选地,所述复合制剂的剂量为氯吡格雷75.0-300.0mg/天和阿司匹林20.0-700mg/天。
有益效果
与给药作为单一药物的单一成分,或同时给药单一成分的单一药物,或给药单一成分的简单复合制剂相比,通过将时间疗法理论和外源物理论应用于药物制剂的配伍技术,本发明的氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂可显示出更好的抗血小板聚集作用,由此显示出抗心血管疾病的预防和治疗效力。
因此,本发明的复合制剂在临床疗效上优异,且因此即使在比常规正常剂量更低的剂量下也可显示出相同的结果。也就是说,预防和治疗心血管疾病所需的主要成分的剂量可以降低,因此,副作用显著降低且生产成本减少。
本发明的复合制剂还因以下原因而有利:尽管给药阿司匹林的剂量减少了,其仍显示出优异的抗血小板聚集效力,其将氯吡格雷耐药性转变为氯吡格雷敏感性,并由此防止了氯吡格雷耐药性导致的严重副作用,并且其由于在常规储存条件下稳定而可储存较长时期。
最后,本发明的复合制剂以各种配伍通过每天一次给药可显示出上述更好的效力,且可因此改进患者的药物治疗依从性。
附图说明
图1的图显示比较例1以及制备例2、3和5的制剂中阿司匹林的溶出曲线。
图2的图显示比较例2以及制备例8、11和12的制剂中氯吡格雷的溶出曲线。
图3的图显示实施例1、6、10和12的复合制剂中阿司匹林的溶出曲线。
图4的图显示实施例1、6、10和12的复合制剂中氯吡格雷的溶出曲线。
图5的图显示实施例7、8、10和11的复合制剂中氯吡格雷的溶出曲线。
图6的图显示实施例15和18的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出曲线。
图7的图显示实施例20和21的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出曲线。
图8的图显示实施例22和23的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出曲线。
图9的图显示实施例25的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出曲线。
发明的实施方式
本发明的优点和特征以及实现它们的方法将由以下给出的详细实施方案而变得清楚。然而,本发明可以体现为不同形式,且不应解释为限于本文所述的实施方案。相反,提供这些实施方案使得本公开全面和完整,并将发明的范围完全传达给本领域技术人员。因此,本发明应仅由所附权利要求来限定。
制备例1:含阿司匹林的在先释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将阿司匹林、微晶纤维素(Avicel PH101,FMC Biopolymer,USA)、预胶化淀粉(Starch 1500G,Colorcon,USA)和胶体二氧化硅(Aerosil 200,Degussa,Germany)在双锥体混合器中混合20分钟以制备混合物。同时,将硬脂酸(Whawon Pharm.Co.Ltd.,South Korea)通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的速释颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,Japan)、聚乙二醇400(Duksan Pure Chemical Co.,Ltd.,South Korea)、滑石(Whawon Pharm.Co.Ltd.,South Korea)和氧化钛(Whawon Pharm.Co.Ltd.,South Korea)溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例2:含阿司匹林的在先释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将阿司匹林、乳糖(DMV,Germany)和聚维酮颗粒(商品名:Ludipress,BASF,Germany)、碳酸氢钠(Duksan Pure Chemical Co.,Ltd.,South Korea)和柠檬酸(Duksan Pure Chemical Co.,Ltd.,South Korea)在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的速释颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.,Japan)、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例3:含阿司匹林的在先释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将阿司匹林、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙和预胶化淀粉在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的速释颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例4:含阿司匹林的在先释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,采用与制备例3相同的方式进行制备,不同之处在于除了加入阿司匹林、氧化镁、碳酸镁(Duksan Pure Chemical Co.,Ltd.,South Korea)、碳酸钙(Duksan Pure Chemical Co.,Ltd.,South Korea)和预胶化淀粉外,进一步加入羟基乙酸淀粉钠(商品名:Primojel),随后在双锥体混合器中混合20分钟。
制备例5:含阿司匹林的在先释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将阿司匹林、甘露醇(Pearlitol,Roquette,France)、预胶化淀粉和交聚维酮(BASF,Germany)在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的速释颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例6:含阿司匹林的在先释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,使用流化床包衣机,将阿司匹林用溶解在乙醇/二氯甲烷混合物(80mg,140mg)中的乙基纤维素(Ethocel,Colorcon,USA)包衣,随后干燥。将包衣的阿司匹林与甘露醇、预胶化淀粉和交聚维酮一起在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的速释颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,SouthKorea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物(乙醇40mg,二氯甲烷70mg)中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例7:含氯吡格雷的延迟释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐、低水合的微晶纤维素(Vivapur 103,JRS)、低取代的羟丙基纤维素(LH-31,Shin-EtsuChemical Co.,Ltd.)和聚乙二醇6000(PEG-6000,BASF)通过20号筛进行过筛,并随后在双锥体混合器中混合20分钟。将混合物置于高速混合器(Speed mixer,Geumsung Chemical Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并向其中加入乙醇,随后捏合以制备颗粒。将颗粒在热水干燥器(Geumsung Chemical Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中干燥,并随后过筛。将已通过35号筛进行过筛的硬脂酸加入至过筛的材料,随后混合4分钟,以获得氯吡格雷延迟释放颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例8:含氯吡格雷的延迟释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐、低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素和聚乙二醇6000通过20号筛进行过筛,并随后在流化床颗粒机(SFC-mini,Freund,Japan)中混合20分钟。同时,将羟丙基甲基纤维素溶解在30mg乙醇中以制备结合溶液,所述结合溶液随后与上述混合物在流化床颗粒机中一起捏合。在捏合过程完成后,当干燥过程完成时,将乙基纤维素溶解在乙醇/二氯甲烷混合物(乙醇80mg,二氯甲烷140mg)中,并包衣在干燥的材料上。将包衣的颗粒与预胶化淀粉和交聚维酮一起混合10分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得氯吡格雷延迟释放颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物(乙醇40mg,二氯甲烷70mg)中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例9:含氯吡格雷的延迟释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,采用与制备例8相同的方式进行制备,不同之处在于使用羟丙基甲基纤维素替代乙基纤维素。
制备例10:含氯吡格雷的延迟释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,采用与制备例8相同的方式进行制备,不同之处在于使用羟丙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的混合物替代乙基纤维素。
制备例11:含氯吡格雷的延迟释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐置于流化床包衣机中,并在其上包衣乙基纤维素在乙醇-二氯甲烷混合物中的溶液(乙醇80mg,二氯甲烷140mg)。将包衣的颗粒与已通过20号筛进行过筛的低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、聚乙二醇6000和胶体二氧化硅一起在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得氯吡格雷延迟释放颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物(乙醇40mg,二氯甲烷70mg)中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
制备例12:含氯吡格雷的延迟释放隔室的制备
根据下表1所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐、低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素和聚乙二醇6000通过20号筛进行过筛,并随后在双锥体混合器中混合20分钟。将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得氯吡格雷延迟释放颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。同时,将聚乙烯醇、滑石、氧化钛、聚乙二醇400和卵磷脂溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将压缩的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
[表1]
下文中,将提供本发明复合制剂的实施方案。
实施例1:含阿司匹林/氯吡格雷的单一片剂的制备
(1)含阿司匹林颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将阿司匹林、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙和预胶化淀粉在双锥体混合器中混合20分钟以获得含阿司匹林的在先释放颗粒。
(2)含氯吡格雷颗粒的制备
根据下表2所示的成分组成,将氯吡格雷硫酸氢盐置于流化床包衣机中,并在其上包衣乙基纤维素在乙醇-二氯甲烷混合物(50∶50)中的溶液。将包衣的颗粒用作氯吡格雷延迟释放颗粒。
(3)压片
将过程(1)和(2)中制备的颗粒在双锥体混合器中混合10分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟。随后将所得颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。
(4)包衣
将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将过程(3)的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
实施例2:含阿司匹林/氯吡格雷的单一片剂的制备
根据下表2所示的成分和含量,采用与实施例1相同的方式进行制备,不同之处在于使用氯吡格雷苯磺酸盐替代氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例3:含阿司匹林/氯吡格雷的单一片剂的制备
(1)含阿司匹林颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将阿司匹林、甘露醇、预胶化淀粉和交聚维酮在双锥体混合器中混合20分钟,以获得含阿司匹林的在先释放颗粒。
(2)含氯吡格雷颗粒的制备
根据下表2所示的成分组成,将氯吡格雷硫酸氢盐置于流化床包衣机中,并在其上包衣乙基纤维素在乙醇-二氯甲烷混合物(50∶50)中的溶液。将包衣的颗粒用作氯吡格雷延迟释放颗粒。
(3)压片
将过程(1)和(2)中制备的颗粒在双锥体混合器中混合10分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟。随后将所得颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为片剂。
(4)包衣
将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将过程(3)的片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以制备薄膜包衣片。
实施例4:含阿司匹林/氯吡格雷的单一片剂的制备
根据下表2所示的成分和含量,采用与实施例3相同的方式进行制备,不同之处在于使用氯吡格雷苯磺酸盐替代氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例5:含阿司匹林/氯吡格雷的胶囊的制备
将实施例1过程(3)中制备的最终混合的颗粒填充在1号胶囊中,以制备胶囊剂。
实施例6:含阿司匹林/氯吡格雷的双层片剂的制备
(1)含阿司匹林颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将阿司匹林、氧化镁、碳酸镁、碳酸钙和预胶化淀粉在双锥体混合器中混合20分钟。在混合过程完成后,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的在先释放颗粒。
(2)含氯吡格雷颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐置于流化床包衣机中,并在其上包衣乙基纤维素在乙醇-二氯甲烷混合物(50∶50)中的溶液。将包衣的颗粒与已通过20号筛进行过筛的低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、聚乙二醇6000和胶体二氧化硅(Aerosil 200pharma,Deggusa)一起在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得氯吡格雷的延迟释放颗粒。
(3)压片
将过程(1)和(2)中制备的颗粒分别加入到三层片压片机(MRC-37,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)的两个进口,随后压缩以获得双层片剂。
(4)包衣
将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将过程(3)的双层片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以获得包衣的双层片剂。
实施例7:含阿司匹林/氯吡格雷的双层片剂的制备
(1)含阿司匹林颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将阿司匹林、乳糖/聚维酮颗粒(商品名:Ludipress)、碳酸氢钠和柠檬酸在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的在先释放颗粒。
(2)含氯吡格雷颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐置于流化床包衣机中,并在其上包衣乙基纤维素在乙醇-二氯甲烷混合物(50∶50)中的溶液。将包衣的颗粒与已通过20号筛进行过筛的低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、聚乙二醇6000和胶体二氧化硅一起在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得氯吡格雷的延迟释放颗粒。
(3)压片
将过程(1)和(2)中制备的颗粒分别加入到三层片压片机(MRC-37,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)的两个进口,随后压缩以获得双层片剂。
(4)包衣
将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将过程(3)的双层片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以获得包衣的双层片剂。
实施例8:含阿司匹林/氯吡格雷的双层片剂的制备
根据下表2所示的成分和含量,采用与实施例7相同的方式进行制备,不同之处在于使用氯吡格雷苯磺酸盐替代氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例9:含阿司匹林/氯吡格雷的三层片剂的制备
根据下表2所示的成分组成,采用与实施例7相同的方式进行制备,不同之处在于将含微晶纤维素和硬脂酸的安慰剂层加入到三层片压片机的中间层进口,随后压缩为三层片剂。
实施例10:含阿司匹林/氯吡格雷的压制包衣片的制备
(1)含阿司匹林颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将阿司匹林、乳糖/聚维酮颗粒(商品名:Ludipress)、碳酸氢钠和柠檬酸在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的在先释放颗粒。
(2)含氯吡格雷内核片剂的制备
根据下表2所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐、低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素和聚乙二醇6000通过20号筛进行过筛,并随后在双锥体混合器中混合20分钟。将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得氯吡格雷延迟释放颗粒。随后将颗粒用压片机(MRC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)压缩为内核片剂。同时,将乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素分散或溶解在水中,以制备包衣溶液。将内核片剂置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以获得包衣的内核片剂。
(3)压片
将作为内核的过程(2)的片剂和作为外层的过程(1)的颗粒分别加入到有核片压片机(RUD-1,Kilian)的进口,随后压缩以获得压制包衣片。
(4)包衣
将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将过程(3)的压制包衣片置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以获得包衣的压制包衣片。
实施例11:含阿司匹林/氯吡格雷的压制包衣片的制备
根据下表2所示的成分和含量,采用与实施例10相同的方式进行制备,不同之处在于使用氯吡格雷苯磺酸盐替代氯吡格雷硫酸氢盐。
实施例12:含阿司匹林/氯吡格雷的压制包衣片的制备
(1)含阿司匹林颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将阿司匹林、甘露醇、预胶化淀粉和交聚维酮在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的在先释放颗粒。
(2)含氯吡格雷颗粒的制备
根据下表2所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐置于流化床包衣机中,并在其上包衣乙基纤维素在乙醇-二氯甲烷混合物(50∶50)中的溶液。将包衣的颗粒与已通过20号筛进行过筛的低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、交聚维酮、聚乙二醇和胶体二氧化硅一起在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得氯吡格雷的延迟释放颗粒。
(3)压片
在过程(1)和(2)中制备的颗粒中,设定将约151.0mg的过程(1)的颗粒加入到一步有核片压片机(OSDrC)的外层进口,且设定将约226.0mg的过程(2)的颗粒加入到内核层进口,随后压缩以获得压制包衣片。
(4)包衣
将羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇400、滑石和氧化钛溶解在乙醇/二氯甲烷混合物中以制备包衣溶液。将过程(3)的压制包衣片置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷在其上以获得包衣的压制包衣片。
[表2]
实施例13:含阿司匹林/氯吡格雷小丸(胶囊)的制备
根据下表3所示的成分和含量,将糖球(400μm-600μm)置于流化床包衣机中。同时,将氯吡格雷硫酸氢盐、羟丙基纤维素和聚乙二醇溶解在乙醇-二氯甲烷混合物中,并将所得溶液包衣在糖球上。为了层分离和控制溶出速率,将羟丙基甲基纤维素溶解在100mg乙醇中,随后进一步包衣。将阿司匹林、滑石和羟丙基甲基纤维素溶解在乙醇-二氯甲烷混合物中,并将所得溶液包衣在含氯吡格雷的糖球上。将羟丙基甲基纤维素溶解在乙醇中,随后最后包衣。将如此制备的小丸填充在胶囊中,以制备小丸制剂。
实施例14:含氯吡格雷/阿司匹林胶囊的制备
(1)含阿司匹林片剂的制备
根据下表3所示的成分和含量,将阿司匹林、乳糖/聚维酮颗粒(商品名:Ludipress)、碳酸氢钠和柠檬酸在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,以获得含阿司匹林的在先释放片剂。
(2)含氯吡格雷片剂的制备
根据下表3所示的成分和含量,将氯吡格雷硫酸氢盐置于流化床包衣机中,并在其上包衣乙基纤维素在乙醇-二氯甲烷混合物(50∶50)中的溶液。将包衣的颗粒与已通过20号筛进行过筛的低水合的微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、聚乙二醇和胶体二氧化硅一起在双锥体混合器中混合20分钟。同时,将硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后与上述混合物混合4分钟,随后压缩以获得氯吡格雷延迟释放片剂。
(3)填充
将过程(1)和(2)中制备的片剂加入到胶囊填充机的进口,并将给定量的此片剂填充到空胶囊以制备胶囊。
实施例15-19:氯吡格雷和阿司匹林的含量有改变的复合制剂的制备
根据下表3所示的成分和含量,采用与实施例6相同的方式进行制备,不同之处在于改变了要使用的阿司匹林的量。
实施例20和21:阿司匹林和氯吡格雷的含量有改变的复合制剂的制备
根据下表3所示的成分和含量,采用与实施例7相同的方式进行制备,不同之处在于改变了要使用的氯吡格雷硫酸氢盐层的主要成分和添加剂的量。
实施例22-24:氯吡格雷和阿司匹林的含量有改变的复合制剂的制备
根据下表3所示的成分和含量,采用与实施例10相同的方式进行制备,不同之处在于改变了要使用的阿司匹林的量。
[表3]
实施例25:含阿司匹林/氯吡格雷的三层片剂的制备
(1)含阿司匹林颗粒的制备
将122.5g阿司匹林、192.5g微晶纤维素、62.5g预胶化淀粉、30.0g藻酸、2.5g胶体二氧化硅和5.0g共聚维酮分别通过35号筛进行过筛,并随后混合15分钟。在混合过程完成后,将2.5g硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后加入到上述混合物中,随后混合3分钟以制备含阿司匹林的颗粒。
(2)含氯吡格雷颗粒的制备
将146.81g氯吡格雷硫酸氢盐、142.69g微晶纤维素、22.5g聚乙二醇和10.5g低取代的羟丙基纤维素通过25号筛进行过筛,并随后混合15分钟。同时,将4.5g羟丙基纤维素溶解在乙醇中以制备结合溶液并随后将其加入至上述混合物中,随后捏合和干燥。干燥的颗粒通过20号筛进行过筛。将已经过25号筛进行过筛的15.0g共聚维酮和34.5g藻酸钠加入到颗粒中,随后混合10分钟。在混合过程完成后,将13.5g硬脂酸通过35号筛进行过筛,并随后加入到上述混合物中,随后混合3分钟以制备含氯吡格雷的颗粒。
(3)安慰剂层颗粒的制备
将105.0g乙基纤维素和23.0g微晶纤维素通过25号筛进行过筛,并随后混合10分钟。在混合过程完成后,将2.0g硬脂酸镁通过35号筛进行过筛,并随后加入到上述混合物中,随后混合3分钟以制备安慰剂层颗粒。
(4)压片
将过程(1)的含阿司匹林的颗粒加入到三层片压片机的第一颗粒进料器中,将过程(2)的含氯吡格雷的颗粒加入到三层片压片机的第二颗粒进料器中,且将过程(3)的安慰剂层颗粒加入到三层片压片机的第三颗粒进料器中。设置三层片压片机(MRC-37,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea),以确保170.0mg阿司匹林颗粒、260.0mg氯吡格雷颗粒和130.0mg安慰剂层颗粒被提供给一个片剂,随后压缩以获得三层片剂。
(5)包衣
将5.0mg羟丙基纤维素、15.0mg聚乙烯醇、2.0mg聚乙二醇、2.0mg滑石和0.5mg氧化钛分散或溶解在纯水中,以制备包衣溶液。将过程(4)的压缩片置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷洒和包衣在其上以获得包衣的三层片剂。
实施例26:含阿司匹林/氯吡格雷的压制包衣片的制备
将实施例25的过程(2)的含氯吡格雷的颗粒以每片260.0mg的重量压缩,随后将其用作内核。将氯吡格雷内核片加入到有核片压片机(RUD-1,Kilian)的内核进料器中,并将实施例25的过程(1)的含阿司匹林的颗粒以每片340.0mg的量加入到外层颗粒进料器中,随后压缩为压制包衣片。将5.0mg羟丙基纤维素、15.0mg聚乙烯醇、2.0mg聚乙二醇、2.0mg滑石和0.5mg氧化钛分散或溶解在纯水中,以制备包衣溶液。将压制包衣片置于包衣机(SFC-30,Sejong Machinery Co.,Ltd.,South Korea)中,并将包衣溶液喷洒和包衣在其上,以获得包衣的压制包衣片。
实施例27:含阿司匹林/氯吡格雷囊泡罩药盒的制备
分别将实施例7的过程(1)的含阿司匹林的颗粒和过程(2)的含氯吡格雷的颗粒使用旋转式压片机(MRC-30:Sejong)压缩为片剂,且使用泡罩包装机(Minister A,Heung-A Engineering,South Korea)将各自的片剂置于泡罩包装容器中(银箔,Dong-il Corporation,PVDC,Jeon Min Industry Co.,Ltd.,South Korea)以使它们可同时给药。
比较例1:氯吡格雷单一制剂
将目前可商购的含97.875mg氯吡格雷硫酸氢盐(75mg氯吡格雷)的制剂(PLAVIX,75mg片剂,Sanofi)用作比较例1。
比较例2:阿司匹林单一制剂
将目前可商购的含100mg阿司匹林的肠溶性制剂(Aspirin Protect,Bayer Korea)用作比较例2。
实验例1:崩解试验
根据韩国药典(第8版)中描述的一般试验方法中的崩解方法,测试以上制备例中获得的制剂。试验条件如试验用液体如下。
在具体试验方法中,将崩解试验仪悬挂在垂直的轴元件上,置于烧杯中并以每分钟29-32次往复、振幅53-57mm小心地上下移动。控制试验仪的移动,使得当试验仪向下移动至最低位置时,位于试验仪下部的网的表面距烧杯底部25mm。此外,调节烧杯中试验用液体的量,使得当试验仪向下移动至最低位置时,试验仪的上表面与液体表面齐平。将液体的温度保持在37±2℃。使用模拟胃液(pH:约1.2)和模拟肠液(pH:约6.8)作为试验用液体。
从每个制备例中取6个样品,将每个样品置于试验仪的玻璃管中,并将试验仪浸入烧杯的试验用液体中,烧杯的温度和液体体积之前已调节过。使试验仪上下运动给定的时间,并随后将试验仪小心地从试验用液体中取出。观察玻璃管中样品的状态。包括崩解时间在内的结果显示在表4中。
[表4]
崩解试验结果
从表4的结果可见,本发明的制备例的速释阿司匹林片剂显示出快速崩解。特别地,在制备例2中,出现发泡性崩解现象,从而发生快速崩解。另一方面,比较例2的Aspirin Protect显示出在崩解试验方法的第一液体中持续2小时未崩解,这适合肠溶片剂的标准。另一方面,崩解试验结果表明,所显示出的含氯吡格雷的制剂的全部崩解时间短于含阿司匹林的制剂。特别地,制备例10和12在pH 1.2的崩解试验中缓慢的崩解时间被分别认为是因为使用肠溶性聚合物和存在包衣。这些实验结果表明,可以制备本发明寻求开发的含有速释阿司匹林的在先释放隔室和含有氯吡格雷的延迟释放隔室。
实验例2:溶出曲线试验
将以上制备例和实施例中获得的制剂在模拟胃液(pH 1.2)和纯净水的条件下进行溶出试验。
在具体试验方法中,将已加热至37±0.5℃的900mL纯净水或模拟胃液(韩国药典中描述的崩解试验方法中的第一液体)置于烧杯中,且溶出试验以50rpm或75rpm的桨转速进行。从每个制备例和实施例中取6个样品,且每个烧杯中放1个样品。然而,在胶囊剂的情况中,使用沉子作为辅助装置。在溶出开始后,在给定的时间间隔取出给定量的溶出介质并分析,以测定溶出速率。测定结果显示在图1-8中。
图1是显示比较例1以及制备例2、3和5的制剂中阿司匹林的溶出速率的图;图2是显示比较例2以及制备例8、11和12的制剂中氯吡格雷的溶出速率的图;图3是显示实施例1、6、10和12的复合制剂中阿司匹林的溶出速率的图;图4是显示实施例1、6、10和12的复合制剂中氯吡格雷的溶出速率的图;图5是显示实施例7、8、10和11的复合制剂中氯吡格雷的溶出速率的图;图6是显示实施例15和18的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出速率的图;图7是显示实施例20和21的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出速率的图;图8是显示实施例22和23的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出速率的图。图9的图显示根据桨每分钟的转数(50rpm,75rpm),实施例25的复合制剂中氯吡格雷和阿司匹林的溶出速率。
在图1-9中,X轴表示时间序列,且Y轴表示溶出速率(%)。
从图1和2可以确定含氯吡格雷的延迟释放制剂和含阿司匹林的速释制剂的溶出曲线,将其用于制备本发明的复合制剂。
如图1和2中所示,阿司匹林在15分钟时显示出85%或更高的释放,而氯吡格雷在15分钟后显示出10%的释放开始,和在90分钟时显示出85%的释放,也就是说,达到85%或更高的释放,因此完成其释放。
从图1和2可见,制备例2、3和5的阿司匹林显示出不同于对照药物的快速溶出速率。阿司匹林成分的这种快速溶出能够使胃肠道病症的发生最小化,且确定了即使在包含缓冲剂时也可快速溶出。此外,通过确证了含氯吡格雷的延迟释放隔室在至少20分钟的时间迟延间隔时显示出活性成分的释放,能达到本发明时间疗法释放的目的。
如图3和4中所示,在实施例1和6的情况中,氯吡格雷在15分钟后显示出10%的释放开始,和在90分钟时显示出85%的释放,也就是说,达到85%或更高的释放,因此完成其释放。在实施例10和12中,氯吡格雷在30分钟后显示出10%的释放开始,和在120分钟时显示出85%的释放,也就是说,达到85%或更高的释放,因此完成其释放。
由这些结果确信,本发明的复合制剂可通过这样的方式显示出有利的效力,即,阿司匹林在其给药后快速完成崩解,且因此阿司匹林在胃肠道中以水溶液状态存在,由此可使药物的胃吸收最大化,同时使因固体成分与胃壁接触而发生的胃肠道病症最小化。此外,确信本发明的复合制剂可显示出互补的抗血小板聚集作用,因为阿司匹林首先被释放和吸收,且在低剂量下激活细胞色素P450 2C19酶,随后,延迟释放的氯吡格雷可在激化的细胞色素P450 2C19酶的作用下产生氯吡格雷活性代谢物。进一步地,由图3和4可确证本发明的复合制剂的效力取决于剂型。从结果中可确证,即使是不同的剂型,如单一片剂、双层片剂和压制包衣片,含阿司匹林的在先释放隔室的性状也未显示出显著的溶出速率差异。然而,根据剂型,含氯吡格雷的延迟释放隔室显示出溶出速率的差异。与暴露于外部的制剂如单一片剂或双层片剂相比,因氯吡格雷成分存在于片剂内部而未显示出外部暴露的制剂,如压制包衣片,显示出更长的时间迟延间隔。然而,此差异在本发明预期中,且可对其进行设计使得单独的活性成分以时间间隔释放。
由图5确证,当使用氯吡格雷苯磺酸盐代替氯吡格雷硫酸氢盐来制备本发明的含氯吡格雷/阿司匹林的复合制剂时,两种制剂间几乎无差异。然而,确证了溶解度上有轻微差异,这取决于氯吡格雷的加成盐。然而,不论氯吡格雷的加成盐的类型,都可实现本发明预期的氯吡格雷时间迟延释放。
如图6、7和8所示,本发明的复合制剂对本发明所期望的阿司匹林成分的在先释放和氯吡格雷成分的延迟释放未显示出增加或降低阿司匹林或氯吡格雷的剂量(不论剂型)的作用。也就是说,可制备含各种成分的制剂,使得它们可根据患者的病症和期望的施用来给药。
根据图9,本发明的复合制剂可通过三层片剂来提供阿司匹林和氯吡格雷的顺序释放,且可确证即使当增加溶出曲线试验桨的旋转频率时,两种成分间也有释放时间间隔。
实验例3:稳定性试验-加速试验和长期储存试验
根据“新药物物质和产品的稳定性试验,ICH准则Q1A(R2)”,对以上实施例中获得的制剂进行加速试验和长期储存试验。
在具体试验方法中,将以上制备例和实施例中制备的药品包装在高密度聚乙烯瓶中,并在40±2℃的温度/75±5%的相对湿度的试验条件(加速试验条件)和25±2℃的温度/760±5%的相对湿度的试验条件(长期储存试验条件)下,储存在恒温和恒湿度的室中。将储存的产品以给定的时间间隔取出并进行质量试验。
稳定性试验的结果显示在表5和6中。表5显示了加速稳定性试验(40±2℃/相对湿度75±5%)的结果,且表6显示了长期稳定性试验(25±2℃/相对湿度60±5%)的结果。
[表5]
加速稳定性试验(40±2℃/相对湿度75±5%)
[表6]
长期稳定性试验(25±2℃/相对湿度60±5%)
从表5和6中可以看出,在加速试验和长期储存试验中,本发明的氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂显示出优异的结果。特别地,即使当与其中仅存在单个成分的制剂相比,本发明的复合制剂未显示出稳定性降低。因此,预期本发明的含氯吡格雷-阿司匹林复合制剂实现长期存储性,同时确保安全和有效。
实验例4:含量均一性试验
根据韩国药典(第8版)中描述的一般试验方法中的含量均一性试验方法,测试了以上实施例中获得的片剂。结果显示在表7中。从下表7中可以看出,根据剂型和主要成分含量,本发明的氯吡格雷-阿司匹林复合制剂丝毫不受含量变化的影响。因此,本发明的氯吡格雷-阿司匹林复合制剂在工业领域中在其生产后几乎不变,因施用均一的药品而提供更好的疗效,且可防止因含量不均衡导致的副作用。
[表7]
长期稳定性试验(25±2℃/相对湿度60±5%)
实验例4:动物中的效力试验
如下表8所述,进行证明本发明的效力的动物试验。
[表8]
实验结果显示在下表9和10中。表9显示了SD大鼠出血时间的测定结果,且表10显示了SD大鼠中ADP诱导的血小板聚集的测定实验结果。
从表9和10中可以看出,本发明的改进的复合制剂比单个成分的单独给药显示出更好的效力,且时间疗法的晚间给药显示出比同时早晨给药更好的效力。此外,尽管本发明的制剂的剂量低于常规使用的肠溶阿司匹林,但其显示出更好的效力。
[表9]
出血时间测定
试验组 | 出血时间 |
对照(正常,SD大鼠) | 750±468秒 |
氯吡格雷10mg/kg,明 | 1177±729秒 |
阿司匹林10mg/kg,明 | 930±296秒 |
氯吡格雷10mg/kg,阿司匹林10mg/kg,明(实施例25) | 2016±1345秒 |
氯吡格雷10mg/kg,阿司匹林10mg/kg,明(同时给药) | 1568±983秒 |
氯吡格雷10mg/kg,阿司匹林10mg/kg,暗(实施例25) | 1734±852秒 |
氯吡格雷10mg/kg,肠溶阿司匹林20mg/kg,明(同时给药) | 1626±1093秒 |
[表10]
血小板聚集测定
试验组 | 血小板聚集 |
对照(正常,SD大鼠) | 100.0±7.1% |
氯吡格雷10mg/kg,明 | 77.1±20.9% |
阿司匹林10mg/kg,明 | 83.5±16.7% |
氯吡格雷10mg/kg,阿司匹林10mg/kg,明(实施例25) | 59.6±20.3% |
氯吡格雷10mg/kg,阿司匹林10mg/kg,明(同时给药) | 69.2±7.8% |
氯吡格雷10mg/kg,阿司匹林10mg/kg,暗(实施例25) | 72.2±10.8% |
氯吡格雷10mg/kg,肠溶阿司匹林20mg/kg,明(同时给药) | 71.4±18.6% |
工业实用性
与给药作为单一药物的单一成分,或同时给药单一成分的单一药物,或给药单一成分的简单复合制剂相比,通过将外源物理论和时间疗法理论应用于药物制剂的配伍技术,本发明的氯吡格雷和阿司匹林的复合制剂可显示出更好的抗血小板聚集作用,由此显示出抗心血管疾病的预防和治疗效力。
因此,本发明的复合制剂在临床疗效上优异,且因此即使在比常规正常剂量更低的剂量下也可显示出相同的结果。也就是说,预防和治疗心血管疾病所需的主要成分的剂量可以降低,因此,副作用显著降低且生产成本减少。
本发明的复合制剂也是有利的,因为尽管给药阿司匹林的剂量减少了,其仍显示出优异的抗血小板聚集效力,因为其将氯吡格雷耐药性转变为氯吡格雷敏感性,并由此防止了氯吡格雷耐药性导致的严重副作用,并且,因为其可储存较长时期,这是由于它在常规储存条件下稳定。
最后,本发明的复合制剂以各种配伍通过每天一次给药可显示出上述更好的效力,且可因此改进患者的药物治疗依从性。
Claims (41)
1.复合制剂,其含有包含作为药理学活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐的在先释放隔室,和包含作为药理学活性成分的氯吡格雷、其异构体或其药学上可接受的盐的延迟释放隔室。
2.如权利要求1所述的复合制剂,其中,相对于1重量份的氯吡格雷,阿司匹林的含量为0.01-20重量份。
3.如权利要求1所述的复合制剂,其中氯吡格雷以在阿司匹林释放后5-120分钟的时间迟延间隔释放。
4.如权利要求1所述的复合制剂,其中所述氯吡格雷的药学上可接受的盐为氯吡格雷硫酸氢盐或氯吡格雷苯磺酸盐。
5.如权利要求1所述的复合制剂,其中所述在先释放隔室进一步包含速释材料。
6.如权利要求5所述的复合制剂,其中所述速释材料为选自崩解剂、起泡剂和缓冲剂的至少一种。
7.如权利要求6所述的复合制剂,其中所述崩解剂为选自羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、膨润土、蒙脱石、硅酸镁铝、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、藻酸钠、藻酸、交联羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、黄原胶和交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)的至少一种。
8.如权利要求6所述的复合制剂,其中所述起泡剂为含碳酸盐的无机材料和有机酸。
9.如权利要求8所述的复合制剂,其中所述含碳酸盐的无机材料为选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾、碳酸镁、碳酸氢钙和碳酸氢钾的至少一种。
10.如权利要求8所述的复合制剂,其中所述有机酸为选自柠檬酸、盐酸、乳酸、磷酸、丙酸、硫酸、酒石酸、富马酸和苹果酸的至少一种。
11.如权利要求6所述的复合制剂,其中所述缓冲剂为选自碳酸钙、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、谷氨酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸钙、磷酸氢钙和它们的盐的至少一种。
12.如权利要求5所述的复合制剂,其中所述在先释放隔室进一步包含选自稀释剂、粘合剂、助流剂、稳定剂和薄膜包衣剂的至少一种添加剂。
13.如权利要求12所述的复合制剂,其中所述稀释剂为选自碳酸钙、磷酸钙、纤维素、糊精、右旋糖、乙基纤维素、果糖、硬脂酸棕榈酸甘油酯、麦芽糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、甘露醇、藻酸盐、碱土金属盐、粘土、聚乙二醇和磷酸二钙的至少一种。
14.如权利要求12所述的复合制剂,其中所述粘合剂为选自藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、羟乙基纤维素淀粉、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、泊洛沙姆、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、天然树胶、合成树胶、共聚维酮和明胶的至少一种。
15.如权利要求12所述的复合制剂,其中所述助流剂为选自滑石、硬脂酸和其盐、十二烷基硫酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酰富马酸钠、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇的至少一种。
16.如权利要求12所述的复合制剂,其中所述稳定剂为选自丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸、生育酚和乙二胺四乙酸(EDTA)的至少一种。
17.如权利要求12所述的复合制剂,其中所述薄膜包衣剂为选自明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、虫胶、乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、和聚乙烯基乙酰基二甲基氨基乙酸酯的至少一种。
18.如权利要求1所述的复合制剂,其中所述在先释放隔室为除活性成分外还包含崩解剂的快速崩解片。
19.如权利要求1所述的复合制剂,其中所述在先释放隔室为除活性成分外还包含起泡剂的泡腾片。
20.如权利要求1所述的复合制剂,其中所述在先释放隔室为除活性成分外还包含缓冲剂的缓冲片。
21.如权利要求1-5中任一项所述的复合制剂,其中所述延迟释放隔室除氯吡格雷外还包含控释材料。
22.如权利要求21所述的复合制剂,其中,以1重量份的氯吡格雷为基准,所述延迟释放隔室包含0.01-10重量份的所述控释材料。
23.如权利要求21所述的复合制剂,其中所述控释材料为选自水溶性聚合物、水不溶性聚合物和肠溶性聚合物的至少一种。
24.如权利要求23所述的复合制剂,其中所述水溶性聚合物为选自水溶性纤维素醚、水溶性聚乙烯衍生物和环氧烷聚合物的至少一种,所述水溶性纤维素醚选自甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素,所述水溶性聚乙烯衍生物选自聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇,且所述环氧烷聚合物选自聚乙二醇和聚丙二醇。
25.如权利要求23所述的复合制剂,其中所述水不溶性聚合物为选自聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯)共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲基氨基乙酯共聚物、乙基纤维素、纤维素酯、纤维素醚、酰基纤维素、二酰基纤维素、三酰基纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素的至少一种。
26.如权利要求23所述的复合制剂,其中所述肠溶性聚合物为选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸马来酸酯、纤维素苯甲酸邻苯二甲酸酯、纤维素丙酸邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、苯乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸酐共聚物、苯乙烯/马来酸单酯共聚物、乙烯基·甲基醚/马来酸酐共聚物、乙烯/马来酸酐共聚物、乙烯基·丁基醚/马来酸酐共聚物、丙烯腈/丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯/苯乙烯/马来酸酐共聚物、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩乙醛邻苯二甲酸酯、聚丁酸邻苯二甲酸乙烯酯和聚乙烯醇缩乙酰乙醛邻苯二甲酸酯的至少一种。
27.如权利要求21所述的复合制剂,其中所述延迟释放隔室进一步包含选自药学上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、稳定剂和薄膜包衣剂的至少一种添加剂。
28.如权利要求1所述的复合制剂,其中所述复合制剂为小丸、非包衣片、具有膜状包衣层的包衣片、多层片剂、压制包衣片和胶囊中的任意一种。
29.如权利要求28所述的复合制剂,其中所述小丸由氯吡格雷包衣层和阿司匹林包衣层组成,所述氯吡格雷包衣层由在糖球体表面上的延迟释放隔室形成,且所述阿司匹林包衣层由包被所述氯吡格雷层的在先释放隔室形成。
30.如权利要求28所述的复合制剂,其中所述多层片剂为双层片剂形式,所述双层片剂包含由在先释放隔室形成的阿司匹林层和由延迟释放隔室形成的氯吡格雷层。
31.如权利要求28所述的复合制剂,其中所述多层片剂为三层片剂形式,所述三层片剂包含由在先释放隔室形成的阿司匹林层、由延迟释放隔室形成的氯吡格雷层和不含药物成分的安慰剂层。
32.如权利要求28所述的复合制剂,其中所述压制包衣片由氯吡格雷内核和阿司匹林外层组成,所述氯吡格雷内核由延迟释放隔室形成,且所述阿司匹林外层由在先释放隔室形成。
33.如权利要求32所述的复合制剂,其中除氯吡格雷外,所述氯吡格雷内核进一步包含乙基纤维素作为控释材料。
34.如权利要求33所述的复合制剂,其中所述氯吡格雷内核进一步包含羟丙基甲基纤维素作为控释材料。
35.如权利要求28所述的复合制剂,其中所述胶囊为包含由延迟释放隔室形成的微粒、颗粒、小丸或片剂和由在先释放隔室形成的微粒、颗粒、小丸或片剂的胶囊形式。
36.如权利要求28所述的复合制剂,其中,以所述包衣片的总重量计,所述包衣层的含量为0.5-20重量%。
37.如权利要求1-5中任一项所述的复合制剂,其中所述制剂为包含延迟释放隔室和在先释放隔室的药盒形式。
38.如权利要求1-5中任一项所述的复合制剂,其中每单位制剂的氯吡格雷含量为35.0-500.0mg,且阿司匹林含量为10-1000mg。
39.如权利要求1-5中任一项所述的复合制剂,其中所述制剂用于晚间给药。
40.用于预防和治疗心血管疾病的方法,其包括每天一次在5p.m.-11p.m.向个体给药权利要求1-5中任一项所述的复合制剂。
41.用于预防和治疗心血管疾病的方法,其包括向个体给药阿司匹林,然后,在5-120分钟后给药氯吡格雷。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20080016115 | 2008-02-22 | ||
KR10-2008-0016115 | 2008-02-22 | ||
PCT/KR2009/000832 WO2009104932A2 (ko) | 2008-02-22 | 2009-02-21 | 복합제제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101951896A true CN101951896A (zh) | 2011-01-19 |
CN101951896B CN101951896B (zh) | 2012-11-28 |
Family
ID=40986068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801060399A Expired - Fee Related CN101951896B (zh) | 2008-02-22 | 2009-02-21 | 复合制剂 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110038931A1 (zh) |
EP (1) | EP2255797A4 (zh) |
JP (1) | JP2011512406A (zh) |
KR (1) | KR100949273B1 (zh) |
CN (1) | CN101951896B (zh) |
WO (1) | WO2009104932A2 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104523627A (zh) * | 2014-12-18 | 2015-04-22 | 成都苑东药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法 |
CN107093351A (zh) * | 2017-05-24 | 2017-08-25 | 聊城职业技术学院 | 一种仿真注射用青霉素钠制剂及其应用 |
CN115209875A (zh) * | 2020-02-27 | 2022-10-18 | 怡诺安有限公司 | 用于口服施用的药物组合物 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101695496A (zh) * | 2009-10-15 | 2010-04-21 | 苏春华 | 一种含有三氟柳和氯吡格雷的药物组合物 |
KR101320802B1 (ko) * | 2010-02-16 | 2013-10-23 | 주식회사 드림파마 | 방출 제어형 사포그릴레이트 염산염 함유 다층 정제 |
JP5932487B2 (ja) * | 2011-05-31 | 2016-06-08 | 沢井製薬株式会社 | クロピドグレル含有錠剤及びその製造方法 |
MX2014003214A (es) * | 2011-09-14 | 2014-12-05 | Pozen Inc | Dosificacion paulatina de clopidogrel. |
KR101675501B1 (ko) * | 2011-11-02 | 2016-11-14 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
JP5911969B2 (ja) * | 2011-12-09 | 2016-04-27 | ウォックハート リミテッド | 心臓血管障害の治療方法 |
KR101473268B1 (ko) * | 2012-03-09 | 2014-12-16 | 주식회사유한양행 | 클로피도그렐과 아스피린을 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조방법 |
KR101378973B1 (ko) * | 2012-04-13 | 2014-03-28 | 한미약품 주식회사 | 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법 |
CN102657631B (zh) * | 2012-06-03 | 2013-06-05 | 杭州朱养心药业有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法 |
JP2013253030A (ja) * | 2012-06-06 | 2013-12-19 | Japan Vam & Poval Co Ltd | フィルムコーティング組成物並びに経口固形製剤及びその製造方法 |
KR101502588B1 (ko) * | 2013-05-01 | 2015-03-16 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린의 복합제제 |
KR101764785B1 (ko) * | 2015-05-29 | 2017-08-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 약제학적 복합제제 |
WO2017160101A1 (ko) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 클로피도그렐 및 아스피린을 포함하는 복합제제 |
US10786456B2 (en) | 2017-09-22 | 2020-09-29 | Otitopic Inc. | Inhaled aspirin and magnesium to treat inflammation |
KR102507987B1 (ko) | 2017-09-22 | 2023-03-21 | 벡추라 인코포레이티드 | 스테아르산마그네슘을 갖는 건조 분말 조성물 |
CN109180701A (zh) * | 2018-09-07 | 2019-01-11 | 中国药科大学 | 一种化合物2016a0c1药物组合物的共无定形物 |
CN112587495A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-04-02 | 乐普药业股份有限公司 | 一种阿司匹林和硫酸氢氯吡格雷复方制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
IT1276689B1 (it) * | 1995-06-09 | 1997-11-03 | Applied Pharma Res | Forma farmaceutica solida ad uso orale |
FR2744918B1 (fr) * | 1996-02-19 | 1998-05-07 | Sanofi Sa | Nouvelles associations de principes actifs contenant un derive de thieno(3,2-c)pyridine et un antithrombotique |
NZ520176A (en) * | 1997-07-31 | 2005-02-25 | Kos Life Sciences Inc | Combinations of HMG-CoA reductase inhibitors and nicotinic acid compounds and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
KR20010022508A (ko) * | 1997-07-31 | 2001-03-15 | 추후보정 | 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 a 환원 효소 억제제와니코틴산 화합물의 조성물 및 야간에 1일 1회 투여하여고지질혈증을 치료하는 방법 |
US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
FR2792836B3 (fr) * | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
US6682759B2 (en) * | 2002-02-01 | 2004-01-27 | Depomed, Inc. | Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs |
KR100504013B1 (ko) * | 2003-02-28 | 2005-07-28 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 제어방출형 경구 펠렛제제 및 그 제조방법 |
FR2878159B1 (fr) * | 2004-11-24 | 2008-10-17 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a liberation modifiee d'au moins un principe actif sous forme multimicrocapsulaire |
KR100762847B1 (ko) * | 2006-01-27 | 2007-10-04 | 씨제이 주식회사 | 멀티플 유닛 타입 서방성 경구 제제 및 그 제조방법 |
-
2009
- 2009-02-21 CN CN2009801060399A patent/CN101951896B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-21 US US12/919,000 patent/US20110038931A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-21 JP JP2010547567A patent/JP2011512406A/ja active Pending
- 2009-02-21 KR KR1020090014589A patent/KR100949273B1/ko active IP Right Grant
- 2009-02-21 WO PCT/KR2009/000832 patent/WO2009104932A2/ko active Application Filing
- 2009-02-21 EP EP09713514A patent/EP2255797A4/en not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104523627A (zh) * | 2014-12-18 | 2015-04-22 | 成都苑东药业有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法 |
CN104523627B (zh) * | 2014-12-18 | 2017-04-12 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷片药物组合物及其制备方法 |
CN107093351A (zh) * | 2017-05-24 | 2017-08-25 | 聊城职业技术学院 | 一种仿真注射用青霉素钠制剂及其应用 |
CN115209875A (zh) * | 2020-02-27 | 2022-10-18 | 怡诺安有限公司 | 用于口服施用的药物组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2011512406A (ja) | 2011-04-21 |
WO2009104932A2 (ko) | 2009-08-27 |
US20110038931A1 (en) | 2011-02-17 |
WO2009104932A3 (ko) | 2009-11-05 |
KR20090091076A (ko) | 2009-08-26 |
KR100949273B1 (ko) | 2010-03-25 |
EP2255797A2 (en) | 2010-12-01 |
EP2255797A4 (en) | 2011-09-07 |
CN101951896B (zh) | 2012-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101951896B (zh) | 复合制剂 | |
KR101207618B1 (ko) | 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 | |
AU2014255434B2 (en) | Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same | |
US20110117194A1 (en) | Pharmaceutical formulation containing angiotensin-ii receptor blocker | |
JP2010505943A (ja) | 時間治療理論に基づく循環器疾患の治療用組合せ製剤 | |
US20110111022A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
HUE030674T2 (en) | A pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil and rosuvastatin or a salt thereof | |
KR20090114330A (ko) | 약제학적 제제 | |
US7108866B1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
KR101164300B1 (ko) | 약제학적 제제 | |
WO2014191321A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage form | |
WO2006088864A1 (en) | Controlled release compositions comprising levetiracetam | |
CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
CN109414423A (zh) | 包含丙戊酸的延迟释放药物制剂和其用途 | |
AU2003270349A1 (en) | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof | |
CN105431140B (zh) | 含有缓释二甲双胍和速释HMG-CoA还原酶抑制剂的复合制剂 | |
CN102600451A (zh) | 一种非洛地平雷米普利复方缓释制剂及其制备方法 | |
CN101897709A (zh) | 含有小剂量叶酸和阿司匹林的药物组合物及其用途 | |
KR20090091075A (ko) | 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 | |
US9504657B2 (en) | Fixed dose combination therapy of Parkinson's disease | |
KR20090107954A (ko) | 약제학적 제제 | |
US20110123612A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing non-dihydropyridine calcium channel blocker and angiotensin-2 receptor blocker | |
CN102316856A (zh) | 药物制剂 | |
KR20090107960A (ko) | 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제 | |
CN101869567A (zh) | 含有双胍类降糖药物和沙坦类降压药物的药物组合物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121128 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |