CN104906077A - 一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法 - Google Patents
一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104906077A CN104906077A CN201410090166.7A CN201410090166A CN104906077A CN 104906077 A CN104906077 A CN 104906077A CN 201410090166 A CN201410090166 A CN 201410090166A CN 104906077 A CN104906077 A CN 104906077A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- enteric
- choline salt
- coated
- knot
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229960003653 choline fenofibrate Drugs 0.000 title abstract description 7
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 5
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- -1 fenofibrate choline salt Chemical class 0.000 claims description 61
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 55
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims description 53
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims description 53
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 20
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 5
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229910000503 Na-aluminosilicate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000429 sodium aluminium silicate Substances 0.000 claims description 4
- 235000012217 sodium aluminium silicate Nutrition 0.000 claims description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003157 Eudragit® RL 30 D Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 2
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- JWAZHODZSADEHB-UHFFFAOYSA-M 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoate;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.C1=CC(OC(C)(C)C([O-])=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWAZHODZSADEHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法。所述的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂为胶囊制剂,胶囊内容物由非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微粒组成;且基于该制剂中药物活性成分的总重,所述的肠溶微粒中含有60wt%~85wt%的药物活性成分,所述的结肠溶微粒中含有15wt%~40wt%的药物活性成分。实验表明:本发明提供的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂具有在小肠和结肠中双相释药特性,可减小药物活性成分对患者胃壁的刺激,使得药物活性成分能够在肠道内均匀释放,获得稳定吸收,有利于提高患者服药的安全性、有效性和顺应性,具有十分显著的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有双相控释的药物制剂及其制备方法,具体说,是涉及一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法,属于医药制剂技术领域。
背景技术
随着我国社会经济的发展,大众生活水平的快速提高,高脂血症的发病率呈直线上升趋势;血脂异常是导致动脉粥样硬化、冠心病以及心脑血管疾病发生发展的重要危险因素,降脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率。
非诺贝特酸胆碱盐(Choline Fenofibrate)是氯贝丁酸衍生物类血脂调节药,化学名称为2-(4-(4-氯苯甲酰)苯氧基)-2-甲基丙酸胆碱盐,结构式如下:
非诺贝特酸胆碱盐是非诺贝特在体内的代谢产物非诺贝特酸与胆碱结合形成的复盐,在碱性条件下溶解度明显高于非诺贝特。非诺贝特酸胆碱盐通过激活过氧化物酶增殖体激活受体α(PPAR-α),从而降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平,增加高密度脂蛋白(HDL)水平。非诺贝特酸胆碱盐是迄今唯一首个获准可与他汀类药物联合用药的非诺贝特酸类药品。对一些患者,临床治疗准则推荐采用非诺贝特酸类药物与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂。
口服多微粒胶囊释药技术是由大量独立的微粒(微囊、微球、包衣颗粒)组成所需剂量的胶囊,微粒粒径在数十微米至约1~2毫米,微粒外观多为球状或椭球状,根据需要可以将微粒通过包衣工艺制成具有缓释、速释、控释特性的功能性微小单元,最后灌装成胶囊。多微粒胶囊释药技术具有许多独特的优势:微粒因其释药单元较小,受胃排空的影响小,药物体内吸收速度更均匀且个体间生物利用度差异更小;单个微粒中药物的突释或延缓释放不会对整个制剂的释放产生显著影响,保证了制剂整体疗效的发挥;服用后,药物可以均匀分散于胃肠道,从而减轻由于局部浓度过高而可能引起的对胃肠道的刺激。
中国专利文献CN102058544A公开了一种非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒,其特性在于是由含药丸芯、隔离衣层和控制药物释放的薄膜衣层组成,在无外包肠溶衣层情况下达到药物肠溶缓释的目的,其中丸芯采用挤出滚圆法制备,包衣采用流化床进行。
中国专利文献CN103211786A公开了一种胆碱非诺贝特肠溶膜控缓释微粒胶囊,其中丸芯中低取代羟丙纤维素占丸芯重量的百分比为10~40%,缓释衣膜包含Eurdragit RS30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗黏剂滑石粉。由于含有具有遇水高膨胀性的低取代羟丙甲基纤维素的丸芯,吸水后会明显膨胀,导致缓释衣膜被撑大,厚度变薄,透水微孔的孔径变大,通透性变好,补偿了膜老化产生的通透性下降,从而使得中后期释放速度基本恒定,末期残留小,能够在有效期内保持稳定的释放性能。
虽然上述专利均采用膜控型微丸手段实现了非诺贝特酸胆碱盐的长效释放。但我们很遗憾地发现,这些微丸薄膜衣成分中均以Eurdragit RS30D为主要骨架胶粘材料或包衣材料,而Eurdragit RS30D为水不溶性高分子材料,以此作为主要骨架材料或包衣材料制备的微丸在胃肠道中不能溶解,仅依其溶胀性能进行药物释放,因而导致活性成分释放不完全,进而导致药效降低。同时由于仅以Eurdragit RS30D为主要骨架胶粘材料或包衣材料,因而释药过程局限在一个较窄的pH值范围内,不能同时在小肠和结肠环境中释放药物,影响了药物的充分吸收。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本发明的目的是提供一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法,以获得一种具有在小肠和结肠中双相释药能力的新型非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,减小非诺贝特酸胆碱盐对患者胃壁的刺激,提高药物与肠道接触面积和时间,实现稳定吸收、减小个体差异、提高药效及增加患者服药的安全性、有效性和顺应性的目的。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,为胶囊制剂,其特征在于:胶囊内容物由非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微粒组成;且基于该制剂中药物活性成分的总重,所述的肠溶微粒中含有60wt%~85wt%的药物活性成分,所述的结肠溶微粒中含有15wt%~40wt%的药物活性成分,所述的药物活性成分为非诺贝特酸胆碱盐。
作为一种优选方案,所述的肠溶微粒由60wt%~90wt%的肠溶丸芯和10wt%~40wt%的肠溶衣层组成,其中的肠溶丸芯由非诺贝特酸胆碱盐、缓释骨架基质和粘合剂组成,其中的肠溶衣层由肠溶材料、抗粘剂、增塑剂和溶剂组成;所述的结肠溶微粒由10wt%~35wt%的结肠溶丸芯和65wt%~90wt%的结肠溶衣层组成,其中的结肠溶丸芯由非诺贝特酸胆碱盐、填充剂和粘合剂组成,其中的结肠溶衣层由结肠溶材料、抗粘剂、增塑剂和溶剂组成。
作为进一步优选方案,
以100重量份计的肠溶丸芯的组成处方如下:
非诺贝特酸胆碱盐 10~70重量份
缓释骨架基质 15~30重量份
粘合剂 10~60重量份;
以100重量份计的肠溶衣层的组成处方如下:
以100重量份计的结肠溶丸芯的组成处方如下:
非诺贝特酸胆碱盐 5~65重量份
填充剂 20~80重量份
粘合剂 5~40重量份;
以100重量份计的结肠溶衣层的组成处方如下:
作为进一步优选方案,所述的缓释骨架基质选自铝硅酸钠、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、石蜡、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠中的至少一种;所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的至少一种;所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羧甲基纤维素中的至少一种,使用时配成水溶液或乙醇溶液或乙醇水溶液;所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁中的至少一种;所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的至少一种;所述的溶剂选自水、氨水、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷中的至少一种;所述的肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、EudragitRS30D、Eudragit S100、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE30DP等)、氨基甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素、肠溶性欧巴代中的至少一种;所述的结肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、Eudragit S100、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE30DP等)、氨基甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素、肠溶性欧巴代中的至少一种。
作为更进一步优选方案,所述的缓释骨架基质为铝硅酸钠和单硬脂酸甘油酯的混合物,所述的填充剂为微晶纤维素,所述的粘合剂为羟丙甲纤维素,所述的抗粘剂为滑石粉,所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯,所述的溶剂为水、氨水、乙醇中的至少一种;所述的肠溶材料为甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit L100,所述的结肠溶材料为甲基丙烯酸酯共聚物EudragitS100。
本发明所述的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂的制备方法,包括如下步骤:
a)制备非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒:首先采用挤出滚圆法制备含非诺贝特酸胆碱盐的丸芯,然后在流化床中进行肠溶包衣,再进行干燥;
b)制备非诺贝特酸胆碱盐的结肠溶微粒:首先采用挤出滚圆法制备含非诺贝特酸胆碱盐的丸芯,然后在流化床中进行结肠溶包衣,再进行干燥;
c)按药物活性成分的配比称取上述制备好的非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微粒,充分混合均匀后,采用胶囊灌装机进行胶囊灌装。
本发明与现有技术相比,具有如下显著效果:
实验表明:本发明所提供的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,按照中国药典释放度测定法的要求,在预定的时间段内,在符合漏槽条件的释放介质中,按照两相释放分布:其中的肠溶微粒在pH1.2的酸性介质中,释放度不大于10%;在pH6.8的介质中,释放度大于肠溶微粒中药物含量的80%;其中的结肠溶微粒,在pH6.8的介质中,释放度不大于10%;在pH8.0的介质中,释放度大于结肠溶微粒中药物含量的80%;患者服用本发明提供的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂后,胃中仅释放出载药肠溶微粒和结肠溶微粒,当微粒进入肠道后根据肠道内pH值的变化,分别在小肠和结肠进行控制释放,因而所述的控释制剂可减小药物活性成分对患者胃壁的刺激,提高了药物与肠道接触的面积和时间,使得药物活性成分能够在肠道内均匀释放,获得稳定吸收,从而减小个体差异,在降低药物刺激性的同时提高药效,从而提高了患者服药的安全性、有效性和顺应性,具有十分显著的应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1~5制得的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明。以下列举的实施例仅用于帮助理解本发明,而不应该认为是对本发明保护范围的限制。除非另有指明,所有的百分比均为重量百分比。
一、处方
表1肠溶微粒的制备处方:
表2结肠溶微粒的制备处方:
二、制备方法
1、非诺贝特酸胆碱盐肠溶微粒的制备
(1)肠溶丸芯的制备
按照上述表1中肠溶微粒丸芯的处方称取丸芯各组分,充分混匀,加入粘合剂制成软材,将制备好的软材经挤出机挤成条状物,同时,将挤出物迅速分次加到滚圆机内滚圆,一定时间后取出,在50℃烘干,即得肠溶丸芯;
(2)肠溶微粒的制备
①包衣液的配制:按照上述表1中的处方称取肠溶衣包衣液各组分,分散于处方量的介质溶液(95%的乙醇溶液)中,充分混匀,备用;
②包衣:将上述肠溶丸芯加入流化床,调节风量、温度等操作参数,喷入上述配制好的包衣液;
③固化:将上述包完肠溶衣的颗粒,置于45℃烘箱中,干燥3小时。
2、非诺贝特酸胆碱盐结肠溶微粒的制备
按照上述表2中结肠溶丸芯和结肠溶衣包衣液的处方,采用上述非诺贝特酸胆碱盐肠溶微粒制备的方法步骤,制得非诺贝特酸胆碱盐结肠溶微粒。
3、非诺贝特酸胆碱盐控释制剂的制备
按药物活性成分的配比分别称取上述制备好的非诺贝特酸胆碱盐肠溶微粒和结肠溶微粒,充分混合均匀后,采用胶囊灌装机进行胶囊灌装,即得。
三、实施效果测定
本发明实施效果的测定以释放度作为主要指标,具体测定方法和结果如下:
色谱条件:用苯基烷基键合硅胶柱;乙腈-10mmol/L磷酸二氢钾(60∶40,用磷酸调节pH至3.1)为流动相;检测波长为289nm,流速:1mL/min。
分别取实施例1~5中制得的制剂,按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD第二法方法1),采用溶出度测定第二法(中国药典2010年版二部附录ⅩC)装置:(1)以0.1mol/L盐酸溶液700mL为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作;(2)经2小时后,加入37±0.5℃的0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液250ml,混匀,调节pH值至6.8,继续运转4小时;(3)经3小时后,继续加入37±0.5℃的0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液50mL,混匀,调节pH值至8.0,继续运转2小时,取溶液适量,离心(8000rpm,15分钟),取上清液作为供试品溶液。另取非诺贝特酸胆碱盐对照品适量,精密称定,配制成45μg/mL的对照品溶液。取上述供试品溶液与对照品溶液各10μL,注入色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算出释放量。
表3实施例释放度测定结果:
上述实验表明:本发明所提供的具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,按照中国药典释放度测定法的要求,在预定的时间段内,在符合漏槽条件的释放介质中,按照两相释放分布:其中的肠溶微粒在pH1.2的酸性介质中,释放度不大于10%;在pH6.8的介质中,释放度大于肠溶微粒中药物含量的80%;其中的结肠溶微粒,在pH6.8的介质中,释放度不大于10%;在pH8.0的介质中,释放度大于结肠溶微粒中药物含量的80%。
最后有必要在此说明的是:以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,为胶囊制剂,其特征在于:胶囊内容物由非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微粒组成;且基于该制剂中药物活性成分的总重,所述的肠溶微粒中含有60wt%~85wt%的药物活性成分,所述的结肠溶微粒中含有15wt%~40wt%的药物活性成分,所述的药物活性成分为非诺贝特酸胆碱盐。
2.如权利要求1所述的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,其特征在于:所述的肠溶微粒由10wt%~40wt%的肠溶丸芯和60wt%~90wt%的肠溶衣层组成,其中的肠溶丸芯由非诺贝特酸胆碱盐、缓释骨架基质和粘合剂组成,其中的肠溶衣层由肠溶材料、抗粘剂、增塑剂和溶剂组成;所述的结肠溶微粒由10wt%~35wt%的结肠溶丸芯和65wt%~90wt%的结肠溶衣层组成,其中的结肠溶丸芯由非诺贝特酸胆碱盐、填充剂和粘合剂组成,其中的结肠溶衣层由结肠溶材料、抗粘剂、增塑剂和溶剂组成。
3.如权利要求2所述的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,其特征在于,
以100重量份计的肠溶丸芯的组成处方如下:
非诺贝特酸胆碱盐 10~70重量份
缓释骨架基质 15~30重量份
粘合剂 10~60重量份;
以100重量份计的肠溶衣层的组成处方如下:
以100重量份计的结肠溶丸芯的组成处方如下:
非诺贝特酸胆碱盐 5~65重量份
填充剂 20~80重量份
粘合剂 5~40重量份;
以100重量份计的结肠溶衣层的组成处方如下:
4.如权利要求2或3所述的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,其特征在于:所述的缓释骨架基质选自铝硅酸钠、单硬脂酸甘油酯、羟丙基纤维素、石蜡、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠中的至少一种;所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的至少一种;所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、共聚维酮、羧甲基纤维素中的至少一种,使用时配成水溶液或乙醇溶液或乙醇水溶液;所述的抗粘剂选自滑石粉、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁中的至少一种;所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油中的至少一种;所述的溶剂选自水、氨水、乙醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷中的至少一种;所述的肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、氨基甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素、肠溶性欧巴代中的至少一种;所述的结肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、氨基甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙甲基纤维素、肠溶性欧巴代中的至少一种;所述的甲基丙烯酸酯共聚物包括EudragitL100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D、EudragitS100、Kollicoat MAE100P、Kollicoat MAE30DP中的至少一种。
5.如权利要求4所述的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂,其特征在于:所述的缓释骨架基质为铝硅酸钠和单硬脂酸甘油酯的混合物,所述的填充剂为微晶纤维素,所述的粘合剂为羟丙甲纤维素,所述的抗粘剂为滑石粉,所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯,所述的溶剂为水、氨水、乙醇中的至少一种;所述的肠溶材料为甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit L100,所述的结肠溶材料为甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit S100。
6.一种制备权利要求1所述的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂的方法,其特征在于,包括如下步骤:
a)制备非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒:首先采用挤出滚圆法制备含非诺贝特酸胆碱盐的丸芯,然后在流化床中进行肠溶包衣,再进行干燥;
b)制备非诺贝特酸胆碱盐的结肠溶微粒:首先采用挤出滚圆法制备含非诺贝特酸胆碱盐的丸芯,然后在流化床中进行结肠溶包衣,再进行干燥;
c)按药物活性成分的配比称取上述制备好的非诺贝特酸胆碱盐的肠溶微粒和结肠溶微粒,充分混合均匀后,采用胶囊灌装机进行胶囊灌装。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410090166.7A CN104906077B (zh) | 2014-03-12 | 2014-03-12 | 一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410090166.7A CN104906077B (zh) | 2014-03-12 | 2014-03-12 | 一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104906077A true CN104906077A (zh) | 2015-09-16 |
CN104906077B CN104906077B (zh) | 2017-10-20 |
Family
ID=54075809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410090166.7A Active CN104906077B (zh) | 2014-03-12 | 2014-03-12 | 一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104906077B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105616386A (zh) * | 2016-01-21 | 2016-06-01 | 贝沃特医药技术(上海)有限公司 | 一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法 |
CN109765313A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-05-17 | 郑州智帅医药科技有限公司 | 一种非诺贝特胆碱的检测方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101780049A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以菲诺贝特酸及其盐为主要成份的肠溶固体制剂及其制备方法 |
WO2012002922A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Mahmut Bilgic | Synergistic pharmaceutical formulations of colesevelam and fenofibrate |
CN102579407A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-07-18 | 山西医科大学 | 一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法 |
CN103211786A (zh) * | 2012-01-18 | 2013-07-24 | 北京天衡药物研究院 | 胆碱非诺贝特膜控肠溶缓释微丸胶囊 |
-
2014
- 2014-03-12 CN CN201410090166.7A patent/CN104906077B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101780049A (zh) * | 2009-01-20 | 2010-07-21 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种以菲诺贝特酸及其盐为主要成份的肠溶固体制剂及其制备方法 |
WO2012002922A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Mahmut Bilgic | Synergistic pharmaceutical formulations of colesevelam and fenofibrate |
CN103211786A (zh) * | 2012-01-18 | 2013-07-24 | 北京天衡药物研究院 | 胆碱非诺贝特膜控肠溶缓释微丸胶囊 |
CN102579407A (zh) * | 2012-03-30 | 2012-07-18 | 山西医科大学 | 一种吲达帕胺微球缓释胶囊制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105616386A (zh) * | 2016-01-21 | 2016-06-01 | 贝沃特医药技术(上海)有限公司 | 一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法 |
CN105616386B (zh) * | 2016-01-21 | 2018-11-09 | 贝沃特医药技术(上海)有限公司 | 一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法 |
CN109765313A (zh) * | 2019-01-23 | 2019-05-17 | 郑州智帅医药科技有限公司 | 一种非诺贝特胆碱的检测方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104906077B (zh) | 2017-10-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2019268052B2 (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
AU2019284060B2 (en) | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof | |
CN101977593B (zh) | 包含弱碱性药物以及有机酸的给药系统 | |
JP6976946B2 (ja) | 生理活性の強い、urat1のインヒビターを含む医薬組成物 | |
CN108066319B (zh) | 一种枸橼酸托法替布肠溶缓释微丸及其制备方法 | |
JP6262713B2 (ja) | トピラマート徐放性医薬組成物、その製造方法、及びその使用 | |
CN101374504B (zh) | 含有扎托洛芬的持续释放片剂及其制备方法 | |
KR102381586B1 (ko) | 메살라진의 경구용 약제학적 조성물 | |
JP2015131818A (ja) | アマンタジン組成物および使用方法 | |
KR20100059912A (ko) | 알리스키렌 및 발사르탄의 제약 조합물 | |
CN104755074A (zh) | 美金刚的药物组合物 | |
EP3445360B1 (en) | Oral pharmaceutical compositions of nicotinamide | |
CN103520129A (zh) | 一种孟鲁斯特钠脉冲释放制剂 | |
WO2013071421A1 (en) | Pharmaceutical composition of amphetamine mixed salts | |
CA2645940A1 (en) | Controlled release formulation of tolterodine | |
CN104906077A (zh) | 一种具有双相释药特性的非诺贝特酸胆碱盐控释制剂及其制备方法 | |
CN105769773B (zh) | 洛索洛芬钠缓释微丸 | |
CN102058544A (zh) | 非诺贝特酸胆碱盐肠溶缓释微丸的制备方法 | |
CN107412198A (zh) | 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法 | |
CN101658507B (zh) | 一种愈创木酚甘油醚和伪麻黄碱的复方缓释制剂 | |
CN101933913A (zh) | 一种盐酸右哌甲酯双释放制剂及其制备方法 | |
CN100548297C (zh) | 一种含托拉塞米活性成分的缓释微丸及其制备方法 | |
US20100080846A1 (en) | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same | |
CN114712306A (zh) | 一种适于口服的盐酸氨溴索控释混悬剂及其制备方法 | |
WO2002034268A1 (fr) | Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231117 Address after: 511462, 5th Floor, Building 101, No. 2 Tongfa Road, Wanqingsha Town, Nansha District, Guangzhou City, Guangdong Province, China Patentee after: Guangzhou Lianrui Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Room 306, Building 1, No. 526 Ruiqing Road, Zhangjiang High tech Industry East Zone, Pudong New Area, Shanghai, January 2012 Patentee before: SHANGHAI BIOBOND PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |