CN105616386B - 一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪；该微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣层，所述缓释丸芯中含重量百分比为0.5％～5.0％的使丸芯起缓释作用的亲水性粘合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶包衣层。本发明发现在丸芯中加入少量通常药剂中作为粘合剂的亲水性基质HPMC，不仅能解决高载药量微丸成型性差的难题，同时能使该微丸具备目标缓释作用，并使得目标制剂不再需要缓释功能性包衣层，使得制备工艺简化，成本降低，更适用于工业化生产。

Description

一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种微丸制剂，尤其涉及一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂。本发明还涉及该延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法。
背景技术
炎性肠病(IBD)是一系列的慢性特发性炎性肠病。IBD引起显著的GI症状，包括腹泻、腹痛、出血、贫血和体重减轻。IBD分为两种主要的亚类:溃疡性结肠炎和克罗恩病(chron’s disease)。溃疡性结肠炎的特征为在肛外缘开始的结肠融合性粘膜炎症，并且以不同程度向附近延伸(例如直肠炎、左侧结肠炎或全结肠炎)。相比之下，克罗恩病的特征为GI道的任何部位的透壁性炎症，但是最常见的部位是邻近回盲瓣的区域。
对轻度至中度溃疡性结肠炎的第一线治疗通常包括美沙拉嗪(5-氨基水杨酸或5-ASA)。美沙拉嗪是具有抗炎性质的氨基水杨酸(5-氨基水杨酸)。大量国外研究显示美沙拉嗪可用于诱导活动期轻度至中度溃疡性结肠炎患者的缓解。但是其服用剂量较高，并且对胃有一定的刺激，而且所治疗的发病部位在结肠，目前市场上的口服产品多采用缓释、控释的方法制备该产品，以减少服用次数和对人体的刺激，提高疗效。但大多数产品和发明所涉及的技术都不能达到预想的目的，原因主要是剂量太高而导致在制剂工艺中的辅料应用空间比较低，难以同时达到缓释和肠道定位的目的。
微丸是一种新型的多元给药系统，与常规制剂相比受生理影响小；胃肠道分布面积大，可提高生物利用度和减少局部刺激；释药行为易于控制(如结肠定位、缓释等)，个体差异小等优点。近年来微丸的发展已引起广泛重视，被认为是较理想的缓控释、肠溶剂型之一。
专利申请US6551620公开了治疗溃疡性结肠炎的微丸制剂处方及制备工艺，其采用4％-10％的丙烯酸树脂聚合物材料做缓释骨架来制备丸芯，外层再包以肠溶衣。该制剂工艺很难保证丙烯酸高分子聚合物基质材料与主药以及其他辅料混合均匀，且高分子材料用量大，并且最终制得的微丸圆整度差。
申请人贝沃特医药技术(上海)有限公司之前公开的发明名称为“一种治疗肠道疾病的药物缓控释微粒制剂及其制备方法”的专利，专利号ZL201110284698.0，其采用了多层包衣技术(隔离层、缓释层和肠溶层)制备美沙拉嗪肠溶微丸，其工艺较为繁琐，增加了工艺重现性的难度，并且其丸芯圆整度差，丸芯本身不具备缓释效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，其不仅能解决微丸成型性和圆整度差的难题，同时使微丸具备目标缓释作用，并使得目标制剂不再需要缓释功能性包衣层，使得制备工艺简化，成本降低，更适用于工业化生产。
本发明要解决的技术问题之二是提供一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，其工艺稳定，并且工艺简单，便于操作，降低了制造成本。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪(mesalamine或mesalazine)即5-氨基水杨酸；该微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣层，所述缓释丸芯中含重量百分比为0.5％～5.0％(W/W)的使丸芯起缓释作用的亲水性粘合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶包衣层。
进一步地，所述的缓释丸芯中亲水性粘合剂基质的重量百分比优选为1.2％～3.5％(W/W)。
进一步地，所述的亲水性粘合剂基质主要为不同型号的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或其一种或多种的混合物。其型号主要为HPMC-E15、E50、K4M和K100M。
进一步地，所述的延缓和延长释放微丸制剂，其缓释丸芯还包括主药美沙拉嗪和微晶纤维素。其中美沙拉嗪的含量为60％～75％(W/W)，微晶纤维素的含量为20％～35％(W/W)。
进一步地，所述微丸制剂为球形圆整度好，粒径为16～25目，收率大于80％的微丸。
进一步地，所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其肠溶包衣层包含pH依赖性释放聚合物，以及药用赋形剂。所述pH依赖性释放聚合物选自聚丙烯酸树脂尤特奇系列(如Eudragit L100、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55和Eudragit S100)中的一种或多种，所述药用赋形剂包括增塑剂：柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或几种；抗粘剂：滑石粉或二氧化硅；遮光剂：二氧化钛。肠溶包衣层的重量是微丸重量的8％～20.0％，优选10％～15％。
进一步地，本发明所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其中延缓释放包括在约pH5.7或以上释放。延长释放包括在pH5.7或以上7～12小时释放完全。
此外，本发明还提供该微丸制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备含0.5％～5.0％(W/W)的亲水性粘合剂基质HPMC的美沙拉嗪缓释丸芯；
(2)将缓释丸芯置入包衣设备，进行功能性肠溶层包衣。
上述的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，进一步为：
进一步地，步骤(1)中缓释丸芯采用挤出滚圆工艺制得，具体为：取美沙拉嗪和微晶纤维素混合均匀，加入亲水性粘合剂基质HPMC的水溶液制备软材，将软材在0.8mm筛网孔径的挤出机中以35～50rpm挤出，并将挤出物以1000～1500rpm在滚圆机中滚圆3～8min,出料。60℃下沸腾干燥，控制水分2％以下，筛选出粒径分布为16～25目的微丸即得目标缓释丸芯。
进一步地，步骤(2)具体为：将步骤(1)的缓释丸芯置入流化床内，在室温下包一层功能性肠溶衣膜，包衣风量50～60m3/h，流速为15～30g/min/kg，雾化压力为1.2～2.0bar,物料温度控制为20～25℃，包衣结束后干燥30min,即得。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明通过在丸芯中加入少量的(0.5％～5.0％)制剂中常用的亲水性粘合剂基质HPMC制备高载药的美沙拉嗪微丸，不仅能解决微丸成型性和圆整度差的问题，同时发现该微丸具备了目标缓释效果，并且目标制剂仅需一层肠溶功能包衣层，不再需要缓释功能性包衣层，使得该制剂制备工艺简化，成本降低，工艺稳定性好，更适用于工业化生产。本发明制得的丸芯成型性和圆整度都很好(见表1和图1～6)，无哑铃状或圆柱状微丸，且丸芯紧实，粒径分布范围窄(见表2)，粒径符合要求的目标微丸(16～25目之间的微丸)，收率高，达到80％以上，并能达到目标缓释效果。
附图说明
图1～9是本发明实施例1-6中缓释丸芯A～F和对比实施例1-3中对比微丸1、对比微丸2和对比微丸3的电镜图。其中，图1是本发明实施例1中缓释丸芯A的电镜图；图2是本发明实施例2中缓释丸芯B的电镜图；图3是本发明实施例3中缓释丸芯C的电镜图；图4是本发明实施例4中缓释丸芯D的电镜图；图5是本发明实施例5中缓释丸芯E的电镜图；图6是本发明实施例6中缓释丸芯F的电镜图；图7是本发明对比实施例1中对比微丸1的电镜图；图8是本发明对比实施例2中对比微丸2的电镜图；图9是本发明对比实施例3中对比微丸3的电镜图。
图10是本发明实施例1-6中肠溶制剂A～F和对比制剂1、2和3以及参比制剂RLD在0.1mol/L盐酸及pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线图。
具体实施方式
下面的实施例进一步说明本发明，但本发明并不限于以下所列实施例。实施例中的百分比为重量百分比。
实施例1
1、缓释微丸A
称取美沙拉嗪和微晶纤维素混合均匀，加入亲水性粘合剂基质HPMC-E15的水溶液制备软材，将软材在0.8mm筛网孔径的挤出机中以35～50rpm挤出，并将挤出物以1000～1500rpm在滚圆机中滚圆3～8min,出料。60℃下沸腾干燥，控制水分2％以下，筛选出粒径分布为16～25目的微丸即得目标缓释微丸A。
2、肠溶制剂A
材料 比例(％) 重量(g)
Eudragit L100 71.0 32.0
三乙酸甘油酯 7.0 3.0
滑石粉 18.0 8.0
二氧化钛 4.0 2.0
95％乙醇 --- 适量
合计 100.0 45.0
按配方量称取Eudragit L100，加适量95％乙醇使溶解，加入三乙酸甘油酯、滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，得肠溶包衣液。取缓释微丸A 200g置于多功能流化床包衣机中，控制包衣温度20～25℃，风量为50～60m3/h，包衣流速为15～30g/min/kg，雾化压力为1.2～2.0bar，包衣结束后35℃干燥30min出料，得肠溶制剂A。
实施例2
1、缓释微丸B
称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素HPMC-E50的水溶液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸B。
2、肠溶制剂B
按实施例1的包衣配方配制包衣液，并取缓释微丸B 200g置于多功能流化床包衣机中，按实施例1的方法包衣干燥，得肠溶制剂B。
实施例3
1、缓释微丸C
称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素HPMC-K4M的水溶液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸C。
2、肠溶制剂C
材料 比例(％) 重量(g)
Eudragit L100 71.0 32.0
邻苯二甲酸二乙酯 9.0 4.0
滑石粉 16.0 7.0
二氧化钛 4.0 2.0
95％乙醇 --- 适量
合计 100.0 45.0
按配方量称取Eudragit L100，加适量95％乙醇使溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，得肠溶包衣液。取缓释微丸C 200g置于多功能流化床包衣机中，控制包衣温度20～25℃，风量为50～60m3/h，包衣流速为15～30g/min/kg，雾化压力为1.2～2.0bar，包衣结束后35℃干燥30min出料，得肠溶制剂C。
实施例4
1、缓释微丸D
称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素HPMC-E50和K4M混合物的水溶液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸D。
2、肠溶制剂D
材料 比例(％) 重量(g)
Eudragit L100 71.0 32.0
柠檬酸三乙酯 7.0 3.0
滑石粉 15.0 7.0
二氧化钛 7.0 3.0
95％乙醇 --- 适量
合计 100.0 45.0
按配方量称取Eudragit L100，加适量95％乙醇使溶解，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，得肠溶包衣液。取缓释微丸D 200g置于多功能流化床包衣机中，控制包衣温度20～25℃，风量为50～60m3/h，包衣流速为15～30g/min/kg，雾化压力为1.2～2.0bar，包衣结束后35℃干燥30min出料，得肠溶制剂D。
实施例5
1、缓释微丸E
称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素HPMC-E15和K100M混合物的水溶液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸E。
2、肠溶制剂E
按实施例4的包衣配方配制包衣液，并取缓释微丸E 200g置于多功能流化床包衣机中，按实施例4的方法包衣干燥，得肠溶制剂E。
实施例6
1、缓释微丸F
称取处方量的美沙拉嗪，微晶纤维素混合均匀，用羟丙甲纤维素HPMC-K100M的水溶液制备软材。然后按实施例1的方法制备含药丸芯，得缓释微丸F。
2、肠溶制剂F
材料 比例(％) 重量(g)
Eudragit L30D-55 73.0 33.0/110.0
柠檬酸三乙酯 7.0 3.0
滑石粉 13.0 6.0
二氧化钛 7.0 3.0
水 --- 适量
合计 100.0 45.0
按配方量称取Eudragit L30D-55水分散体，加适量水使溶解，加入柠檬酸三乙酯、滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，得肠溶包衣液。取缓释微丸F 200g置于多功能流化床包衣机中，控制包衣温度20～25℃，风量为50～60m3/h，包衣流速为15～30g/min/kg，雾化压力为1.2～2.0bar，包衣结束后35℃干燥30min出料，得肠溶制剂F。
对比实施例1
对比实施例1是申请人之前申请的发明专利(专利号：ZL201110284698.0，其是采用聚维酮(PVPK30、PVPK90)做粘合剂制备的微丸，再分别包隔离包衣层、缓释包衣层、肠溶包衣层得到肠溶制剂。在此我们称此为对比微丸1和对比制剂1。
对比实施例2
如本发明实施例1所述，所不同的是，丸芯中处方用羧甲基纤维素钠CMC-Na(Aqualon7MF PH)代替HPMC-E15，且用量减至16.5g，包衣处方与工艺同实施例1。我们称为对比微丸2和对比制剂2。
对比实施例3
如本发明实施例1所述，所不同的是，丸芯中处方用羟丙基纤维素HPC(Klucel-LF)代替HPMC-E15，且用量减至16.5g，包衣处方与工艺同实施例1。我们称为对比微丸3和对比制剂3。
实施例7
将以上实施例1～6的缓释微丸A～F以及肠溶制剂A～F进行质量对比。同时与对比实施例1、对比实施例2和对比实施例3中的对比微丸1、对比微丸2和对比微丸3以及对比制剂1、对比制剂2和对比制剂3做质量对比。图1～9分别是本发明实施例1-6中缓释丸芯A～F和对比微丸1、对比微丸2和对比微丸3的电镜图。
1、微丸圆整度及外观比较
方法：电镜观察微丸外观形状，并测定其平面临界角(φ)。平面临界角可以间接反应微丸的圆整度，角度越小，表明微丸的圆整度越好。所谓平面临界角(φ)是按以下方法测定：取一定量的微丸置一平板上，将平板一侧缓慢抬起，当微丸全部滚落时，斜面与水平面的夹角即为平面临界角。结果见表1。
表1缓释丸芯形状及其平面临界角
由表1及图1～9可知，本发明所制备的缓释微丸基本为球形，微丸紧实，无孔洞，微丸圆整度好，对比微丸1为不规则状，对比微丸2和对比微丸3虽然也基本为球形，但圆整度没有实施例1～6的好，且对比微丸2和对比微丸3的丸芯不紧实，部分有孔洞。
2、微丸粒径分布及目标微丸收率比较
方法：取缓释微丸A、B、C、D、E、F和对比微丸1、2和3进行筛分，通过筛分测定大于16目、16～25目、25～35目和小于35目的微丸所占百分比(各粒径范围微丸的重量/微丸的总重量×100％)，并计算目标粒径要求的微丸(即16～25目)的收率(16～25目微丸的重量/原辅料投料量×100％)，结果见表2。
表2不同粒径范围微丸的收率
由表2可知，本发明实施例1～6制备的微丸粒径分布范围窄，目标粒径要求的缓释微丸收率高，对比微丸1粒径分布范围广，微丸大小不均一。对比微丸2和对比微丸3，目标粒径微丸收率低于本发明的实施例1～6。
3、微丸缓释效果比较
方法：分别取美沙拉嗪微丸A、B、C、D、E、F和对比微丸1、2和3，以pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，篮法，100rpm,温度为37±0.5℃，测定其释放行为，结果见表3。
表3微丸释放行为试验结果
由表3可知，本发明实施例1～6的美沙拉嗪微丸制剂4h后药物基本释放，具有目标缓释效果，对比微丸1，1h后药物基本释放，达不到利用微丸本身起到缓释的作用。对比微丸2和对比微丸3虽然也有部分缓释效果，但没有本发明实施例1～6的微丸缓释效果好，达不到目标缓释作用。
4、肠溶制剂的耐酸能力及释放行为对比
方法：分别取肠溶制剂A、B、C、D、E、F和对比制剂1、2和3，先测定各制剂在750ml0.1mol/L盐酸溶液中100rpm,2小时的释放度，然后加入磷酸盐缓冲液250ml调pH到6.8，采用篮法，100rpm,温度为37±0.5℃，分别于0.5、1、2、4、7、9h取样测定，计算累积释放度。然而本发明发现，采用本发明实施例1～6制备的肠溶制剂和美国FDA批准上市的美沙拉嗪肠溶制剂简称参比制剂RLD相比具有一致的溶出行为，且相似因子高达60％以上。具体结果见表4及图10。
表4肠溶制剂释放行为试验结果
由实验结果可知，本发明实施例1～6的肠溶制剂耐酸能力好，在酸中2小时释放小于2％。其原因是本发明的微丸中加入了0.5％～5.0％亲水性粘合剂基质HPMC，使得微丸表面光滑，圆整度好，且微丸紧实无孔洞，使得肠溶包衣液能均一地分散在微丸表面，形成均一完整的膜。对比制剂2和对比制剂3耐酸能力相对较差，原因是对比微丸2和对比微丸3丸芯不紧实，有孔洞，导致肠溶层衣膜包衣不均匀，另外药物从丸芯孔洞加快释放，减弱了肠溶包衣膜的韧性，使衣膜在酸中较早破裂。另外本发明实施例1～6的制剂和对比制剂1分别与参比制剂RLD相比，本发明的制剂具有更好的体外溶出相似性，因此质量与疗效更接近参比制剂RLD，质量明显优于对比制剂1，且工艺更加简单。
以上实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种治疗肠病的延缓和延长释放的微丸制剂，该制剂的主要活性成分为美沙拉嗪；该微丸制剂具有缓释丸芯和外层功能性包衣层，其特征在于，所述缓释丸芯中含重量百分比为0.5％～5.0％的使丸芯起缓释作用的亲水性粘合剂基质HPMC，所述功能性包衣层为单独的肠溶包衣层；所述缓释丸芯的成分为美沙拉嗪、微晶纤维素和重量百分比为0.5％～5.0％的亲水性粘合剂基质HPMC；所述缓释丸芯中美沙拉嗪的重量百分比为60％～75％，微晶纤维素的重量百分比为20％～35％。
2.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述亲水性粘合剂基质HPMC的重量百分比为1.2％～3.5％。
3.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述亲水性粘合剂基质HPMC为型号HPMC-E15、E50、K4M和K100M中的一种或多种组合物。
4.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，该微丸制剂为球形圆整度好，粒径为16～25目，收率大于80％的微丸。
5.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述肠溶包衣层包含pH依赖性释放聚合物以及药用赋形剂；所述pH依赖性释放聚合物选自聚丙烯酸树脂尤特奇系列中的一种或多种，所述药用赋形剂包括增塑剂、抗粘剂和遮光剂；所述肠溶包衣层的重量是微丸重量的8％～20.0％。
6.如权利要求5所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述聚丙烯酸树脂尤特奇系列包括EudragitL100、EudragitL100-55、EudragitL30D-55和EudragitS100；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸酯中的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉或二氧化硅；所述遮光剂为二氧化钛；所述肠溶包衣层的重量是微丸重量的10％～15％。
7.如权利要求1所述的延缓和延长释放的微丸制剂，其特征在于，所述延缓释放包括在pH5.7或以上释放，所述延长释放包括在pH5.7或以上7～12小时释放完全。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备含0.5％～5.0％的亲水性粘合剂基质HPMC的美沙拉嗪缓释丸芯；
(2)将缓释丸芯置入包衣设备，进行单独的功能性肠溶层包衣。
9.如权利要求8所述的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中缓释丸芯采用挤出滚圆工艺制得，具体为：取美沙拉嗪和微晶纤维素混合均匀，加入亲水性粘合剂基质HPMC的水溶液制备软材，将软材在0.8mm筛网孔径的挤出机中以35～50rpm挤出，并将挤出物以1000～1500rpm在滚圆机中滚圆3～8min,出料；60℃下沸腾干燥，控制水分2％以下，筛选出粒径分布为16～25目的微丸即得目标缓释丸芯。
10.如权利要求9所述的延缓和延长释放的微丸制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)具体为：将步骤(1)的缓释丸芯置入流化床内，在室温下包一层功能性肠溶衣膜，包衣风量50～60m3/h，包衣流速为15～30g/min/kg，雾化压力为1.2～2.0bar，物料温度控制为20～25℃，包衣结束后干燥30min，即得。
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