CN112315934B - 白头翁皂苷b4肠溶片的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：步骤一、将白头翁皂苷B4与碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁制备片芯；步骤二、将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，得到隔离层包衣液，将片芯流化沸腾包衣得到包裹隔离层的药片；步骤三、将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入L30D‑55包衣液中，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片流化沸腾包衣得到包裹肠溶层的药片。本发明能够使药物在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对胃的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺。
背景技术
白头翁是毛茛科白头翁属植物白头翁(Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel)的干燥根，具有清热解毒、凉血止痢的功效。现代药理学研究表明，白头翁中皂苷类成分是其主要活性成分，具有增强免疫功能、抗炎等作用。白头翁皂苷B4是白头翁中提取具有药理活性的五环三萜类皂苷，其具有抗炎抗菌、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒等药理作用。2015版《中国药典》一部白头翁含量测定项规定：白头翁皂苷B4含量不得少于4.6％。前期初步研究表明，白头翁皂苷B4栓剂对溃疡性结肠炎、痔疮、痛风等具有良好的抗炎效果。栓剂通过直肠吸收药物发挥全身作用，可避免肝脏的首过效应，但存在使用、携带及运输不便的缺陷。如果将白头翁皂苷B4制备成肠溶片，在胃液中不崩解，而在肠液中能够崩解和吸收，对于溃疡性结肠炎、痔疮、痛风等疾病的治疗大有裨益。目前尚没有白头翁皂苷B4肠溶片的公开。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其能够使药物在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对胃的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将白头翁皂苷B4与碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，用PVP乙醇溶液制成软材，过筛，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合，冲压得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用乙醇溶液溶解，制成羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用乙醇溶液溶解，制成L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹肠溶层的药片。
优选的是，步骤一中，白头翁皂苷B4、碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的重量比为10:0.03-0.06:24.5-27:3.8-6.5。
优选的是，步骤二中，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.8-1.2:0.08-0.12。
优选的是，步骤三中，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.4-0.6:0.08-0.12。
优选的是，步骤一中，PVP乙醇溶液的质量分数为10％。
优选的是，步骤二中，将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液。
优选的是，步骤三中，将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液。
优选的是，步骤二中，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片。
优选的是，步骤三中，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
所述的制备工艺得到的白头翁皂苷B4肠溶片。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、本发明制备的白头翁皂苷B4肠溶片在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对胃的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用，并且与栓剂比较，肠溶片使用、携带及运输更加方便的特点，为临床用药提供更好的选择；
第二、本发明主要探讨白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，建立质量标准，为后续白头翁皂苷B4肠溶片防治结直肠炎症、痔疮及痛风等疾病提供更好的剂型，以便更好地服务于临床。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明的片芯崩解剂种类对释放度的影响；
图2为本发明的片芯崩解剂用量对释放度的影响；
图3为本发明的隔离层包衣增重对释放度的影响；
图4为本发明的肠溶包衣增塑剂种类对释放度的影响；
图5为本发明肠溶层包衣在酸中及缓冲液中释放曲线；
图6为本发明白头翁皂苷B4肠溶片在酸溶液及缓冲液中释放曲线；
图7为本发明白头翁皂苷B4肠溶片释放度比较；
图8为本发明白头翁皂苷B4肠溶片对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎的影响；
图9为本发明白头翁皂苷B4肠溶片对结肠组织MPO、TNF-α、IL-6的影响。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
<实例1>
白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将10g白头翁皂苷B4与0.03g碳酸氢钠、24.5g微晶纤维素、3.8g羧甲基淀粉钠干燥后过80目筛，混合均匀，用10％PVP乙醇溶液制成软材，过20目筛，制粒，干燥，35℃干燥1h，20目筛整粒，加入1 35℃干燥1g硬脂酸镁混合，用6mm冲压片，片重40mg，得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.8:0.08，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.4:0.08，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
<实例2>
白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将10g白头翁皂苷B4与0.06g碳酸氢钠、27g微晶纤维素、6.5g羧甲基淀粉钠干燥后过80目筛，混合均匀，用10％PVP乙醇溶液制成软材，过20目筛，制粒，干燥，35℃干燥1h，20目筛整粒，加入1 35℃干燥1g硬脂酸镁混合，用6mm冲压片，片重40mg，得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:1.2:0.12，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.6:0.12，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
<实例3>
白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将10g白头翁皂苷B4与0.05g碳酸氢钠、25.922g微晶纤维素、4.028g羧甲基淀粉钠干燥后过80目筛，混合均匀，用10％PVP乙醇溶液制成软材，过20目筛，制粒，干燥，35℃干燥1h，20目筛整粒，加入1 35℃干燥1g硬脂酸镁混合，用6mm冲压片，片重40mg，得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:1:0.1，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.5:0.1，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
<单因素考察试验>
1、片芯粘合剂选择
片芯制备过程中常用粘合剂有淀粉浆、低取代羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，本试验固定原料药用量、崩解剂种类及用量、润滑剂种类及用量，分别用淀粉浆、10％羟丙纤维素乙醇溶液、10％PVP乙醇溶液(质量/质量)为粘合剂制备片芯，结果如表1所示，粘合剂为10％PVP乙醇溶液时较其他两种粘合剂崩解时间适中，且硬度适中，因此本试验采用10％PVP乙醇溶液为粘合剂。
表1
2、片芯崩解剂选择
在片芯中需要加入崩解剂，主要有干淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素，其用量为片重的10％，其它辅料相同的情况下，测定不同崩解剂对肠溶片的释放度影响，结果见图1，三种崩解剂对药物释放度影响差别不显著，考虑成本因素，本试验采用羧甲基淀粉钠为崩解剂。
在片芯中加入5％、10％、15％、30％的崩解剂羧甲基淀粉钠，其它辅料和制备条件相同，制备片剂，测定不同时间的释放度，结果见图2，崩解剂用量对释放度影响较大，通过增加崩解剂的用量可以提高药物释放度，崩解剂的时间不宜过长或过短，不符合肠溶剂的要求。5％崩解剂释放效果差，释放度达不到要求，30％的崩解剂药物释放过早，因此，10％和15％较为合适。
3、隔离层羟丙基甲基纤维素包衣液浓度的确定
HPMC用于隔离包衣，滑石粉作为抗粘剂，可以有效降低包衣过程中片剂的粘连，滑石粉过多会在管路中沉降，用量过少会降低抗粘连作用。分别用3％、6％、9％浓度的HPMC乙醇溶液(质量/质量)配制隔离包衣混悬液，结果提示，3％HPMC乙醇溶液较质量分数大的HPMC乙醇溶液效果更好，质量大的较粘稠，包衣过程出现粘连现象，因此，本试验选择3％HPMC乙醇溶液。
4、隔离层羟丙基甲基纤维素与滑石粉用量
用上述试验确定的3％HPMC乙醇溶液与滑石粉分别配制成1:1、1:2、2:1的隔离层包衣混悬液。结果发现1:1时，隔离包衣混悬液状态较好，包衣过程顺利，HPMC:滑石粉1:2时，滑石粉在管中沉降，而在HPMC:滑石粉2:1时，包衣过程出现粘连现象，因此本试验选择HPMC:滑石粉1:1。
5、隔离层包衣增重
由于原料药在酸性条件下不稳定，而肠溶剂为酸性，因此需要隔离层将两者隔开。固定处方中其它辅料及条件，分别以3％、5％、8％、10％的增重进行隔离层包衣，制备肠溶片，测定体外释放度，考察隔离层包衣增重对药物释放的影响，结果见图3，隔离层包衣增重对释放度影响不明显，考虑成本及隔离层对药物的保护作用，选择隔离层的包衣增重为10％。
6、肠溶层衣膜选择
由于肠溶包衣材料需要兼具适宜的弹性和塑性，并且抗酸能力较好。因此本试验选择甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物L30D-55。该分散体分子之间的作用力强使衣膜的刚性增强，但延展性较差，因此需加入增塑剂提高其延展性。由于随着包衣液中溶剂的蒸发使包衣液变粘，因此需要向其中加入抗粘剂滑石粉，滑石粉推荐用量为聚合物的50％，因此本试验使用滑石粉用量为聚合物50％。
7、肠溶层增塑剂用量及种类
增塑剂根据肠溶包衣聚合物使用说明提示，主要包含聚乙二醇6000(PEG6000)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、柠檬酸三乙酯(TEC)，用量推荐为聚合物的10％～20％，考虑成本因素，试验选择10％用量的增塑剂。固定处方其它辅料，改变增塑剂为PEG6000、DEP和TEC。结果图4显示，增塑剂对药物的释放度影响不明显，考虑成本因素，试验采用PEG6000为增塑剂，且用该增塑剂的包衣外观光洁。
8、肠溶层包衣增重对耐酸性及释放度影响
固定处方中其它辅料，分别用5％、10％、15％、30％的增重进行肠溶层包衣，制备肠溶片，测定体外释放度，考察肠溶层包衣增重对药物耐酸性及在缓冲液中释放度的影响，结果见图5，肠溶液增重5％，包衣片在0.1moL/L酸中稳定时间为5min，不能起到肠溶作用；肠溶液增重为10％，在酸中稳定时间仅为90min，2h时药物释放度达22％，同样不符合规定；肠溶液增重为15％时，2h药物在酸中释放度仅0.3％，在模拟肠液中释放度达99％；肠溶液增重为30％时，2h药物在酸中无释放，在模拟肠液中释放度为84.1％。会因此肠溶层包衣太薄，不耐酸，在酸中释放过早；太厚，药物不能完全释放。因此本试验选择15％肠溶液增重。
<肠溶片释放度测定试验>
酸中释放度测定方法：按照2015年版《中国药典》四部通则0931溶出度与释放度测定方法进行测定。采用浆法，按照人体正常生理特点，取0.1moL/L盐酸750mL作为溶出介质，模拟胃液，温度保持在(37±0.5)℃，转速为100r/min，分别于0.5、1、1.5、2h取样5mL，经0.45μm微孔膜过滤，自取样至滤过应在30s内完成，取滤液20μL进样(色谱条件，色谱柱：IntersustainC18，4.6mm×250mm,5μm；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(PH7.4)-水(V-V-V)＝35-50-15；检测波长：302nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min)，测定其峰面积，求得累积释放度，平行测定实例1-3制备的白头翁皂苷B4肠溶片。
缓冲液中释放度测定方法：上述酸液中加入温度为37±0.5℃的0.2moL/L磷酸钠溶液250mL，转速为100r/min，继续运转，分别于5、10、15、30、45、60min取样5mL，0.45μm微孔膜过滤，自取样至滤过应在30s内完成，取续液20μL进样(色谱条件，色谱柱：IntersustainC18，4.6mm×250mm,5μm；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(PH7.4)-水(V-V-V)＝35-50-15；检测波长：302nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min)，测定其峰面积，代入标准曲线中计算累积释放度，平行测定实例1-3制备的白头翁皂苷B4肠溶片。结果如图6，由于制剂相对稳定，因此释放度差异不大，各组别分不开，并非是标记或参量选择不当导致，不同批次的白头翁皂苷B4肠溶片耐酸性较好，且试验中无裂缝或崩解现象，在磷酸盐缓冲液中释放曲线相似，且都在45min左右释放完全，符合药典规定。
<肠溶片制备方法差异性测定试验>
1、白头翁皂苷B4肠溶片与常规白头翁皂苷B4肠溶片差异
本申请：实例3制备得到的白头翁皂苷B4肠溶片；
对比例：常规工艺制备得到的白头翁皂苷B4肠溶片，制备工艺流程为白头翁皂苷B410g，0.2％微晶纤维素作为粘合剂，0.2％滑石粉作为润滑剂，采用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物为结肠包衣材料，用量为6.6％邻苯二甲酸二乙酯(DEP)为增塑剂，片芯增重为10％，包衣增重为10％。
2、本申请与对比例制备的白头翁皂苷B4肠溶片释放度
按照肠溶片释放度测定试验检测本试验白头翁皂苷B4肠溶片释放度与常规白头翁皂苷B4肠溶片进行比较，结果如图7所示，本试验白头翁皂苷B4肠溶片耐酸性较好，在酸性条件下2h释放度为0.3％(图7A)，且试验中无裂缝或崩解现象，在磷酸盐缓冲液中，在45min左右释放完全(图7B)，符合药典规定；而常规白头翁皂苷B4肠溶片在酸性环境中稳定时间为60min，在2h释放度约为15％(图7A)，在磷酸盐缓冲液中2h释放度约为80％(图7B)。因此，本试验中白头翁皂苷B4肠溶片较常规肠溶片释放度更好。
3、本申请与对比例制备的白头翁皂苷B4肠溶片对溃疡性结肠炎的作用
采用雄性BALB/c小鼠，适应性喂养7d后，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、白头翁皂苷B4肠溶片组、常规白头翁皂苷B4肠溶片组和美沙拉嗪阳性对照组，每组10只。正常对照组自由饮水，其它四组均采用自由饮水方式引用3％(W/V)葡聚糖硫酸钠(DSS)溶液7d。在建立溃疡性结肠炎模型后1d，给药，白头翁皂苷B4肠溶片10mg/kg和常规白头翁皂苷B4肠溶片10mg/kg混悬液灌胃给药，美沙拉嗪阳性对照药组给予300mg/kg美沙拉嗪肠溶片混悬液灌胃，正常对照组与模型组均给予等体积蒸馏水。每日给药前称取小鼠体重并记录；观察小鼠的精神、运动、饮食、粪便性状等生理活动变化情况。给药7d后，摘眼球取血、颈椎处死动物。分离肛门至回盲部的结肠部分，测量长度；用PBS将粪便冲洗干净后，吸干称重并记录。ELISA方法检测结肠组织上清中MPO、TNF-α、IL-6水平。结果提示，白头翁皂苷B4肠溶片对DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎效果较常规白头翁皂苷B4肠溶片效果更好，对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎的DAI指数、体重下降、结肠长度缩短、结肠重量降低改善作用均优于常规白头翁皂苷B4肠溶片(图8A、8B、8C、8D)，**p＜0.05，***p＜0.01，与模型组比较，并且对MPO、TNF-α、IL-6(图9A、9B、9C)水平抑制作用显著高于常规白头翁皂苷B4肠溶片，**p＜0.05，***p＜0.01，与模型组比较。以上结果提示本试验白头翁皂苷B4肠溶片较常规白头翁皂苷B4肠溶片治疗DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎效果更显著。
本试验根据白头翁皂苷B4原料药的稳定性考察结果对片芯处方进行了研究，通过在现有的处方上进一步改变辅料成分及用量，筛选出白头翁皂苷B4片芯处方。通过单因素试验考察了崩解剂种类、崩解剂用量、隔离层包衣增重、肠溶层包衣增重及增塑剂对白头翁皂苷B4肠溶片体外释放度的影响。结果发现崩解剂用量和肠溶层包衣增重对肠溶片释放度影响较大，最终确定得出白头翁皂苷B4肠溶片的最优工业条件：CMS-Na为崩解剂、PEG6000为增塑剂，崩解剂用量为11.2％，隔离层包衣增重为10％，肠溶层包衣增重为21.7％。释放度测试结果提示，不同批次的白头翁皂苷B4肠溶片耐酸性较好，且试验中无裂缝或崩解现象，在磷酸盐缓冲液中释放曲线相似，且都在45min左右释放完全，符合药典规定。且与常规白头翁皂苷B4肠溶片比较，释放度更好，且对DSS诱导的溃疡性结肠炎治疗效果更显著。
结论：
本试验对白头翁皂苷B4前期稳定性试验为基础，对肠溶片芯处方进行初步考擦，通过单因素试验考擦各种因素对肠溶片体外释放度的影响，对白头翁皂苷B4肠溶片工艺条件进行优化，最终确定最佳制备工艺条件，使药物在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对为的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用，并且与常规白头翁皂苷B4肠溶片比较，释放度更好，且对DSS诱导的溃疡性结肠炎治疗效果更显著，为后续白头翁皂苷B4肠溶片防治结直肠炎症、痔疮及痛风等疾病提供更好的剂型，以便更好地服务于临床。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (10)
1.白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，包括：
步骤一、将白头翁皂苷B4与碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，用PVP乙醇溶液制成软材，过筛，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合，冲压得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用乙醇溶液溶解，制成羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1) 共聚物L30D-55用乙醇溶液溶解，制成甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1) 共聚物L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1) 共聚物L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹肠溶层的药片。
2.如权利要求1所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤一中，白头翁皂苷B4、碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的重量比为10:0.03-0.06:24.5-27:3.8-6.5。
3.如权利要求1所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤二中，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.8-1.2:0.08-0.12。
4.如权利要求1所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤三中，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物 L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.4-0.6:0.08-0.12。
5.如权利要求2所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤一中，PVP乙醇溶液的质量分数为10％。
6.如权利要求3所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤二中，将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液。
7.如权利要求4所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤三中，将甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1) 共聚物L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1) 共聚物L30D-55包衣液。
8.如权利要求3所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤二中，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2 mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片。
9.如权利要求4所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤三中，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
10.如权利要求1-9任一项所述的制备工艺得到的白头翁皂苷B4肠溶片。
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