CN108143710A - 一种白头翁皂苷b4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法 - Google Patents

一种白头翁皂苷b4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂，包括白头翁皂苷B4和药学上可以接受的基质；所述直肠粘膜给药制剂选自直肠用凝胶剂和直肠用栓剂中的一种或两种。本发明还具体提供白头翁皂苷B4的直肠用凝胶剂和白头翁皂苷B4的直肠用栓剂及其制备方法。本发明提供的白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂，与口服给药相比，起效剂量低，相同剂量下药效更好。

Description

一种白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药和药物制剂领域，具体涉及一种新的白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法。
背景技术
中药白头翁，系毛茛科白头翁属植物白头翁(Pulsatilla chinensis(Bge.)Regel)的干燥根，始载于《神农本草经》，是常用中药。其性味苦寒，具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫等功效，用于治疗热毒血痢，温疟寒热，鼻衄，血痔。经过现代药理研究发现白头翁具有更多样的活性，如广谱的抗菌活性、抗肿瘤、抗炎、增强机体免疫功能等作用。
白头翁具有丰富的三萜皂苷类成分。白头翁皂苷B4属于羽扇豆烷型的五环三萜皂苷，结构式如1所示。
白头翁皂苷B4具有较强的活性，如公开号CN105213410 A(公开日2016年1月6日)的中国发明专利申请公开了白头翁皂苷B4作为免疫调节剂在治疗急性炎症药物中的应用，所述急性炎症包括由于炎症因子过度表达引起的急性肾损伤、急性肝损伤和急性肺损伤。又如公开号CN105535004 A(公开日2016年5月4日)的中国发明专利申请公开了该化合物作为EV71病毒抑制剂在制备抗手足口病药物中的应用。
白头翁皂苷B4具有五个糖基，水溶性好。该化合物如果采用口服给药(如动物试验的灌胃)，则起效剂量大，导致安全窗口窄。为此，发明人已经提出了一项名为“一种白头翁皂苷B4的注射用制剂”的发明专利申请(申请号CN201710551726.8)。但是注射剂可能有溶血的隐忧，因此研究和开发白头翁皂苷B4新的非口服给药的制剂是有积极意义的。
除了注射给药，非口服给药途径还包括口腔黏膜给药、鼻粘膜给药、肺部给药、皮肤给药、直肠粘膜给药、眼部给药等。其中，直肠粘膜血供丰富，药物吸收快，且比口服吸收干扰因素少，药物不受胃肠道pH值的影响；如果药物经粘膜直接进入直肠下静脉、肛门静脉，则可以避免肝脏的首过效应。
迄今，尚未见报道白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂，包括白头翁皂苷B4和药学上可以接受的基质。
优选的，白头翁皂苷B4是所述直肠粘膜给药制剂的唯一活性成分。
优选的，所述药学上可以接受的基质选自丙烯酸树脂类、纤维素衍生物类、乙烯聚合物类、天然树胶和油脂性栓剂基质中的一种或多种。
更优选的，所述药学上可以接受的基质选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和混合脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
优选的，所述直肠粘膜给药制剂选自直肠用凝胶剂和直肠用栓剂中的一种或两种。
作为一个优选的实施方案，本发明提供一种白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，pH＝6～7，包括有效量的白头翁皂苷B4、选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种的药学上可以接受的基质、保湿剂、pH调节剂和水。
本发明还提供所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的制备方法，包括如下操作：
将白头翁皂苷B4溶解于水中，过滤；搅拌下加入所述药学上可以接受的基质、保湿剂，使分散均匀；加入所述pH调节剂，调pH至6～7，即得。
优选的，所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂中，所述药学上可以接受的基质为卡波姆，更优选为卡波姆941和卡波姆980中的一种或两种，最优选为卡波姆941。
进一步优选的，以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，卡波姆941的质量百分比为0.25％～1％，更优选为0.25％～0.5％，最优选为0.4％～0.6％。
优选的，所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂中，所述保湿剂选自甘油和丙二醇中的一种或两种，更优选为甘油。
进一步优选的，以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，甘油的质量百分比为5％～15％，更优选为5％～10％。
优选的，所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂中，所述pH调节剂选自三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺和碳酸氢钠中的一种或多种；更优选为三乙醇胺。
进一步优选的，以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，三乙醇胺的质量百分比为0.25％～1％，更优选为0.25％～0.5％。
作为一个特别优选的实施方案，本发明提供一种白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，pH＝6～7，包括白头翁皂苷B4、卡波姆941、甘油、三乙醇胺和水；以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，各组分的质量百分比为：
1％～20％白头翁皂苷B4，0.25％～0.5％卡波姆941，5％～10％甘油，0.25％～5％三乙醇胺，和余量的水。
优选的，上述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，卡波姆941和三乙醇胺的质量比为1∶1。
优选的，上述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，卡波姆941和甘油的质量比为1∶15～25，更优选为1∶20。
优选的，上述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，卡波姆941和水的质量比为1∶150～200，更优选为1∶180。
本发明还提供所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的制备方法，包括如下操作：
按照质量配比，准备卡波姆941、甘油、三乙醇胺和水；按照直肠用凝胶剂的药物含量准备白头翁皂苷B4；将白头翁皂苷B4溶解于水中，过滤，得到白头翁皂苷B4水溶液；搅拌下缓缓将卡波姆941加入到所述白头翁皂苷B4水溶液，至混合均匀；继续搅拌，加入甘油；最后加入三乙醇胺，调pH6～7；搅拌至溶胀均匀，即得。
作为另一个优选的实施方案，本发明提供一种白头翁皂苷B4直肠用栓剂，包括有效量的白头翁皂苷B4和混合脂肪酸甘油酯。
本发明还提供上述白头翁皂苷B4直肠用栓剂的制备方法，包括如下操作：
取所述混合脂肪酸甘油酯，加热至三分之二至四分之三熔融，停止加热，搅拌，待基质温度下降至50±2℃，加入白头皂苷B4，搅拌分散均匀，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
优选的，所述混合脂肪酸甘油酯选自混合脂肪酸甘油酯34型、混合脂肪酸甘油酯36型和混合脂肪酸甘油酯38型中的一种或多种；更优选为混合脂肪酸甘油酯34型或混合脂肪酸甘油酯36型中的一种或两种；最优选为混合脂肪酸甘油酯36型。
本发明还提供上述优选的白头翁皂苷B4直肠用栓剂的制备方法，包括如下操作：
取混合脂肪酸甘油酯36型，55～60℃下加热至三分之二或四分之三熔融，停止加热，搅拌，待基质温度下降至50±2℃，加入白头翁皂苷B4，搅拌分散均匀，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(，模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
本发明还提供所述白头翁皂苷B4直肠粘膜给药制剂在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。
将所述白头翁皂苷B4直肠粘膜给药制剂用于治疗肾损伤的施用受体是哺乳动物，优选为人。
本发明所述的应用，包括将有效剂量的所述白头翁皂苷B4直肠粘膜给药制剂置于有需要的受体、优选为人的直肠内，距离肛门2±1cm处。
本发明所述白头翁皂苷B4直肠粘膜给药制剂用于人急性肾损伤时，给药剂量为8～32mg/kg体重，优选为16～32mg/kg体重。
在本说明书中，没有特殊说明，所述“白头翁皂苷B4”包括从植物中提取、分离和纯化得到的白头翁皂苷B4(HPLC测定含量≥90％)和以白头翁皂苷B4为主的组合物(其中经HPLC测定，白头翁皂苷B4的含量不少于90％)，或者通过化学合成得到的白头翁皂苷B4(HPLC测定含量≥90％)。
在本说明书中，没有特殊说明，所述“水”为经过净化处理的，可以用于粘膜给药制剂的水，包括但不限于：去离子水、重蒸水、注射用水等等。
在本说明书中，没有特殊说明，所述“约”用于表达某个特定的值的近似值也能取得等效的结果或效果。在本文中，“约”可以指±20％范围内的值。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂购买情况如下：
白头翁皂苷B4(HPLC检测纯度98％)：江西本草天工科技有限责任公司，批号：20170301；
卡波姆941(CP-941)：北京国人逸康科技有限公司，批号：20120325；
卡波姆980(CP-980)：安徽纽曼精细化工有限公司；
羟丙基甲基纤维素(HPMC)：安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：120602：
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)：安徽山河药用辅料股份有限公司，批号：130601；
混合脂肪酸甘油酯34型、混合脂肪酸甘油酯36型、混合脂肪酸甘油酯38型：湖北中料化工有限公司，批号：160325；
甘油：西陇化工股份有限公司，批号：120914。
试验例1白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的研究
初步拟定白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的处方组成为：
白头翁皂苷B4(以下简称“B4”)，基质，甘油(保湿剂)，三乙醇胺(pH调节剂)，去离子水。
本试验例中的白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的制备方法为：
将白头翁皂苷B4溶解于水中，过滤，得到白头翁皂苷B4水溶液；搅拌下缓缓将基质加入到所述白头翁皂苷B4水溶液，至混合均匀；继续搅拌，加入甘油；最后加入三乙醇胺，调pH6～7；搅拌至溶胀均匀，即得。
1.基质的筛选
按照表1所示的处方组成准备各组分，按照相同的方法制备成凝胶剂。以凝胶剂的外观、黏稠性、涂展性和稳定性为考察指标，对CP-941、CP-980、HPMC和CMC-Na进行考察。结果见表1。
表1不同基质对凝胶剂的影响
a：质量百分比，下同。
表1显示，HPMC和CMC-Na在此浓度情况下并不能形成凝胶，黏度小，成液体状；而CP-941和CP-980成型性较好，但CP-980形成的凝胶较稠，不易涂展，且表面相比于CP-941略显粗糙。因此，不同基质的直肠用凝胶剂的综合排序为：CP-941＞CP-980＞HMPC≈CMC-Na。故本发明优选CP-941和CP-980作为白头翁B4直肠用凝胶剂的基质，最优选为CP-941。
2.CP-941用量的筛选
按照表2所示的处方组成准备各组分，按照相同的方法制备成凝胶剂。以凝胶的外观、黏稠性、涂展性和稳定性为考察指标，对CP-941的用量(0.25％、0.5％、1.0％)进行考察。
表2 CP-941不同用量的考察
a：质量百分比。
表2显示，卡波姆941用量为0.25％和1.0％时，制成的凝胶黏稠性较稀或较稠，而且涂展性不佳，用量0.5％时无论是在黏稠性还是涂展性方面均优于用量在0.25％和1.0％。故卡波姆941不同用量的凝胶剂的综合排序为：0.5％＞0.25％＞10％，最优选用量约为0.5％。
3.甘油用量的筛选
按照表3所示的处方组成准备各组分，按照相同的方法制备成凝胶剂。以凝胶的外观、黏稠性、涂展性、稳定性和保湿性为考察指标，对甘油的用量进行了考察。结果见表3和表4。
表3甘油不同用量考察
a：质量百分比。
由表3可知，所制备的3批凝胶剂黏稠性、涂展性及稳定性相似。
表4甘油含量对凝胶的失水率的影响(n＝3，)
但从表4可知，以失水率为指标(失水率越低，保湿性越好)，不同甘油含量的凝胶剂的排序为：10％甘油＞5％甘油＞15％甘油。因此，本发明的白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂中，保湿剂甘油的用量可以约是5％～15％(质量百分比)，优选约为5％～10％(质量百分比)，最优选约为10％(质量百分比)。
4.结论
以凝胶剂的外观、黏稠性、涂展性、稳定性和保湿性为考察指标，筛选出最佳的凝胶基质为卡波姆941，占凝胶剂总质量的0.25％～0.5％，优选为0.4％～0.6％；甘油用量5％～15％，优选为5％～10％。
基于此，白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的优选处方为：
白头翁皂苷B4，卡波姆941，甘油，三乙醇胺和水，pH＝6～7；其中，以所述直肠用凝胶剂的总质量为基准，卡波姆941的质量百分比为0.25％～0.5％，甘油的质量百分比为5％～15％，卡波姆941与三乙醇胺和甘油的质量比为1∶1∶15～1∶1∶25。
进一步优选的，白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的处方为：
白头翁皂苷B4，卡波姆941，甘油，三乙醇胺和水，pH＝6～7；其中，以所述直肠用凝胶剂的总质量为基准，卡波姆941的质量百分比为0.4％～0.6％，甘油的质量百分比为5％～12％，卡波姆941与三乙醇胺和甘油的质量比为1∶1∶20。
实施例1一种白头翁皂苷B4的直肠用凝胶剂
处方：
制备方法：
按照处方精密称取/量取各组分；将白头翁皂苷B4完全溶解于去离子水中(磁力搅拌)，过滤，制得白头翁皂苷B4水溶液；取卡波姆941缓慢加入到所述白头翁皂苷B4水溶液中，边加边搅拌20分钟至混匀，再加入甘油继续搅拌3分钟，最后三乙醇胺，调pH至6-7，搅拌，即得白头翁皂苷B4水凝胶制剂，得到65ml，白头翁皂苷B4的含量约为17.46mg/mL。
实施例2一种白头翁皂苷B4的直肠用凝胶剂
处方：
制备方法：
与实施例1的制备方法相同，共得到白头翁皂苷B4水凝胶制剂80mL，白头翁皂苷B4的含量约为23.92mg/mL。
实施例3一种白头翁皂苷B4的直肠用凝胶剂
处方：
制备方法：
与实施例1的制备方法相同，共得到白头翁皂苷B4水凝胶制剂79mL，白头翁皂苷B4的含量约为8.73mg/mL。
实施例4一种白头翁皂苷B4的直肠用凝胶剂
处方：
制备方法：
与实施例1的制备方法相同，共得到白头翁皂苷B4水凝胶制剂80mL，白头翁皂苷B4的含量约为29.75mg/mL。
实施例5一种白头翁皂苷B4的直肠用凝胶剂
处方：
制备方法：
与实施例1的制备方法相同，共得到白头翁皂苷B4水凝胶制剂74mL，白头翁皂苷B4的含量约为22.42mg/mL。
试验例2白头翁皂苷B4栓剂的研究
白头翁皂苷B4水溶性好，为了使药物在腔道中能吸收更好，防止药物吸湿而引起栓剂变形或霉菌等微生物的滋长，本发明的栓剂选用油脂性基质，在油脂性基质中，混合脂肪酸甘油酯无毒、无刺激性，性质稳定，价格适宜，来源稳定，并且具有不同的熔点，可以根据药物的要求来选择。因此，本发明的栓剂以混合脂肪酸甘油酯为基质。通过本试验例对混合脂肪酸甘油酯的型号、制剂工艺条件进行研究和筛选。
1.基质的筛选
在本实验中，主要以成品外观、融变时限及熔点为指标，考察了混合脂肪酸甘油酯34型、36型、38型三种不同类型基质。
取上述三种类型基质各4g，分别置蒸发皿中，55℃水浴加热使完全熔解，分别加入白头翁皂苷B4原料药450mg至己熔融基质中，边加边搅匀，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得栓剂成品。
在进行外观判断时，将制备的栓剂置于白色光纸下，在日常光线下观察栓剂的外观，观察指标为颜色的均匀度、栓剂的光滑程度以及用手触摸感觉的舒适度。在测定融变时限时，每种类型栓剂取3粒，在室温放置30min后，分别放在3个金属的下层圆板上，装入各自的不锈钢网架，定时翻转，同时控制温度为37℃，测定其融变时限。同时，按照2015版药典四部通则0612熔点测定法第二法，测定熔点。各项测定结果见表5。
表5不同型号基质的测定筛选结果
由表5示出的结果可知，混合脂肪酸甘油酯36型与34型在成品外观方面均具有明显的优势，而36型基质所制得含药栓的熔点在37℃左右，符合一般使用要求。
因此，本发明的白头翁皂苷B4栓剂的基质优选为混合脂肪酸甘油酯34型或36型中的一种或两种，更优选为混合脂肪酸甘油酯36型。
2.基质加热温度的选择
在加热融化半合成脂肪酸甘油酯时应注意温度不宜过高，当熔融至三分之二或四分之三时，应停止加热，让其自行融化，使完全熔融后的温度在50℃左右为宜，而在注入栓模前应将温度控制在40℃左右，温度过高会使冷却时间延长，期间药粉有可能会沉淀，造成含量不均匀，因此，本实验主要考察基质的加热熔融温度对栓剂成型的影响。
取混合脂肪酸甘油酯(36型)基质三份，每份各4g，分别于55℃，60℃，65℃下熔融至约四分之三，停止加热，继续搅拌，待温度下降至50℃基本完全熔解后，分别加入白头翁皂苷B4原料药450mg至己熔融基质中，搅拌均匀后，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得栓剂成品。观察其外观以选择最佳的基质加热温度。结果见表6。
表6 基质加热温度的考察
表6的结果示出，基质分别在三个考察的温度加热熔融，然后均降温到约50℃成型，得到的栓剂的外观均光滑、均匀，没有显著差异。因此，混合脂肪酸甘油酯36型在55～65℃下加热熔融，都可以达到基本相同的效果。为使基质温度降至50℃的时间缩短，可选择加热温度为约55℃。
3.结论
本发明的白头翁皂苷B4直肠用栓剂，基质为油脂性基质，优选为混合脂肪酸甘油酯34型或36型中的一种或两种，更优选为混合脂肪酸甘油酯36型。制备工艺条件为：
将所述基质在55～65℃下加热至约三分之二至四分之三熔融，停止加热，搅拌至所述基质完全溶解，待基质温度下降至50±2℃，加入白头翁皂苷B4，搅拌分散均匀，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
更优选的制备工艺条件为：
将所述基质在约55℃下加热至约三分之二至四分之三熔融，停止加热，搅拌至所述基质完全溶解，待基质温度下降至50±2℃，加入白头翁皂苷B4，搅拌分散均匀，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
上述白头翁皂苷B4直肠用栓剂，单个栓剂中白头翁皂苷B4的含量可以为50～200mg。
实施例6一种白头翁皂苷B4直肠用栓剂
处方：
白头翁皂苷B4 4500mg，
混合脂肪酸甘油酯(36型) 40g。
制备方法：
按照处方称取各组分，将混合脂肪酸甘油酯(36型)置于蒸发皿中加热至55℃，至约四分之三融化，停止加热，继续搅拌，降温至约50℃，将白头翁皂苷B4加入到完全融化的基质中，搅拌至分散均匀。注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
共制得栓剂40粒，每粒约重1g，表面光滑、均匀，含白头翁皂苷B4 112.5mg/粒。
实施例7一种白头翁皂苷B4直肠用栓剂
处方：
白头翁皂苷B4 5400mg，
混合脂肪酸甘油酯(36型) 40g。
制备方法：
按照处方称取各组分，将混合脂肪酸甘油酯(36型)置于蒸发皿中加热至60℃，至约三分之二融化，停止加热，继续搅拌，降温至约50℃，将白头翁皂苷B4加入到完全融化的基质中，搅拌至分散均匀。注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
共制得栓剂40粒，每粒约重1g，表面光滑、均匀，含白头翁皂苷B4135mg/粒。
实施例8一种白头翁皂苷B4直肠用栓剂
处方：
白头翁皂苷B4 4500mg，
混合脂肪酸甘油酯(34型) 40g，
制备方法：
按照处方称取各组分，将混合脂肪酸甘油酯(34型)置于蒸发皿中加热至65℃，至约三分之二融化，停止加热，继续搅拌，降温至约50℃，将白头翁皂苷B4加入到完全融化的基质中，搅拌至分散均匀。注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中(模具温度约为20℃)，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
共制得栓剂40粒，每粒约重1mg，表面光滑、均匀，含白头翁皂苷B4 112.5mg/粒。
试验例3本发明的白头翁皂苷B4直肠粘膜给药制剂的药效学研究
1.不同B4制剂对庆大霉素致大鼠急性肾损伤的影响
庆大霉素急性肾衰竭模型主要通过影响肾小管上皮细胞膜脂质代谢及抑制线粒体的能量代谢等，造成肾小管细胞损伤而引起急性肾衰竭。庆大霉素引起的急性肾衰竭主要表现在肌酐和尿素氮增加，但是庆大霉素致肾毒性的机制仍不清楚。本实验通过肛门注入本发明的两种白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂，观察受试药对庆大霉素致大鼠ARF的防治作用，同时与口服(灌胃)白头翁皂苷B4比较。
1.1实验动物和实验材料
1.1.1动物SD大鼠，SPF级，180-200g，雄性，湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2016-0002。
1.1.2试剂硫酸庆大霉素注射剂，河南润弘制药股份有限公司，产品批号：1610202每支2ml/80mg
1.1.3药物实施例1制备的白头翁皂苷B4凝胶剂(以下简称“B4凝胶”)；实施例6制备的白头翁皂苷B4栓剂(以下简称“B4栓剂”)；白头翁皂苷B4(以下简称“B4原粉”)；地塞米松，0.75g/片，安徽金太阳生化药业有限公司，批号：16032521。
地塞米松药液：取4片地塞米松研磨溶于100ml双蒸水中，稀释至0.03mg/ml，即得。
B4原粉药液：称取2000mg B4原粉研磨溶于100ml双蒸水中，得20mg/ml溶液。
1.1.4仪器台式低速离心机；全自动生化分析仪；酶标仪
1.2实验方法
1.2.1造模前的准备
将所有动物进行编号再称重动物体重并记录数据。
1.2.2造模方法
按140mg/kg的剂量腹腔注射硫酸庆大霉素原液，空白组腹腔注射等容积生理盐水，连续造模7d。
1.2.3分组、给药
将动物随机分空白组，模型组，阳性组药地塞米松组，B4凝胶剂高、中、低剂量组，B4栓剂高、中、低剂量组，B4原粉组，每组10只动物，B4凝胶剂组直肠给予凝胶剂，按0.3ml/100g体重给予，B4栓剂组直肠给予栓剂，B4原粉组和阳性组按10ml/kg体重灌胃给予相应药物，模型组和空白组灌胃等容积的双蒸水，从造模第二天开始连续给药7天。
1.2.4指标检测
取尿用考马斯亮兰法检测尿蛋白，大鼠异氟烷麻醉后眼球取血，分离血清，全自动生化分析上检测总蛋白(TP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cre)。
1.3实验结果
1.3.1不同制剂对庆大霉素致大鼠急性肾损伤血清中的指标的影响
结果见表7。
表7 B4不同制剂对庆大霉素致大鼠急性肾损伤血清指标的影响(SD±Mean)
注：与空白组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；
与B4原粉组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
表7的数据显示：
(1)造模7天后模型组与空白组相比较，血清中BUN，CREA显著升高(P＜0.01)，TP显著降低(P＜0.01)，说明造模成功。
(2)与模型组比较，B4凝胶组和B4栓剂组低、中、高三个剂量均能显著或极显著升高TP水平(P＜0.05或P＜0.01)，而B4原粉组则差异不显著。另外，B4凝胶和B4栓剂高剂量与B4原粉比较，TP升高的水平有显著性差异(P＜0.01)；B4凝胶和B4栓剂中剂量与B4原粉比较，虽然没有显著性差异，但是两个直肠给药组的TP水平均高于口服给药组。
(3)与模型组比较，B4凝胶高、中、低剂量组，以及B4栓剂高、中、低剂量组的BUN水平显著或极显著降低(P＜0.01或P＜0.05)，B4原粉组的BUN水平虽然也明显降低(P＜0.05)；但是B4直肠给药的各个剂量组的BUN水平均低于口服给药组，且B4凝胶高剂量组和B4栓剂高剂量组BUN水平下降地更多，与B原粉组比较有显著性差异(P＜0.01)。
(4)与模型组比较，B4凝胶高、中剂量组，以及B4栓剂高、中剂量组的CREA水平极显著降低(P＜0.01)，B4原粉组的CREA水平虽然也明显降低(P＜0.05)；但是B4直肠给药的各个剂量组的CREA水平均低于口服给药组，且B4凝胶高剂量组和B4栓剂高剂量组CREA水平下降地更多，与B原粉组比较有显著或极显著差异(P＜0.05或P＜0.01)。
结论：
基于上述结果可知，同等剂量下，本发明的B4凝胶剂和B4栓剂对肾功能的保护作用要显著优于口服给药的原粉；更有意义的是，B4凝胶剂和B4栓剂剂量仅是原粉的一半时，其逆转庆大霉素所致大鼠急性肾损伤的作用与口服原粉相当，甚至略好。
1.3.2不同B4制剂对庆大霉素致大鼠急性肾损伤中尿蛋白的影响
结果见表8。
表8不同B4制剂对庆大霉素致大鼠急性肾损伤中尿蛋白的影响
注：与空白组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；
与B4原粉组比较ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
表8的数据示出：
(1)给药第5、6、7天，与空白组比较，模型组尿蛋白含量显著升高，(P＜0.01)，说明造模成功。
(2)与模型组比较，B4凝胶高、中剂量组，B4栓剂高、中剂量组在给药第5、6、7天大鼠尿蛋白含量显著降低(P＜0.01或P＜0.05)，而且与B4原粉组比较有显著性差异(P＜0.05)。
(3)B4凝胶低剂量组、B4栓剂低剂量组和B4原粉组在给药第5、6、7天尿蛋白含量有降低的趋势，但与模型组比较无统计学意义。
结论：
基于上述结果可知，B4凝胶剂和B4栓剂能够显著降低庆大霉素致急性肾损伤大鼠的尿蛋白水平，而B4口服给药不能逆转尿蛋白的升高。因此，本发明的B4直肠给药制剂作用极显著地优于B4口服制剂。
1.4结论
根据以上实验结果提示：B4凝胶剂、B4栓剂均能显著改善庆大霉素所致急性肾损伤大鼠的肾功能(肌酐、尿素氮)，能减少尿蛋白的排出，提高血清中的总蛋白含量(总蛋白)，对急性肾损伤大鼠有较好的保护作用；B4原粉(口服)对急性肾损伤大鼠肾功能有改善的趋势。在这几个剂型(不同给药途径)对比中发现，本发明的直肠给药的B4凝胶剂和B4栓剂其药效要显著优于口服的B4原粉，且起效剂量更低。说明本发明的白头翁皂苷B4的直肠给药制剂在降低给药剂量的同时提高药效，从而增大了临床用药的安全窗。
2.不同B4制剂对顺铂所致小鼠急性肾损伤的影响
腹腔注射顺铂后，顺铂对肾脏的不同部位均有毒性，它可引起肾小球、肾小管功能及形态学改变。由于顺铂可引起肾血管收缩，使肾血流量及肾小球滤过率下降，从而引起蛋白尿、肾功能损伤等症状。本实验通过不同给药途径(直肠、口服)给予B4干预，观察B4不同制剂对顺铂致小鼠ARF的防治作用。
2.1实验材料
2.1.1动物ICR小鼠，16-18g，雄性，湖南斯莱克景达实验动物有限公司，许可证号：SCXK(湘)2016-0002。
2.1.2试剂顺铂，原液5mg/kg，临用前取顺铂加适量生理盐水配置成1.5mg/ml溶液备用。
2.1.3药物实施例1制备的白头翁皂苷B4凝胶剂(以下简称“B4凝胶”)；实施例6制备的白头翁皂苷B4栓剂(以下简称“B4栓剂”)；白头翁皂苷B4(以下简称“B4原粉”)；地塞米松，0.75g/片，安徽金太阳生化药业有限公司，批号：16032521。
地塞米松药液：取4片地塞米松研磨溶于100ml双蒸水中，稀释至0.03mg/ml，即得。
B4原粉药液：称取1000mg B4原粉研磨溶于100ml双蒸水中，得10mg/ml溶液。
2.1.4仪器台式低速离心机；全自动生化分析仪
2.2实验方法
2.2.1造模前的准备
将所有动物进行编号，再称量动物的体重，
2.2.2造模方法
按顺铂15ml/kg的剂量造模，正常组腹腔注射生理盐水，其他组腹腔注射顺铂注射液。
2.2.3分组、给药
将动物随机分空白组，模型组，阳性组药地塞米松组，B4凝胶剂高、中、低剂量组，B4栓剂高、中、低剂量组组，B4原粉组，每组10只动物，B4凝胶剂组直肠给予凝胶剂，按0.3ml/100g体重给予，B4栓剂组直肠给予栓剂，B4原粉组和阳性组按20ml/kg体重灌胃给予相应药物，模型组和空白组灌胃等容积的双蒸水，从造模当天开始连续给药4天。第4天给药前禁食16-18小时
2.2.4指标检测
末次给药后1小时取尿，测尿蛋白，于眼球取血，分离血清，全自动生化分析上检测总蛋白(TP)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cre)。
2.3实验结果：见表9。
表9不同B4制剂对顺铂所致小鼠急性肾损伤的影响(SD±Mean)
注：与空白组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01；
与B4原粉组比较ΔP＜0.05。
表9的数据示出：
(1)与空白组比较，模型组血清中BUN、CREA含量及尿蛋白显著升高(P＜0.01)，其血清总蛋白(TP)含量显著下降(P＜0.01)，说明造模成功。
(2)与模型组比较，B4凝胶剂高、中剂量组，B4栓剂高、中剂量组均能显著或极显著地升高急性肾损伤小鼠血清TP含量(P＜0.01或P＜0.05)；B4凝胶和B4栓剂低剂量组，以及B4原粉组TP含量有弱的升高趋势。B4凝胶和B4栓剂高剂量组与B4原粉组比较，TP含量有显著差异(P＜0.05)。
(3)与模型组比较，B4凝胶剂高、中剂量组，B4栓剂高、中剂量组均能显著或极显著地降低急性肾损伤小鼠血清BUN和CREA水平(P＜0.01或P＜0.05)；B4凝胶和B4栓剂低剂量组，以及B4原粉组血清BUN和CREA水平有所下降，但是没有差异不显著。
(4)与模型组比较，B4凝胶剂高、中剂量组，B4栓剂高、中剂量组均能显著或极显著地降低急性肾损伤小鼠尿蛋白水平(P＜0.01或P＜0.05)；B4凝胶和B4栓剂低剂量组，以及B4原粉组尿蛋白水平有所下降，但是没有差异不显著。
2.4结论
根据以上实验结果提示：B4凝胶剂、B4栓剂均能显著改善顺铂所致急性肾损伤小鼠的肾功能：降低血清中肌酐、尿素氮水平，减少尿蛋白的排出，提高血清中的总蛋白含量，对急性肾损伤小鼠有较好的保护作用。B4原粉(口服)对急性肾损伤小鼠具有降低血清BUN、CREA以及尿蛋白含量的趋势，也显示出升高血清总蛋白的趋势，但是与模型组比较差异不显著。不同给药途径对比发现，本发明直肠给药的B4凝胶剂和B4栓剂其药效要远优于口服的B4原粉，且起效剂量更低。说明本发明的白头翁皂苷B4直肠给药制剂可以有效降低白头翁皂苷B4的剂量，从而增大了安全窗。
总之，本发明提供的白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂，逆转和/改善庆大霉素、顺铂所致急性肾损伤的作用优于口服给药制剂，且起效剂量低，安全性更好，因而具有明显的优势。

Claims (10)

1.一种白头翁皂苷B4的直肠粘膜给药制剂，包括白头翁皂苷B4和药学上可以接受的基质；
优选的，白头翁皂苷B4是所述直肠粘膜给药制剂的唯一活性成分；
还优选的，所述直肠粘膜给药制剂选自直肠用凝胶剂和直肠用栓剂中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的直肠粘膜给药制剂，其特征在于，所述药学上可以接受的基质选自丙烯酸树脂类、纤维素衍生物类、乙烯聚合物类、天然树胶和油脂性栓剂基质中的一种或多种；
优选的，所述药学上可以接受的基质选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和混合脂肪酸甘油酯中的一种或多种。
3.一种白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，pH＝6～7，包括有效量的白头翁皂苷B4、选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或多种的药学上可以接受的基质、保湿剂、pH调节剂和水。
4.根据权利要求3所述的白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，其特征在于，所述药学上可以接受的基质为卡波姆；优选为卡波姆941和卡波姆980中的一种或两种；更优选为卡波姆941；
进一步优选的，以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，卡波姆941的质量百分比为0.25％～1％，更优选为0.25％～0.5％，最优选为0.4％～0.6％。
5.根据权利要求3或4所述的白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，其特征在于，所述保湿剂选自甘油和丙二醇中的一种或两种，更优选为甘油；
进一步优选的，以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，甘油的质量百分比为5％～15％，更优选为5％～10％；
还优选的，所述pH调节剂选自三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺和碳酸氢钠中的一种或多种；更优选为三乙醇胺；
进一步优选的，以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，三乙醇胺的质量百分比为0.25％～1％，更优选为0.25％～0.5％。
6.一种白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂，pH＝6～7，包括白头翁皂苷B4、卡波姆941、甘油、三乙醇胺和水；以所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的总质量为基准，各组分的质量百分比为：
1％～20％白头翁皂苷B4，0.25％～0.5％卡波姆941，5％～10％甘油，0.25％～5％三乙醇胺，和余量的水；
优选的，卡波姆941和三乙醇胺的质量比为1:1；
优选的，卡波姆941和甘油的质量比为1:15～25，更优选为1:20；
优选的，卡波姆941和水的质量比为1:150～200，更优选为1:180。
7.权利要求3至6中任一项所述白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂的制备方法，包括如下操作：
将白头翁皂苷B4溶解于水中，过滤；搅拌下加入所述药学上可以接受的基质、保湿剂，使分散均匀；加入所述pH调节剂，调pH至6～7，即得；
优选的，所述制备方法包括如下操作：
按照质量配比，准备卡波姆941、甘油、三乙醇胺和水；按照直肠用凝胶剂的药物含量准备白头翁皂苷B4；将白头翁皂苷B4溶解于水中，过滤，得到白头翁皂苷B4水溶液；搅拌下缓缓将卡波姆941加入到所述白头翁皂苷B4水溶液，至混合均匀；继续搅拌，加入甘油；最后加入三乙醇胺，调pH6～7；搅拌至溶胀均匀，即得。
8.一种白头翁皂苷B4直肠用栓剂，包括有效量的白头翁皂苷B4和混合脂肪酸甘油酯；
优选的，所述混合脂肪酸甘油酯选自混合脂肪酸甘油酯34型、混合脂肪酸甘油酯36型和混合脂肪酸甘油酯38型中的一种或多种；更优选为混合脂肪酸甘油酯34型或混合脂肪酸甘油酯36型中的一种或两种；最优选为混合脂肪酸甘油酯36型。
9.权利要求8所述的白头翁皂苷B4直肠用栓剂的制备方法，包括如下操作：
取所述混合脂肪酸甘油酯，加热至三分之二至四分之三熔融，停止加热，搅拌，待基质温度下降至50±2℃，加入白头皂苷B4，搅拌分散均匀，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中，模具温度为20℃左右，冷却30min后，刮去溢出部分，即得；
优选的，所述制备方法包括如下操作：
取混合脂肪酸甘油酯36型，55～60℃下加热至三分之二或四分之三熔融，停止加热，搅拌，待基质温度下降至50±2℃，加入白头翁皂苷B4，搅拌分散均匀，注入已均匀涂布好液体石蜡的栓模中，模具温度为20℃左右，冷却30min后，刮去溢出部分，即得。
10.权利要求1或2所述白头翁皂苷B4直肠粘膜给药制剂、权利要求3至6中任一项所述的白头翁皂苷B4直肠用凝胶剂或权利要求8所述的白头翁皂苷B4直肠用栓剂在制备治疗急性肾损伤的药物中的应用。
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