CN104288167A - 一种治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

木发明公开了一种治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂及其制备方法，该七叶皂苷钠制剂有效成分包括七叶皂苷钠和盐酸精氨酸。可以通过添加相应辅料制备成凝胶剂。木发明采用盐酸精氨酸降低七叶皂苷钠直肠粘膜刺激性，通过局部外用给药直接作用于痔疮局部，发挥作用快，增强了患者的顺应性，同时为患者提供了一种新的给药途径。

Description

一种治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂及其制备方法。

背景技术

痔疮属于肛肠疾病，是临床常见的疾病之一，据统计60％比例的人群都患有不用程度的痔疮。痔是直肠黏膜下和肛管皮肤下痔静脉丛淤血、扩张和屈曲形成的柔软静脉团。临床主要表现为出血、局部不适、分泌物增多、瘙痒和脱出等。

七叶皂苷钠是七叶树科植物天师栗(Aesculus Wilsonii Rehd)的干燥成熟种子中提取得到的皂苷钠盐。现代药理研究表明七叶皂苷钠在抗炎、抗渗出、消肿胀方面作用显著，能恢复毛细管的正常通透性，增加静脉张力，改善微循环。《马丁代尔大药典》记载七叶树中的活性成分七叶皂苷可用于治疗各种外周血管疾病，包括痔疮，其给药途径为口服、注射或供局部使用的直肠栓剂。

由于七叶皂苷钠具有极强的皮肤、粘膜刺激性，而痔疮发作时患者会出现大便出血、分泌物增多、肛门潮湿不舒，若活动过度，摩擦较重，还会出现皮肤破损导致感染、肿胀、疼痛等症状。七叶皂苷钠直接涂抹至肛周患处会对破损皮肤和直肠粘膜产生较强的刺激，使患者产生刺激疼痛感，影响药物在临床上的使用。目前，市场上没有将七叶皂苷钠制备成局部外用制剂用于治疗痔疮的药物。

发明内容

为了解决现有技术中七叶皂苷钠不能直接外用，在临床上受限的问题，本发明提供了一种能有效降低七叶皂苷钠直肠粘膜刺激性的治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂。

本发明提供的治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂，有效成分包括七叶皂苷钠和盐酸精氨酸。

优选地，上述治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂，所述七叶皂苷钠和盐酸精氨酸的质量比为1∶3～1∶10。

最佳地，上述治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂，所述七叶皂苷钠和盐酸精氨酸的质量比为1∶5。

本发明还提供了一种治疗痔疮的七叶皂苷钠凝胶，其包括有效成分七叶皂苷钠和盐酸精氨酸，以及药物载体、保湿剂、pH值调节剂、稳定剂、防腐剂和纯化水。

优选地，上述七叶皂苷钠凝胶中，所述药物载体为羧甲基纤维素钠，保湿剂为甘油，pH值调节剂为稀盐酸，稳定剂为依地酸二钠，防腐剂为羟苯乙酯。

其中稀盐酸为无色透明液体，其盐酸含量为9.5％～10.5％，呈强酸性反应。

优选地，上述七叶皂苷钠凝胶中，各成分的质量百分含量为：

本发明还提供了上述七叶皂苷钠凝胶的制备方法，步骤如下：

(1)药物载体用保湿剂分散至纯化水中，静置过夜，充分搅匀得到透明无色凝胶液体A；

(2)用纯化水溶解盐酸精氨酸和稳定剂，加入pH值调节剂搅拌均匀，加入到凝胶液体A中，边加边搅拌得透明的无色凝胶液体B；

(3)防腐剂用乙醇溶解后，加入凝胶液体B中搅拌均匀，得透明的无色凝胶液体C；

(4)七叶皂苷钠用纯化水溶解，负压加入凝胶液体C，搅拌均匀，灌装，包装，即得七叶皂苷钠凝胶。

优选地，上述的七叶皂苷钠凝胶的制备方法，步骤(4)中七叶皂苷钠和纯化水的质量比为1.0～4.0∶4～16。

优选地，上述的七叶皂苷钠凝胶的制备方法，步骤(4)中负压值为-0.08MPa～-0.095MPa。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明采用盐酸精氨酸降低七叶皂苷钠直肠粘膜刺激性，通过外用给药直接作用于痔疮局部，发挥作用快，增强了患者的顺应性，同时为患者提供了一种新的给药途径。

(2)本发明采用一定比例的pH调节剂和金属螯合剂达到适宜的pH值，提高了制剂质量的稳定性。

(3)本发明的制备工艺，采用适当比例纯化水溶解七叶皂苷钠，并负压搅拌，避免了七叶皂苷钠发泡对凝胶剂外观性状影响，进一步提高了制剂的稳定性。

(4)本发明的凝胶剂用于治疗痔疮，特别是急性期炎症，临床表现为肛缘红肿、疼痛、肛门不适感、瘙痒等效果非常好。

(5)本发明的七叶皂苷钠凝胶，只需一日一次或两次给药，每次2g，涂于患处即可，简单方便。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。

一、七叶皂苷钠与盐酸精氨酸配比筛选试验

1、材料和方法

受试物：七叶皂苷钠凝胶(七叶皂苷钠与盐酸精氨酸质量比分别为1∶1、1∶3、1∶5、1∶10)；

阴性对照物：生理盐水和七叶皂苷钠凝胶空白基质；

阳性对照物：不含盐酸精氨酸的七叶皂苷钠凝胶；

试验动物：新西兰兔，体重2.5kg左右，每组4只，雌雄各半。

试验方法：各组新西兰兔观察适应1周，活动、进食、二便等情况均无异常，然后开始经肛门直肠给药。空白对照组给予生理盐水(阴性对照)，基质对照组给予等容积基质(阴性对照)，阳性对照组给予不含盐酸精氨酸的七叶皂苷钠凝胶。早晚各给药一次，每次接触4h，连续1周。给药后，每日观察家兔饮食、毛发、肛门、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等。末次给药后处死一半动物，取直肠观察粘膜有无充血、出血、溃烂等变化，随即用10％福尔马林固定后作病理组织学检查，与空白对照组比较。其余留存动物逐日观察。第7天处死动物观察直肠变化。

结果评价：以病理检查和大体形态为指标，观察七叶皂苷钠和盐酸精氨酸各配比组凝胶是否存在直肠粘膜刺激作用。

2试验结果：

病理检查和大体形态检查结果均显示，和空白对照组相比，基质对照组未显示明显粘膜刺激。病理检查结果显示粘膜层完整，粘膜下层及浆膜层无充血。

阳性对照组黏膜表面严重脱落，粘膜下层及浆膜层显著充血，表明不含盐酸精氨酸的七叶皂苷钠凝胶对家兔直肠粘膜有明显刺激作用。

七叶皂苷钠与盐酸精氨酸质量比为1∶1组粘膜下层及浆膜层有轻中度充血，表明七叶皂苷钠与盐酸精氨酸按1∶1质量配比的凝胶对家兔直肠粘膜有轻度刺激作用。

七叶皂苷钠∶盐酸精氨酸1∶3、1∶5和1∶10组除粘膜层存在少量黏膜脱落现象外，粘膜组织结构及组织学变化类型、程度与基质对照组及空白对照组类似，表明七叶皂苷钠和盐酸精氨酸按1∶3、1∶5和1∶10质量配比凝胶对家兔直肠粘膜无明显刺激作用。其中七叶皂苷钠和盐酸精氨酸以1∶5的质量配比的凝胶刺激作用最小。

二、七叶皂苷钠凝胶制备

实施例1

组份：

配制过程：

取羧甲基纤维素钠用甘油润湿分散至总配方40％纯化水中，溶胀24小时，得透明无色凝胶液体A。将盐酸精氨酸、依地酸二钠用总配方39％纯化水溶解完全，加入稀盐酸搅拌均匀，加入到上述凝胶液体A中，得凝胶液体B。取羟苯乙酯用少量乙醇溶解，加入凝胶液体B中，搅拌均匀。七叶皂苷钠用总配方约4％纯化水溶解，负压(-0.095Mpa)加入上述凝胶体系，搅拌均匀，灌装，包装，即得成品制剂。

实施例2

组份：

配制过程：

取羧甲基纤维素钠用甘油润湿分散至总配方37％纯化水中，溶胀24小时，得凝胶液体A。将盐酸精氨酸、依地酸二钠用总配方30％纯化水溶解完全，加入稀盐酸搅拌均匀，加入到凝胶液体A，得凝胶液体B。取羟苯乙酯用少量乙醇溶解加入凝胶液体B中，搅拌均匀。七叶皂苷钠用总配方约8％纯化水溶解，负压(-0.095Mpa)加入上述凝胶体系搅拌均匀，灌装，包装，即得成品制剂。

实施例3

组份：

配制过程：

取羧甲基纤维素钠用甘油润湿分散至总配方24％纯化水中，溶胀24小时，得凝胶液体A。将盐酸精氨酸、依地酸二钠用总配方22％纯化水溶解完全，加入稀盐酸搅拌均匀，加到凝胶液体A，得凝胶液体B。取羟苯乙酯用少量乙醇溶解加入凝胶液体B中，搅拌均匀。七叶皂苷钠用总配方约16％纯化水溶解，负压(-0.09Mpa)加入上述凝胶体系搅拌均匀，灌装，包装，即得成品制剂。

实施例4

组份：

配制过程：

取羧甲基纤维素钠用甘油润湿分散至总配方30％纯化水中，溶胀24小时，得凝胶液体A。将盐酸精氨酸、依地酸二钠用总配方23％纯化水溶解完全，加入稀盐酸搅拌均匀，加入凝胶液体A中，得凝胶液体B。取羟苯乙酯用少量乙醇溶解加入凝胶液体B中，搅拌均匀。七叶皂苷钠用总配方约8％纯化水溶解，负压(-0.085Mpa)加入上述凝胶体系搅拌均匀，灌装，包装，即得成品制剂。

实施例5

组份：

配制过程：

取羧甲基纤维素钠用甘油润湿分散至总配方30％纯化水中，溶胀24小时，得凝胶液体A。将盐酸精氨酸、依地酸二钠用总配方31％纯化水溶解完全，加入稀盐酸搅拌均匀，加到凝胶液体A中，得凝胶液体B。取羟苯乙酯用少量乙醇溶解加入凝胶液体B中，搅拌均匀。七叶皂苷钠用总配方约16％纯化水溶解，负压(-0.08Mpa)加入上述凝胶体系搅拌均匀，灌装，包装，即得成品制剂。

三、七叶皂苷钠凝胶的药效学疗效

实验材料：

1、受试物及药品：(1)本发明凝胶剂(实施例2所用制备方法制备)(2)马应龙麝香痔疮膏，马应龙药业生产，市售，以下简称“马痔膏”，作为阳性对照药物。

2、动物：日本大耳白兔，雌雄各半，1.5～2.5kg，购自湖北省实验动物研究中心；Wistar大鼠，雄性，180～250g，购自湖北省实验动物研究中心。

实验方法及结果：

(一)七叶皂苷钠凝胶对醋酸致家兔肛周溃疡的影响

选取普通级日本大耳白兔。设空白对照组、阳性药马痔膏对照组和受试药

七叶皂苷钠凝胶低、中、高三个浓度组。造模后将家兔按肛周溃疡程度及性别均衡分到各组，每组10只。

家兔浅麻醉后，在直肠距肛口内0.5cm处4点位黏膜下注射36％冰醋酸20μL腐蚀直肠，造成溃疡面。次日按溃疡形成程度分组，空白基质对照组、阳性药马痔膏对照组和受试药七叶皂苷钠凝胶各浓度组分别涂抹空白基质、马痔膏、七叶皂苷钠凝胶，每日涂一次，涂皮量均为0.2g/kg.bw(0.5g/只)，连续涂7天，第8天观察记录溃疡愈合情况，以溃疡愈合程度为指标，观察七叶皂苷钠凝胶对醋酸致家兔肛周溃疡的治疗作用。

结果表明，本发明药物中、高浓度组能明显促进醋酸致家兔肛周溃疡的愈合，见表1.与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.01)。

表1本发明药物对醋酸致家兔肛周溃疡的影响(n＝10)

注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

(二)七叶皂苷钠凝胶对巴豆油致大鼠肛门肿胀的影响

Wistar大鼠，雄性。设空白对照组、阳性药马痔膏对照组和受试药七叶皂苷钠凝胶低、中、高三个浓度组。造模后将动物按肛周肿胀程度分到各组，每组10只。

按照1份蒸馏水、4份吡啶、5份乙醚和10份6％的巴豆油乙醚溶液配成致炎剂。然后把浸吸0.16mL巴豆油混合液的棉球插入6周龄大鼠肛门内10s，建立大鼠肛门巴豆油肿胀模型。次日按肿胀程度分组，空白基质对照组、阳性药马痔膏对照组和受试药七叶皂苷钠凝胶组分别涂抹空白基质、马痔膏、七叶皂苷钠凝胶，每日涂一次，涂皮量均为1.0g/kg.bw(0.2g/只)，连续涂7天，于末次给药后30min，处死各组大鼠，切取自肛门皮毛缘起15mm的直肠组织，以冷生理盐水清洗后，用滤纸吸干水分。每组随机选取5只动物，其组织以10％甲醛固定，石蜡包埋，切片，HE染色，行病理组织学观察；剩余组织用以测定各组大鼠的肛门肿胀情况。以病检结果及直肠肛门肿胀系数为指标，观察七叶皂苷钠凝胶对巴豆油致大鼠肛门肿胀的治疗作用。

结果表明，本发明药物中、高浓度组均能明显改善巴豆油所致大鼠肛门肿胀及炎症反应。与空白对照组比较，差异有显著性意义(P＜0.05)。

表2本发明药物对巴豆油致大鼠肛门肿胀的影响(n＝10)

注：与空白对照组比较，*P＜0.05。

四、七叶皂苷钠凝胶的药理毒理学试验

(一)急性毒性试验

1、材料和方法：

1.1受试物：实施例2凝胶

1.2实验动物：日本大耳白兔12只，雌雄各半，体重为2.0kg～2.5kg；由武汉生物制品研究所有限责任公司提供。

2.试验方法：家兔禁食约16小时后，用注射器将药液按1mL/kg/次注入直肠，上下午各给药1次。给药后每日观察动物是否有全身中毒表现和死亡情况，连续14天。

3.实验结果：观察期内，家兔外观体征、行为活动等一般情况正常，动物无死亡；对各组家兔系统剖检，对直肠给药部位及其它组织脏器进行观察，未见明显病理性改变。七叶皂苷钠凝胶未见毒性反应。

(二)豚鼠皮肤刺激过敏性试验

1、材料和方法：

1.1受试物：实施例2凝胶

1.2阴性对照样品：不含主药空白凝胶

1.3实验动物：豚鼠40只，雌雄各半，体重300g～400g；由武汉生物制品研究所有限责任公司提供。

2.试验方法：阳性对照药物(2、4-二硝基氯苯)，用80％乙醇配制成1％的致敏浓度和0.1％的激发浓度分别于第0、7、14天致敏，共致敏3次，首次给药致敏28天进行激发(试验前24小时将动物背部右侧去毛，去毛范围为3cm×3cm)在豚鼠脱毛区分别给药，6小时后用生理盐水洗去受试物。分别于1、24、48、72h观察皮肤过敏情况。

3.实验结果：阳性组致敏率为100％，制剂组。空白组致敏率为0％，说明七叶皂苷钠凝胶对豚鼠未见皮肤过敏反应。

(三)家兔直肠(单次、多次)粘膜刺激性试验

1、材料和方法：

1.1受试物：实施例2凝胶

1.2阴性对照样品：不含主药空白凝胶

1.3实验动物：健康成年家兔，雌雄各半，体重2.00～2.58kg；由武汉生物制品研究所有限责任公司提供。

2.试验方法：家兔单次和多次给药均随机分成三组，直肠给药，单次给药为每只家兔给药2次，间隔2小时左右；多次给药为连续给药7天，每天给药2次，间隔2小时左右。末次给药后24小时各组处死家兔4只，观察直肠的刺激反应，并进行病理组织学检查，余下动物逐日观察，于停药后第14天处死动物，观察直肠的刺激反应，并进行病理组织学检查。

3.实验结果：七叶皂苷钠凝胶组在单次和多次的给药期及恢复期均未见家兔直肠出现充血、水肿、分泌物等现象；病理检测表明给药期和恢复期家兔直肠远、中、近三段，肠壁结构清楚，粘膜上皮细胞、固有层及肌层分界清晰、结构典型一致。结果表明七叶皂苷钠凝胶对家兔直肠单次给药和连续7天多次给药，均无明显刺激作用。

上述实验结果表明七叶皂苷钠凝胶具有较高的安全性，对直肠粘膜及皮肤无刺激及无致敏性。

以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (9)

1.一种治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂，其特征在于，有效成分包括七叶皂苷钠和盐酸精氨酸。

2.根据权利要求1所述的治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂，其特征在于，所述七叶皂苷钠和盐酸精氨酸的质量比为1∶3～1∶10。

3.根据权利要求2所述的治疗痔疮的七叶皂苷钠制剂，其特征在于，所述七叶皂苷钠和盐酸精氨酸的质量比为1∶5。

4.一种治疗痔疮的七叶皂苷钠凝胶，其特征在于，包括有效成分七叶皂苷钠和盐酸精氨酸，以及药物载体、保湿剂、pH值调节剂、稳定剂、防腐剂和纯化水。

5.根据权利要求4所述的七叶皂苷钠凝胶，其特征在于，所述药物载体为羧甲基纤维素钠，保湿剂为甘油，pH值调节剂为稀盐酸，稳定剂为依地酸二钠，防腐剂为羟苯乙酯。

6.根据权利要求5所述的七叶皂苷钠凝胶，其特征在于，各成分的质量百分含量为：

7.权利要求4～6任一所述的七叶皂苷钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)药物载体用保湿剂分散至纯化水中，静置过夜，充分搅匀得到透明无色凝胶液体A；

(2)用纯化水溶解盐酸精氨酸和稳定剂，加入pH值调节剂搅拌均匀，加入到凝胶液体A中，边加边搅拌得透明的无色凝胶液体B；

(3)防腐剂用乙醇溶解后，加入凝胶液体B中搅拌均匀，得透明的无色凝胶液体C；

(4)七叶皂苷钠用纯化水溶解，负压加入凝胶液体C，搅拌均匀，灌装，包装，即得七叶皂苷钠凝胶。

8.根据权利要求7所述的七叶皂苷钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中七叶皂苷钠和纯化水的质量比为1.0～4.0∶4～16。

9.根据权利要求7所述的七叶皂苷钠凝胶的制备方法，其特征在于，步骤(4)中负压值为-0.08MPa～-0.095MPa。