CN111084779A - 白头翁皂苷b4的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了白头翁皂苷B4或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水解产物、或其前体药物在治疗支原体感染的动物疾病中的用途；本发明发现白头翁皂苷B4对包括猪、牛、羊、马、骆驼等的家畜及包括狗、兔、鼠等的宠物在内的支原体感染具有良好的防治效果，因此本发明提供的化合物能够用来制备针对支原体感染的制剂，具有疗效显著，安全性较高，不易产生耐药性和残留的优点，为筛选和/或制备预防/治疗动物(家畜或宠物)支原体感染药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及药学的技术领域，具体是3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷在预防/治疗动物(家畜或宠物)支原体感染中的应用。
背景技术
白头翁收载于2015年版《中国兽药典》二部，为毛茛科植物白头翁Pulsatillachinensis(Bge.)Regel的干燥根，始载于《神农本草经》，列为下品；白头翁性苦味寒，归胃、大肠经，具有清热解毒、凉血止痢的功效，用于热毒血痢，湿热肠黄。白头翁皂苷B4是从白头翁中提取、分离、纯化制备而成的纯中药、高活性成分，化学名为：3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷，其CAS号为129741-57-7，分子式为C59H96O26，分子量为1221.38，为白色结晶状粉末，溶于水、甲醇和乙醇。
猪支原体肺炎是由猪肺炎支原体引起猪的一种发病率高、死亡率低的慢性呼吸道疾病，国外常称为猪地方流行性肺炎，在我国常被称作猪气喘病，通常猪支原体肺炎易导致猪只长期生长发育不良，饲料转化率严重下降，且易继发感染其他病原，继而诱发形成慢性肺炎。该病的发病该病广泛分布于世界各地，被认为是对养猪业造成重大经济损失最常发生、流行最广、最难净化的重要疫病之一。
牛支原体病是由牛支原体引起的一种疾病，在全世界广泛存在，通常3月龄左右到1岁以内的牛容易感染牛支原体，该病多在肉牛经长途运输后2周左右发病，与运输应激密切相关，肉牛支原体病患病率高，全世界每年经济损失高达几十亿元。
宠物(猫、狗)作为人类最亲密的朋友，已经成为了诸多家庭中重要的一员，但与此同时，也大大增加了人畜共患病的风险。宠物支原体感染通常伴随严重的呼吸道疾病，且病程缠绵，难愈，对家庭中婴幼儿的健康也是一种潜在的危险。
当前针对支原体感染的治疗通常采用抗生素或接种疫苗等，但抗生素的乱用、滥用容易产生耐药性、残留等不良反应，接种疫苗也仅限于预防支原体感染疾病的发生。白头翁皂苷B4用于防治支原体感染时，疗效显著，且其安全性较高，不易产生耐药性和残留。
发明内容
为解决上述问题，本发明在于提供了3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷在制备预防/治疗动物(家畜或宠物)支原体感染药物中的用途。
本发明提供了白头翁皂苷B4或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水解产物、或其前体药物在制备预防/治疗支原体感染中的用途。
其中，所述白头翁皂苷B4为3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷，其结构式如式I所示：
其中，所述白头翁皂苷B4制剂是预防/治疗动物支原体的药物。
其中，所述白头翁皂苷B4制剂治疗的动物包括家畜和宠物。
进一步地，家畜包括猪、牛、羊、马和骆驼，宠物包括狗、兔和鼠等。
其中，所述药物是以式I化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了一种抗支原体感染的药物，它是以白头翁皂苷B4或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水解产物、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述白头翁皂苷B4为3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-
(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷，其结构式如式I所示：
其中，所述制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
其中，所述药物是预防/治疗动物(家畜或宠物)支原体的非抗生素或疫苗制剂。
“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括式(I)化合物的各种晶型形式、立体异构体、溶剂合物、水解产物、前体药物；
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如猪)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如葡萄糖、蔗糖、碳酸钙、双飞粉、高岭土；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。
“式(I)所示的化合物的溶剂合物”，溶剂如乙醇、水等，其中，可含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物、二水合物或者三水合物。
“水解产物”是指分子中的糖基经酸水解后可得到白头翁皂苷苷元，即3β，23-二羟基-Δ20(29)-羽扇豆烯-28-酸；经碱水解后可得有两个糖基的白头翁皂苷A，即3-O-[α-L-鼠李糖(1→2)-α-L-阿拉伯糖基-3β，23-二羟基-Δ20(29)-羽扇豆烯-28-酸。
“前体药物”是通式Ⅰ化合物的衍生物，其在可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。例如，含有羟基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的针对支原体的抑制剂，这种抑制剂为B4为3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷。在药效试验中，通过设立对照，发现B4为3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷对支原体有很好的抑制作用，有望作为预防/治疗动物(家畜或宠物)感染的潜在药物，为筛选和/或制备动物(家畜或宠物)支原体感染的药物提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
1仪器与材料
Agilent 1260型高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)、DAD紫外检测器(安捷伦科技有限公司)，BP211D型电子分析天平(德国Satorius公司)，KQ-400DB型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)
白头翁皂苷B4对照品(批号：BWB50108-201609，含量：≥98.0％)购于中国食品药品检定研究院
实施例1本发明中白头翁皂苷B4的制备
1白头翁皂苷B4的制备
白头翁饮片加乙醇煎煮两次，浓缩提取液至无醇味，得白头翁提取浓缩液；过大孔树脂，分别用水和乙醇溶液洗脱，得白头翁皂苷B4粗品；过制备液相，收集白头翁皂苷B4部位，合并，浓缩至稠膏状，干燥，即得白头翁皂苷B4样品。
2白头翁皂苷B4的测定
2.1色谱条件
色谱柱：Sepax Bio-C18(4.6×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(26：74)，检测波长为201nm，流速：1.0mL/min。
2.2对照品溶液的配制
取白头翁皂苷B4对照品适量，精密称定，置10ml容量瓶中，加流动相溶解，定容至刻度，即得对照品溶液(每1ml含1mg白头翁皂苷B4)。
2.3供试品溶液的配制
取白头翁皂苷B4适量，精密称定，置10ml容量瓶中，加流动相稀释，定容至刻度，即得供试品溶液。
2.4测定法
分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算含量。
2.5结果
白头翁皂苷B4供试品溶液含量测定结果
由含量测定结果可知，白头翁皂苷B4的含量为99.6％。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
实验例1白头翁皂苷B4治疗猪支原体肺炎
1受试药物
白头翁皂苷B4(含量99.6％)，由实施例1所述方法制备。
2受试药物溶液的配制
取白头翁皂苷B4样品3500mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加注射用水，溶解，稀释，定容，摇匀即得。
3分组
选取患病猪30只，随机分成白头翁皂苷B4低剂量组、白头翁皂苷B4中剂量组、白头翁皂苷B4高剂量组，共3组，每组10只。
4给药
按照下表给药方式和给药剂量给药
表1给药方式和给药剂量
白头翁皂苷B4低、中、高剂量组按照上表给药方式和给药剂量给药，连用2～3日，每日给药1次。
5评价指标及结果判定
5.1评价指标
以X射线拍片检查肺部和ELISA法检查血清支原体抗原为评价指标。
5.2结果判定
治愈：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变消失，肺门淋巴结肿大消失，血清支原体抗原检查阴性。
有效：X射线检查，在肺野的内侧区和心膈角区野不规则的云絮状渗出性阴影减少，血清支原体抗原检查阳性。
无效：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变，肺门淋巴结肿大，血清支原体抗原检查呈阳性；或动物死亡。
6实验结果
白头翁皂苷B4治疗猪支原体肺炎实验结果
由实验结果可知，白头翁皂苷B4用于治疗猪支原体肺炎时，具有良好的效果。结果表明，白头翁皂苷B4适用于猪支原体肺炎的治疗。
实验例2白头翁皂苷B4治疗肉牛支原体病
1受试药物
白头翁皂苷B4(含量99.6％)，由实施例1所述方法制备。
2受试药物溶液的配制
取白头翁皂苷B4样品3500mg，精密称定，置100ml量瓶中，加注射用水，溶解，稀释，定容，摇匀即得。
3分组
选取患病牛30头，随机分成白头翁皂苷B4低剂量组、白头翁皂苷B4中剂量组、白头翁皂苷B4高剂量组，共3组，每组10头。
4给药
按照下表给药方式和给药剂量给药。
给药方式和给药剂量
白头翁皂苷B4低、中、高剂量组按照上表给药方式和给药剂量给药，连用2～3日，每日给药1次。
5评价指标及结果判定
5.1评价指标
以X射线拍片检查肺部和ELISA法检查血清支原体抗原为评价指标。
5.2结果判定
治愈：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变消失，肺门淋巴结肿大消失，血清支原体抗原检查阴性。
有效：X射线检查，在肺野的内侧区和心膈角区野不规则的云絮状渗出性阴影减少，血清支原体抗原检查阳性。
无效：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变，肺门淋巴结肿大，血清支原体抗原检查呈阳性；或动物死亡。
6实验结果
白头翁皂苷B4治疗肉牛支原体病实验结果
由实验结果可知，白头翁皂苷B4用于治疗肉牛支原体病时，具有良好的效果。结果表明，白头翁皂苷B4适用于肉牛支原体病的治疗。
实验例3白头翁皂苷B4治疗猫支原体肺炎
1受试药物
白头翁皂苷B4(含量99.6％)，由实施例1所述方法制得。
2受试药物溶液的配制
取白头翁皂苷B4样品3500mg，精密称定，置100ml量瓶中，加注射用水，溶解，稀释，定容，摇匀即得。
3分组
选取患病猫30只，随机分成白头翁皂苷B4低剂量组、白头翁皂苷B4中剂量组、白头翁皂苷B4高剂量组，共3组，每组10只。
4给药
按照下表给药方式和给药剂量给药。
给药方式和给药剂量
白头翁皂苷B4低、中、高剂量组按照上表给药方式和给药剂量给药，连用2～3日，每日给药1次。
5评价指标及结果判定
5.1评价指标
以X射线拍片检查肺部和ELISA法检查血清支原体抗原为评价指标。
5.2结果判定
治愈：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变消失，肺门淋巴结肿大消失，血清支原体抗原检查阴性。
有效：X射线检查，在肺野的内侧区和心膈角区野不规则的云絮状渗出性阴影减少，血清支原体抗原检查阳性。
无效：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变，肺门淋巴结肿大，血清支原体抗原检查呈阳性；或动物死亡。
6实验结果
白头翁皂苷B4治疗猫支原体肺炎实验结果
由实验结果可知，白头翁皂苷B4用于治疗猫支原体肺炎时，具有良好的效果。结果表明，白头翁皂苷B4适用于猫支原体肺炎的治疗。
实验例4白头翁皂苷B4治疗狗支原体肺炎
1受试药物
白头翁皂苷B4(含量99.6％)，自制。
2受试药物溶液的配制
取白头翁皂苷B4样品3500mg，精密称定，置100ml量瓶中，加注射用水，溶解，稀释，定容，摇匀即得。
3分组
选取患病狗30只，随机分成白头翁皂苷B4低剂量组、白头翁皂苷B4中剂量组、白头翁皂苷B4高剂量组，共3组，每组10只。
4给药
按照下表给药方式和给药剂量给药。
给药方式和给药剂量
白头翁皂苷B4低、中、高剂量组按照上表给药方式和给药剂量给药，连用2～3日，每日给药1次。
5评价指标及结果判定
5.1评价指标
以X射线拍片检查肺部和ELISA法检查血清支原体抗原为评价指标。
5.2结果判定
治愈：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变消失，肺门淋巴结肿大消失，血清支原体抗原检查阴性。
有效：X射线检查，在肺野的内侧区和心膈角区野不规则的云絮状渗出性阴影减少，血清支原体抗原检查阳性。
无效：X射线检查，肺的尖叶、心叶、中间叶和膈叶前缘呈肉样或虾肉样实变，肺门淋巴结肿大，血清支原体抗原检查呈阳性；或动物死亡。
6实验结果
白头翁皂苷B4治疗猫支原体肺炎实验结果
由实验结果可知，白头翁皂苷B4用于治疗狗支原体肺炎时，具有良好的效果。结果表明，白头翁皂苷B4适用于狗支原体肺炎的治疗。
综上，本发明提供的高纯度(99.6％)白头翁皂苷B4的对支原体感染的家畜和宠物具有良好的治疗效果，能很好地缓解当前针对支原体感染采用抗生素或疫苗导致的抗生素乱用、滥用产生耐药性、残留等问题，具有疗效显著，安全性较高，不易产生耐药性和残留的优点。本发明具有巨大的社会影响和经济效益。
Claims (10)
1.白头翁皂苷B4或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水解产物、或其前体药物在制备预防/治疗支原体感染药物中的用途。
2.根据权利要求1所述白头翁皂苷B4的新用途，其特征在于：所述白头翁皂苷B4，其结构式如式I所示：
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物是预防/治疗动物支原体感染的药物。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物预防/治疗的支原体感染动物包括家畜和宠物。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述药物预防/治疗的家畜包括猪、牛、羊、马、骆驼，宠物包括狗、兔、鼠等。
6.根据权利要求1～3任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物是以式I化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
7.一种抗支原体感染的药物，其特征在于：它是以白头翁皂苷B4或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水解产物、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
8.根据权利要6所述的药物，其特征在于：所述白头翁皂苷B4为3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖基-3β,23-二羟基羽扇豆烷-△20(29)烯-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷，其结构式如式I所示：
9.根据权利要6或7所述的药物，其特征在于：所述制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
10.根据权利要求6～8任意一项所述的药物，其特征在于：所述药物是动物(家畜或宠物)支原体的非抗生素或疫苗制剂。
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