CN104306363A - 芪类衍生物及其药学可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的应用 - Google Patents

芪类衍生物及其药学可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类芪类衍生物及其药学可接受的盐在制备预防和/或治疗高尿酸血症，由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的药物或保健品中的应用。将本发明芪类衍生物作为制备治疗高尿酸血症药物的活性成分，可降低血液中尿酸的浓度，在治疗高尿酸血症上具有显著的效果，且不具毒副作用，安全性好。

Description

芪类衍生物及其药学可接受的盐在制备治疗高尿酸血症药物中的应用
技术领域
本发明涉及芪类衍生物的药物新用途。
背景技术
近年来，随着人们生活水平的提高，饮食结构发生变化，糖、脂肪、蛋白质的摄入量明显增加，高尿酸血症和痛风的发病率日益增高，己成为一种常见病。
一般认为血尿酸465μmol/L时为高尿酸血症，约5％-l2％高尿酸血症患者会发展成为痛风。临床特点是：痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、特征性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾尿酸结石形成。痛风的急性发作是尿酸钠(monosodium urate crystal，MSU)在关节及关节周围组织以结晶形式沉积引起的急性炎症反应。痛风不仅可以侵犯骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。高尿酸血症及原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。因此，高尿酸血症是危害人类健康的一种严重的代谢性疾病。
目前，对血中尿酸的控制是通过两种途径实现的：一是抑制尿酸的生成。黄嘌呤氧化酶是次黄嘌呤转化为黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸所必需的酶，治疗痛风的一条有效途径是抑制黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)活性，从而抑制尿酸的形成。抑制尿酸生成的药物如别嘌呤醇，非布索坦。二是促进尿酸的排泄，促进尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯溴马龙等。但上述药物毒副作用大，例如别嘌呤醇可引发变态反应(发生率10-15％)、超敏综合症(27.5％斑丘疹患者死亡)、骨髓抑制等严重毒副作用；丙磺舒、苯溴马隆具有胃肠道反应、肾绞痛及激发痛风急性发作等副作用，在一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此，寻找新型的高效低毒的抗痛风和高尿酸血症药物依然是目前药学研究的一个热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供芪类衍生物在制备治疗高尿酸血症，由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的药物或保健品中的应用，这些芪类衍生物可以从天然植物例如铁皮石斛中提取，无毒副作用，安全性好。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
通式I表示的芪类衍生物及其药学可接受的盐在制备预防和/或治疗高尿酸血症，由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的药物或保健品中的应用，
通式I中，
R1～R5独立地选自H，OH和ORa，其中Ra为未被取代或被卤素取代的碳数1～10的烃基或酰基；
R6～R9独立地选自H，OH和ORb，其中Rb为未被取代或被卤素取代的碳数1～10的烃基或酰基或1～5个糖组成的糖链；其中，R6～R9中相邻的二个还可以共同构成环状结构，
所述芪类衍生物具有至少2个酚羟基。
根据本发明的一个具体且优选方面，通式I中，R1为H。
根据本发明的又一具体且优选方面，通式I中，R2～R4独立地为H、OH或ORa，其中Ra为碳数1～6的烃基，且R2～R4中至少有一个为OH或ORa。
根据一个具体方面，通式I中，R9为H。
优选地，通式I中，R6～R9中至少有一个为OH或ORb。
根据本发明，所述环状结构优选包括含有一个或二个氧原子的五元或六元环，该五元或六元环上连接有醇烃基、取代苯基或苄基中的一种或多种，取代苯基或苄基上的取代基为选自OH和ORc中的一种或多种，其中Rc为碳数1～6的烃基。
优选地，通式I中，环状结构的个数为0～1个。
优选地，Rb为未被取代或被卤素取代的碳数1～6的烃基或酰基，或为葡萄糖基。
最优选地，所述芪类衍生物为选自下列化合物中的一种或多种的混合物：
本发明还涉及一种预防和/或治疗高尿酸血症，由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的药物组合物，其包括有活性成分，该活性成分至少包括有本发明上述的芪类衍生物。
本发明的药物组合物还含有常规辅料以将组合物制成临床上应用的各种剂型例如胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、合剂、混悬剂等。
本发明中所述的“常规辅料”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂(如可可脂和栓蜡)、溶剂或包装材料。药学上可接受的载体是与组合物的其他成分、与施用的模式相容的并且对患者无害。药学上可接受的载体可以是水性或非水性的。常规辅料包括胶质，例如明胶；淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纤维素材料及其混合物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。可用作药学上可接受的载体的材料包括但不限于，西黄蓍胶粉、麦芽、滑石粉、油(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等)、醇类(如丙二醇、乙醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等)、酯类(如油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂)、缓冲剂(如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液)、褐藻酸、无热源的水、等渗盐水、林格氏液。
本领域技术人员可以使用本领域中已知的任何方式施用本发明的药物组合物，包括但不限于口服、经鼻、胃肠外、局部、经皮或直肠的施用途径。本发明的药物组合物优选适用于口服或局部施用的剂型，例如，片剂、胶囊(包括硬胶囊、软胶囊)、丸剂、溶液、粉末或粒料、悬浮液、贴片等。且本发明的药物可以采用本领域中公知的方法制为相应剂型。
本发明中化合物(1)～(8)是已知的，可以从铁皮石斛中提出得到，可以商购或通过已知的手段制备。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优势：
本发明提出了一种预防和/或治疗高尿酸血症及由其引起的急性痛风等病症的新方法，与已有方法相比，本发明方法无毒副作用，安全性好。
具体实施方式
本发明中，化合物(1)～(8)从铁皮石斛中提取得到。
铁皮石斛药材10kg，粉碎，用8倍量70％乙醇回流提取三次。提取液真空浓缩至没有乙醇，用乙酸乙酯萃取，将萃取物溶剂真空浓缩至溶剂挥干后，用ODS反相硅胶进行进一步分离，用不同梯度乙醇-水进行洗脱，根据洗脱组分的HPLC图谱合并，得到5个流份(Fr1，Fr2，Fr3，Fr4，Fr5)，Fr1使用SephadexLH-20(氯仿：甲醇＝l：l)纯化及制备HPLC(Agilent，SD1，色谱柱A，流动相38％甲醇，62％水，流速6mL/min；检测波长203nm)得化合物5。Fr2使用SephadexLH-20(氯仿：甲醇＝l：l)纯化及制备HPLC(Agilent，SD1，色谱柱A，流动相50％甲醇，50％水，流速7mL/min；检测波长203nm)得化合物2和4。Fr3使用SephadexLH-20(氯仿：甲醇＝l：l)柱色谱纯化得到两个亚流份，Fr3a和Fr3b。Fr3a使用制备HPLC(Agilent，SD1，色谱柱A，流动相60％甲醇，40％水，流速6mL/min；检测波长203nm)得化合物7和8。Fr3b使用制备HPLC(Agilent，SD1，色谱柱A，流动相65％甲醇，35％水，流速6mL/min；检测波长203nm)得化合物6。Fr4使用SephadexLH-20(氯仿：甲醇＝l：l)柱色谱纯化得到化合物1。Fr5使用制备HPLC(Agilent，SD1，色谱柱A，梯度洗脱，20分钟内流动相由30％甲醇70％水升至85％甲醇15％水，流速7mL/min；检测波长203nm)得化合物3。
所得化合物(1)～(8)的表征数据如下：
化合物(1)：4,4’-二羟基-3，5-二甲氧基联苄
1H-NMR(500MHz,CDOD3)δ:2.70(4H,s,H-α,α’),3.71(6H,s,H-3,5-OMe),6.30(2H,s,H-2,6),6.61(2H,d,J＝8.5Hz,H-3’,5’),6.88(2H,d J＝8.5Hz,H-2’,6’).
13C-NMR(150MHz,CDOD3)δ:38.7(C-α’),39.7(C-α),56.9(C-3,5-OMe),107.2(C-2,6),116.2(C-3’,5’),130.8(C-2’,6’),134.3(C-5,9),134.8(C-2),149.2(C-3,5),156.6(C-4’).
化合物(2)，4’,5-二羟基-3,3’-二甲氧基联苄
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.25(1H,s,5-OH),8.66(1H,s,4’-OH),6.76(1H,d,J＝1.9Hz,H-2’),6.65(1H,d,J＝7.8Hz,H-5’),6.57(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz,H-6’),6.15-6.24(3H,m,H-2,4,6),2.71(4H,s,a,a’-CH2),3.72(3H,s,3-OMe),3.66(3H,s,3’-OMe).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δ:160.5(C-3),158.5(C-5),147.5(C-3’),144.7(C-4’),144.1(C-1),132.6(C-1’),120.6(C-6),115.4(C-5’),112.8(C-2’),108.2(C-6’),105.1(C-2),99.0(C-4),55.7,55.0(3,3’-OMe),38.1,37.1(C-a,a’).
化合物(3)，Dendromoniliside E
1H-NMR(600MHz,CDOD3)δ:2.75(4H,m,H-α,α’),3.70(3H,s),3.73(3H,s),4.63(1H,d,J＝7.8Hz,H-glc-1”),4.83(1H,d,J＝7.8Hz,H-glc-1”’),6.48(1H,d,J＝1.8Hz,H-2),6.63(1H,d,J＝1.8Hz,H-6),6.74(2H,d,J＝8.4Hz,H-3’,5’),6.99(2H,d,J＝8.4Hz,H-2’,6’).
13C-NMR(150MHz,CDOD3)δ:158.2(C-5,4’),150.9(C-3),139.1(C-1),133.9(C-4),133.7(C-1’),129.4(C-2’,6’),113.5(C-3’,5’),110.8(C-2),108.1(C-6),104.2(C-1”’),102.7(C-1”),77.2(C-5”’),77.1(C-5”),76.8(C-3”’),76.4(C-3”),74.4(C-2”’),73.9(C-2”),70.2(C-4”’),70.1(C-4”),61.3(C-6”’),61.2(C-6”),55.8(5-OMe),55.4(4’-OMe),38.1(C-α),36.7(C-α’).
化合物(4)，铁皮石斛素A,Dendrocandin A
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:6.49(1H,brs,H-2),6.34(1H,brs,H-6),7.02(1H,d,8.0Hz,H-2’),6.78(1H,d,J＝8.5Hz,H-3’),7.02(1H,d,J＝8.0Hz,H-6’),4.15(1H,t,J＝7.5Hz,H-α),2.81(1H,dd,J＝14.0Hz,H-α’),3.83(3H,s,H-MeO-5),3.78(3H,s,H-MeO-4’),3.19(3H,s,H-MeO-α).
13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ:131.6(C-1),107.4(C-2),143.6(C-3),133.7(C-4),146.8(C-5),101.4(C-6),130.6(C-1’),130.4(C-2’),113.5(C-3’),158.0(C-4’),113.5(C-5’),130.4(C-6’),85.2(C-α),43.8(C-α’),56.2(5-OMe),55.2(4’-OMe),56.6(α-OMe).
化合物(5)，铁皮石斛素D，dendrocandin D
1H-NMR(500MHz,CDOD3)δ:6.36(1H,d,J＝1.5Hz,H-2),6.28(1H,d,J＝1.5Hz,H-6),6.87(2H,d,J＝8.5Hz,H-2’,6’),6.61(2H,d,J＝8.5Hz,H-3’,5’),4.22(1H,t,J＝6.5Hz,H-a),2.72(1H,dd,J＝13.5,6.5Hz,H-a’),3.75(3H,s,H-MeO-5),1.10(3H,t,7.0H-EtO-a),3.26,3.38(各1H,m,H-EtO-a).
13C-NMR(150MHz,CDOD3)δ:134.2(C-1),108.4(C-2),146.4(C-3),134.4(C-4),149.4(C-5),103.4(C-6),130.8(C-1’),131.5(C-2’,6’),115.7(C-3’,5’),156.6(C-4’),85.1(C-a),44.9(C-a’),56.6(5-OMe),15.5,65.0(a-OEt).
化合物(6)，铁皮石斛素M,Dendrocandin M
1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:6.52(1H,d,J＝1.0Hz,H-2),6.32(1H,d,J＝1.5Hz,H-6),7.10(1H,d,J＝8.0Hz,H-2’,6’),6.83(2H,d,J＝8.0Hz,H-3’,5’),2.82(2H,m,H-α),2.82(2H,m,H-α’),6.68(2H,s,H-2”,6”),4.96(1H,d,J＝8.5Hz,H-7”),3.98(1H,m,J＝8.0Hz,H-8”),3.55(1H,dd,J＝12.0,H-3’),3.85(3H,s,H-MeO-5),3.79(3H,s,H-MeO-4’),3.92(6H,s,H-MeO-3”,5”).
13C-NMR(CDCl3,500MHz)δ:134.5(C-1),109.5(C-2),114.1(C-3),131.0(C-4),148.4(C-5),104.8(C-6),133.7(C-1’),129.4(C-2’),113.7(C-3’),160.1(C-4’),113.7(C-5’),129.4(C-6’),38.0(C-α),37.0(C-α’),127.3(C-1”),104.0(C-2”),147.2(C-3”),135.2(C-4”),147.2(C-5”),104.0(C-6”),76.4(C-7”),78.2(C-8”),61.5(C-9”)56.0(5-OMe),55.3(4’-OMe),56.4(3”-OMe).
化合物(7)，铁皮石斛素P,Dendrocandin P
1H-NMR(CD3OD,600MHz)δ:6.40(1H,d,J＝1.8Hz,H-4),6.29(1H,d,J＝1.8Hz,H-6),2.72(2H,m,H-7),6.93(2H,d,J＝8.4Hz,H-10),6.63(2H,d,J＝8.4Hz,H-11),6.25(1H,d,J＝1.8Hz,H-4’),6.06(1H,d,J＝1.8Hz,H-6’),4.65(1H,s,H-7’),6.90(2H,d,J＝8,4,H-10’),6.61(2H,d,J＝8.4Hz,H-11’),3.70(3H,s,H-MeO-1),3.60(3H,s,H-MeO-1’).
13C-NMR(CD3OD,150MHz)δ:149.9(C-1),133.3(C-2),145.6(C-3),110.6(C-4),135.7(C-5),106.5(C-6),39.3(C-7),38.3(C-8),134.0(C-9),130.5(C-10),115.9(C-11),156.5(C-12),149.2(C-1’),135.3(C-2’),146.3(C-3’),109.6(C-4’),128.8(C-5’),104.5(C-6’),82.1(C-7’),81.9(C-8’),129.2(C-9’),130.3(C-10’),116.0(C-11’),158.7(C-12’),56.6(1-OMe),56.5(1’-OMe).
化合物(8)，铁皮石斛素K,Dendrocandin K
1H-NMR(CD3OD,600MHz)δ:6.03(1H,s,H-4),3.91(1H,t,6.6),2.57(1H,dd,J＝13.2Hz,H-8),6.35(2H,d,J＝8.4Hz,H-10),6.44(2H,d,J＝8.4Hz,H-11),6.45(1H,s,H-6’),2.64(1H,m,H-7’),2.71(1H,m,H-8’),6.91(2H,d,J＝8.4Hz,H-10’),6.61(2H,d,J＝8.4Hz,H-11’),3.83(3H,s,H-MeO-1),3.75(3H,s,H-MeO-1’)
13C-NMR(CD3OD,150MHz)δ:137.3(C-1),138.2(C-2),142.2(C-3),110.2(C-4),117.9(C-5),140.4(C-6),40.2(C-7),45.8(C-7),130.7(C-9),131.7(C-10),115.5(C-11),156.5(C-12),147.8(C-1’),134.0(C-2’),143.0(C-3’),119.1(C-4’),130.3(C-5’),109.0(C-6’),35.1(C-7’),38.2(C-8’),134.0(C-9’),130.5(C-10’),116.1(C-11’),156.7(C-12’),61.7(1-OMe),56.7(1’-OMe).
实施例1：化合物体外对黄嘌呤氧化酶的影响
为评价受试化合物对黄嘌呤氧化酶的影响，本实验研究体外对黄嘌呤氧化酶的影响，具体方法如下：
在2mL离心管中依次加入黄嘌呤底物溶液200μL(终浓度为400μM)，不同浓度的供试品溶液100μL(阴性对照XOD组加PB，阳性对照组加别嘌醇)，黄嘌呤氧化酶溶液200μL(终浓度为0.08U/mL)，涡旋震荡5s后置于25℃水浴锅中反应5min，反应完毕后加入1.5mL无水乙醇涡旋震荡5s终止反应。反应终止后样品经3500rpm离心5min，吸取200μl到1.5ml离心管中，按反应顺序依次用生化分析仪(BECKMANCOULTER AU480)检测UA值。每个供试品做三个重复实验，取平均值。
黄嘌呤氧化酶抑制率＝[(阴性对照组UA值-测试组UA值)/阴性对照组UA值]*100。
参见表1，其中给出了黄嘌呤氧化酶抑制率为50％时对应的化合物溶液的浓度即IC50值。
表1：化合物体外对黄嘌呤氧化酶的影响
化合物 IC50
别嘌呤醇(阳性对照) 0.05μM
化合物1 0.26μM
化合物2 0.19μM
化合物3 0.15μM
化合物4 0.23μM
化合物5 0.57μM
化合物6 0.78μM
化合物7 0.43μM
化合物8 0.25μM
实施例2：化合物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
本发明通过动物实验验证化合物对高尿酸血症小鼠的影响
实验方法：
取体重为15-18g的上海灵畅雄性KM小鼠100只，按每笼5只进行分笼处理后于公司屏障系统内适应性饲养4天。适应期第4天进行随机分组，从100只小鼠中选取体重集中的90只小鼠按体重随机平均分为9组，每组10只动物，分别为空白对照组，高尿酸血症模型组，阳性对照组，受试化合物组(共5组，分别为化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5)。
适应期过后随即开始灌胃给药，每天上午灌胃1次。受试化合物用纯水进行混悬，按照20mg/kg进行灌胃。阳性对照非布司它用纯水进行混悬，按照0.5mg/kg进行灌胃。控制组和模型组用纯水灌胃进行对照，连续灌胃6天。
在第7天上午灌胃0.5h后进行腹腔注射造模。控制组腹腔注射0.5％CMC-Na，模型组，阳性对照组和药物组注射氧嗪酸钾(OA，用CMC-Na进行溶解)，注射量均为300mg/kg体重。腹腔注射1.5h后摘眼球采血，采血容量不低于0.5mL。血样采集后于室温放置约1h，待血液完全凝固后于3500rpm/4℃条件下离心10min，取血清在同等条件下复离5min，取0.2mL血清上生化分析仪(BECKMAN COULTERAU480)检测UA值。
用Excel和SPSS对数据进行统计分析，计算平均数和SD，经单因素方差分析后比较各实验组的组间差异等。
实验结果
结果表明，实验动物在腹腔注射氧嗪酸钾后，与正常对照组相比，血清尿酸水平显著提高，有显著性差异，表明造模成功。
表2表示受试化合物灌胃给药对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
组别 剂量(mg/kg) 尿酸(mol/L)
正常组 0.5％CMC-Na 64.7
模型组 0.5％CMC-Na 219.8
阳性对照组 0.5 103.9
化合物1 20 139.7**
化合物2 20 120.8**
化合物3 20 140.5**
化合物4 20 119.6**
化合物5 20 142.2**
*：与模型组比，P<0.05；**：表示与模型组比，P<0.01(t-test检验)
从表2看出，给予受试化合物后，与模型组相比，化合物1，化合物2，化合物3，化合物4，化合物5的各个受试组血清尿酸水平明显降低，差异具有统计学意义。
实施例3：化合物降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的量效关系研究
为评价受试化合物降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的量效关系，本实验选取化合物1，化合物2，化合物4三个化合物进行量效关系评价，具体方法如下：
实验方法：
取体重为13-15g的上海灵畅雄性KM小鼠140只，按每笼5只进行分笼处理后于公司屏障系统内适应性饲养4天。适应期第4天进行随机分组，从140只小鼠中选取体重集中的120只小鼠按体重随机平均分为12组，每组10只动物，分别为空白对照组，高尿酸血症模型组，阳性对照组非布司它(1mg/kg)，不同浓度受试化合物组(共9组)：化合物1：10mg/kg，20mg/kg，30mg/kg；化合物2：10mg/kg，20mg/kg，30mg/kg；化合物4：10mg/kg，20mg/kg，30mg/kg。
适应期过后随即开始灌胃给药，每天上午灌胃1次。受试化合物和阳性对照用纯水进行混悬，按照上面所述剂量进行灌胃。Control和模型组灌胃纯水进行对照，连续灌胃7天。
在第7天上午灌胃0.5h后进行腹腔注射造模。控制组腹腔注射0.5％CMC-Na，模型组，阳性对照组和药物组注射氧嗪酸钾(OA)，注射量均为300mg/kg体重。腹腔注射1.5h后摘眼球采血，采血容量不低于0.5mL。血样采集后于室温放置约1h，待血液完全凝固后于3500rpm/4℃条件下离心10min，取血清在同等条件下复离5min，取0.2mL血清上生化分析仪(BECKMAN COULTER AU480)检测UA值。
用Excel和SPSS对数据进行统计分析，计算平均数和SD，经单因素方差分析后比较各实验组的组间差异等。
实验结果：
如表3所示，结果表明，实验动物在腹腔注射氧嗪酸钾后，与正常对照组相比，血清尿酸水平显著提高，有显著性差异，表明造模成功。
分别灌胃给药不同剂量的化合物1，化合物2，化合物4之后，血清尿酸水平明显低于模型对照组，且呈现剂量依赖性，与模型对照组相比差异有统计学意义。
表3受试化合物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响的量效关系研究
组别 剂量(mg/kg) 尿酸(mol/L)
正常组 0.5％CMC-Na 69.1
模型组 0.5％CMC-Na 208.4
阳性对照组 0.5mg/kg 102.7
化合物1 10mg/kg 155.6**
化合物1 20mg/kg 140.8**
化合物1 30mg/kg 129.4**
化合物2 10mg/kg 149.9**
化合物2 20mg/kg 119.6**
化合物2 30mg/kg 107.3**
化合物4 10mg/kg 139.7**
化合物4 20mg/kg 107.6**
化合物4 30mg/kg 100.3**
*：与模型组比，P<0.05；**：表示与模型组比，P<0.01(t-test检验)
实施例4：化合物的初步毒性和安全性测试
选择健康的上海灵畅KM小鼠46只，随机分成3组，受试组2组，每组20只，雌雄各半，体重15-18g。给药前禁食12小时。受试化合物2，化合物4分别用纯水混悬，按最大浓度，最大体积一次灌胃30ml/kg,最终给药10g/kg。空白组6只，雌雄各半，用纯水灌胃进行对照。给药后连续14天观察记录动物中毒情况和死亡情况。第14天观察结束后摘眼球采血，采血容量不低于0.5mL。血样采集后于室温放置约1h，待血液完全凝固后于3500rpm/4℃条件下离心10min，取血清在同等条件下复离5min，取0.2mL血清上生化仪(BECKMAN COULTER AU480)检测丙氨酸转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、肌酐(CRE)、甘油三酯(TG)和胆固醇(CHOL)数值验证受试化合物对小鼠是否有影响。
灌胃给药后，动物未出现明显异常反应。14天连续观察，未见动物出现任何中毒反应。活动自如，进食饮水和大小便均正常，体重正常增长，一般情况良好。生化分析仪检测结果如下：
ALT(U/L) AST(U/L) CRE(μmol/L) TG(mmol/L) CHOL(mmol/L)
空白对照 33.11 110.98 32.15 1.79 2.56
化合物2 33.75 111.32 32.55 1.66 2.49
化合物4 33.88 110.99 31.87 1.69 2.36
从上述数据中可以看出，两个受试化合物在大剂量灌胃条件下，未见明显中毒迹象，同时对肝肾功能均没有显著影响，显示其具有非常高的安全性。
实施例5：含有芪类衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物
药物组合物的配方如下：
称取配方量的化合物、淀粉、和L-HPC混合，过60目筛三次，混合均匀；加入10％的淀粉浆适量制软材，制粒，干燥，整粒后，加入微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，压片，包薄膜衣，即得。
本例中，化合物(2)可以是本发明其他的芪类衍生物或其药学上可接受的盐。
实施例6：含有芪类衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物(胶囊)
药物组合物的配方如下：
化合物(2)   20重量份
微晶纤维素  60重量份
叔丁基-4-羟基苯甲醚  0.04重量份
硬脂酸镁  2重量份
乳糖  加至200重量份
称取配方量的化合物(2)和上述辅料混合，过60目筛三次，混合均匀，装入胶囊即得。
本例中，化合物(2)可以是本发明其他的芪类衍生物或其药学上可接受的盐。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.通式I表示的芪类衍生物及其药学可接受的盐在制备预防和/或治疗高尿酸血症，由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的药物或保健品中的应用，
通式I中，
R1～R5独立地选自H，OH和ORa，其中Ra为未被取代或被卤素取代的碳数1～10的烃基或酰基；
R6～R9独立地选自H，OH和ORb，其中Rb为未被取代或被卤素取代的碳数1～10的烃基或酰基或1～5个糖组成的糖链；其中，R6～R9中相邻的二个还可以共同构成环状结构，
所述芪类衍生物具有至少2个酚羟基。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通式I中，R1为H。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通式I中，R2～R4独立地为H、OH或ORa，其中Ra为碳数1～6的烃基，且R2～R4中至少有一个为OH或ORa。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：通式I中，R9为H。
5.根据权利要求1至4中任一项权利要求所述的应用，其特征在于：通式I中，R6～R9中至少有一个为OH或ORb。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述环状结构包括含有一个或二个氧原子的五元或六元环，所述五元或六元环上连接有醇烃基、取代苯基或苄基中的一种或多种，所述取代苯基或苄基上的取代基为选自OH和ORc中的一种或多种，其中Rc为碳数1～6的烃基。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：通式I中，所述环状结构的个数为0～1个。
8.根据权利要求1中所述的应用，其特征在于：Rb为未被取代或被卤素取代的碳数1～6的烃基或酰基，或为葡萄糖基。
9.根据权利要求1中所述的应用，其特征在于：所述芪类衍生物为选自下列化合物中的一种或多种的混合物：
10.一种预防和/或治疗高尿酸血症，由于高尿酸血症而导致的急性痛风、慢性痛风、痛风关节炎、痛风发作、尿酸性肾石病和痛风性肾病的药物组合物，其包括有活性成分，其特征在于：所述的活性成分至少包括如权利要求1至9中任一项权利要求所述的芪类衍生物。
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