CN101613346B - A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途,具体而言,本发明涉及一个A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚类衍生物的制备及其用于制备防治由黄嘌呤氧化酶引起的相关疾病药物的医药用途。药效学试验证实:该化合物具有清除自由基活性、抑制黄嘌呤氧化酶活性,可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和医药技术领域。具体而言,本发明涉及一个式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚及其制备方法和医药用途。该化合物具有清除DPPH(1,1-diphenyl-2-picryl-hydrazyl)自由基活性和抑制黄嘌呤氧化酶活性,可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。
背景技术
黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2,简称为XO)是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶,催化由黄嘌呤形成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白,也能催化醛类的氧化反应,与多种疾病如痛风、肾石症等密切相关。近期研究还证实其与肝炎等肝脏疾病也有强的关联[赵远红等,黄嘌呤氧化酶与肝病的关系的探讨,中西医结合肝病杂志,2005年3期]。
痛风是一种慢性代谢紊乱疾病,它的主要特点是体内尿酸盐生成过多或肾脏排泄尿酸减少,从而引起血液中尿酸盐浓度升高,临床上称为高尿酸血症。尿酸是嘌呤代谢的终末产物,而嘌呤是由人体细胞分解代谢产生的。血尿酸升高到一定程度后就会在组织,尤其是关节及肾脏中沉积而引起关节炎的反复发作。严重者会造成关节活动障碍或畸形,临床上称为痛风性关节炎。尿酸在肾脏沉积后形成尿酸性肾结石及肾实质损害,临床上称为尿酸性肾病,又叫痛风性肾病,可引起肾绞痛发作、血尿、肾盂积水及肾功能损害,严重者可发生肾功能衰竭及尿毒症,是导致痛风病人死亡的主要原因之一。在治疗上,秋水仙碱有显效,但毒副作用也较大;甾体类抗炎药物如保泰松、及羟基保泰松虽能抗炎并促进尿酸排出,但同时也对胃肠和白细胞以及肝肾功能等造成损害。中医常使用之当归拈痛汤、痛风丸、白虎加桂枝汤或四妙丸等,对该顽疾也无法取得非常满意的疗效。
现代医学理论证实:痛风病的重要致病因素之一便是黄嘌呤氧化酶。此酶是体内核酸代谢的一个重要酶,能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸和超氧阴离子,若机体不能及时清除产生的尿酸,使尿酸结晶盐在关节处沉积,就会引起痛风;产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损,因此测定化合物对黄嘌呤氧化酶XO的作用对发现新的XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意义。由此机制研发出的药物如别嘌醇(allopurinol),该药为治疗痛风病的一线用药,能有效抑制XO而使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化成尿酸,其本身则在人体中逐渐氧化并生成可以顺利通过尿排出的水溶性的异黄嘌呤。故可迅速降低血尿酸浓度,抑制痛风石及肾尿酸结石形成,并促进痛风石溶解。
由此可见,从天然产物以及其衍生物中发现新型黄嘌呤氧化酶抑制剂先导化合物也是开发治疗痛风病新药的重要任务[尚雁君,朱大元等,迷迭香酸对黄嘌呤氧化酶的抑制作用,第二军医大学学报,2006年,2期;汪峰,赵昱等,“Preparation of Ferulic Acid Derivatives and Evaluation of Their XanthineOxidase Inhibition Activity”,Natural Product Research,2007,21(3),196-202]。
水飞蓟素已在临床上广泛应用,在中国商品名为利肝隆,其重要成分之一水飞蓟宾是黄酮木脂素化合物,存在于菊科植物水飞蓟的种子中。三十多年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flora K.等人,Am.J.Gastroenterol,1998,93,139-143;Saller R.等人,Drugs,2001,61(14),2035-2063)。水飞蓟素中水飞蓟宾含量最多,活性也相对最高,故关于水飞蓟宾之药效学研究最为广泛。国家药品监督管理局制订的国家药品标准水飞蓟素一栏中,要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算,不得少于68%。该天然药物作用主要有以下几点:(一)抗自由基活性:水飞蓟素对于由四氯化碳CCl4,半乳糖胺、醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteron等人报道了在小鼠肝微粒体内,水飞蓟素能减少由CCl4代谢引起的体外脂质过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用,这些都表明水飞蓟素为链中断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜:通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性,保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和α-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合,抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运,中断其肝肠循环,从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促进肝细胞的修复和再生:水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合,并使之激活,活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性,使RNA转录增强,促进酶及蛋白质的合成,并间接促进DNA的合成,有利于肝细胞的修复和再生。(四)抗肿瘤作用:各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌呤,造成DNA损伤,进而引起肿瘤,水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质也显示了预防和治疗肿瘤的作用。
水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效,但是由于其生物利用度上的一些不足限制了该药物的市场。因此,以水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素类化合物引起了越来越多的关注,如杨雷香,赵昱等的报道显示其制备出的一系列水飞蓟宾类衍生物也具有强效的抗氧化活性(“Synthesis and Antioxidant PropertiesEvaluation of Novel Silybin Analogue”,Journal of Enzyme Inhibition andMedicinal Chemistry,2006,21(4),399-404.)。
本发明的目的在于对水飞蓟宾类化合物进行合成和结构改造,以期寻找对黄嘌呤氧化酶更强抑制作用的水飞蓟宾衍生物。我们设计合成了A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚衍生物,并以其对清除DPPH自由基能力和抑制黄嘌呤氧化酶能力作为药效学筛选模型,对其抗氧化和抑制黄嘌呤氧化酶效能进行评估,以期筛选出能够有效抑制黄嘌呤氧化酶XO、防治痛风病的先导化合物。由此完成了本发明。
发明内容
本发明提供了一种具有式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐:
本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法,其特征是:水飞蓟宾在碱及微量的碘化钾催化下,与卤代乙酸乙酯反应制备而得;其中碱是无机碱或有机碱,优选无机碱;卤代乙酸乙酯优选氯乙酸乙酯。
本发明的另一目的是提供了A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐用于清除自由基、抑制黄嘌呤氧化酶的医药用途,及其用于制备防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。
本发明的再一个目的是提供了一种抗氧化、抑制黄嘌呤氧化酶、防治痛风病的药物或药物组合物,其含有治疗有效量的作为活性成分的式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅料。
本发明有益之处在于:提供了具有清除DPPH自由基、抑制黄嘌呤氧化酶等活性的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚。该化合物具有用于制备防治痛风病的药物的用途及成药潜力,为开发治疗痛风病创新药物提供了一种新的物质基础,具有潜在的社会效益和经济效益。本发明之水飞蓟宾醚衍生物来源于天然药物母体,经一步合成法而得。其制备方法简单易行,成本低,污染小,利于节能减排条件下的大规模生产,产业化前景十分明确。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质,下面首先用实施例的形式说明式(I)化合物的制备过程,实施例给出了化合物的部分物化及波谱学数据。其中,OEt是指乙氧基。除非另有说明,本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1:式(I)化合物A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚的制备
0.48克水飞蓟宾和0.11克碳酸钾及微量的碘化钾颗粒于氩气保护下置于干燥的三颈反应瓶中,溶于10毫升DMF中,搅拌20分钟。缓慢滴加0.11毫升(0.12克)氯乙酸乙酯,搅拌10分钟。室温下反应0.5小时。静置冷却,加入15毫升蒸馏水,醋酸乙酯萃取3次(每次20毫升),合并有机层,20毫升蒸馏水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩。得棕黄色粗品,经200~300目硅胶(20克)柱层析,石油醚∶醋酸乙酯=3∶1洗脱,得到黄色晶体0.14克。收率24%。
式(I)化合物2,3-二氢-2-[2,3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环-6-]-7-(乙氧甲酰基甲氧基)-3,5,-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮:Rf(氯仿∶乙酸乙酯∶甲酸=25∶1∶0.25)=0.26;1H NMR(400MHz,氘代二甲亚砜):δ1.29(三重峰,J=7.2Hz,3H,OCH2CH3),3.76(单峰,3H,OCH3),3.98(多重峰,1H,H-23a),4.06(多重峰,1H,H-23b),4.23(多重峰,1H,H-10),4.26(q,J=7.2Hz,2H,CH2CH3),4.36(1H,H-3),4.82(单峰,2H,H-1′,OCH2CO),4.89(双峰,J=7.6Hz,1H,H-11),6.05(单峰,1H,H-6),6.21(单峰,1H,H-8),6.82~8.05(多重峰,6H,Ar-H),12.24(单峰,1H,5-OH);电喷雾质谱ESI-MS 569[M+1]+。
本发明中所制备得到的式(I)化合物或其可药用盐具有重要的生理活性,该化合物被发现具有很强的清除DPPH自由基能力和抑制黄嘌呤氧化酶能力,说明其可以预期用于制备有效抑制黄嘌呤氧化酶、防治痛风病的药物的用途。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐可以与药学上常用的辅料或载体结合,可以用于制备上述抗氧化、抑制XO、减缓痛风病的药物和药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明的式(I)化合物或其可药用盐还可以与现已上市的其他抗氧化、抑制黄嘌呤氧化酶XO的药物联合使用,或与现已上市的消炎镇痛类药物联合使用,还可与促排尿酸药物联合使用,得到防治痛风病的药物组合物。例如式(I)化合物可与别嘌醇、秋水仙碱、保泰松、羟基保泰松、消炎痛、布洛芬、炎痛喜康、萘普生、ACTH及强的松、羧苯磺胺、苯磺唑酮或苯溴马龙等联合使用或者制成药物组合物。上述各类药物组合物可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂等剂型。
本发明中所述剂型如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂和外用搽剂以及各种缓释、控释剂型及纳米制剂均可以根据现已公认的药剂学常识经由常规制备而得,在这些公知知识和技术基础上制备出的含有本发明权利要求化合物或其可药用盐的药物或药物组合物之其他剂型都在本发明的保护范围内。
为了更好地理解本发明的实质,下面继续用药理相关实施例的形式描述式(I)化合物对DPPH自由基(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH)的清除能力和对黄嘌呤氧化酶的抑制能力试验之结果,说明其在制药领域中的用途以及用于制备防治相关疾病药物的根据。药理相关实施例给出了化合物的部分活性数据。
必须说明,本发明列举的所有实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例2:式(I)化合物体外清除二苯基苦基苯肼自由基(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl,DPPH)的活性试验
2.1试验原理:DPPH是一种在体外可以稳定存在的芳基自由基,广泛用于评估化合物的抗氧化活性,化合物清除DPPH自由基能力反映了该化合物对具有芳基、稳定或非酶依赖性质的自由基的清除能力。DPPH易溶于甲醇,溶液呈深紫色,在517nm处有最大吸收,若该自由基被待测化合物捕获,则在517nm处的吸光度就会下降,吸光度降低越多,其清除DPPH自由基的能力也越强。
2.2实验材料与样品
2.2.1实验试剂:
2.2.1.1吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate,PMS)、硝基四氮唑兰(nitrobluetetrazolium,NBT)、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司;
2.2.1.2槲皮素(quercetin)由浙江大学药学院中药与天然药物研究室实验室提供(纯度为99%);
2.2.1.3Tris碱,DMEM培养基购自Gibco公司;
2.2.1.4NADH(还原型辅酶I)和3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)购自Amresco公司;
2.2.1.5其它试剂均为国产分析纯试剂,购自杭州华东医药试剂有限公司。
2.2.2仪器:
2.2.2.1酶标仪:Synergy-HT型,BIO-TEK公司;
2.2.2.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器:LDZX-40BI型,上海申安医疗器材厂;
2.2.2.3紫外分光光度计:UV-1201型,北京瑞利分析仪器公司;
2.2.2.4超纯水系统:UPWS-I-60D型,杭州永洁达净化科技有限公司;
2.2.2.5除菌过滤器:Sterifil500型,Millipore公司;
2.2.2.6气浴恒温振荡器:THZ-C,江苏省金坛市医疗仪器厂。
2.3实验方法:
2.3.1DPPH(1.0毫摩尔/升)试剂配制:称取DPPH4.0毫克溶于10毫升甲醇中,4℃储存。
2.3.2化合物清除DPPH自由基的检测:在250微升反应体系中含有各种不同浓度的式(I)化合物25微升,DPPH(0.4毫克/毫升)的甲醇溶液40微升及甲醇溶液185微升,37℃水浴反应30分钟后,在517nm处测定吸光度。槲皮素和水飞蓟宾作为阳性对照药物。
2.4试验结果:见表一。
表一
2.5结论:
试验结果表明,式(I)化合物具有明确的DPPH自由基清除作用,其在40微克/毫升浓度时对DPPH自由基的清除率为46.82%,虽弱于阳性对照药物槲皮素(87.42%),但高出水飞蓟宾三倍以上。故而说明:式(I)化合物属于较为强效清除DPPH自由基的抗氧化物质。该结论也预示了此A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚化合物在制备清除自由基引发之疾病包括痛风病之药物的用途。
实施例3:式(I)化合物2,3-二氢-2-[2,3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环-6-]-7-(乙氧甲酰基甲氧基)-3,5,-二羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮对黄嘌呤氧化酶XO的抑制作用试验
3.1实验材料与样品
3.1.1试验动物:SD(sprague-dawley)大鼠于浙江大学实验动物中心购得。合格证号:SCXK(浙2007-0029)。
3.1.2实验试剂:
3.1.2.1吩嗪硫酸甲酯(phenazine methosulfate,PMS)、硝基四氮唑兰(nitrobluetetrazolium,NBT)、黄嘌呤、菲咯嗪(ferrozine)购自Sigma公司;
3.1.2.2Triton X-100购自Gibco公司;
3.1.2.3阳性对照药物:别嘌醇,泰州美通药业有限公司;
3.1.2.4磷酸二氢钾、磷酸氢二钾及其它试剂均为国产分析纯(杭州华东试剂公司)。
3.1.3仪器:
3.1.3.1酶标仪:Synergy-HT型,BIO-TEK公司;
3.1.3.2立式自动电热压力蒸汽灭菌器:LDZX-40BI型,上海申安医疗器材厂;
3.1.3.3紫外分光光度计:UV-1201型,北京瑞利分析仪器公司;
3.1.3.4超纯水系统:UPWS-I-60D型,杭州永洁达净化科技有限公司;
3.1.3.5除菌过滤器:Sterifil500型,Millipore公司;
3.1.3.6气浴恒温振荡器:THZ-C,江苏省金坛市医疗仪器厂;
3.1.3.7玻璃匀浆器:国产。
3.2实验方法:
3.2.1取SD大鼠,断头处死,迅速取出肝脏至预冷的磷酸缓冲液(100毫摩尔/升,pH 8.75)中,去除血管,剪碎后用磷酸缓冲液1∶1(w/v)稀释后在冰上直接匀浆,于-20℃保存,用前用磷酸缓冲液(1∶7)稀释,4℃条件下离心(8000rpm/10分钟),取上清作为酶原。
3.2.2化合物对XO的抑制作用测定采用酶联免疫ELISA法:样品孔中加入底物黄嘌呤(0.1毫克/毫升,600微升),酶(30微升),式(I)化合物用二甲亚砜溶解,用磷酸缓冲液稀释,每孔30微升,使其终浓度为40微克/毫升、20微克/毫升和10微克/毫升,加入硝基兰四氮唑和吩嗪甲硫酸酯(30微升),最后加入Triton X-100(0.4%,10微升),在37℃中水浴保温2小时,于550nm波长下比色测定。化合物对黄嘌呤氧化酶抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算。
黄嘌呤氧化酶抑制率(%)=[(OD标准管-OD空白管)-(OD样品管-OD样品空白管)]/(OD标准管-OD空白管)×100%。
3.3实验结果:
式(I)化合物在40微克/毫升时对黄嘌呤氧化酶抑制率为58.77%,半数抑制浓度IC50=7.08×10-5摩尔/升;而阳性对照别嘌醇40微克/毫升时抑制率为89.2%,半数抑制浓度IC50=3.34×10-5摩尔/升。
3.4结论:
式(I)化合物对黄嘌呤氧化酶有强效的抑制活性,其对黄嘌呤氧化酶抑制率活性与阳性药物别嘌醇相近。说明该化合物具有进一步发展成为疗效确切的黄嘌呤酶抑制剂和防治痛风病药物的潜能。
在上述说明书阐述本发明时,提供药理相关实施例的目的是举例说明本发明的实际操作过程和本发明的意义。在进入本发明权利要求和其等同物范围内时,本发明的实际应用包括所有一般变化、配合,或改进。
Claims (4)
1.一种具有式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐; 式(I)。
2.根据权利要求1的式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐用于制备抑制黄嘌呤氧化酶的药物的用途。
3.根据权利要求1的式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐用于制备防治痛风病的药物的用途。
4.一种抗氧化、抑制黄嘌呤氧化酶、防治痛风病的药物组合物,其含有治疗有效量的作为活性成分的根据权利要求1的式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅料。
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GR01 | Patent grant | ||
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